JP2016516773A - テロメラーゼ媒介性テロメア変容化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年4月8日に出願された米国特許仮出願番号第61/809,575号の恩典を主張し、この開示内容は本明細書に全体で援用されている。
1. 発明の分野
関連技術の説明 本開示内容は、一般的には、特に抗増殖性機序によって、抗がん作用を有する化合物を含む医薬組成物及び治療方法に関する。
テロメアは、線状染色体のいちばん端に位置する非常に特殊な構造である。正常なヒト体細胞は、主に末端複製問題のため各細胞分裂によってそのテロメアを次第に消失することになる。大多数の正常なヒト細胞はテロメラーゼ活性をもたないが、がん細胞の85〜90%はもっており、そのテロメアを安定化している。
テロメアは、TTAGGGのDNA反復の複数のコピーからなる真核生物線状染色体の末端に見られる保護構造である。テロメアは、6つのタンパク質; TRF1、TRF2、TIN2、Rap1、TPP1及びPOT1と関係しており、それぞれを一緒にしてシェルタリン複合体と呼ばれている。(de Lange T.,「Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres」, Genes & Development 2005;19:2100-10.) シェルタリン複合体は、細胞周期全体にわたってテロメアに存在し、DNA損傷部位と認識されないように染色体末端をキャップすることがわかっている。
すべての正常な体細胞におけるテロメアは、末端複製問題のため各細胞分裂によって次第に短縮し、最終的に細胞の老化が生じる。しかしながら、複製依存性テロメア短縮は、リボ核タンパク質酵素、テロメラーゼによって相殺され得る。テロメラーゼは、線状染色体の末端にTTAGGG反復を加える細胞逆転写酵素である。テロメラーゼは、2つの成分、hTERT(テロメラーゼ触媒タンパク質成分)とhTR又はhTERC(テロメラーゼ機能性又は鋳型RNA成分)を有する。(Greider CW and Blackburn EH,「Telomeres, telomerase and cancer」, Scientific American.1996;274:92-7.) ほとんどの正常なヒト体細胞はテロメラーゼ活性をもたないが、初期のヒトがん細胞においてはほぼ例外なく検出される(85〜90%まで)。従って、テロメラーゼ活性のない正常な細胞における進行性の短縮は、腫瘍形成に初期バリヤを与える。
それ故、がん細胞において、テロメラーゼとテロメアは、治療の方法ためにほぼ例外なく興味深い標的である。ほとんどの正常な体細胞がテロメラーゼ活性をもっていないことから、テロメラーゼ活性を選択的に標的とする治療は有利であり得る。更に、テロメラーゼ活性の間にテロメアシークエンシングを妨害して、シェルタリン複合体の構造又は機能を妨害し得る治療もまた有利であり得る。
本開示内容は、腫瘍、がん、及び過剰増殖性疾患の治療のための化合物6-メルカプトプリンリボヌクレオシド及びその類縁体の使用に関する。特に、本開示内容の化合物は、生体内でテロメア基質に変換されることができ且つテロメラーゼ活性細胞のテロメアに組み込むためにテロメラーゼによって認識されることができ、それによりテロメラーゼ活性細胞の細胞死の誘導につながる。特定の理論によって縛られることを望まないが、記載された化合物のテロメアへの組み込みは、即時テロメアDNAチェインターミネーターであると考えられ且つ/又は変容したテロメア構造のためテロメアDNA損傷があると認識される。
本開示内容によれば、下記の式Iの化合物、又はその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは多形体を被検者に投与することができる:
種々の実施態様において、RはHであり、R'はヒドロキシル基であり、R”はHである。
本開示内容の更なる態様は、腫瘍、特に悪性腫瘍やがん、及びテロメラーゼが過剰活性化している任意の細胞が含まれる、がん及び他の過剰増殖性疾患を治療する方法に関する。
本開示内容の他の態様は、有効な量の本開示内容の6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体を投与すること及び他の抗がん剤を含む第2の医薬組成物を投与することを含む治療方法を含んでいる。投与は、同時に、逐次段階で行われることができ、又は段階が少なくとも部分的に遅れずに重なるか又はある時間間隔だけ間隔があけられる段階投与されることができる。複数の抗がん剤治療は、相加効果又は更に抗がん剤の一方又は双方の抗がん活性の相乗的増強を与えることができる。
請求項において用語「又は」の使用は、代替物のみ又は代替物が相いれないことを示すことが明確に示されない限り「及び/又は」を意味するために用いられるが、開示内容は代替物のみと「及び/又は」を示す定義を支持している。本明細書に用いられる「他の」は、少なくとも第2の又はそれ以上を意味し得る。
本出願全体にわたって、用語「約」は、値が装置のための誤差の固有な変動を含めることを示すために用いられ、値、又は実験対象の間に存在する変動を求める方法が使われている。
本発明の他の目的、特徴及び利点は、下記の詳細な説明によって明かとなる。しかしながら、本発明の精神及び範囲内の種々の変更及び修正がこの詳細な説明から当業者にとって明らかになるので、本発明の好ましい実施態様を示しつつ、詳細な説明及び個々の例が、例示によってのみ示されていることは理解されるべきである。
下記の図面は、本明細書の一部をなしており、本発明のある種の態様を更に示すために含まれている。本発明は、これらの図面の1つ以上を本明細書に示される個々の実施態様の詳細な説明と組み合わせることによってより良く理解されることになる。
本開示内容は、テロメア破壊化合物として6-チオグアノシン類縁体を用いた医薬組成物及び治療方法に関する。これらの類縁体は、生体内で5'-三リン酸テロメラーゼ基質、例えば、2'-デオキシグアノシン5'-三リン酸に変換することができる。記載された基質は、テロメアに組み込まれ、テロメア短縮、テロメア機能不全、又はこれらの双方を生じることができる。
より詳しくは、本開示内容の類縁体は、がん細胞においてテロメア標的分子として作用することができるが、一般的には、正常なテロメラーゼ活性陰性細胞においては作用しない(又はほとんど作用しない)。この一般に選択的な治療は、本開示内容の類縁体ががん細胞発現テロメラーゼを標的にする事実から生じる。テロメラーゼ活性細胞の式I、II、III、IV、及び/又はV化合物による治療により、活性細胞の少なくとも一部又は大多数の急性の細胞死を引き起こすことができる。細胞死は、一部のグアニン塩基が6-チオ-グアニン相対物に置き換えられ、シェルタリン複合体の構造と機能の変容によるなどのDNA損傷応答を誘導するので、進行性のテロメア短縮又はテロメア機能不全の結果、例えば、テロメア関連のDNA損傷を引き起こすことであり得る。更に、テロメア反復増幅プロトコール(TRAP)分析によって試験されるように、本開示内容の化合物によって生体外でテロメラーゼ活性の阻害が生じないか又はわずかな阻害だけ生じ得る。最後に、本開示内容の化合物は、ゲノムDNA損傷を引き起こし得る。従って、本開示内容の種々の医薬組成物の投与は、i)抗代謝特性及びゲノムDNAへの取込みから誘導される急性細胞毒性及びii)テロメアDNA修飾及び短縮としての特徴を有する二機能性機序に基づきテロメラーゼ陽性ヒトがんの治療方法である。本開示内容は、また、組み合わせ治療計画又は第2の医薬組成物の同時投与を含む治療方法に関する。
種々の実施態様において、RはHであり、R'はヒドロキシル基であり、R”はHであり、このような化合物は本明細書において6-チオ-2'-デオキシグアノシンと呼ばれる。
用語「アシル」は、明細書全体にわたってヌクレオシド類縁体の5'位の(例えば、糖単位の遊離ヒドロキシル位置の)基を記載するために用いられ、C1〜C20直鎖、分枝鎖又は環状アルキル鎖又は本明細書に別に記載されている関連した基を含有する。5'位のアシル基(R)は、対応するヒドロキシル基と組み合わせて、エステルを結果として生じ、投与後、切断されて、本発明の遊離ヌクレオシドの形を生成する。
用語「ホスホジエステル」は、ホスフェート基が中性になるように、すなわち、中性の電荷を有するようにジエステル化されている糖単位の5'位のモノホスフェート基を記載している。
本明細書に用いられる「治療」及び「治療する」は、疾患又は健康関連の状態について治療的利点又は疾患又は健康関連の状態について予防効果を得るために治療薬の被検者への投与又は適用又は被検者に対する手法又はモダリティの性能を意味する。例えば、治療には、がん細胞を有する被検者への医薬的に有効な量の2-アミノ-6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体の投与が含まれる場合がある。本明細書に用いられる用語「治療的利点」又は「治療的に有効な」は、被検者の健康の促進もしくは増進又は疾患もしくは健康関連の状態の医療についてその可能性を増大させることを意味する。これには、疾患の徴候又は症状の頻度又は重症度の減少が含まれるが、これに限定されない。例えば、がんの治療は、腫瘍のサイズの縮小、腫瘍の侵襲性の低下、がんの増殖速度の低下、テロメラーゼの異常活性化を示す細胞の一部の老化、又は転移又は再発の防止を必要とする場合がある。がんの治療は、また、がんをもつ被検者の生存を延長することを示す場合がある。本明細書に用いられる語句「有効な量」は、化合物の量を記載し、状況に応じて、治療的利点を生じるか又は影響を及ぼすために用いられる。
「被検者」は、ヒト又はヒト以外、例えば霊長類、哺乳類、脊椎動物を意味する。具体的な実施態様において、被検者はヒトである。
種々の実施態様によれば、治療方法は、1つ以上の6-メルカプトプリンリボヌクレオシド又はその類縁体、例えば、式I、II、III、IV、及び/又はV化合物を含む医薬組成物を被検者に投与することを含むことができる。その方法は、がん又は他の過剰増殖性病状の治療に又はテロメラーゼ活性が顕著である細胞の治療に使用し得る。がんは、固形腫瘍、転移癌、又は非転移癌であってもよい。ある種の実施態様において、がんは、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、十二指腸、小腸、大腸、結腸、直腸、肛門、歯肉、頭部、腎臓、肝、肺、鼻咽頭、頚部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮から生じ得る。腫瘍は、悪性又は良性の増殖又は腫脹を含むことができる。
過剰増殖性病状は、その増殖ががんであるにしてもないにしても、細胞が制御されない方法で増殖している病状を含んでいる。このような病状は、乾癬、性器いぼ又は他の過剰増殖性細胞増殖疾患に反映されることがあり、過角化症、魚鱗癬、角皮又は扁平苔癬を含む過増殖性ケラチノサイト疾患を含めて、病状のすべてが本発明の化合物を用いて治療することができる。方法態様には、乾癬、性器いぼ及び過剰増殖性細胞増殖疾患を含む過剰増殖性疾患を、過剰増殖性ケラチノサイト疾患、例えば過角化症、魚鱗癬、角皮又は扁平苔癬及び他の慢性炎症性疾患、例えば骨関節炎C型肝炎ウイルス(HCV)感染を含めて、治療することが含まれ、方法は、本開示内容の有効な量の式I、II、III、IV、及び/又はV化合物を、少なくとも1つの追加の抗がん剤と組み合わせてもよく、医薬的に許容され得る担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせてもよく、それを必要としている患者に投与することを含んでいる。
本明細書に用いられる用語「医薬的に許容され得る」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は合理的な利点/リスク比に相応した他の複雑な問題のない人間や動物の組織との接触に適している化合物、材料、組成物及び/又は剤形を意味する。用語「医薬的に許容され得る担体」は、化学剤を担持又は輸送することに関係している医薬的に許容され得る材料、組成物又は賦形剤、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料を意味する。
医薬組成物は、当業者に既知の方法によって被検者に投与することができる。例としては、静脈内、皮内、くも膜下腔内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下; 経口、直腸内、経粘膜(鼻腔内、腟内等)、局所的(すなわち、経皮的)、局部的、吸入(例えば、エアロゾル吸入)、注射、注入、連続注入、直接標的細胞を浸す局所灌流、カテーテル、洗浄、クリーム、脂質組成物(例えば、リポソーム)、又は当業者に既知の他の方法もしくは上記の任意の組み合わせでの投与を挙げることができるが、これらに限定されない(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990を参照のこと、本明細書に援用されている)。
組成物が液体形態である実施態様において、担体は、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、脂質(例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム)及びこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない溶媒又は分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティングの使用、例えばレシチンを用いることにより; 担体、例えば液体ポリオール又は脂質における分散による必要な粒子径の維持によって; 界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース)の使用によって; 又はこのような方法の組み合わせによって維持することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム又はこれらの組み合わせを含めてよいことも好ましい。
式I、II、III、IV、及び/又はV化合物は、治療される患者に重大な毒性を引き起こすことなく、医薬的に許容され得る担体又は希釈剤中に望ましい効能のために治療的に有効な量を患者に送達するのに充分な量で含まれる。本明細書に記載された状態の全てに対して活性化合物の好ましい投与量は、約10ng/kgから100mg/kgまで、好ましくは1日当たり0.1〜50mg/kg、より一般的には1日につき被検者の体量1キログラム当たり0.5〜約25mgの範囲にある。制限されない例として、典型的な投薬は、適切な担体中0.01〜20質量/質量%の範囲にあり得る。同様に、化合物は、適切な任意の単位剤形で投与することができ、単位剤形当たり1mg未満、1mg〜3000mg、又は5〜1000mgの有効成分が含まれるが、これらに限定されない。
同様に、種々の実施態様において、組成物は、約、少なくとも約、又は多くても約0.01〜1000μl/分、μl/時間、μl/日、μl/週、μl/月、ml/分、ml/時間、ml/日、ml/週、ml/月、μg/分、μg/時間、μg/日、μg/週、μg/月、mg/分、mg/時間、mg/日、mg/週、mg/月又はその中で導き出せる任意の範囲を患者に投与する(又は用いる)ことができる。
種々の実施態様において、治療方法は、同時に同時投与することを含むことができる。このプロセスは、同時に投与することを含んでもよい。このことは、細胞と単一の組成物又は式I、II、III、IV、及び/又はV化合物と他の抗がん剤が含まれる医薬製剤とを接触させることによって、又は細胞と2つの異なった組成物又は製剤を同時に接触させることによって達成され得る(一方の組成物には式I、II、III、IV、及び/又はV化合物が含まれ、もう一方には第2の薬剤(1つ以上)が含まれる)。同様に、2つの組成物は、同時でなく、相互に近い時間で、例えば、同じ日に又は同じ週の中で投与することができる。
確認するために、治療段階の任意の組み合わせが使われてもよい。例として、式I、II、III、IV、及び/又はV化合物の投与は「A」であり、第2の薬剤による治療は「B」である:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
化学療法には、例えば、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア(nitrosurea)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(plicomycin)、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン(gemcitabien)、ナベルビン、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びメトトレキセート、又は上記の任意の類縁体又は誘導体の変形例が挙げられる。
放射線治療は、DNA損傷を引き起こすことができ、-線、X線として一般に知られているもの、及び/又はラジオアイソトープの腫瘍細胞への直接送達が含まれる。DNA損傷要因の他の形、例えばマイクロ波及び紫外線照射もまた企図される。
免疫療法は、一般に、がん細胞を標的とし且つ破壊するための免疫エフェクター細胞や免疫エフェクター分子の使用によるものである。従って、免疫療法は、式I、II、III、IV、及び/又はV化合物を含む医薬組成物の投与と共に、併用治療の一部として用いられ得る。免疫療法モダリティは、ターゲッティングの影響を受けやすい、すなわち、大多数の他の細胞に存在しない、腫瘍細胞のあるマーカーによる腫瘍細胞のターゲッティングに関する。多くの腫瘍マーカーが存在し、これらのいずれもが本開示内容に関連している第2の治療モダリティを有するターゲッティングに適し得る。一般の腫瘍マーカーには、がん胎児性抗原、前立腺特異抗原、尿路腫瘍関連抗原、胎児性抗原、チロシナーゼ(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、シリアルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、エストロゲンレセプター、ラミニンレセプター、erb B及びp155が含まれる。
更に他の実施態様において、第2の治療Bは、遺伝子治療であり、ポリペプチドの一部又は全部をコード化している治療ポリヌクレオチドが式I、II、III、IV、及び/又はV化合物を含む医薬組成物の前に、後に、又は同時に投与される。具体的な疾患又は健康関連の状態に関連したある種の遺伝子産物(1つ以上)をコード化しているベクターの送達は、標的組織に対して併用治療効果、例えば、抗増殖効果を有することができる。
根治目的の手術は、式I、II、III、IV及び/又はV化合物を含む医薬組成物と共に使用し得るがん治療である。根治目的の手術には、がん組織の全部又は一部が物理的に除去され、切除され、且つ/又は破壊される切除術が含まれる。腫瘍切除術は、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を言う。腫瘍切除術に加えて、手術による治療には、レーザー手術、凍結手術、電気外科手術、及び顕微鏡下手術(モース術)が含まれる。本開示内容の組成物が表在がん、前がん状態、又は付随量の正常組織の除去と共に投与され得ることも更に企図される。がん細胞、組織又は腫瘍の一部又は全部を切除する際に、空洞が体内に形成されてもよい。治療は、式I、II、III、IV、及び/又はV化合物を含む医薬組成物の投与によって達成され得る。
他の抗がん剤を本開示内容の式I、II、III、IV、及び/又はVの組成物と組み合わせて用いて、治療の治療効果を相加的に又は相乗的に増強することができることが企図される。
これらの追加の薬剤には、免疫調節剤、細胞表面受容体及びギャップ結合のアップレギュレーションに影響を及ぼす薬剤、細胞増殖抑制剤及び分化剤、細胞接着阻害剤、又は過増殖性細胞のアポトーシス誘導物質に対する感受性を増大させる薬剤が含まれる。免疫調節剤には、腫瘍壊死因子; インターフェロンアルファ、ベータ、及びガンマ; IL-2及び他のサイトカイン; F42K及び他のサイトカイン類縁体; 又はMIP-1、MIP-1ベータ、MCP-1、RANTES、及び他のケモカインが含まれる。細胞表面受容体又はそのリガンド、例えばFas/Fasリガンド、DR4又はDR5/TRAILのアップレギュレーションが過剰増殖性細胞に対する自己分泌作用又はパラクリン作用の確立によって本開示内容のアポトーシス誘導能を増強することが更に企図される。ギャップ結合の数を上げることによる細胞間シグナリングの増大は、隣接した過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖性作用を増加させる。他の実施態様において、細胞増殖抑制剤又は分化剤を本発明と組み合わせて使用して、治療の抗過剰増殖性の有効性を改善することができる。細胞接着阻害剤は、本発明の有効性を改善するために企図される。細胞接着阻害剤の例は、焦点接着キナーゼ(FAK)阻害剤及びロバスタチンである。過剰増殖性細胞のアポプトーシスに対する感受性を増強する他の抗がん剤、例えばイメテルスタットナトリウムのようなテロメラーゼ阻害剤や抗体c225のようなシグナル伝達阻害剤を本発明と組み合わせて用いて、治療有効性を改善することができることが更に企図される。実施例の項に示されるように、6-チオ-デオキシグアノシンとイメテルスタットナトリウムの臨床的に関連した組み合わせは、HCT116細胞におけるテロメア短縮に対して相加効果を示した。種々の実施態様において、治療方法は、式I、II、III、IV、及び/又はV化合物のようなテロメア標的/調節組成物及びイメテルスタットナトリウムのようなテロメラーゼ阻害組成物の投与を、同時にしても、順次にしても又はこれらの双方にしても含むことができる。このような実施態様は、テロメア短縮に対して相加効果を有することができる。
活性化合物及び組成物の調製及び投与 式I、II、III、IV、又はVは、当該技術において詳細に開示される方法に従って又は当業者に既知の他の任意の方法によって調製し得る。2つの活性剤を含有する化合物の場合、式I、II、III、IV、及び/又はV化合物の他の活性剤への結合は、標準的方法に従って容易に達成され得る。適切な保護基及び結合基を形成する薬剤を容易に用いることができる。
下記の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すために含まれる。下記の実施例において開示される技術が本発明の実施において充分に機能する本発明者によって発見された技術を表しているので、その実施のために好ましい方法を構成するとみなされ得ることは当業者によって認められなければならない。しかしながら、当業者は、本開示内容を考慮して、多くの変更が開示されている個々の実施態様においてなされ、更に本発明の精神と範囲から逸脱することなく同様の又は類似の結果を得ることができることを認めなければならない。
材料及び方法:
細胞株
HCT116はヒト結腸がん細胞を表し、A549モデルヒト肺上皮がん細胞、H2882モデルヒト肺上皮がん細胞、HCC2429モデルヒト肺上皮がん細胞、HCC827モデルヒト肺上皮がん細胞、HCC15モデルヒト肺上皮がん細胞、H2087モデルヒト肺上皮がん細胞、HCC4017モデルヒト肺上皮がん細胞、HCC515モデルヒト肺上皮がん細胞、H2009モデルヒト肺上皮がん細胞、BJ-hTERT細胞モデルテロメラーゼ発現正常ヒト線維芽細胞、及びBJヒト線維芽細胞(テロメラーゼ無発現)を10%コスミックウシ血清(Hyclone)で補足したMedia X(Hyclone、ローガン、ユタ州)中で増殖させた。
6-thio-dG(Metkinen Oy、クオピオ、フィンランド)をDMSO/水(1:2)に溶解し、6-thio-G(Sigma、セントルイス、ミズーリ州)を無血清培地に溶解し、GRN163L(Geron Corporation、メンローパーク、カリフォルニア州)をリン酸緩衝食塩水(PBS)に溶解して、50mM又は10mMの貯蔵液を調製し、これらを-80℃に凍結した。貯蔵液を調製した後、これらを1mM溶液に等分し、これを生体外処理実験のために必要に応じて更に希釈した。
GRN163L(イメテルスタットナトリウム)は、下記の配列を有する13量体チオホスホロアミド酸オリゴヌクレオチドである: 5′-TAGGGTTAGACAA-3′。イメテルスタットは、5'末端にパルミトイル基を有し、オリゴヌクレオチドが細胞膜を通過するのを援助する。化合物はヒトテロメラーゼRNAサブユニット(hTR)のテンプレート領域に相補的であり、これはテロメラーゼの高度に強力な直接的及び競合的阻害剤である。イメテルスタットによる腫瘍細胞株処理により、テロメラーゼ阻害及び進行性テロメア短縮をもたらし、生体外細胞老化又はアポトーシスにつながる。
長期細胞実験のために、HCT116(1,000細胞/cm2)及びBJ(10,000細胞/cm2)細胞を6-thio-dG(1、3、10μM)含有培地に3日毎に供給した。細胞を計数し、10〜16週間毎週再塗布した。更に、HCT116細胞(1,000細胞/cm2)を6-thio-G(1、3、10μM)に3日毎に供給し、毎週、細胞を計数し、TRF(テロメア制限フラグメント)分析のために集め、再塗布した。10μM 6-thio-dGで12週間処理した後、HCT116細胞を10μM 6-thio-dGと3μM GRN163Lの組み合わせで2〜4週間処理した。
テロメラーゼ活性をTRAP分析(Shay J.W.and Bacchetti S.,「A survey of telomerase activity in human cancer」, European Journal of Cancer 1997; 33:787-91に記載されているテロメア反復配列増幅法)によって測定した。概要としては、HCT116細胞を1又は10μM 6-thio-dGで1〜12週間処理した。1×105細胞を集め、氷冷NP-40溶解緩衝液(10mM Tris-HCl pH 8.0、1.0mM MgCl2、1mM EDTA、1% NP-40、0.25mM デオキシコール酸ナトリウム、10%グリセロール、150mM NaCl、5mM β-メルカプトエタノール)で30分間溶解した。2500細胞に対して1マイクロリットルの細胞溶解物を反応毎に用いた。ヒーラ細胞を正の対照として用い、溶解緩衝液を負の対照として用いた。試料を調製し、PCRを用いてテロメラーゼ伸長産物を増幅した(テロメラーゼを不活性化するために95℃で5分間、次に95℃で30秒間、52℃で30秒間、72℃で30秒間; 24サイクル)。試料を10%非変性アクリルアミドゲルで処理し、Cy5蛍光を読み取ることができるTyphoon PhosphorImagerスキャナシステム(Molecular Dynamics、GE Healthcare、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)を用いて視覚化した。
1×106細胞を集め、PBSで洗浄した。DNAは、製造業者使用説明書(Qiagen、バレンシア、カリフォルニア州)を用いて分離した。2.5μgのDNAを6種の異なる制限酵素(HhaI、HinfI、MspI、HaeIII、RsaI、AluI)(New England Bio、イプスウィッチ、マサチューセッツ州)で消化し、37℃で一晩インキュベートした。消化したDNAを0.7%アガロースゲル上で70Vにおいて一晩分離した。末端制限フラグメント(TRF)ゲルを変性溶液(0.5M NaOH、1.5M NaCl、pH 13.2)中で20分間変性し、ワットマン3MM紙上で56℃において3時間真空中で乾燥した。ゲルを中和緩衝液(1.5M NaCl、0.5M Tris-HCl、pH 8.0)中で15分間中和し、次に放射性標識テロメアプローブ(Cを多く含む)で5×SSC緩衝液、5×デンハルト溶液、10mmol/LのNa2HPO4及び1mmol/LのNa2H2P207中42℃で16時間プローブした。ゲルを2×SSC、0.1%SDSで1回、0.5×SSC、0.1%SDSで2回、次に0.5×SSC、1%SDSで2回室温において15分間洗浄した。ゲルをPhosphorImagerスクリーンに一晩さらし、Typhoon PhosphorImagerスキャナシステム(Molecular Dynamics)を用いて分析した。
TIF分析は、DNA損傷マーカー、例えばガンマ-H2AXに対する抗体によってDNA損傷とテロメアタンパク質TRF2によってテロメアの共局在化検出に基づくものである。概要としては、HCT116細胞を4-ウェルチャンバスライドに塗布し、細胞が表面に付着した後、3μM 6-thio-dG又は3μM 6-thio-Gを異なる時点(0、30分、12時間、24時間、48時間、72時間)で培地に添加した。スライドをPBSで1回すすぎ、PBS中の4%パラホルムアルデヒドに10分間固定した。次に、細胞をPBSで2回洗浄し、PBS中の0.5% Nonidet-P40で透過化処理し、PBS中の0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)と0.2% フィッシュゼラチンで30分間遮断した。ガンマ-H2AX(マウス)(Millipore、ビルリカ、マサチューセッツ州)を1:1000に希釈し、TRF2(ウサギ)(Abcam、ケンブリッジ、マサチューセッツ州)をブロッキング溶液で1:200に希釈し、この一次抗体混合物を細胞上で2時間インキュベートした。PBST(0.1%トリトン中の1×PBS)で3回洗浄及びPBSで3回洗浄した後、細胞をAlexaflour 488結合ヤギ抗ウサギ(1:500)(Invitrogen、グランドアイランド、ニューヨーク州)及びAlexaflour 568結合ヤギ抗マウス(1:500)(Invitrogen)と40分間インキュベートし、次にPBSで6回洗浄した。乾燥後、スライドにDAPIを有するVectashield封入剤(Vector Laboratory、バーリンゲーム、カリフォルニア州)を取り付けた。画像をDeltavision広視野顕微鏡に取り込み、次にAutoquant X3を用いてデコンボリューションした。Imarisソフトウェアを用いてTIFを定量化した。
統計的有意差のための異なるグループの比較を対応のない両側スチューデントt検定を用いて分析した。0.05以下のP値を有意とみなした。
細胞形態についての6-thio-dG及び6-thio-Gの作用
がんHCT116及び正常BJ線維芽細胞を6-thio-dG(3μM)及び6-thio-G(3μM)で1週間の間に2回処理した。処理の1週間後、細胞形態をモニタし、次に細胞を集め、計数した。図1Bは、細胞数の結果を示すグラフである。6-thio-dGで処理することにより、大多数のHCT116細胞の死滅がもたらされ、その形態も変化させるが、正常BJ線維芽細胞の形態と細胞数はわずかに影響しただけであった。
6-thio-dG及び6-thio-Gが進行性テロメア短縮を引き起こすかを求めるために、処理した細胞のテロメアの長さをTRF分析によって評価した。HCT116がん細胞及び正常BJ線維芽細胞を1μM又は10μMの6-thio-dGで1〜12週間3日毎に処理した。更に、HCT116細胞を1μM又は10μMの6-thio-Gで1〜10週間3日毎に処理して、テロメアの長さ維持に対してこの分子の作用があるかを求めた。対照は未処理であった。毎週、試料をTRF分析のために1×106細胞/試料で6-thio-dGで処理した細胞に対しては1、5及び12週に及び6-thio-Gで処理した細胞に対しては1、5及び10週に集めた。
TRF分析の結果は、テロメア短縮が1週と5週の早期に検出可能であり、12週の連続6-thio-dG処理後のテロメア短縮がより劇的であった。12週に、1μM又は10μM双方が劇的なテロメアショートニングを示した。同時に、6-thio-Gで処理することにより、10週後のHCT116細胞のテロメアの長さに対して有意な作用は生じなかった。このことは、6-thio-dGと6-thio-Gの細胞内代謝経路が異なり、6-thio-dGが対応する5'-三リン酸へかなり容易に変換され、最終的にテロメラーゼによって認識され且つテロメアに組み込まれることを示した。
更に、6-thio-dG又は6-thio-G(データは示されていない)で10週間処理したBJ線維芽細胞は、未処理の対照細胞と比較してテロメア短縮の促進を示さなかった。6-thio-dG又は6-thio-Gで処理したHCT116細胞のテロメラーゼ活性をTRAP分析によって評価した場合、テロメラーゼ活性阻害はいずれも見られなかった。(TRAP分析のために、細胞を1及び10μM 6-thio-dGで3日毎に12週間処理した。毎週試料をTRAP分析のために1×105細胞/試料で集めた。対照は未処理試料であった。) このことは、6-thio-dGがテロメラーゼ阻害から独立してテロメア短縮を引き起こすことを示している。
HCT116細胞を、10μM 6-thio-dGのみで12〜16週間、又は3μM GRN163Lのみで11週間処理した。次に、これらの長期6-thio-dG処理生存細胞を6-thio-dG(10μM)及び/又はGRN163L(3μM)の組み合わせと更に2〜4週間培養した。図2は、試験される種類の処理プロトコールをまとめている表を示すものである。GRN163Lによる処理は、対照と比較して11週後に有意なテロメア短縮を示さなかった。更に、併用療法は、HCT116細胞テロメア短縮に対して相乗効果ではないとしても相加効果を生じた。特に、HCT116細胞を6-thio-dG処理の12週間を超えてGRN163Lのみ又はGRN163L + 6-thio-dGを更に2及び4週間処理して、テロメア長に対する効果があるかを求めた。12週間の処理を超えて6-thio-dGとGRN163Lで培養したこれらの細胞は、単独にしても併用にしても、6-thio-dGで12週間、14週間、及び16週間培養した細胞と比較してHCT116細胞においてテロメア短縮の増加をもたらした。これらの結果は、6-thio-dGとGRN163Lの併用療法がGRN163Lか又は6-thio-dGの単剤療法より効果的であり得ることを示している。
特に、テロメラーゼ阻害剤によって細胞死は直ちに生じない。テロメラーゼに結合し且つその酵素活性を阻害することによって、テロメラーゼはテロメアホメオスタシスを維持することができない。実際に、がん細胞においてすでに短いテロメアを動かすのに数ヶ月かかり得るので、細胞死(アポトーシス)を開始することを短くすることができる。従って、古典的なテロメラーゼ阻害剤については、がん細胞が死滅する前に実質的な遅滞期がある。GRN163Lの本実験によって証明されるように、6-thio-dGに比較してGRN163Lに対するテロメア短縮に遅延があった。(図3A(テロメラーゼ阻害)及び図3B(テロメラーゼ陽性細胞におけるテロメア変容(例えばキャップをとる))は、細胞死を引き起こす際にこのそれぞれの遅延時間の比較を示すグラフである。) 6-thio-dGは、アポトーシスを引き起こす機序が細胞において6-thio-dGTPに変換される6-thio-dGを有するものであるのでかなりこの遅延期を短縮した。このような変換した化合物は、テロメラーゼに対して良好で特異的基質であり、テロメアに組み込まれ得る。従って、本開示内容の化合物は、テロメラーゼを阻害せず、損傷したDNAと認められ且つアポトーシスの迅速な開始を引き起こす(テロメラーゼの存在に依存している)即時テロメアDNAチェインターミネーターである。
正常BJ細胞及びテロメア発現BJ-hTERT細胞をチャンバスライドに植え込んだ。細胞付着後、6-thio-dG(10μM)及び6-thio-G(10μM)を各細胞種の新たな培地に添加した。6-thio-dG及び6-thio-Gによってテロメア発現細胞と比較して正常細胞においてテロメア機能不全が生じるかを試験するために、TIF分析を行った。各細胞種に対して対照も用い、DMSOを各細胞種の新たな培地に添加した。ガンマ-H2AXとTRF2免疫染色の組み合わせを用いて、我々は48時間後にゲノムDNA損傷とテロメア特異的損傷とを区別することが可能であった。結果を表1に示す。示されるように、6-thio-dGは、BJ-hTERT細胞においてテロメア誘導フォーカスを誘導し、正常細胞よりテロメラーゼ発現細胞に対してより特異性を示した。比較して、6-thio-Gはテロメア誘導フォーカスを誘導しなかった。このことは、テロメラーゼ発現細胞のみが6-thio-dGによって影響を受けることを証明している。これらには、ほとんどすべてのヒトがん細胞並びに急性及び慢性炎症を伴うある種のヒト疾患が含まれる。
がんHCT116細胞をチャンバスライドに植え込んだ。細胞付着後、6-thio-dG(3μM)及び6-thio-G(3μM)を新たな培地に種々の時点(0、30分、2時間、12時間、24時間、48時間、72時間)で添加した。6-thio-dG及び6-thio-Gによってがん細胞においてテロメア機能不全が生じるかを試験するために、TIF分析を行った。ガンマ-H2AX及びTRF2免疫染色の組み合わせを用いて、我々はゲノムDNA損傷とテロメア特異的損傷とを区別することが可能であった。6-thio-dG処理によって、72時間後の6-thio-Gと比較してテロメアDNA損傷が2.8倍に増加する(図4)。6-thio-dGによるテロメア損傷の増加に加えて、6-thio-Gと比較してゲノムDNA損傷が全体として増加した(図5)。ガンマ-H2AXとTRF2の共局在化は機能不全のテロメアの存在を示し、これはキャップのない染色体末端を残すことができ且つDNA損傷応答、例えば細胞周期停止、老化、アポトーシス、染色体末端融合を誘導することができる。
図6Aに示されるように、6-thio-dGで処理したHCT116細胞の生存率は、6-thio-Gで処理した細胞より低い。HCT116細胞を6-thio-dg(3μM)及び6-thio-G(3μM)で処理し、72時間後に、種々の線量の電離放射線で照射した。処理後、細胞を異なる密度で植え込み、10日間培養した。図6Bに示されるように、6-thio-dGで処理したHCT116細胞の細胞生存度は、6-thio-Gで処理した細胞より低い。セルタイターグロー発光分析を用いて細胞生存度を定量した。
表2に挙げた各種の細胞をチャンバスライドに植え付けた。6-thio-dGと6-thio-G双方に対するパネルがん細胞株及び正常BJ細胞株のGI 50値を求めた。表2に示されるように、GI 50値は、等しかったH2087を除いてがん細胞株すべてにおいて6-thio-dGと比較して6-thio-Gがわずかに高かった。従って、6-thio-dGは、6-thio-Gと比較して種々のがん細胞株に対して少ない投薬量でより効果的であった。このことは、6-thio-dGが追加の作用機序のためすでに承認された化合物、6-thio-Gと比較してより効果的な化学療法剤であることを示している。次の項に記載されている異種移植とマウス毒性実験において、6-thio-dGは、全身腫瘍組織量を減少させるのにより効果的であるだけでなく、毒性が低い(例えば体重減少が少ない)。
2mg/kgの6-thio-dG及び2mg/kgの6-thio-Gの用量をマウスに合計6回の注射のために2日毎に腹腔内注射した。DMSO注射を対照のために用いた。腫瘍の容積を測定した。図7Aは、腫瘍増殖速度が6-thio-dGを注射したHCT116細胞を有する動物モデルがより遅かったことを示すグラフである。
2.5mg/kgの6-thio-dG及び2.5mg/kgの6-thio-Gの投与量を、腫瘍移植及び発がんイニシエーションの時間を与えた後のマウスに毎日注射した。DMSO注射を対照のために用いた。腫瘍の容積を測定した。図7Bは、対照及び6-thio-G処理マウスと比較して6-thio-dGを注射したA549ヒト肺がん細胞を有する動物モデルの腫瘍増殖の速度がより遅かったことを示しているグラフである。更に、残存する腫瘍の組織比較により、残存する6-thio-dG腫瘍は、大部分は線維性であり、アポトーシス細胞及び炎症細胞をしばしば伴ったが、残存する6-thio-G腫瘍及び対照の腫瘍は、大部分は「健康的な」増殖するがん細胞を示した。
6匹のラットを15mgの6-thio-dG/kg体重で2日毎に処理した。1匹のラットは6回の注射後に死亡し、残りの5匹のマウスは機能障害の徴候を示さなかった。他の5匹のラットを50mgの6-thio-dG/kg体重で一日おきに処理した。すべてのラットが12日後に死亡した。
6匹のWTマウスを1.67mgの6-thio-dG/kg体重で毎日処理した。6匹のWTマウスを1.67mgの6-thio-G/kg体重で毎日処理した。6匹のWTマウスを5mgの6-thio-dG/kg体重で毎日処理した。6匹のWTマウスを5mgの6-thio-G/kg体重で毎日処理した。マウスに適切な投薬を与え、25日間毎日計量した。結果を図8A及び図8Bに示す。より少ない1.67mg/kg用量、効果的ながん用量の例を投与したマウスに対しては、6-thio-dGで処理したマウスに体重減少は見られなかった。比較すると、同じ用量の6-thio-Gを投与したマウスは、25日の処理の過程を過ぎて1〜2グラムの間(最初の体重の6〜12%)体重が減った。より多い5mg/kg用量(効果的ながん用量より2〜3倍増加)を投与したマウスに対しては、6-thio-dGで処理したマウスの体重減少がわずかだけ見られた。比較すると、6-thio-Gを同じ用量で投与したマウスは約2グラム減少し、すべてのマウスが処理の第15日目までに死亡した。重要なことに、正常マウスにおけるこれらの結果は、がん患者を6-thio-dGで治療することに関連した予想される毒性がすでに承認された6-thio-G化合物と比較して著しく低いと予想されることを示している。更に、マウスにおいて体重減少を生じない〜1/3の用量で6-thio-dGの腫瘍減少効果が著しい。
Claims (32)
- がん又は過剰増殖性疾患を治療するのに用いるための、6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体を含む医薬組成物。
- 前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体が、6-チオ-2'-デオキシグアノシンを含んでいる、請求項1に記載の組成物。
- 前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体が、以下の式の化合物:
又は、その医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは多形体である、請求項1に記載の組成物。 - 前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体が、以下の式の化合物:
又は、その医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは多形体である、請求項1に記載の組成物。 - 前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体が、以下の式の化合物
又は、その医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは多形体である、請求項1に記載の組成物。 - 前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体が、以下の式の化合物:
又は、その医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは多形体である、請求項1に記載の組成物。 - 前記組成物が、前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体の有効量を含み、前記有効量が、被検者1kg当たり0.5mgの前記類縁体〜被検者1kg当たり3mgの前記類縁体の間の量を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2の抗がん剤を更に含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2の抗がん剤を含む第2の医薬組成物を更に備えており、前記医薬組成物が第1の治療段階で投与されて、前記第2の医薬組成物が第2の治療段階で投与されるか、前記第2の医薬組成物が第1の治療段階で投与されて、前記医薬組成物が第2の治療段階で送達されるか、又は、前記第1の医薬組成物及び前記第2の医薬組成物が同じ日に又は同時に投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗がん剤が、テロメラーゼ阻害剤を含んでいる、請求項8又は9に記載の組成物。
- 前記抗がん剤が、イメテルスタットナトリウムを含んでいる、請求項8又は9に記載の組成物。
- 前記医薬組成物の有効量が、1週間につき少なくとも2回を、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、又は少なくとも12週間投与される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が、注入されるか又は経口的に投与されることができる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 腫瘍のサイズが縮小するか又は腫瘍の増殖速度が低下する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体を含む医薬組成物を被検者に投与する工程を含む、治療を必要としている被検者を治療する方法であって、前記被検者が、がん又は過剰増殖性疾患と診断されていることを特徴とする、方法。
- 前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体が、6-チオ-2'-デオキシグアノシンを含んでいる、請求項15に記載の方法。
- 前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体が、以下の式の化合物:
又は、その医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは多形体である、請求項15に記載の方法。 - 前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体が、以下の式の化合物:
又は、その医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは多形体である、請求項15に記載の方法。 - 前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体が、以下の式の化合物:
又は、その医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは多形体である、請求項15に記載の方法。 - 前記6-メルカプトプリンリボヌクレオシド類縁体が、以下の式の化合物:
又は、その医薬的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは多形体である、請求項15に記載の方法。 - 前記医薬組成物の有効量が、1日につき被検者に投与され、前記有効量が、被検者1kg当たり0.5mgの類縁体〜被検者1kg当たり3mgの類縁体の間の量を含んでいる、請求項15〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 抗がん剤を含む第2の医薬組成物を被検者に投与する工程を更に含む、請求項15〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が第1の治療段階で送達されて、前記第2の医薬組成物が第2の治療段階で送達される、請求項22に記載の方法。
- 前記第2の医薬組成物が第1の治療段階で送達されて、前記医薬組成物が第2の治療段階で送達される、請求項22に記載の方法。
- 前記第1の医薬組成物及び前記第2の医薬組成物が同じ日に又は同時に投与される、請求項22に記載の方法。
- 前記抗がん剤が、テロメラーゼ阻害剤を含んでいる、請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗がん剤が、イメテルスタットナトリウムを含んでいる、請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物の有効量が、1週間につき少なくとも2回を、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも6週間、少なくとも8週間、又は少なくとも12週間投与される、請求項22〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、経口的に投与されるか又は注射液である、請求項15〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、腫瘍内注入によって投与される、請求項15〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 腫瘍のサイズが縮小するか又は腫瘍の増殖速度が低下する、請求項15〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被検者が人間である、請求項15に記載の方法。
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