JP2016516028A - Ｓｈｉｐ１モジュレーターおよびそれに関連する組成物および方法 - Google Patents

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    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
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    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract

式（Ｉ）：（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は本明細書中に定義されている）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を本明細書中に記載する。かかる化合物は、ＳＨＩＰ１モジュレーターとしての活性を有し、したがって、ＳＨＩＰ１調整から恩恵を受けるであろう任意の種々の疾患、障害、または容態を処置するために使用することができる。式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容され得るキャリアまたは希釈剤と組み合わせて含む組成物、かかる化合物の必要とする動物への投与によるＳＨＩＰ１の調整方法も開示する。

Description

発明の分野
本発明は、一般に、ＳＨＩＰ１モジュレーター、ならびにＳＨＩＰ１モジュレーターに関連する組成物および方法に関する。
発明の背景
細胞外シグナルに応答して、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が活性化されるようになり、原形質膜内でホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩ−４，５−Ｐ２）をリン酸化してホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生成する。次いで、ＰＩＰ３は、細胞型および刺激に応じて細胞の活性化、機能、増殖、および／または生存を制御するプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、Ａｋｔとしても公知）など）との相互作用によってシグナル伝達経路の下流カスケードを開始させる（Ｄｅａｎｅら，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２２，５６３−５９８，２００４）。ＰＩＰ３の細胞レベルは、通常、ＰＩ３Ｋ、５’イノシトールホスファターゼＳＨＩＰ１（ＳＨ２ドメイン含有イノシトールホスファターゼ）、ＳＨＩＰ２、および３’イノシトールホスファターゼＰＴＥＮによって厳格に制御される。ＳＨＩＰ１およびＳＨＩＰ２は、ＰＩＰ３をホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩ−３，４−Ｐ２）に脱リン酸化するのに対して、ＰＴＥＮはＰＩＰ３をＰＩ−４，５−Ｐ２に脱リン酸化する（Ｓｌｙら，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ ３１，１１７０−１１８１，２００３；Ｖｉｖａｎｃｏら，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２，４８９−５０１，２００２）。これら３つのうち、ＳＨＩＰ１は、その発現が主に免疫細胞および造血細胞に制限されるという点で固有である（Ｓｌｙら，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ ３１，１１７０−１１８１，２００３；Ｄａｍｅｎら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９３，１６８９−１６９３，１９９６）。
免疫細胞ホメオスタシスにおけるＳＨＩＰ１の役割は、ＳＨＩＰ１−／−マウスで認められる骨髄増殖性症候群ならびにＳＨＩＰ１−／−マウスおよび細胞の免疫刺激に対する過敏症の両方によって示される（Ｈｅｌｇａｓｏｎら，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １２，１６１０−１６２０，１９９８；Ｓｌｙら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１，２２７−２３９，２００４）。ＳＨＩＰ１は、抑制性ＦｃγＲＩＩＢ受容体からのシグナル伝達を媒介することが示されており（Ｃｏｇｇｅｓｈａｌｌら，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３９，５２１−５２９，２００２）、免疫／造血細胞受容体系の活性化からのシグナル伝達の終結で重要である（Ｋａｌｅｓｎｉｋｏｆｆら，Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １４９，８７−１０３，２００３）。
ＳＨＩＰ１の活性または発現の減少は、ヒト炎症性疾患（Ｖｏｎａｋｉｓら，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０８，８２２−８３１，２００１）および造血器悪性腫瘍（Ｌｉａｎｇら，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ６，４５５４−４５６４，２００６；Ｆｕｋｕｄａら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０２，１５２１３−１５２１８，２００５；Ｌｕｏら，Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｓｈｉ Ｙａｎ Ｘｕｅ Ｙｅ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ １２，４２０−４２６，２００４；Ｖａｎｄｅｒｗｉｎｄｅｎら，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ １８，６６１−６６９，２００６；Ｏｎｇ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ（２００７），Ｖｏｌ．１１０，Ｎｏ．６，ｐｐ．１９４２−１９４９）で認められている。
ＰＩ３Ｋ経路の活性化が調節不全になることは炎症性／免疫障害および癌の一因となるので、下流プロテインキナーゼだけでなくＰＩ３Ｋ自体のインヒビターの開発に大きな労力がつぎ込まれている（Ｗｏｒｋｍａｎら，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２４，７９４−７９６，２００６；Ｓｉｍｏｎ，Ｃｅｌｌ １２５，６４７−６４９，２００６；Ｈｅｎｎｅｓｓｙら，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ４，９８８−１００４，２００５；Ｋｎｉｇｈｔら，Ｃｅｌｌ １２５，７３３−７４７，２００６；Ｏｎｇ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ（２００７），Ｖｏｌ．１１０，Ｎｏ．６，ｐｐ．１９４２−１９４９）。キナーゼインヒビターの発見および生物学的有効性は先行して十分に確立されており、いくつかの有望な新規のＰＩ３Ｋイソ型特異的インヒビターが最近開発され、炎症性疾患（Ｃａｍｐｓら，Ｎａｔ Ｍｅｄ １１，９３６−９４３，２００５；Ｂａｒｂｅｒら，Ｎａｔ Ｍｅｄ １１，９３３−９３５，２００５）および神経膠腫（Ｆａｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ９，３４１−３４９，２００６）のマウスモデルにおいて使用されており、毒性は最小限である。しかし、生物学的過程の制御におけるホスファターゼとキナーゼとの間の動的相互作用により、イノシトールホスファターゼアクチベーターは、細胞ＰＩＰ３レベルを低下させるための補完的な代替アプローチである。ＰＩＰ３を分解するホスホイノシトールイノシトールホスファターゼのうち、ＳＨＩＰ１は、免疫障害および造血性障害の処置のための治療薬開発のための特に理想的な標的である。何故なら、その造血制限発現（Ｈａｚｅｎ ＡＬ，ら １１３，２９２４−３３，２００９；Ｒｏｈｒｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＬＲ，Ｆｕｌｌｅｒ ＪＦ，Ｗｏｌｆ Ｉ，Ｌｉｕ Ｙ，Ｌｕｃａｓ ＤＭ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＳＨＩＰ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１４：５０５−２０，２０００）は特異的ＳＨＩＰ１アゴニストが細胞をターゲティングする作用を制限すると考えられるからである。
現在までに、いくつかの小分子ＳＨＩＰ１モジュレーターが開示されており、このモジュレーターにはペロロールなどのセスキテルペン化合物が含まれる。ペロロールは、熱帯性（ｔｏｐｉｃａｌ）海綿Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｎｇｉａ ｅｌｅｇａｎｓから単離した天然物である（Ｋｗａｋら，Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ ６３，１１５３−１１５６，２０００；Ｇｏｃｌｉｋら，Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ ６３，１１５０−１１５２，２０００）。他の報告されたＳＨＩＰ１モジュレーターには、ＰＣＴ公開特許出願番号ＷＯ２００３／０３３５１７号、ＷＯ２００４／０３５６０１号、ＷＯ２００４／０９２１００号（または米国特許第７，６０１，８７４号）、ＷＯ２００７／１４７２５１号、ＷＯ２００７／１４７２５２号、およびＷＯ２０１１／０６９１１８号に記載の化合物が含まれる。
本分野で有意な研究が行われているが、有効な小分子ＳＨＩＰ１モジュレーターが依然として必要である。かかる化合物を含む薬学的組成物およびＳＨＩＰ１調整から恩恵を受けるであろう障害または容態を処置するための前記組成物の使用方法も必要である。本発明は、これらのニーズを満たし、他の関連する利点を提供する。
国際公開第２００３／０３３５１７号 国際公開第２００４／０３５６０１号 国際公開第２００４／０９２１００号 米国特許第７，６０１，８７４号明細書 国際公開第２００７／１４７２５１号 国際公開第２００７／１４７２５２号 国際公開第２０１１／０６９１１８号
Ｄｅａｎｅら，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２２，５６３−５９８，２００４ Ｓｌｙら，Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ ３１，１１７０−１１８１，２００３ Ｖｉｖａｎｃｏら，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２，４８９−５０１，２００２ Ｄａｍｅｎら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９３，１６８９−１６９３，１９９６ Ｈｅｌｇａｓｏｎら，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １２，１６１０−１６２０，１９９８ Ｓｌｙら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２１，２２７−２３９，２００４ Ｃｏｇｇｅｓｈａｌｌら，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３９，５２１−５２９，２００２ Ｋａｌｅｓｎｉｋｏｆｆら，Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １４９，８７−１０３，２００３ Ｖｏｎａｋｉｓら，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０８，８２２−８３１，２００１ Ｌｉａｎｇら，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ６，４５５４−４５６４，２００６ Ｆｕｋｕｄａら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０２，１５２１３−１５２１８，２００５ Ｌｕｏら，Ｚｈｏｎｇｇｕｏ Ｓｈｉ Ｙａｎ Ｘｕｅ Ｙｅ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ １２，４２０−４２６，２００４ Ｖａｎｄｅｒｗｉｎｄｅｎら，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ １８，６６１−６６９，２００６ Ｏｎｇ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ（２００７），Ｖｏｌ．１１０，Ｎｏ．６，ｐｐ．１９４２−１９４９ Ｗｏｒｋｍａｎら，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２４，７９４−７９６，２００６ Ｓｉｍｏｎ，Ｃｅｌｌ １２５，６４７−６４９，２００６ Ｈｅｎｎｅｓｓｙら，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ４，９８８−１００４，２００５ Ｋｎｉｇｈｔら，Ｃｅｌｌ １２５，７３３−７４７，２００６ Ｏｎｇ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｂｌｏｏｄ（２００７），Ｖｏｌ．１１０，Ｎｏ．６，ｐｐ．１９４２−１９４９ Ｃａｍｐｓら，Ｎａｔ Ｍｅｄ １１，９３６−９４３，２００５ Ｂａｒｂｅｒら，Ｎａｔ Ｍｅｄ １１，９３３−９３５，２００５ Ｆａｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ９，３４１−３４９，２００６ Ｒｏｈｒｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＬＲ，Ｆｕｌｌｅｒ ＪＦ，Ｗｏｌｆ Ｉ，Ｌｉｕ Ｙ，Ｌｕｃａｓ ＤＭ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ＳＨＩＰ ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１４：５０５−２０，２０００ Ｋｗａｋら，Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ ６３，１１５３−１１５６，２０００ Ｇｏｃｌｉｋら，Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ ６３，１１５０−１１５２，２０００
本発明は、一般に、ＳＨＩＰ１モジュレーターである化合物、前記化合物を含む薬学的組成物、ならびにＳＨＩＰ１調整から恩恵を受けるであろう疾患、障害、または容態の処置のための本発明の化合物および薬学的組成物の使用方法に関する。本明細書中で使用する場合、ＳＨＩＰ１モジュレーターは、ＳＨＩＰ１のアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかとして働くことができる。
したがって、１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2016516028
 （式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａは水素またはアルキルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；
または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素およびアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し、但し、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合せず；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物
またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に関する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア、および／または希釈剤、ならびに式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む組成物に関する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるＳＨＩＰ１活性を調整する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法に関する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疾患、障害、または容態を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を上記のように必要とする哺乳動物に投与する工程を含み、疾患、障害、または容態が自己免疫性の疾患、障害、もしくは容態、炎症性の疾患、障害、もしくは容態、または新生物性もしくは細胞増殖性の疾患、障害、もしくは容態である、方法に関する。
別の態様では、本発明は、哺乳動物における疾患、障害、または容態を処置する方法であって、有効量の典型的には組成物の形態の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法に関する。本発明の方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を必要とする哺乳動物（ヒトなど）に投与する工程を含む。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を調製する方法に関する。
これらの容態およびその実施形態を、以下により詳細に記載する。この目的を達成するために、一定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物をより詳細に記載している種々の文献を本明細書中に記載し、これらの文献は、それぞれその全体が本明細書中で参考として援用される。
発明の詳細な説明
定義
明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、異なる規定が存在しないかぎり、以下の用語は、以下に示した意味を有する。
「オキソ」は＝Ｏをいう。
「シアノ」は−ＣＮをいう。
「ニトロ」は−ＮＯ２をいう。
「ヒドロキシ」は−ＯＨをいう。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、および２−メチルヘキシルなど）。本明細書中に特記する場合、アルキル基を、以下の基のうちの１つで任意選択的に置換することができる：アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは１〜２である）、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう（例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、およびペンタ−１，４−ジエニルなど）。本明細書中に特記する場合、アルケニル基を、以下の基のうちの１つで任意選択的に置換することができる：アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは１〜２である）、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含む上記定義のアルキルラジカルである）のラジカルをいう。アルコキシラジカルのアルキル部分を、アルキルラジカルについて上記で定義のように任意選択的に置換することができる。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させるか分子の２つの部分を連結させ、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素鎖をいう（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−など）。アルキレン鎖は、単結合によって分子の残部に結合され、且つ単結合によってラジカル基に結合されるか、各結合点で単結合によって分子の２つの部分に結合される。本明細書中に特記する場合、アルキレン鎖を、以下の基のうちの１つで任意選択的に置換することができる：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは１〜２である）、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキリデン」は、炭素および水素からのみなり、少なくとも１つの二重結合を含み、１〜７個の炭素原子を有し、二重結合によって分子の残部に結合される直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカル基をいう（例えば、メチレン、エチリデン、およびプロピリデンなど）。本明細書中に特記する場合、アルキリデンラジカルを、以下の基のうちの１つで任意選択的に置換することができる：アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは１〜２である）、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であり得、これらの環系には縮合または架橋した環系が含まれ得る。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、ピレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから誘導されたアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に特記する場合、アリール基を、以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換することができる：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは１〜２である）、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２１は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記定義の１つ以上のアリールラジカルである）のラジカルをいう（例えば、ベンジルおよびジフェニルメチルなど）。本明細書中に特記する場合、アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分を、任意選択的に置換されたアルキレン鎖について上記に記載のように任意選択的に置換することができる。本明細書中に特記する場合、アラルキルラジカルのアリール部分を、任意選択的に置換されたアリール基について上記に記載のように任意選択的に置換することができる。
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、縮合または架橋した環系を含むことができ、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残部に結合される安定な非芳香族の単環または多環の炭化水素ラジカルをいう。単環系ラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙ）、およびシクロオクチルが含まれる。多環系ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、およびデカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）などが含まれる。本明細書中に特記する場合、シクロアルキル基を、以下からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換することができる：アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは１〜２である）、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２１は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分子鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｇは上記定義のシクロアルキルラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中に特記する場合、アルキレン鎖および／またはシクロアルキルラジカルを、任意選択的に置換されたアルキレン鎖および任意選択的に置換されたシクロアルキルについて上記で定義のように任意選択的に置換することができる。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。
「ハロアルキル」は、上記定義の１つ以上のハロラジカルに置換された上記定義のアルキルラジカルをいう（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、および１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなど）。ハロアルキルラジカルのアルキル部分を、アルキル基で上記で定義のように任意選択的に置換することができる。
「ハロアルキリデン」は、１つ以上の上記定義のラジカルに置換された上記定義のアルキリデンラジカルをいう。本明細書中に特記する場合、アルキリデンラジカルを、以下の基のうちの１つに任意選択的に置換することができる：アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは１〜２である）、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「ヘテロシクリル」は、２〜１２個の炭素原子および１〜６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子からなる安定な３〜１８員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であり得、これらの環系には縮合または架橋した環系が含まれ得；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子を任意選択的に酸化することができ；窒素原子を任意選択的に四級化することができ；ヘテロシクリルラジカルは部分飽和または完全飽和であり得る。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ジオキソラニル、ジオキシニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−イリデン、テトラヒドロフリル、トリオキサニル（ｔｒｉｏｘａｎｙｌ）、トリチアニル（ｔｒｉｔｈｉａｎｙｌ）、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニル。本明細書中に特記する場合、ヘテロシクリル基を、以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換することができる：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは１〜２である）、ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２１は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分子鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上記定義のヘテロシクリルラジカルをいう。分子残部へのＮ−ヘテロシクリルの結合点は、Ｎ−ヘテロシクリル中の窒素原子または炭素原子を介し得る。本明細書中に特記する場合、Ｎ−ヘテロシクリルラジカルを、任意選択的に置換されたヘテロシクリルラジカルについて上記に記載のように任意選択的に置換することができる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｈ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｈは上記定義のヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルの窒素原子をアルキルラジカルに結合することができる）のラジカルをいう。本明細書中に特記する場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖を、任意選択的に置換されたアルキレン鎖で上記で定義のように任意選択的に置換することができる。本明細書中に特記する場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分を、任意選択的に置換されたヘテロシクリル基について上記で定義のように任意選択的に置換することができる。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、１〜６個の窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を含む５〜１４員環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であり得、これらの環系には縮合または架橋した環系が含まれ得；ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子を任意選択的に酸化することができ；窒素原子を任意選択的に四級化することができる。例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾキサゾリノニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｏｎｙｌ）、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、イソチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル（ｐｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピラジニル、ピリミジニル、プリリミジノニル（ｐｒｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピリダジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル，ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、キナゾリニル、キナゾリノニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｏｎｙｌ）、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）。本明細書中に特記する場合、ヘテロアリール基を、以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換することができる：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（式中、ｐは１〜２である）ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ２１は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分子鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上記定義のヘテロアリールラジカルをいう。分子残部へのＮ−ヘテロアリールの結合点は、Ｎ−ヘテロアリール中の窒素原子または炭素原子を介し得る。本明細書中に特記する場合、Ｎ−ヘテロアリールラジカルを、任意選択的に置換されたヘテロアリールラジカルについて上記に記載のように任意選択的に置換することができる。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｉ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキレン鎖であり、Ｒｉは上記定義のヘテロアリールラジカルである）のラジカルをいう。本明細書中に特記する場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分を、任意選択的に置換されたヘテロアリール基について上記で定義のように任意選択的に置換することができる。本明細書中に特記する場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖部分を、任意選択的に置換されたアルキレン鎖について上記で定義のように任意選択的に置換することができる。
「プロドラッグ」は、生理的条件下または本発明の生物学的に活性な化合物への加溶媒分解によって変換することができる化合物を示すことを意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る本発明の化合物の代謝前駆体をいう。プロドラッグは、必要とする被験体に投与した時に不活性であり得るが、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、例えば、血中での加水分解によってｉｎ ｖｉｖｏで迅速に変換されて、本発明の親化合物が得られる。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点を付与する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグについての考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（その両方が本明細書中で参考として援用される）に提供されている。
用語「プロドラッグ」はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合にｉｎ ｖｉｖｏで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合したキャリアを含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグを、日常的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏのいずれかにおいて修飾が切断されて本発明の親化合物が得られるような方法で、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基が任意の基に結合しており、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与した場合に切断されて遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基、または遊離メルカプト基をそれぞれ形成する本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、アルコールの酢酸誘導体、ギ酸誘導体、および安息香酸誘導体または本発明の化合物中のアミン官能基のアミド誘導体などが含まれるが、これに限定されない。さらに、カルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）の場合、エステル（メチルエステルおよびエチルエステルなど）を使用することができる。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離および有効な治療薬への処方に耐えるのに十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
「哺乳動物」には、ヒトならびに実験動物および家で飼うペットなどの家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）および野生動物などの非家畜の両方などが含まれる。
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、その後に記載の環境事象が起こっても起こらなくてもよく、記述には前記事象または環境が起こる例および起こらない例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよく、記述には置換アリールラジカルおよび置換されていない（「非置換の」）アリールラジカルの両方が含まれることを意味する。官能基を「任意選択的に置換された」と記載する場合、その結果、例えば、官能基上の置換基も「任意選択的に置換される」。本発明の目的のために、かかる反復は５回に制限され、好ましくは、かかる反復は２回に制限される。
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤」には、米国食品医薬品局によってヒトまたは家畜への使用が承認済みの任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、フレーバー強化剤、界面活性剤、湿潤薬、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤、または乳化剤が含まれるが、これに限定されない。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、生物学的またはその他で望ましくないことがなく、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などであるが、これらに限定されない）および有機酸（酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムシン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびウンデシレン酸などであるが、これらに限定されない）を使用して形成される塩をいう。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的な有効性および性質を保持し、生物学的またはその他で望ましくないことがない塩をいう。これらの塩を、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加によって調製する。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩などが含まれるが、これに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）が含まれるが、これに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
しばしば結晶化によって本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子を有する１つ以上の本発明の化合物の分子を含む凝集体をいう。溶媒は、水であり得、この場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であり得る。したがって、本発明の化合物は、水和物（一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、および四水和物などが含まれる）および対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得る一方で、他の場合、本発明の化合物は、単に外来性の水を保持することができるか、水といくつかの外来性の溶媒との混合物であり得る。さらに、式（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形態は、多形として存在することができ、この多形は、本発明に含まれる。
「薬学的組成物」は、本発明の化合物および生物学的に活性な化合物の哺乳動物（例えば、ヒト）への送達用として当該分野で一般に受け入れられている媒質の処方物をいう。かかる媒質には、薬学的組成物のための全ての薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤が含まれる。
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与した場合に以下に定義のように哺乳動物、好ましくはヒトにおいてＳＨＩＰ１の調整によって緩和される疾患または容態の治療に十分な本発明の化合物の量をいう。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、容態およびその重症度、投与様式、ならびに処置すべき哺乳動物の年齢に応じて変化するであろうが、当業者は当業者の知識および本開示を考慮して日常的に決定することができる。
「処置すること」または「処置」は、本明細書中で使用する場合、目的の疾患または容態を有する哺乳動物、好ましくはヒトの目的の疾患または容態の処置を対象とし、以下が含まれる：
（ａ）特に哺乳動物が容態を罹患しやすいが、依然として罹患と診断されていない場合に、哺乳動物の疾患または容態を防止すること；
（ｂ）疾患または容態の抑制（すなわち、その発症の停止）；
（ｃ）疾患または容態の軽減（または回復）（すなわち、疾患または容態の後退）；または
（ｄ）疾患または容態に起因する症状の軽減（または回復）（すなわち、根底にある疾患または容態に対処せずに炎症を軽減すること）。
本明細書中で使用する場合、用語「疾患」および「容態」を、交換可能に使用することができるか、これらは、特定の疾病または容態が既知の原因因子を持たないかもしれず（したがって、病因は依然として解明されていない）、したがって、依然として疾患として認識されていないが、望ましくない容態または症状としてのみ認識され、程度の差はあるが特定の一連の症状が臨床医によって同定されているという点で異なり得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）型もしくは（Ｓ）型、またはアミノ酸については（Ｄ）または（Ｌ）型として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体型が生じ得る。式（Ｉ）の化合物はまた、アトロプ異性体を得ることができる軸性キラリティーを有し得る。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態が含まれることを意味する。光学的に活性な（＋）異性体および（−）異性体、（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）異性体および（Ｌ）異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、従来の技術（例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）を使用して分割することができる。従来の個別の鏡像異性体の調製／単離技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書中に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に指定されない限り、化合物がＥ型およびＺ型幾何異性体の両方を含むことを意図する。同様に、全ての互変異性型も本発明に含まれることを意図する。
「立体異性体」は、同一の結合によって結合した同一の原子から構築されているが、交換不可能な異なる三次元構造を有する化合物をいう。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を意図し、分子が相互に重ねあわせることができない鏡像である２つの立体異性体をいう鏡像異性体が含まれる。鏡像異性体および立体異性体の構造および性質の詳細な説明については、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，２００７）を参照のこと。
「互変異性体」は、分子のある原子から同一分子の別の原子へのプロトン移動をいう。本発明には、任意の前記化合物の互変異性体が含まれる。
本明細書中では空間を保存するために置換基中に丸括弧および角括弧を使用する。したがって、置換基中の丸括弧の使用は、丸括弧が先行する原子に丸括弧内に囲まれた基が直接結合することを示す。例えば、以下の置換基：
Figure 2016516028
 は、本明細書中で、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（３，５−ジメトキシ）フェニルを示す。
本明細書中で使用した化学命名プロトコールおよび構造線図は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１２．０ソフトウェアプログラムを使用したＩ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名法の修正形態であり、本発明の化合物を、本明細書中で中心コア構造の誘導体として命名している。本明細書中で使用した複雑な化学名について、置換基を、置換基が結合する基の前に命名する。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。化学構造線図では、いくつかの炭素原子を除いて、原子価を完全にするのに十分な水素原子に結合されると考えられる全ての結合が同定される。
本発明の化合物の式（Ｉ）中の数字によって一定の炭素が同定される。本明細書中の目的のために、例えば、式（Ｉ）中の数字１の炭素は、本明細書中でＣ１として示す。これらの数字は、本明細書中で示した化合物名中のロカントと同一であっても同一でなくても良い。
したがって、例えば、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２が２つの水素でそれぞれ独立して置換され、Ｃ９が１つの水素で置換され、Ｃ１４が１つの水素で置換され、Ｃ１５が２つの水素で置換され、Ｒ１が−ＯＨであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（３，５−ジメトキシ）フェニルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが共にメチレンを形成し、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素である式（Ｉ）の化合物（すなわち、以下の構造：
Figure 2016516028
 の化合物）を、本明細書中で（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールと命名する。
発明の実施形態
上の発明の概要に記載の本発明の種々の態様のうち、一定の実施形態が好ましい。
１つの好ましい実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａは水素またはアルキルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素または−Ｒ８−ＯＲ９であり；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ４ａは水素またはアルキルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨであり；Ｒ４ａは水素またはメチルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素である）の化合物である。
別の実施形態は、以下：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（アミノメチル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
Ｎ−（（（３ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−３ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−７−イル）メチル）ペンタンアミド
から選択される発明の概要に記載のように式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素およびアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素およびアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、メチル、またはエチルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；Ｒ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−ＯＨであるか、またはＣ１５に直接結合する）の化合物である。
別の実施形態は、以下：
１−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）グアニジンヒドロクロリド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−１，１−ジメチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール
から選択される発明の概要に記載のように式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素およびアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、メチル、またはエチルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素である）の化合物である。
別の実施形態は、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｓ，３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＲ）−４−（アミノメチル）−１−エチル−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテートである発明の概要に記載のように式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３であり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３であり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は−ＯＨまたはＮＨ２であり；Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３であり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−ＯＨであるか、またはＣ１５に直接結合し；Ｒ８は、直接結合あるいは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；Ｒ９は、水素、任意選択的に置換されたピリジニル、任意選択的に置換されたピリミジニル、または任意選択的に置換されたピラジニルである）の化合物である。
別の実施形態は、以下：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロヘキサノール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（ピリジン−２−イルメトキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール；
（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メタノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレン−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ベンジルオキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトニトリル；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（メトキシアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シアナミド；
２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド；および
（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸
から選択される発明の概要に記載のように式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＮＨ２であり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ８−ＮＨ２、または−Ｒ８−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＮＨ２であり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり；Ｒ９はベンゾジオキソリルである）の化合物である。
別の実施形態は、以下：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパンニトリル；
３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド；および
３−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパン酸
から選択される発明の概要に記載のように式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ２は任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＯＨであり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり；Ｒ８は、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＯＨであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素である）の化合物である。
別の実施形態は、以下：
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；および
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
から選択される発明の概要に記載のように式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリルであり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリルであり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリルであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素である）の化合物である。
別の実施形態は、以下：
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピバルアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）プロピオンアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ブチルアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
から選択される発明の概要に記載のように式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニルであり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニルであり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニルであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素である）の化合物である。
別の実施形態は、以下：
（４−（（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアミノ）メチル）フェニル）（フェニル）メタノン；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（４−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（３−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（２−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（４−ニトロベンジルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（２−フルオロ−４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（２−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−メトキシフェネチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール
から選択される発明の概要に記載のように式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素である）の化合物である。
別の実施形態は、以下：
１−エチル−３−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）尿素；
１−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−メチルチオ尿素；
１−ベンジル−３−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）尿素；および
１−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−フェニル尿素
から選択される発明の概要に記載のように式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
別の実施形態は、発明の概要に記載のように式（Ｉ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素である）の化合物である。
別の実施形態は、以下：
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（インドリン−１−イルメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール
から選択される発明の概要に記載のように式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉａ）：
Figure 2016516028
 （式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａは水素またはアルキルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素およびアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリルであり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し、但し、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合せず；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
この実施形態のうち、１つの実施形態は、式（Ｉａ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリルであり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
この実施形態のうち、別の実施形態は、式（Ｉａ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリルであり；Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
この実施形態のうち、別の実施形態は、式（Ｉａ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリルであり；Ｒ５はアルキルであり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり、各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）の化合物である。
この実施形態のうち、別の実施形態は、式（Ｉａ）（式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；Ｃ９は１つの水素で置換され；Ｃ１４は１つの水素で置換され；Ｃ１５は２つの水素で置換され；Ｒ１は−ＯＨであり；Ｒ２は−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリルであり；Ｒ５はメチルであり；Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素である）の化合物である。
この実施形態のうち、別の実施形態は、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールである式（Ｉａ）の化合物である。
上記の本発明の化合物の任意の実施形態および上記の本発明の化合物中の特定のＲ基の代わりに用いる本明細書中に記載の任意の特異的置換基を本発明の化合物の他の実施形態および／または置換基と独立して組み合わせて上で特定していない本発明の実施形態を形成することができると理解される。さらに、置換基のリストが特定の実施形態および／または特許請求の範囲中の任意の特定のＲ基のために列挙される事象において、個別の置換基を特定の実施形態および／または特許請求の範囲から削除することができること、および、残りの置換基のリストが本発明の範囲内に含まれると見なされることが理解される。
本発明の種々の態様の別の好ましい実施形態は、疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法であって、疾患、障害、または容態が自己免疫性の疾患、障害、もしくは容態、炎症性の疾患、障害、もしくは容態、または新生物性もしくは細胞増殖性の疾患、障害、もしくは容態である方法の実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、特発性肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、スティル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、および全身性硬化症から選択される自己免疫性の疾患、障害、または容態である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、クローン病および潰瘍性大腸炎から選択される炎症性腸疾患である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、急性呼吸急迫症候群、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、喘息、眼炎症性疾患、アトピー性皮膚炎、膀胱痛症候群／ 間質性膀胱炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（気腫、気管支炎、およびα１抗トリプシン欠損症関連ＣＯＰＤが含まれる）；皮膚接触過敏症（ｄｅｒｍａｌ ｃｏｎｔａｃｔ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｙ）、湿疹、好酸球性（ｅｏｓｉｎｉｐｈｉｌｉｃ）胃腸障害、線維筋痛、痛風、肝線維症、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、虚血性再灌流疾患、腎臓線維症、膵炎（ｐａｎｃｒａｔｉｔｉｓ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｓｏｎｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、術後炎症、血清反応陰性脊椎関節症、および脈管炎から選択される炎症性の疾患、障害、または容態である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態がアレルギー性結膜炎、眼乾燥症、およびブドウ膜炎から選択される眼炎症性疾患である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、強直性脊椎炎（ａｎｋｌｙｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、乾癬性関節炎、およびライター症候群から選択される血清反応陰性脊椎関節症である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、白血球破壊性血管炎（ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｃｌａｓｔｉｃ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、チャーグ−ストラウス症候群、クリオグロブリン脈管炎、および巨細胞動脈炎から選択される脈管炎である実施形態である。
疾患、障害、または容態の処置を必要とする哺乳動物の疾患、障害、または容態を処置する方法の別の実施形態は、疾患、障害、または容態が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、好塩基性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、好酸球増加症候群、肥満細胞症、および血小板血症から選択される新生物性または細胞増殖性の疾患、障害、または容態である実施形態である。
本発明の別の実施形態は、ＳＨＩＰ１活性の調整における試験化合物の有効性の決定においてｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイで標準またはコントロールとして式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された１つ以上の原子を前記化合物中に持たせることによって同位体標識する。かかる同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内であると見なされる。式（Ｉ）の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなどであるが、これらに限定されない）が含まれる。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ＳＨＩＰ１調整のための作用部位もしくは作用様式またはＳＨＩＰ１調整のために薬学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによる化合物の有効性の決定または測定を補助するのに有用であろう。一定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体を組み込んだもの）は、薬物および／または基質の組織分布研究で有用である。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込み易さおよび迅速な検出手段という観点からこの目的に特に有用である。
より重い同位体（重水素、すなわち、２Ｈなど）との置換により、より高い代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投薬量の減少）を得ることができ、それ故、いくつかの環境下で好ましいかもしれない。
陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）との置換は、基質受容体占有率試験のための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究で有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物を、一般に、当業者に公知の従来技術または以前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用した下記の実施例に記載の過程に類似の過程によって調製することができる。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の好ましい立体化学を以下に示す。
Figure 2016516028
本発明の化合物の具体的な実施形態を、以下の本発明の化合物の調製および実施例により詳細に記載する。
本発明の化合物の有用性および試験
上記の式（Ｉ）の化合物は、ＳＨＩＰ１モジュレーターとしての活性を有し、広範な治療への応用で有用性を示し、ＳＨＩＰ１調整から恩恵を受けるであろう種々の疾患、障害、または容態のいずれかを処置するために使用することができる。例えば、かかる疾患、障害、または容態には、自己免疫疾患（特発性肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる）、関節リウマチ、スティル病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、および全身性硬化症など）；炎症性疾患（急性呼吸急迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー性鼻炎、アルツハイマー病、喘息、眼炎症性疾患（アレルギー性結膜炎、眼乾燥症、およびブドウ膜炎が含まれる）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（気腫、気管支炎、およびα１抗トリプシン欠損症に起因するＣＯＰＤが含まれる）、アトピー性皮膚炎、皮膚接触過敏症、湿疹、好酸球性（ｅｏｓｉｎｉｐｈｉｌｉｃ）胃腸障害、線維筋痛、痛風、肝線維症、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、膀胱痛症候群／間質性膀胱炎、術後炎症、虚血性再灌流疾患、腎臓線維症、膵炎、パーキンソン病、血清反応陰性脊椎関節症（強直性脊椎炎（ａｎｋｌｙｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、乾癬性関節炎、およびライター症候群が含まれる）、および脈管炎（ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発性動脈炎、白血球破壊性血管炎（ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｃｌａｓｔｉｃ ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、チャーグ−ストラウス症候群、クリオグロブリン脈管炎、および巨細胞動脈炎が含まれる）など）；および新生物疾患または他の細胞増殖性障害（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、好塩基性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、好酸球増加症候群、肥満細胞症、および血小板血症など）が含まれる（これらに限定されない）。
化合物のＳＨＩＰ１モジュレーターとしての有効性を、多数の公知の技術（以下の実施例９８〜１０１に記載のアッセイが含まれる）によって決定することができる。
本発明の薬学的組成物および投与
投与の目的のために、本発明の化合物を、薬学的組成物として処方することができる。薬学的組成物は、薬学的に許容され得るキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせた１つ以上の本発明の化合物を含む。化合物は、特定の障害を処置するのに有効な量、すなわち、ＳＨＩＰ１調整活性を達成するのに十分な量で、好ましくは患者に許容され得る毒性にて組成物中に存在する。典型的には、本発明の薬学的組成物は、投与経路に応じて０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ／投薬量の量で、より典型的には、１ｍｇ〜６０ｍｇの量で化合物を含むことができる。適切な濃度および投薬量を、当業者は容易に決定することができる。
薬学的に許容され得るキャリアおよび／または希釈剤は、当業者に熟知されている。液体として処方された組成物について、許容され得るキャリアおよび／または希釈剤には、生理食塩水および滅菌水が含まれ、任意選択的に抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および他の一般的な添加物を含むことができる。組成物を、本発明の化合物に加えて、希釈剤、分散剤および表面活性薬、結合剤、ならびに潤滑剤を含む丸薬、カプセル、顆粒、または錠剤として処方することもできる。当業者は、適切な様式および慣例（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）に開示の慣例など）に従って化合物をさらに処方することができる。
別の実施形態では、本発明は、一般に、より詳細には、上記で考察のように疾患、障害、および容態を処置するためのＳＨＩＰ１の調整方法を提供する。かかる方法は、本発明の化合物を哺乳動物、好ましくはヒトに、容態の処置に十分な量で投与する工程を含む。この文脈では、「処置する」には、予防的投与が含まれる。かかる方法には、好ましくは上記で考察の薬学的組成物の形態での本発明の化合物の全身投与が含まれる。本明細書中で使用する場合、全身投与には、経口および非経口の投与方法が含まれる。経口投与について、適切な薬学的組成物には、粉末、顆粒、丸薬、錠剤、およびカプセルならびに液体、シロップ、懸濁液、および乳濁液が含まれる。これらの組成物には、香味料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、および乳化剤、ならびに他の薬学的に許容され得る添加物も含まれ得る。非経口投与について、本発明の化合物を注射用水溶液中に調製することができ、注射用水溶液は、かかる溶液中で一般に使用される緩衝液、抗酸化剤、静菌剤、および他の添加物を含むことができる。
本発明の化合物の調製
以下の反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、発明の概要に記載の式（Ｉ）の化合物を作製する方法を例示する。
本発明の化合物を、公知の有機合成技術（実施例により詳細に記載の方法が含まれる）によって調製することができる。一般に、式（Ｉ）の化合物を、以下の反応スキーム（スキーム中、他の意味を示さない限り、全ての置換基が上記定義のとおりである）によって作製することができる。以下のスキーム中に一般に記載されていないが、当業者は、適切な保護基ストラテジーが式（Ｉ）の化合物の調製で有用であり得ると理解するであろう。保護基の方法論は、当業者に周知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００６），４ｔｈ Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙを参照のこと）。
当業者が類似の方法、当業者に公知の方法、または米国特許第６，６３５，６２９号および同第７，６０１，８７４号に開示の方法に類似の方法によって本発明の化合物を作製することができるとも理解される。当業者が適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメーターを修正することによって以下に具体的に例示していない本発明の他の化合物を下記の類似の様式で作製することができるとも理解される。一般に、出発成分を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給元から入手することができるか、当業者に公知の情報に従って合成することができるか（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，２００７）を参照のこと）、本明細書中に記載のように調製することができる。一定の出発物質またはその塩を、米国特許第６，６３５，６２９号および同第７，６０１，８７４号（文献内の関連する開示が本明細書中で参考として援用される）に開示の方法に従うか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
以下の説明中で、記載の式の置換基および／または変数の組み合わせが、これらの寄与によって安定な化合物が得られる場合のみ許容されることも理解される。
本発明の化合物の保護誘導体は薬理学的活性を保有しなくてよいが、そのようなものとして、前記保護誘導体を哺乳動物に投与し、その後に体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成することができることも当業者に認識されるであろう。したがって、かかる誘導体を「プロドラッグ」と記載することができる。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
立体化学を使用せずに記載しているが、当業者は、以下の一般的な反応スキーム中に記載の化合物を立体選択性試薬、キラル出発物質、および相間移動触媒の使用などの当業者に公知の方法の利用によって光学的に純粋な形態で調製することもできると理解するであろう。
略語
以下の一般的な反応スキームおよび実施例において以下の略語を本明細書中で使用することができる。
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸；
ＡｃＯＨ＝酢酸；
ＡｌＭｅ３＝トリメチルアルミニウム；
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＢＨ３・ＴＨＦ＝ボランテトラヒドロフラン複合体；
ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル；
Ｂｕ３ＳｎＨ＝トリブチルスズヒドリド；
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；
ｔ−ＢｕＯＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド；
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ｄ＝日数；
ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザルビシクロ（ｄｉａｚａｌｂｉｃｙｃｌｏ）［２．２．２］オクタン；
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン；
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＣＥ＝ジクロロエタン；
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；
Ｄｉｇｌｙｍｅ＝ジエチレングリコールジメチルエーテル；
ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
ＥｔＮＣＯ＝エチルイソシアナート；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ｈ＝時間；
Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ＝水素パラジウム炭（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｏｎ ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ）；
Ｈ２ＮＭｅ・ＨＣｌ＝メチルアミンヒドロクロリド；
ＨＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＩＢＸ＝２−ヨードキシ安息香酸；
Ｉｍｉｄ＝イミダゾール；
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソ−プロパノール；
Ｉｍｉｄ．＝イミダゾール；
ＫＯｔＢｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；
ＬｉＡｌＨ４／ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；
ＬｉＥｔ３ＢＨ＝水素化トリエチルホウ素リチウム（スーパーヒドリド）；
ｍ−ＣＰＢＡ／ＭＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸；
ｍ＝分；
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；
ＭｅＮＣＳ＝メチルイソシアナート；
２−ＭｅＰｈＣＯ２Ｈ＝ｏ−トルイル酸；
３−ＭｅＰｈＣＯ２Ｈ＝ｍ−トルイル酸；
４−ＭｅＰｈＣＯ２Ｈ＝ｐ−トルイル酸；
Ｍｅ４Ｐｈｅｎ＝３，４，７，８−テトラメチル−［１，１０］−フェナントロリン；
ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ＝メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＭｅＰＰｈ３Ｂｒ＝メチルトリフェニルホスホニウムブロミド；
ＭｅＳＯ３ＳｉＭｅ３＝トリメチルシリルメタンスルホナート；
ＭｓＣｌ＝塩化メシル；
ＭＷ＝マイクロ波；
ＮａＯＭｅ＝酢酸ナトリウム；
ＮａＳＥｔ＝ナトリウムエタンチオラート；
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド；
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ｐＴｓＮＨＮＨ２＝ｐａｒａ−トルエンスルホニルヒドラジド；
ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロマート；
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭；
ＰｈＣＯ２Ｈ＝安息香酸；
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；
Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ＝メチルトリフェニルホスホニウムブロミド；
ＰｈＭｅ＝トルエン；
ＰｉｖＣｌ＝トリメチル塩化アセチル；
ＰＯＣｌ３＝塩化ホスホリル；
ＰＴＳＡ／ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ＝パラトルエンスルホン酸／パラトルエンスルホン酸一水和物；
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート；
Ｐｙｒ＝ピリジン；
ＳＥＭＣｌ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド；
ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル；
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；
ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；
ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル；
ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド；
ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；
ＴＢＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；
ＴＥＡ＝トリエチルアミン；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ；
ＴＭＳＯＴｆ＝トリメチルシリルトリフラート；
ＴＰＡＰ＝テトラプロピルアンモニウムペルルテナート；
ＴＰＳＨ＝２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド；および
ＶＡＺＯ（登録商標）＝１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）。
Ａ．式（Ｉ−１）の化合物の調製
式（Ｉ−１）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は共に−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−トリアゾリルであり、以下の反応スキーム１に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ３ａは、ベンズイミダゾール、イミダゾール、インドリン、インドール、プリン、ピラゾール、またはトリアゾールであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）からそれぞれ独立して選択され、Ｌｇ１は、Ｌｇ１が結合する酸素と脱離基を形成する官能基（メシルまたはトシルなど）であり、Ｘはブロモまたはクロロである。
Figure 2016516028
式（Ａ）の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第７，６０１，８７４号に開示の方法によって調製することができる。式（Ｃ）および（Ｅ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
一般に、式（Ｉ−１）の化合物を、上の反応スキーム１に記載のように調製する。最初に、標準的な酸素保護条件下（塩基性条件下での非プロトン性溶媒中の適切な酸素−保護基での式（Ａ）の化合物の処理など）で式（Ａ）の化合物を保護する。次いで、得られた式（Ｂ）の酸素保護化合物を、標準的な脱離基形成条件で式（Ｃ）の化合物を処理して（塩基性条件下での非プロトン性溶媒中の適切な酸素活性基での処理など）式（Ｄ）の化合物を得る。次いで、式（Ｄ）の化合物を、標準的な求核置換条件下で式（Ｅ）の化合物を処理して（塩基性条件下での非プロトン性溶媒中の適切な求核試薬での式（Ｄ）の化合物の処理など）式（Ｆ）の化合物を得る。標準的な条件下での式（Ｆ）の化合物中の酸素の脱保護（プロトン性溶媒中で適切な酸素脱保護試薬での処理など）により式（Ｉ−１）の化合物を得る。
式（Ｄ）の化合物を適切な標準的な条件下で（ＤＭＳＯなどの非プロトン性溶媒の存在下など）適切なシアン化剤（シアン化カリウムなど）で処理して式（Ｆ）（式中、Ｒ３ａは−ＣＮである）の化合物を得ることができ、次いで、これを脱保護して式（Ｉ−１）（式中、Ｒ３ａは−ＣＮである）の化合物を得ることができるか、次いで、これを標準的な条件下で還元して式（Ｉ−１）（式中、Ｒ３ａは−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を得ることができる。
式（Ｉ−１）（式中、Ｒ３ａは−ＣＮである）の化合物を、過酸化水素の存在下で加水分解して式（Ｉ−１）（式中、Ｒ３ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である）の化合物を得ることができる。
式（Ｂ）の化合物を標準的な酸化条件下で処理して対応するアルデヒドを形成し、次いで、さらに酸化させて対応するカルボキシを形成し、次いで、脱保護して式（Ｉ）（式中、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである）の化合物を形成することができる。
Ｂ．式（Ｉ−２）の化合物の調製
式（Ｉ−２）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ３は共に−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ２はヘテロアリールアルキルであり、以下の反応スキーム２Ａに記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ２ａはヘテロアリールであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）からそれぞれ独立して選択され、Ｌｇ１は、Ｌｇ１が結合する酸素と脱離基を形成する官能基（メシルまたはトシルなど）であり、Ｘはブロモまたはクロロである。
Figure 2016516028
式（Ｇ）の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第７，６０１，８７４号に開示の方法によって調製することができる。式（Ｃ）および（Ｊ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
一般に、式（Ｉ−２）の化合物を、上の反応スキーム２Ａに記載のように調製する。最初に、標準的な脱離基形成条件下での式（Ｃ）の化合物での式（Ｇ）の化合物の処理（塩基性条件下での非プロトン性溶媒中の適切な酸素活性化基での式（Ｇ）の化合物の処理など）によって式（Ｈ）の化合物を得る。次いで、式（Ｈ）の化合物を、標準的な求核置換条件下で（非プロトン性溶媒中での塩基性条件下など）式（Ｊ）の化合物で処理して式（Ｋ）の化合物を形成する。標準的条件下での式（Ｋ）の化合物の酢酸での処理により、ケタールおよびＰｇ１を除去して式（Ｌ）の化合物を形成する。塩基（ＫＯｔＢｕなど）の存在下での適切な薬剤（メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなど）を使用した式（Ｌ）の化合物のオレフィン化により、式（Ｍ）の化合物を得る。標準的な脱保護条件下での式（Ｍ）の化合物の処理（非プロトン性溶媒中での適切な酸素脱保護試薬での処理など）により、式（Ｉ−２）の化合物を得る。
あるいは、式（Ｉ−２）の化合物を、以下の反応スキーム２Ｂ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２ａ、Ｐｇ１、Ｐｇ２、Ｌｇ１、およびＸは、上の反応スキーム２Ａに記載のとおりである）に記載のプロセスにしたがって調製することができる。
Figure 2016516028
式（Ｎ）の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第７，６０１，８７４号に開示の方法によって調製することができる。式（Ｊ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
一般に、式（Ｉ−２）の化合物を、上の反応スキーム２Ｂに記載のように調製する。最初に、標準的な求核置換条件下（非プロトン性溶媒中での塩基性条件下など）での式（Ｊ）の化合物を用いた式（Ｎ）の化合物の処理によって式（Ｏ）の化合物を形成する。標準的な脱保護条件下での式（Ｏ）の化合物の処理（非プロトン性溶媒中での適切な酸素脱保護試薬を用いた処理など）により式（Ｐ）の化合物を得る。これをさらに脱保護して式（Ｉ−２）の化合物を得る。
あるいは、式（Ｉ−２）の化合物を、式（Ｎ）の化合物を、上の反応スキーム２Ｂに記載のように、標準的条件下（非プロトン性溶媒中の塩基性条件下など）で式（Ｊ）の化合物を用いて処理することによって調製して、上記の式（Ｉ−２）の化合物を得ることができる。
あるいは、式（Ｉ−２）の化合物を、式（Ｖ）の化合物から調製することができ、式（Ｖ）の化合物を、以下の反応スキーム２Ｃ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐｇ１、およびＰｇ２は、上の反応スキーム２Ａおよび２Ｃについて記載のとおりであり、Ｐｇ３はアセチルである）に記載のプロセスによって調製することができる。
式（Ｎ）の化合物を、シアン化剤（シアン化カリウムなど）で処理し、次いで、脱保護して式（Ｉ−２）（式中、Ｒ２ａはシアノである）の化合物を形成することができる。かかる化合物を当業者に公知の手順によって対応するアミドまたはカルボン酸にさらに加水分解することができる。
Figure 2016516028
式（Ｑ）の化合物を、当業者に公知の方法、米国特許第６，６３５，６２９号に開示の方法、または本明細書中に開示の方法によって調製する。
一般に、式（Ｖ）の化合物を、反応スキーム３に開示のプロセスによって調製する。最初に、標準的なバイヤー・ビリガー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌａｇｅｒ）酸化条件下、（３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を含むＣＨＣｌ３の使用など）で式（Ｑ）の化合物を処理して式（Ｒ）のラクトン化合物を得る。標準的な手順下でのラクトンの還元（非プロトン性溶媒中での適切な還元剤を用いた式（Ｒ）の化合物の処理など）により、式（Ｓ）のジオール化合物を得る。標準的手順下での式（Ｓ）の化合物中の第一級ヒドロキシル基の連続的保護により、式（Ｔ）および（Ｕ）の化合物をそれぞれ得る。標準的条件下での酢酸を用いた式（Ｕ）の化合物の処理によりケタールおよびＰｇ２を除去して式（Ｖ）の化合物を得る。次いで、式（Ｖ）の化合物を標準的な求核置換条件下で適切な試薬で処理して、式（Ｉ−２）の化合物を形成する。
Ｃ．式（Ｉ−３）の化合物の調製
式（Ｉ−３）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は共に−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、および−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジルであり、以下の反応スキーム３に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ３ｂは、シアノ、メチルベンゾフェノン、またはジメトキシベンジルであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）からそれぞれ独立して選択され、Ｘはブロモまたはクロロである。
Figure 2016516028
式（Ｗ）の化合物を、当業者に公知の方法、米国特許第７，６０１，８７４号に記載の方法に類似の方法、または本明細書中に開示の方法によって調製する。式（Ｙ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
一般に、式（Ｉ−３）の化合物を、上の反応スキーム３に記載のように調製する。最初に、標準的な還元条件（シュタウディンガー反応条件など）下での式（Ｑ）の化合物の処理により式（Ｘ）の化合物を得る。次いで、式（Ｘ）の化合物を、標準的なアルキル化条件下（非プロトン性溶媒中での塩基性条件下など）で式（Ｙ）の化合物を用いて処理して式（Ｚ）の化合物を得る。次いで、これを標準的な脱保護条件下で脱保護して（プロトン性溶媒中での適切な酸素脱保護試薬を用いた式（Ｚ）の化合物の処理など）（Ｉ−３）の化合物を得る。
Ｄ．式（Ｉ−４）の化合物の調製
式（Ｉ−４）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物または上の実施例に定義の式（Ｉａ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は共に−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシベンジル）２、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニルであり、以下の反応スキーム４に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ３ｄは、−（４−フルオロ）フェニル、−ピリジニル、−（４−メチル）フェニル、−（３−メチル）フェニル、−（２−メチル）フェニル、−（４−メトキシ）フェニル、−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ベンズイミダゾリル、−ベンゾジオキソリル、−（４−ニトロ）フェニル、−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−（２−メチル−４−フルオロ）フェニル、−（２−フルオロ−４−メチル）フェニル、−（２−メトキシ−４−フルオロ）フェニル、−（２−フルオロ−４−メトキシ）フェニル、−（４−メトキシフェニル）２、または−ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニルである。
Figure 2016516028
式（ＡＡ）の化合物を、当業者に公知の方法、米国特許第７，６０１，８７４号に開示の方法に類似の方法、または本明細書中に開示の方法によって調製することができる。式（ＢＢ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
一般に、式（Ｉ−４）の化合物を、上の反応スキーム４に記載のように、標準的な還元的アミノ化条件下で（溶媒混合物中での適切な還元剤など）式（ＡＡ）の化合物を式（ＢＢ）の化合物で処理することによって調製する。化合物（ＡＡ）のヒドロキシルを、任意選択的に、当業者に公知の標準的な酸素保護手順による保護後に式（ＡＡ）の化合物を式（ＢＢ）の化合物と反応させ、次いで、得られた化合物を当業者に公知の方法にしたがって脱保護して式（Ｉ−４）の化合物を得ることができる。
あるいは、式（ＡＡ）の化合物を、当業者に公知の条件下でエチルイソシアナート、フェニル、イソシアナート、ベンジルイソシアナート、またはメチルイソチオシアナートで処理して式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である）を得ることができる。
Ｅ．式（Ｉ−５）の化合物の調製
式（Ｉ−５）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ３は共に−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ２はヘテロシクリルアルキルであり、以下の反応スキーム５に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ２ｂはヘテロシクリルであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）からそれぞれ独立して選択される。
Figure 2016516028
式（Ｇａ）の化合物は、上の反応スキーム２Ａに記載の式（Ｇ）の化合物である。式（ＤＤ）の化合物を、当業者に公知の方法または本明細書中に開示の方法によって調製することができる。
一般に、式（Ｉ−５）の化合物を、上の反応スキーム５に記載のように調製する。式（Ｇａ）の化合物を酸化剤（ＴＰＡＰおよびＮＭＯなど）で処理して式（ＣＣ）のケトン化合物を形成する。次いで、式（ＣＣ）の化合物を、標準的な還元的アミノ化条件下で式（ＤＤ）の化合物を用いて処理して（非プロトン性溶媒中での適切な還元剤組み合わせでの処理など）式（ＥＥ）の化合物を形成する。標準的条件下での酢酸を用いた式（ＥＥ）の化合物の処理により、ケタールおよびＰｇ１を除去して式（ＦＦ）の化合物を形成する。塩基（ＫＯｔＢｕなど）の存在下での適切な薬剤（メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなど）を用いた式（ＦＦ）の化合物のオレフィン化により式（ＧＧ）の化合物を得る。標準的な脱保護条件下での式（ＧＧ）の化合物の処理（非プロトン性溶媒中の適切な酸素脱保護試薬での処理など）により、式（Ｉ−５）の化合物を得る。
あるいは、式（Ｇａ）の化合物中のヒドロキシル基を、任意選択的に標準的な酸素保護手順下で最初に保護し、次いで、保護された化合物を式（ＥＥ）および式（ＦＦ）の化合物の処理と類似の条件下で処理して対応する化合物（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがメチレンを形成する）を形成することができ、次いで、脱保護し、酸化させ、式（ＤＤ）の化合物で処理して式（ＧＧ）の化合物を生成することができ、次いで、脱保護条件に処理して式（Ｉ−５）の化合物を形成する。
Ｆ．式（Ｉ−６）の化合物の調製
式（Ｉ−６）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は共に−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ３は、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリルであり、以下の反応スキーム６に記載のように調製し、このスキーム中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ３ｅは、−ＣＨ３、−（２−メチル）フェニル、−（３−メチル）フェニル、−（４−フルオロ）フェニル、−（４−メトキシ）フェニル、−（４−メチル）フェニル、−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−２−ピリジニル、−２−ピロリル、−３−ピリジニル、−４−ピリジニル、−ベンゾジオキソリル、−ブチル、−ＣＦ３、−シクロヘキシル、−シクロプロピル、−エチル、−フラニル、−イソプロピル、−ナフチル、−フェニル、−プロピル、−ピラジニル、−ｔ−ブチル、または−ベンゾジオキソリルである。
Figure 2016516028
（ＨＨ）の化合物を、当業者に公知の方法、米国特許第７，６０１，８７４号に開示の方法に類似の方法、または本明細書中に開示の方法にしたがって調製することができる。式（ＪＪ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
一般に、式（Ｉ−６）の化合物を、上の反応スキーム６に記載のように調製する。適切な条件下での式（ＪＪ）の化合物を用いた式（ＨＨ）の化合物の処理（非プロトン性溶媒中のカップリング試薬での処理など）により式（Ｉ−６）の化合物を形成する。式（ＨＨ）の化合物のヒドロキシルを、任意選択的に、適切な酸素保護条件下での式（ＨＨ）の化合物の処理によって最初に保護することができる。次いで、得られた式（ＨＨ）の保護化合物を適切な条件下にて式（ＪＪ）の化合物で処理して保護された式（Ｉ−６）の化合物を形成することができ、次いで、標準的な脱保護条件下で脱保護して式（Ｉ−６）の化合物を形成することができる。
式（ＨＨ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にエチリデンを形成する）の化合物を、米国特許第７，６０１，８７４号に開示の方法によって調製し、標準的な還元条件下に処理して式（ＨＨ）（式中、Ｒ４ａはエチルであり、Ｒ４ｂは水素である）の化合物を形成することができる。
あるいは、式（ＨＨ）（式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成する）の化合物を、適切な酸（ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｕｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）など）で処理して式（Ｉ）（式中、Ｒ４ａはアルキルであり、Ｒ４ｂはＲ７に結合する炭素に直接結合する）の化合物を得ることができる。
Ｇ．式（Ｉ−７）の化合物の調製
式（１−７）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ３は共に−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ２は、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、式中、Ｒ９は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に定義のとおりであり、以下の反応スキーム７に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ２ｃは式（Ｉ）の化合物についての上の発明の概要に定義のＲ９であり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）からそれぞれ独立して選択される。
Figure 2016516028
式（Ｇ）の化合物を、上の反応スキーム２Ａに記載する。式（ＭＭ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
一般に、式（Ｉ−７）の化合物を上の反応スキーム７に記載のように調製する。最初に、非プロトン性溶媒中の標準的な光延反応条件下で適切なアジド（ジフェニルホスホリルアジドなど）を用いて式（Ｇ）の化合物を処理して式（ＫＫ）のアジド化合物を形成する。次いで、式（ＫＫ）の化合物のＰｇ２基を標準的な手段（非プロトン性溶媒中の適切な酸素脱保護試薬での処理など）によって除去して式（ＬＬ）の化合物を形成し、次いで、標準的なアミド化条件下で式（ＭＭ）の化合物と反応させて（非プロトン性溶媒中のカップリング試薬での処置など）式（Ｉ−７）の化合物を形成する。
Ｈ．式（Ｉ−８）の化合物の調製
式（１−８）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２は共に−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニルであり、以下の反応スキーム８に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ３ｆは、−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ベンジル、または−ＣＨ２−ピリジニルであり、Ｐｇ１、Ｐｇ２、およびＰｇ３は、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）からそれぞれ独立して選択される。
Figure 2016516028
式（ＭＭ）の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第７，６０１，８７４号に開示の方法によって調製することができる。式（ＴＴ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
一般に、式（Ｉ−８）の化合物を、上の反応スキーム８に記載のように調製する。最初に、適切な酸素保護条件（非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切な酸素−保護基を用いた処理など）に式（ＭＭ）の化合物を処理して式（ＮＮ）の化合物を形成し、非プロトン性溶媒中の塩基性条件下で適切な酸素保護条件にさらに処理して式（ＯＯ）の化合物を形成する。標準的条件下での酢酸を用いた式（ＯＯ）の化合物の処理によってケタールおよびＰｇ１およびＰｇ２を除去して式（ＰＰ）の化合物を形成し、次いで、適切な酸素保護条件で処理して式（ＱＱ）の化合物を形成する。標準的な手順（非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切な酸素脱保護試薬を用いた処理など）によって式（ＱＱ）の化合物からＰｇ３を除去して式（ＲＲ）の化合物を形成する。塩基（ＫＯｔＢｕなど）の存在下での適切な薬剤（メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなど）を用いた式（ＲＲ）の化合物のオレフィン化により式（ＳＳ）の化合物が得られ、次いで、適切なウィリアムソンエーテル合成条件下（非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切なアルキル化剤を用いた処理など）で式（ＴＴ）の化合物を用いて処理して式（ＵＵ）の化合物を形成する。次いで、式（ＵＵ）の化合物上の保護基を標準的な手順によって除去して式（Ｉ−８）の化合物を形成する。
Ｉ．式（Ｉ−９）の化合物の調製
式（１−９）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ３は共に−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり、式中、Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり、以下の反応スキーム８に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｒ２ｄは、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）からそれぞれ独立して選択される。
Figure 2016516028
式（ＶＶ）の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第７，６０１，８７４号に開示の方法によって調製することができる。式（ＷＷ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
一般に、式（Ｉ−９）の化合物を、上の反応スキーム９に記載のように調製する。最初に、標準的なウィリアムソンエーテル合成条件（非プロトン性溶媒中の塩基性条件など）下での式（ＷＷ）の化合物を用いた式（ＶＶ）の化合物の処理により式（ＸＸ）の化合物を形成する。式（ＸＸ）の化合物上の酸素−保護基を、標準的な手順（非プロトン性溶媒中の適切な酸素脱保護試薬を用いた式（ＸＸ）の化合物の処理など）によって除去して式（Ｉ−９）の化合物を形成する。
Ｊ．式（Ｉ−１１）の化合物の調製
式（Ｉ−１１）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチルであり、Ｒ５はＣ１４に直接結合し、以下の反応スキーム１０に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりである。
Figure 2016516028
式（Ｉ−１０）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレン（ｍｅｔｈｌｙｌｅｎｅ）を形成し、本明細書中に記載のように調製される。
一般に、式（Ｉ−１１）の化合物を、上の反応スキーム１０に記載のように調製し、酸、好ましくは、ＨＣｌでの式（Ｉ−１０）の化合物の処理により式（Ｉ−１１）の化合物を形成する。
式（Ｉ−１１）（式中、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物を、標準的条件下でスルホン化剤（塩化メシル（ｍｅｓｙｌ ｃｌｏｒｉｄｅ）など）を用いてさらに処理して式（Ｉ−１１）（式中、Ｒ３は−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である）の化合物を形成することができる。
Ｋ．式（Ｉ−１２）の化合物の調製
式（Ｉ−１２）の化合物は、上の発明の概要に定義の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチルであり、Ｒ５はＣ１４に直接結合し、Ｒ７は−ＯＨであり、以下の反応スキーム１１に記載のように調製され、スキーム中、Ｒ６および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｐｇ１、Ｐｇ２、およびＰｇ３は、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどであるが、これらに限定されない）からそれぞれ独立して選択され、Ｐｇ４はアセチルである。
Figure 2016516028
式（ＱＱａ）の化合物は、上の反応スキーム８（式中、Ｒ５はメチルであり、Ｒ７は水素である）に記載の式（ＱＱ）の化合物であり、本明細書中に記載のように調製される。
一般に、式（Ｉ−１２）の化合物を上の反応スキーム１１に記載のように調製する。標準的条件下でのメチルリチウムを用いた式（ＱＱａ）の化合物の処置（非プロトン性溶媒中の適切なアルキルリチウムを用いた式（ＱＱａ）の化合物の処置など）により式（ＹＹ）の化合物を形成し、次いで、脱水条件（塩基の存在下での塩化ホスホリル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｃｈｏｒｉｄｅ）での処理など）に供して式（ＺＺ）の化合物を形成する。次いで、式（ＺＺ）の化合物中のＰｇ１およびＰｇ２を、標準的手順（プロトン性溶媒中の適切な酸素脱保護試薬を用いた式（ＺＺ）の化合物の処理など）によって除去して式（ＡＡＡ）の化合物を得る。標準的条件下での無水酢酸を用いた式（ＡＡＡ）の化合物の処置（非プロトン性溶媒中のアセチル化剤を用いた式（ＺＺ）の化合物の処置など）により式（ＢＢＢ）の化合物を得る。非プロトン性溶媒中などの標準的条件下での適切な酸化剤（ＭＣＰＢＡなど）を用いた式（ＢＢＢ）の化合物の処置により式（ＣＣＣ）の化合物を得る。酸性条件への式（ＣＣＣ）の化合物の処理により式（ＤＤＤ）の化合物が得られ、次いで、脱保護条件（プロトン性溶媒中で脱保護剤を用いた式（ＣＣＣ）の化合物の処理など）に供して各Ｐｇ４およびＰｇ３を除去して式（Ｉ−１２）の化合物を得る。
Ｌ．式（Ｉ−１３）の化合物の調製
式（Ｉ−１３）の化合物は、上の発明の概要に記載の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ２は−Ｒ８−ＮＨ２であり、Ｒ３は−ＣＨ２−ＮＨ２であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、以下の反応スキーム１２に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｐｇ１は、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）であり、Ｌｇ１は、Ｌｇ１が結合する酸素と脱離基を形成する官能基（メシルまたはトシルなど）であり、Ｘはブロモまたはクロロである。
Figure 2016516028
式（Ａ）の化合物は、上の反応スキーム１に記載されている。式（Ｃ）の化合物およびＮａＮ３は市販されているか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
一般に、式（Ｉ−１３）の化合物を上の反応スキーム１２に記載のように調製する。最初に、標準的な脱離基形成条件下（非プロトン性溶媒中の塩基性条件下など）で式（Ｃ）の化合物を用いて式（Ａ）の化合物を処理し、次いで、得られた混合物の標準的条件下でのアジ化ナトリウムを用いた処理（非プロトン性溶媒中の適切な求核性アジドを用いた処理など）により式（Ａａ）の化合物を得る。標準的条件下（高温など）でのアジ化ナトリウムを用いた式（Ａａ）の化合物の処理により式（Ａｃ）の化合物が得られ、次いで、標準的条件下で脱保護して式（Ｉ−１３）の化合物を得る。
Ｍ．式（Ｉ−１４）の化合物の調製
式（Ｉ−１４）の化合物は、上の発明の概要に記載の式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ３は−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり、Ｒ７は水素であり、以下の反応スキーム１３に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、それぞれ独立して、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）であり、Ｒ３ｇはｎ−ブチルである。
Figure 2016516028
式（ＥＥＥ）の化合物を、本明細書中に開示の化合物から当業者に公知の方法によるか、米国特許第７，６０１，８７４号に開示の方法に類似の方法によって調製することができる。式（ＦＦＦ）および式（ＨＨＨ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
一般に、式（Ｉ−１４）の化合物を上の反応スキーム１３に記載のように調製する。最初に、標準的条件下での式（ＦＦＦ）の化合物を用いた式（ＥＥＥ）の化合物の処理（非プロトン性溶媒中の乾燥剤の存在下など）により式（ＧＧＧ）の化合物を得る。非プロトン性溶媒中の標準的条件下での式（ＨＨＨ）の化合物を用いた式（ＧＧＧ）の化合物の処理により式（ＪＪＪ）の化合物を得る。次いで、これを標準的条件下で脱保護して式（Ｉ−１４）の化合物を得る。
Ｎ．式（Ｉ−１５）の化合物の調製
式（Ｉ−１５）の化合物は、発明の概要に上記に記載のように式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ７は−Ｒ８−ＯＲ９であり、式中、Ｒ８は直接結合し、Ｒ９は水素であり、以下の反応スキーム１４に記載のように調製され、スキーム中、Ｒ５、Ｒ６、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｐｇ１、Ｐｇ２、Ｐｇ３、およびＰｇ４は、それぞれ独立して、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）であり、Ｌｇ１は、Ｌｇ１が結合する酸素と脱離基を形成する官能基（メシルまたはトシルなど）であり、Ｘはブロモまたはクロロである。
Figure 2016516028
式（ＫＫＫ）の化合物を、本明細書中に開示の化合物から当業者に公知の方法によるか、米国特許第７，６０１，８７４号に開示の方法に類似の方法によって調製することができる。式（Ｃ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
一般に、式（Ｉ−１５）の化合物を、上の反応スキーム１４に記載のように調製する。最初に、標準的条件下（非プロトン性溶媒中など）での適切な酸化剤を用いた式（ＫＫＫ）の化合物の処理により式（ＬＬＬ）の化合物を得る。標準的条件下（無水ピリジン中の酢酸を用いた処理など）での式（ＬＬＬ）の化合物上のヒドロキシルの保護により式（ＭＭＭ）の化合物を得る。標準的条件下でのＰｇ３保護基の除去により式（ＮＮＮ）の化合物を得る。標準的条件下での式（Ｃ）の化合物を用いた式（ＮＮＮ）の化合物の処理（塩基性条件下での非プロトン性溶媒中の適切な酸素活性基での処理など）により式（ＯＯＯ）の化合物を得る。ＤＭＦ中でのアジ化ナトリウムを使用したメシラートのアジド置換により式（ＰＰＰ）の化合物を得る。標準的条件下（シュタウディンガー反応条件下など）でのアジドの還元により式（ＱＱＱ）の化合物を得る。標準的技術（プロトン性溶媒中での適切な酸素脱保護試薬を用いた式（ＱＱＱ）の化合物の処理など）によって式（ＱＱＱ）の化合物からＰｇ１およびＰｇ２を除去して式（Ｉ−１５）の化合物を得る。
Ｏ．式（Ｉ−１６）の化合物の調製
式（Ｉ−１６）の化合物は、発明の概要に上記に記載のように式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり、式中、Ｒ８は直接結合し、各Ｒ９は水素であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ−ＣＨ２−ＯＨであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、以下の反応スキーム１５に記載のように調製され、スキーム中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｐｇ５は窒素−保護基（トリフルオロメチルカルボニルなど）である。
Figure 2016516028
式（ＲＲＲ）の化合物を、当業者に公知の方法または米国特許第６，６３５，６２９号に開示の方法に類似の方法によって調製することができる。
一般に、式（Ｉ−１６）の化合物を、上の反応スキーム１５に記載のように調製する。最初に、プロトン性溶媒中での適切な塩基（水酸化ナトリウムなど）を用いた式（ＲＲＲ）の化合物の処置により式（ＳＳＳ）の遊離塩基化合物を形成する。次いで、式（ＳＳＳ）の化合物中の遊離アミノ基を標準的な窒素保護手順（プロトン性溶媒中の塩基性条件下でのトリフルオロ酢酸無水物を用いた処理など）によって保護して式（ＴＴＴ）の化合物を得る。ＴＨＦ中での過ヨウ素酸ナトリウムを用いた式（ＴＴＴ）の化合物の処理によってジオールを酸化的に切断してジアルデヒド中間体を得る。次いで、これをＴＨＦ中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元して式（ＵＵＵ）の化合物を得る。次いで、これを標準的条件下での脱保護（プロトン性溶媒中の塩基での処理など）により式（Ｉ−１６）の化合物を得る。
Ｐ．式（Ｉ−１７）の化合物の調製
式（Ｉ−１７）の化合物は、発明の概要に上記に記載のように式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ７はＣ１５に直接結合し、以下の反応スキーム１６に記載のように調製され、このスキーム中、Ｒ５、Ｒ６、および各Ｒ８は式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｐｇ１、Ｐｇ２、およびＰｇ３は、それぞれ独立して、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）である。
Figure 2016516028
式（ＱＱａ）の化合物は、上の反応スキーム８（式中、Ｒ７は水素である）に記載の式（ＱＱ）の化合物である。
一般に、式（Ｉ−１７）の化合物を、上の反応スキーム１６に記載のように調製する。最初に、非プロトン性溶媒中の塩基性条件下での適切なシリル化試薬を使用した式（ＱＱａ）の化合物の処理およびその後の三枝・伊藤酸化条件下での酸化により式（ＱＱｂ）の化合物を得る。塩基（ＫＯｔＢｕなど）の存在下での適切な薬剤（メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなど）を用いた式（ＱＱｂ）の化合物のオレフィン化により式（ＱＱｃ）の化合物を得る。次いで、これを標準的な脱保護条件下で脱保護して（非プロトン性溶媒中の適切な酸素脱保護試薬を用いた処理など）式（Ｉ−１７）の化合物を得る。
Ｑ．式（Ｉ−１８）の化合物の調製
式（Ｉ−１８）の化合物は、発明の概要に上記に記載のように式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ−Ｒ８−ＯＨであり、Ｒ３は−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、以下の反応スキーム１７に記載のように調製され、スキーム中、Ｒ５、Ｒ６、および各Ｒ８は、式（Ｉ）の化合物について上の発明の概要に記載のとおりであり、Ｐｇ１およびＰｇ２は、それぞれ独立して、酸素−保護基（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはアセチルなどであるが、これらに限定されない）である。
Figure 2016516028
式（Ｂ）の化合物は、上の反応スキーム１中に記載のとおりである。式（ＶＶＶ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の方法によって調製することができる。
一般に、式（Ｉ−１８）の化合物を、上の反応スキーム１７に記載のように調製する。最初に、標準的条件下（スワーン酸化条件下など）での式（Ｂ）の化合物の酸化により式（Ｂａ）の化合物を得る。次いで、（Ｂａ）の化合物を標準的な還元的アミノ化条件下（溶媒混合物中の適切な還元剤など）で式（ＶＶＶ）の化合物を用いて処理して式（Ｂｂ）の化合物を得る。次いで、これを当業者に公知の標準的条件下で脱保護して式（Ｉ−１８）の化合物を得る。
遊離の塩基形態または酸形態で存在し得る本明細書中に記載の調製された全ての化合物を、適切な無機または有機の塩基または酸での処理によってその薬学的に許容され得る塩に変換することができる。以下の調製された化合物の塩を、標準的な技術によってその遊離の塩基形態または酸形態に変換することができる。さらに、酸性基またはエステル基を含む本発明の全ての化合物を、当業者に公知の方法または本明細書中に記載の方法によってそれぞれ対応するエステルまたは酸に変換することができる。
本明細書中に開示の方法によって調製した代表的な本発明の化合物には、以下の表１に列挙した化合物が含まれる（これらに限定されない）。この表中の化合物（Ｃｐｄ）番号は、以下の実施例９８〜９９中の化合物番号に対応する（但し、以下の実施例１〜９７中の化合物番号に対応していない）。
Figure 2016516028
Figure 2016516028
Figure 2016516028
Figure 2016516028
Figure 2016516028
Figure 2016516028
Figure 2016516028
Figure 2016516028
Figure 2016516028
Figure 2016516028
Figure 2016516028
Figure 2016516028
以下の実施例は、本発明の例示を目的とし、制限を目的としない。要約すれば、以下の実施例は、本発明の代表的化合物の合成および本発明の化合物の調製で使用した化合物ならびに前記化合物の代表的なアッセイを開示する。
実施例１
１−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）グアニジンヒドロクロリド（化合物番号３）の合成
Figure 2016516028
Ａ．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４％、次いで６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアミノ）メチレンカルバマート（化合物番号２、１４２ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
Ｂ．（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアミノ）メチレンカルバマート（化合物番号２、１４２ｍｇ）を含む４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、３回ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に取り、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で３回トリチュレートして、１−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）グアニジンヒドロクロリド（化合物番号３、１０３ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.20(1H), 3.75(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.25-1.55(12H), 1.2(4H), 1.00(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.85(s, 3H).ES-MS m/z 364([M+1]+)
実施例２
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号４ａ）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号４、９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含む１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（５．５ｍＬ）の溶液を、を、６０℃で一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を使用してｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、次いで２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号４ａ、５５ｍｇ、６７％）を黄色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.83(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.57(m, 3H), 2.39(m, 1H), 1.20-2.22(m, 17H), 0.99(s, 3H), 0.93(s, 3H), 0.91(s, 3H), 0.54(m, 2H), 0.19(m, 2H);13C NMR(CD3OD):δ 144.5, 135.3, 71.4, 63.4, 55.6, 53.8, 46.7, 43.6, 42.5, 40.2, 38.8, 37.3, 35.7, 34.2, 33.1, 32.2, 27.3, 25.7, 20.9, 20.8, 20.1, 11.2, 4.1, 4.0.ES-MS m/z 376([M+1]+).
実施例３
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号６）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号５、１７２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を含む１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（７．５ｍＬ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を使用してｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、次いで２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号６、１１４ｍｇ、７８％）を無色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.82(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.38(m, 2H), 1.16-2.25(m, 23H), 0.98(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.90(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 143.5, 136.1, 71.4, 64.9, 63.4, 46.7, 46.3(2C), 43.6, 41.7, 40.2, 38.7, 35.7, 35.6, 34.6, 33.1, 32.2, 27.4, 25.6, 20.8, 20.4, 20.1.ES-MS m/z 350([M+1]+).
実施例４
Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物番号９）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃でアルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（アミノメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７、１５３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．８ｍＬ）の溶液にＡｃ２Ｏ（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で５分間、次いで、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセトアミドメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（アセトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号８、１８６ｍｇ）を無色泡として得た。
Ｂ．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセトアミドメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（アセトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号８、１８６ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．４２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で１時間強く撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１００：１０：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物番号９、１０３ｍｇ、２工程で６０％）を無色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.79(dd, J = 11, 2.3 Hz, 1H), 3.42(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.94(dd, J = 13, 10 Hz, 1H), 2.44(m, 1H), 1.12-2.21(m, 20H), 0.99(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.81(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 173.0, 144.5, 135.1, 71.3, 63.3, 46.6, 43.6, 43.5, 41.5, 40.2, 38.5, 38.1, 35.6, 33.9, 32.9, 32.2, 27.2, 25.8, 22.7, 20.8, 20.5, 19.7.ES-MS m/z 364([M+1]+).
実施例５
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−１，１−ジメチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１１）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１０、１１２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を含む１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（７．０ｍＬ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を使用してｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−１，１−ジメチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１１、７５ｍｇ、７９％）を黄色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.82(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.67(dd, J = 12, 3.1 Hz, 1H), 2.51(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.15-2.21(m, 17H), 0.99(s, 3H), 0.92(s, 3H), 0.90(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 144.3, 135.3, 71.4, 63.4, 56.2, 46.7, 43.6, 42.2, 40.2, 38.7, 37.3, 36.3, 35.7, 34.3, 33.0, 32.2, 27.3, 25.6, 20.8, 20.7, 20.0.ES-MS m/z 336([M+1]+).
実施例６
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１３）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１２、４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（５．０ｍＬ）の懸濁液を、６０℃で一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を使用してｐＨ１２に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１３、４１ｍｇ、９５％）を褐色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 6.69(m, 1H), 6.03(m, 2H), 3.78(m, 3H), 3.43(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.70(dd, J = 12, 3.2 Hz, 1H), 2.51(dd, J = 12, 9.2 Hz, 1H), 1.13-2.32(m, 17H), 0.98(s, 3H), 0.91(s, 3H), 0.89(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 144.6, 135.1, 129.0, 118.8, 108.7, 108.6, 71.4, 63.4, 52.5, 46.7, 46.6, 43.6, 42.3, 40.2, 38.8, 37.2, 35.7, 34.2, 32.9, 32.2, 27.3, 25.6, 20.8, 20.7, 20.0.ES-MS m/z 401([M+1]+).
実施例７
Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物番号１６）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃でアルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（アミノメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７、１０１ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．２ｍＬ）の溶液にＭｓＣｌ（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５×１５ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１０：９０−５０：５０ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−１，１−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチル−５−（（メチルスルホニル）オキシ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホナート（化合物番号１４、２４ｍｇ、１４％）（無色オイルとして）および副生成物（おそらく、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−１，１−ジメチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキシルメタンスルホナート（化合物番号１５、３７ｍｇ、２５％）（褐色オイルとして））を得た。化合物番号１４（２４ｍｇ）および化合物番号１５（３７ｍｇ）を合わせて次の工程で使用した。
Ｂ．上記混合物（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）の溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、６０℃に２２時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（２０：８０ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物番号１６、２１ｍｇ、４４％）を無色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.24(m, 1H), 4.05(d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.70(dd, J = 4.7, 8.3 Hz, 1H), 3.19(dd, J = 3.5, 13 Hz, 1H), 2.93(s, 3H), 2.87(dd, J = 9.9, 13 Hz, 1H), 1.29-2.49(m, 17H), 1.00(s, 3H), 0.93(s, 3H), 0.74(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 145.3, 134.3, 76.3, 70.6, 47.1, 46.8, 45.8, 40.2, 39.7, 39.6, 38.4, 35.2, 34.1, 33.0, 30.3, 30.0, 27.3, 25.7, 23.7, 20.4(2C).ES-MS m/z 400([M+1]+).
実施例８
Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物番号１７）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（アミノメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７、５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および安息香酸（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．８ｍＬ）の溶液にＤＩＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴン下で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１００：１０：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物番号１７、４２ｍｇ、５６％）を無色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 8.63(m, 1H), 7.79(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49(m, 3H), 3.78(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.08-3.24(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.38(m, 1H), 1.13-2.20(m, 15H), 1.02(s, 3H), 0.94(s, 3H), 0.76(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 170.3, 144.6, 136.0, 135.2, 132.5, 129.6(2C), 128.1(2C), 71.4, 63.3, 46.7, 44.0, 43.5, 41.5, 40.3, 38.6, 38.2, 35.6, 34.0, 33.0, 32.2, 27.3, 25.7, 20.9, 20.6, 19.9.ES-MS m/z 426([M+1]+).
実施例９
（４−（（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアミノ）メチル）フェニル）（フェニル）メタノン（化合物番号２１）の合成
Figure 2016516028
Ａ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アジドメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１８、２８３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５１６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、および水（０．１２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で２０時間、次いで５０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１９、１２９ｍｇ）を白色泡として得た。
Ｂ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１９、１２９ｍｇ）、ＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチルベンゾフェノン（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの混合物を、アルゴン下にて室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（４：１→２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（４−ベンゾイルベンジル）アミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２０、１４０ｍｇ）を無色オイルとして得た。
Ｃ．室温の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（４−ベンゾイルベンジル）アミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２０、１４０ｍｇ）および１Ｎ ＮａＯＨ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を２日間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、次いで水（１５ｍＬ）に懸濁した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ７に調製した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で連続的に抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（ロード用）、ＥｔＯＡｃ（溶離用））を使用して精製して、（４−（（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアミノ）メチル）フェニル）（フェニル）メタノン（化合物番号２１、２０ｍｇ、３工程で６％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.74(t, J = 7.5, 4H), 7.64(m, 1H), 7.52(dd, J = 7.9, 13.6, 4H), 4.61(s, 2H), 3.78(m, 2H), 3.74 - 3.61(m, 1H), 3.54 - 3.36(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.82(d, J = 12.4, 1H), 2.62(d, J = 12.1, 1H), 2.53 - 2.37(m, 1H), 2.34 - 2.18(m, 1H), 2.18 - 2.03(m, 1H), 1.93 - 1.11(m, 15H), 1.00(s, 3H), 0.78(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 198.5, 162.9, 147.0, 139.0, 137.5, 133.7, 131.1, 130.9, 129.7, 129.5, 101.5, 71.1, 62.9, 55.0, 52.4, 50.8, 46.4, 44.7, 41.1, 39.3, 38.2, 37.2, 35.2, 32.1, 30.0, 25.8, 21.1, 18.6;MS m/z:516.5[M+H]+.
実施例１０
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２３）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、および４−フルオロベンズアルデヒド（０．１７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５：１、６ｍＬ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃを使用してセライトで濾過し、白色固体まで濃縮した。残渣およびＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（５：１、６ｍＬ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。溶液をＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して白色固体を得た。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％、１０％、次いで１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールを得た（化合物番号２３、９８ｍｇ、７４％）。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.32(m, 2H), 7.03(m, 2H), 4.61(s, 2H), 3.70(s, 1H), 3.65(s, 2H), 3.41(s, 1H), 3.31(s, 1H), 3.12(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.18(m, 2H), 1.78(m, 5H), 1.61(m, 1H), 1.42(m, 5H), 1.24(m, 4H), 0.96(s, 3H), 0.77(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 162.8, 137.1, 131.6, 131.5, 115.9, 115.7, 101.5, 71.1, 62.8, 54.4, 52.3, 50.5, 46.4, 44.7, 39.2, 38.1, 37.2, 35.1, 31.9, 29.9, 25.8, 24.4, 21.1, 18.6;MS m/z:430.5[M+H]+.
実施例１１
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号２９）の合成
Figure 2016516028
Ａ．アルゴン下で０℃の（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号２４、２．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＴＰＡＰ（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＮＭＯ（１．３３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の混合物を、１時間にわたって室温に加温した。混合物をシリカパッドで濾過し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（２％→５％→１０％→２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）を使用して精製して、（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−オキソエチル）シクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルを酢酸塩（化合物番号２５、０．６６ｇ、３３％）で白色泡として得た。
Ｂ．アルゴン下で室温の（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−オキソエチル）シクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号２５、０．６６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、５分間撹拌した。得られた混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１９時間撹拌した。混合物にピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３日間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４Ｃｌ）を使用して精製して、（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号２６、０．６７ｇ、８９％）を無色オイルとして得た。
Ｂ．（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号２６、０．６５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および水（８ｍＬ）を含むＡｃＯＨ（３２ｍＬ）の混合物を、５０℃で２日間加熱した。混合物を濃縮し、トルエン（２×２０ｍＬ）から共沸した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＋２％ＮＨ４Ｃｌ）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２７、０．３６ｇ、７８％）を白色泡として得た。
Ｃ．アルゴン下で０℃のＰｈ３ＰＭｅＢｒ（７６８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の懸濁液にＫＯｔＢｕ（２４１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２７、０．３６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液をカニューレを介して添加し、混合物を室温で６０時間撹拌した。反応物をブライン（４０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４Ｃｌ）によって精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２８、０．３５ｇ、９７％）を白色泡として得た。
Ｄ．アルゴン下で０℃の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２８、０．３５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ４（１ｍＬ の２Ｍ ＴＨＦ溶液、２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物を、室温に９０分間にわたって加温した。混合物を０℃に冷却後、水（７６μＬ）、ＮａＯＨ（２Ｍ、７６μＬ）、次いで水（２２８μＬ）をゆっくり添加した。混合物を９０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４Ｃｌ）を使用して精製して、遊離塩基（１４３ｍｇ、５０％）を透明フィルムとして得た。遊離塩基（１４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１１４μＬ、２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ：トルエン（１：３、２×１０ｍＬ）から共沸した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮した。材料をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号２９、１６７ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 4.62(s, 2H), 3.62(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.15(m, 2H), 2.51(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.04(m, 4H), 1.93(s, 6H), 1.79 - 1.23(s, 18H), 1.18(s, 3H), 0.79(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 177.7, 161.1, 161.0, 101.1, 71.6, 69.7, 69.7, 56.2, 54.2, 54.1, 53.0, 51.9, 51.8, 45.4, 38.3, 37.5, 35.5, 35.3, 35.3, 31.0, 30.9, 29.2, 25.7, 24.0, 23.5, 23.4, 23.2, 23.1, 22.9, 20.8, 20.7, 18.4;MS m/z:376.4[M+H]+ 遊離塩基．
実施例１２
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号３０）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、４オングストロームモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）、および４−ピリジンカルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（５：１、６ｍＬ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃを使用してセライトで濾過し、白色固体まで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、オフホワイト色の固体を得た。前記固体（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１、９ｍＬ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。さらなるＮａＢＨ４（３当量）を添加し、混合物を２４時間加熱還流した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号３０、３９ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 8.44(d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.42(d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 3.42(m, 1H), 3.31(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.83(d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.58(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.19(m, 2H), 1.77(m, 5H), 1.62(m, 1H), 1.44(m, 5H), 1.27(m, 4H), 1.02(s, 3H), 0.78(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 162.9, 152.5, 149.8, 125.2, 101.6, 71.1, 62.9, 54.1, 52.3, 50.9, 46.4, 44.7, 39.3, 38.2, 37.2, 35.2, 32.1, 30.0, 25.8, 24.4, 21.0, 18.6;MS m/z:413.4[M+H]+.
実施例１３
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（４−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号３１）の合成
Figure 2016516028
Ａ．アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルアルデヒド（０．１８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ４（４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１、９ｍＬ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルアルデヒド（０．４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＭｇ２ＳＯ４無水物（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で２４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃを使用してセライトで濾過し、濃縮した。残渣およびＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨの溶液を室温で２０時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（４−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号３１、６９ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.18(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.11(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 3.69(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.39(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.18(m, 2H), 1.81(m, 5H), 1.60(m, 1H), 1.41(m, 5H), 1.25(m, 4H), 0.96(s, 3H), 0.77(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 162.8, 137.9, 137.8, 129.9, 129.7, 101.5, 71.0, 62.9, 55.0, 52.5, 50.6, 46.5, 44.7, 39.3, 38.5, 37.2, 35.2, 32.0, 30.0, 25.8, 21.1, 18.6;MS m/z:426.5[M+H]+.
実施例１４
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（３−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号３２）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ｍ−トルアルデヒド（０．１８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ４（４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ：ＴＨＦ（２：１、９ｍＬ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。溶液を濃縮し、次いでトルエン（４ｍＬ）に溶解した。ｍ−トルアルデヒド（０．４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＭｇ２ＳＯ４無水物（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で２４時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃを使用してセライトで濾過し、濃縮した。残渣およびＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨの溶液を、室温で２０時間撹拌した。溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（３−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号３２、８３ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.13(m, 1H), 7.07(m, 3H), 4.60(s, 2H), 3.68(m, 1H), 3.61(s, 2H), 3.40(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.18(m, 2H), 1.72(m, 5H), 1.56(m, 1H), 1.39(m, 5H), 1.23(m, 4H), 0.97(s, 3H), 0.76(s, 3H); 13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 161.6, 139.9, 137.7, 129.3, 128.1, 127.6, 125.7, 100.5, 69.9, 61.8, 54.2, 51.3, 49.6, 45.3, 43.6, 38.1, 36.9, 36.0, 34.1, 30.9, 28.9, 24.7, 20.5, 19.9, 17.6;MS m/z:426.5[M+H]+.
実施例１５
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（２−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号３３）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ｏ−トルアルデヒド（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＭｇ２ＳＯ４無水物（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて室温で２４時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃを使用してセライトで濾過し、濃縮した。残渣およびＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨの溶液を、アルゴン下にて室温で２０時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％−１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（２−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号３３、５６ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.20(m, 1H), 7.13(s, 3H), 4.60(s, 2H), 3.67(m, 3H), 3.40(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.17(m, 2H), 1.74(m, 5H), 1.60(m, 1H), 1.39(m, 5H), 1.23(m, 4H), 0.98(s, 3H), 0.78(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 161.7, 137.9, 136.6, 130.0, 129.3, 127.0, 125.6, 100.4, 69.9, 61.8, 51.9, 51.3, 49.8, 46.9, 45.3, 43.5, 38.1, 36.9, 36.0, 34.0, 30.9, 28.9, 24.6, 19.8, 18.0, 17.5.
実施例１６
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−ナフトアミド（化合物番号３４）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２−ナフトエ酸（６９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。溶液を２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−ナフトアミド（化合物番号３４、１２３ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 8.30(s, 1H), 7.91(m 3H), 6.81(m, 1H), 7.57(m, 2H), 4.65(s, 2H), 3.76(m, 1H), 3.67(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.23(m, 2H), 1.87(m, 5H), 1.74(m, 1H), 1.50(m, 5H), 1.29(m, 4H), 1.08(s, 3H), 0.86(s, 3H); 13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 171.1, 162.6, 136.2, 134.0, 133.3, 129.9, 129.2, 128.8, 127.8, 125.1, 101.8, 71.1, 62.9, 52.9, 47.5, 45.0, 44.8, 43.9, 38.2, 36.9, 35.2, 32.1, 30.2, 26.2, 24.4, 21.7, 18.8;MS m/z:474.1[M-H]-.
実施例１７
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物番号３５）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、安息香酸（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。溶液を２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物番号３５、８９ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.74(d, J = 6.93 Hz, 2H), 7.48(m, 3H), 4.64(s, 2H), 3.73(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.21(m, 2H), 1.86(m, 5H), 1.69(m, 1H), 1.49(m, 5H), 1.30(m, 4H), 1.05(s, 3H), 0.84(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 170.0, 161.3, 134.9, 131.3, 128.3, 127.2, 100.6, 69.9, 61.7, 51.7, 46.9, 46.4, 43.9, 43.7, 42.6, 39.9, 35.8, 34.0, 30.9, 29.0, 24.9, 23.2, 20.5, 17.6;MS m/z:423.9[M-H]-.
実施例１８
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号３６）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンズアルデヒド（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＭｇ２ＳＯ４無水物（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて室温で１８時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃを使用してセライトで濾過し、濃縮した。残渣およびＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、アルゴン下にて室温で４８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号３６、８３ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.22(d, J = 8.5, 2H), 6.86(d, J = 8.5, 2H), 4.61(s, 2H), 3.78(s , 3H), 3.69(d, J = 10.3, 1H), 3.62(s, 2H), 3.40(m, 1H), 3.11(t, J = 10.0, 1H), 2.78(d, J = 11.1, 1H), 2.58(d, J = 11.1, 1H), 2.44(m, 1H), 2.18(m, 2H), 1.87 - 1.04(m, 15H), 0.96(s, 3H), 0.78(s, 3H).;13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 164.5, 162.9 160.4, 131.0, 131.0, 114.7, 101.5, 71.1, 62.9, 55.7, 54.6, 52.5, 50.5, 46.5, 46.4, 44.7, 39.2, 38.1, 37.2, 35.2, 32.0, 30.0, 25.8, 21.1, 18.6.
実施例１９
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号３７）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（６３ｍｇ ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＭｇ２ＳＯ４無水物（１．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物を、アルゴン下にて室温で２４時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃを使用してセライトで濾過し、濃縮した。残渣およびＮａＢＨ４（５．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、アルゴン下にて室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号３７、２０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.57(d, J = 7.7, 2H), 7.42(d, J = 7.5, 2H), 4.63(m 2H), 3.71(s, 2H), 3.58(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.86(d, J = 12.3, 1H), 2.61(d, J = 12.3, 1H), 2.46(m, 1H), 2.23(m, 2H), 1.81-1.19(m, 15H), 1.04(s, 3H), 0.77(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 161.5, 144.9, 128.6, 125.4, 101.3, 63.2, 63.1, 63.1, 54.3, 51.1, 50.2, 43.8, 38.2, 37.2, 36.1, 34.5, 31.3, 29.2, 24.8, 23.5, 20.6, 18.3.
実施例２０
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピバルアミド（化合物番号３８）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、１１６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を含むピリジン（３．０ｍＬ）の懸濁液にトリメチル塩化アセチル（０．１１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。残存ピリジンを、トルエン（２×４ｍＬ）を使用して共沸除去した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２．３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（４：９６−６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピバルアミド（化合物番号３８、８２ｍｇ、２工程で６７％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 6.50(br s, 1H), 4.64(s, 2H), 3.71(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.12-2.26(m, 2H), 1.18-1.87(m, 24H), 1.00(s, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 406([M+1]+).
実施例２１
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）イソブチルアミド（化合物番号３９）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、１０４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびイソ酪酸（０．０２８ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．４ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（７：９３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）イソブチルアミド（化合物番号３９、４１ｍｇ、３８％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.64(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.33(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.45-2.65(m, 2H), 2.13-2.28(m, 2H), 1.20-1.89(m, 15H), 1.07(m, 6H), 0.99(s, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 392([M+1]+).
実施例２２
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）プロピオンアミド（化合物番号４０）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびプロピオン酸（０．０２１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．３ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（５：９５−７：９３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）プロピオンアミド（化合物番号４０、３８ｍｇ、４０％）を無色結晶として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.53(br s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.46(m, 2H), 3.33(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.13-2.28(m, 4H), 1.20-1.86(m, 15H), 1.10(t, J = 7.7 Hz, 3H), 0.98(s, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 378([M+1]+).
実施例２３
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ブチルアミド（化合物番号４１）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、および酪酸（０．０２５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．３ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（７：９３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ブチルアミド（化合物番号４１、３９ｍｇ、３９％）を無色結晶として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.55(br s, 1H), 4.64(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.31-3.48(m, 3H), 3.13(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.13-2.28(m, 4H), 1.20-1.89(m, 17H), 0.99(s, 3H), 0.93(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 392([M+1]+).
実施例２４
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ペンタンアミド（化合物番号４２）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および吉草酸（０．０５４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（７：９３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ペンタンアミド（化合物番号４２、４１ｍｇ、４１％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.55(br s, 1H), 4.64(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.31-3.48(m, 3H), 3.13(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.13-2.27(m, 4H), 1.20-1.86(m, 19H), 0.99(s, 3H), 0.93(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 406([M+1]+).
実施例２５
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号４８）の合成
Figure 2016516028
Ａ．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号４３、３．６０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．６４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．４８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液を、窒素下にて室温で５時間撹拌した。溶液を水（９０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号４４、３．６１ｇ、７６％）を白色泡として得た。
Ｂ．０℃で窒素下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号４４、１．００ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．５０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキシルアセテート（化合物番号４５、１．１５ｇ、９９％）を白色固体として得た。
Ｃ．０℃で窒素下のピラゾール（７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（４３ｍｇの６０％鉱油溶液、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキシルアセテート（化合物番号４５、２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２２時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を添加した。溶液をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた無色オイルを、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１０％、３０％、および４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物４６、１２４ｍｇ、６５％）（無色フィルムとして）および（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５、６５ｍｇ、３７％）（無色フィルムとして）を得た。
Ｄ．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号４６、１２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．４ｍＬの５．４Ｍメタノール溶液、２．３ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍＬ）の溶液を、室温で２３時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、次いで、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号４７、６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４０％、次いで８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号４８、７７ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.42(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.20(s, 1H), 4.58(s, 2H), 4.50(s, 1H), 3.98(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.28(m, 2H), 2.05(m, 2H), 1.80(m, 4H), 1.1-1.4(9H), 1.02(s, 3H), 0.85(m, 1H), 0.70(s, 3H).ES-MS m/z 373([M+1]+).
実施例２６
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５０）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃で窒素下の１，２，４−トリアゾール（２５３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（１４４ｍｇの６０％鉱油溶液、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。７０分後、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキシルアセテート（化合物番号４５、２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２５時間撹拌し、次いで５０℃で１８時間加熱し、次いで８０℃で４時間加熱した。溶液を氷中で冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を添加した。溶液をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた無色フィルムを、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３０％、４０％、および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物４９、０．１７ｇ、８９％）を無色フィルムとして得た。
Ｂ．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号４９、０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．６６ｍＬの５．４Ｍメタノール溶液、３．６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２３ｍＬ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。溶液に酢酸（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加した。溶液を４０℃で３日間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５０、１１０ｍｇ、９２％）を白色泡として得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.04(s, 1H), 7.92(s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.45(m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.20(m, 3H), 1.0-2.0(15H), 1.18(s, 3H), 0.85(m, 1H), 0.80(s, 3H).ES-MS m/z 374([M+1]+).
実施例２７
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５３）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃でアルゴン下の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号５１、２２２ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９９ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５．５ｍＬ）の溶液にＭｓＣｌ（０．０４７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。トルエン（３×１０ｍＬ）を使用して夾雑物を共沸除去し、メシラート残渣をＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解した。ベンズイミダゾール（５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．１ｍＬ）の溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、ＮａＨ（３５ｍｇの６０％溶液、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で０．５時間撹拌した。上記由来のメシラート溶液（１．１ｍＬ）を添加し、６５℃に１７時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、その後にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（３：９７ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって部分精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（アセトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号５２、７４ｍｇ）を無色オイルとして得た。
Ｂ．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（アセトキシメチル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号５２、７４ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に１時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１０：９０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５３、１６ｍｇ、３工程で９％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 8.29(s, 1H), 7.67(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26-7.37(m, 2H), 4.70(m, 1H), 4.62(s, 1H), 4.56(s, 1H), 4.19(dd, J = 14, 9.8 Hz, 1H), 3.76(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.19(m, 2H), 1.23-2.01(m, 13H), 1.09(s, 3H), 0.94(m, 1H), 0.73(m, 4H).ES-MS m/z 423([M+1]+).
実施例２８
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５６）の合成
Figure 2016516028
Ａ．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキシルアセテート（化合物番号４５、１．１４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（０．４２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液を、窒素下にて６０℃で１６時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、１時間後、溶液を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。固体残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１０％、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（シアノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号５４、０．９２ｇ、９２％）を白色固体として得た。
Ｂ．０℃で窒素下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（シアノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号５４、０．９２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＬＡＨ（１．９ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間後、溶液を氷中で冷却し、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１．２２ｇ）を添加し、溶液を室温で４０分間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５％Ｅｔ３Ｎ含有））を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５５、０．４８ｇ、５６％）を白色フィルムとして得た。
Ｃ．（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５５、０．４８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含む酢酸（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）の溶液を、室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５％Ｅｔ３Ｎ含有））を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５６、３６４ｍｇ、１００％）を白色泡として得た。
実施例２９
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５７）の合成
Figure 2016516028
０℃でアルゴン下の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号５１、２４３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（０．０５１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。トルエン（３×１０ｍＬ）を使用して夾雑物を共沸除去し、メシラート残渣をＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（１６８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．３ｍＬ）の懸濁液にインドール（１４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で１５分間撹拌した。上記由来のメシラート溶液（０．９ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、５０℃に２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（６×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（９０：１０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５７、４３ｍｇ、１７％）を無色固体として得た。(.1H NMR(CDCl3):δ 7.62(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.32(m, 3H), 7.09(m, 1H), 6.52(d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.61(s, 1H), 4.58(s, 1H), 4.52(dd, J = 14, 3.0 Hz, 1H), 3.93(dd, J = 14, 9.0 Hz, 1H), 3.78(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.25-1.99(m, 13H), 1.03(m, 4H), 0.83(m, 4H).ES-MS m/z 480([M-1+60]-).
実施例３０
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（インドリン−１−イルメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５９）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃でアルゴン下の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号５１、２４４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）の溶液にＭｓＣｌ（０．０５１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、トルエン（３×１０ｍＬ）を使用して夾雑物を共沸除去した。メシラート残渣に、インドリン（１４３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴン下で１９時間加熱還流した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１２：８８ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（インドリン−１−イルメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号５８、８１ｍｇ、２工程で２７％）を無色フィルムとして得た。
Ｂ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（インドリン−１−イルメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号５８、８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に１時間加熱し、次いで濃縮した。アセトン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（８５：１５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（インドリン−１−イルメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号５９、３１ｍｇ、４６％）を無色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.06(m, 2H), 6.64(m, 1H), 6.41(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.74(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.27-3.39(m, 4H), 2.92(m, 3H), 2.44(m, 1H), 2.16(m, 2H), 1.25-1.92(m, 15H), 1.07(s, 3H), 0.83(s, 3H).ES-MS m/z 424([M+1]+).
実施例３１
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号６４）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物番号６０、３．２１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液にＴＢＳＣｌ（２．４３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）およびブライン（６×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１０：９０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物番号６１、４．６０ｇ、９３％）を無色泡として得た。
Ｂ．Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物番号６１、４．５９ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を含む９：１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７１ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に１８時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ、次いで２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタンアミン（化合物番号６２、３．６８ｇ、９４％）を無色泡として得た。
Ｃ．（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタンアミン（化合物番号６２、１６７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）の混合物に、３，５−ジメトキシ臭化ベンジル（９５％、７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（４×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）メタンアミン（化合物番号６３、２１６ｍｇ）を無色泡として得た。
Ｄ．ＴＢＡＦ（１．２ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．２ｍｍｏｌ）を、１−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）メタンアミン（化合物番号６３、２１６ｍｇ）を含むＴＨＦ（６．０ｍＬ）の溶液に添加し、室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（６：９４ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号６４ １２７ｍｇ、２工程で８９％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 6.48(s, 2H), 6.36(s, 1H), 4.61(s, 2H), 3.55-3.76(m, 9H), 3.40(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.41-2.58(m, 2H), 2.10-2.29(m, 2H), 1.18-1.82(m, 15H), 1.00(s, 3H), 0.77(s, 3H).ES-MS m/z 472([M+1]+).
実施例３２
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号６８）の合成
Figure 2016516028
Ａ．２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（５３１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液をベンズイミダゾール（３１４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６９ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．３ｍＬ）の溶液に添加し、次いで８０℃に１．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（６×１８ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）を使用して夾雑物を共沸除去した。残渣をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で−４０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．７ｍＬの１．９Ｍヘキサン溶液、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃で２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．５１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を−４０℃で添加した。混合物を４時間にわたって室温に加温し、次いで室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１：９９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって部分精製して、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボアルデヒド（化合物番号６５、５７９ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
Ｂ．（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタンアミン（化合物番号６２、１６４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボアルデヒド（化合物番号６５、９９ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（４．３ｍＬ）の溶液をアルゴン下で０．５時間加熱還流し、室温に冷却した。ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１７時間撹拌した。さらなるＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）を残渣に添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ、次いで２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（２０：８０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）メタンアミン（化合物番号６６、１７０ｍｇ、７０％）を黄色オイルとして得た。
Ｃ．ＴＢＡＦ（１．０ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍｍｏｌ）を、１−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−Ｎ−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）メタンアミン（化合物番号６６、１７０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．２ｍＬ）の溶液に添加し、５０℃に１６時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（５：９５ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号６７、８５ｍｇ、７０％）を無色フィルムとして得た。
Ｄ．ＴＢＡＦ（０．４４ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．４４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号６７、８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．９ｍＬ）の溶液に添加し、７０℃に２６．５時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１００：５：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号６８、５７ｍｇ、８６％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.52(m, 2H), 7.21(m, 2H), 4.60(s, 2H), 3.95(d, J = 15 Hz, 1H), 3.88(d, J = 15 Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.09-2.28(m, 2H), 1.20-1.82(m, 15H), 0.99(s, 3H), 0.77(s, 3H).ES-MS m/z 452([M+1]+).
実施例３３
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７０）の合成
Figure 2016516028
Ａ．（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタンアミン（化合物番号６２、１２５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびピペロナール（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）の溶液を、アルゴン下で２５分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（２０：８０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）メタンアミン（化合物番号６９、１３７ｍｇ、８８％）を無色オイルとして得た。
Ｂ．ＴＢＡＦ（０．８０ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８０ｍｍｏｌ）を、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）メタンアミン（化合物番号６９、１３７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．０ｍＬ）の溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（４：９６ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７０、５６ｍｇ、６２％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 6.82(s, 1H), 6.74(s, 2H), 5.91(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.69(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.40(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.42-2.57(m, 2H), 2.10-2.29(m, 2H), 1.22-1.82(m, 15H), 0.98(s, 3H), 0.78(s, 3H).ES-MS m/z 456([M+1]+).
実施例３４
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７３）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃でアルゴン下の（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタノール（化合物番号７１、３１１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５．６ｍＬ）の溶液にＭｓＣｌ（０．０４８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。トルエン（３×１０ｍＬ）を使用して夾雑物を共沸除去し、残渣をＤＭＦ（１．９ｍＬ）に溶解した。アデニン（８４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下で８０℃に１７．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（３：９７ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、９−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（化合物番号７２、１８７ｍｇ、５０％）を淡色泡として得た。
Ｂ．ＴＢＡＦ（１．１ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１ｍｍｏｌ）を、９−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（化合物番号７２、１８７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５．６ｍＬ）の溶液に添加し、４０℃に３日間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１００：１０：２ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７３、１０４ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 8.21(s, 2H), 4.62(m, 3H), 4.17(dd, J = 14, 9.6 Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.17-2.29(m, 2H), 1.23-2.08(m, 13H), 1.07(m, 4H), 0.72(m, 4H).ES-MS m/z 440([M+1]+).
実施例３５
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（４−ニトロベンジルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号７４）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１０９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンズアルデヒド（６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６．７ｍＬ）の溶液を、アルゴン下で３５分間加熱還流し、次いで室温に冷却した。ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）を添加し、室温で３日間撹拌した。混合物を６０℃に１９時間加熱し、さらなるＮａＢＨ４（２９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に１時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（０．５：９９．５ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（４−ニトロベンジルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号７４、６６ｍｇ、４３％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 8.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 3.83(d, J = 14 Hz, 1H), 3.76(d, J = 14 Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.11-2.29(m, 2H), 1.18-1.83(m, 15H), 1.01(s, 3H), 0.78(s, 3H).ES-MS m/z 457([M+1]+).
実施例３６
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７５）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボアルデヒド（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４．２ｍＬ）の溶液をアルゴン下で０．５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７５、８４ｍｇ、８１％）を無色固体として得た。(1H NMR(CD3OD):δ 7.21(s, 1H), 7.11(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.69(m, 3H), 3.42(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.42-2.57(m, 2H), 2.11-2.29(m, 2H), 1.18-1.83(m, 15H), 0.99(s, 3H), 0.78(s, 3H).ES-MS m/z 492([M+1]+).
実施例３７
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７６）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）の溶液をアルゴン下で０．５時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。ＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．７５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７６、１１３ｍｇ、８８％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.24(dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 4.61(s, 2H), 3.67(m, 3H), 3.41(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.37-2.51(m, 4H), 2.10-2.28(m, 2H), 1.21-1.82(m, 15H), 0.97(s, 3H), 0.79(s, 3H).ES-MS m/z 444([M+1]+).
実施例３８
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（２−フルオロ−４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７７）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）の溶液をアルゴン下で０．５時間加熱還流し、室温に冷却した。ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１．２５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（８：９２ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（２−フルオロ−４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７７、７１ｍｇ、８３％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.27(m, 1H), 6.71(m, 2H), 4.62(s, 2H), 3.67-3.79(m, 6H), 3.31(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.10-2.30(m, 2H), 1.17-1.83(m, 15H), 0.94(s, 3H), 0.78(s, 3H).ES-MS m/z 460([M+1]+).
実施例３９
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７８）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）の溶液をアルゴン下で０．５時間加熱還流し、室温に冷却した。ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７８、８０ｍｇ、９２％）を無色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.23(m, 1H), 6.80(dd, J = 11, 2.1 Hz, 1H), 6.65(m, 1H), 4.63(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.73(m, 3H), 3.41(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.10-2.31(m, 2H), 1.18-1.83(m, 15H), 0.96(s, 3H), 0.79(s, 3H).ES-MS m/z 460([M+1]+).
実施例４０
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（２−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７９）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒド（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）の溶液をアルゴン下で０．５時間加熱還流し、室温に冷却した。ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（２−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号７９、６４ｍｇ、７７％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.23(m, 1H), 6.93(m, 2H), 4.61(s, 2H), 3.67-3.79(m, 3H), 3.39(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.10-2.33(m, 5H), 1.16-1.82(m, 15H), 0.94(s, 3H), 0.78(s, 3H).ES-MS m/z 444([M+1]+).
実施例４１
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−メトキシフェネチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号８１）の合成
Figure 2016516028
Ａ．４−メトキシフェネチルアルコール（１８４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）の溶液に２−ヨードキシ安息香酸（１．０２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を大気開放下にて８０℃に３時間加熱した。混合物を０℃に１０分間冷却し、次いでセライトで濾過し、濃縮して化合物番号８０（１８５ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
Ｂ．化合物番号８０（３３ｍｇ）および（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．８ｍＬ）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２５時間撹拌した。混合物を１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１００：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−メトキシフェネチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号８１、４９ｍｇ、５８％）を無色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.58(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.61-2.75(m, 6H), 2.44(m, 1H), 2.09-2.24(m, 2H), 1.12-1.80(m, 15H), 0.76(s, 3H), 0.70(s, 3H).ES-MS m/z 456([M+1]+).
実施例４２
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール（化合物番号８３）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール（化合物番号８２、６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデヒド（５１μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール（化合物番号８３、４６ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.25(d, J = 7.9, 4H), 6.84(d, J = 7.9, 4H), 4.60(s, 1H), 4.58(s 1H), 3.77(s, 6H), 3.71(m, 1H), 3.43(s, 4H and m, 1H), 2.36(m, 3H), 2.11(m, 1H), 1.86 - 1.09(m, 17H), 0.91(s, 3H), 0.72(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 161.9, 158.8, 132.4, 130.1, 113.8, 101.1, 72.2, 68.4, 58.2, 55.5, 52.4, 48.6, 43.8, 40.7, 36.2, 36.1, 30.4, 29.9, 29.7, 29.2, 25.1, 24.0, 19.1, 18.3;MS m/z:562.6[M+H]+.
実施例４３
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール（化合物番号８４）の合成
Figure 2016516028
室温の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール（化合物番号２２、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデヒド（２１μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＭｇＳＯ４無水物（０．５ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物を、２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。アルゴン下で室温の残渣およびＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を１８時間撹拌した。８０％ ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール（化合物番号８４、２６ｍｇ、２工程で４９％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.26(d, J = 8.4, 2H), 6.89(d, J = 8.4, 2H), 4.60(s, 2H), 3.93 - 3.63(m, 6H), 3.50(m, 1H), 2.71 - 2.42(s, 3H), 2.21(s, 1H), 1.96 - 1.12(m, 19H), 1.06(s, 3H), 0.77(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 162.8, 160.6, 130.9, 114.9, 101.6, 72.1, 69.5, 55.7, 53.6, 46.5, 44.8, 44.2, 41.3, 40.2, 37.2, 37.0, 31.5, 31.4, 30.0, 29.0, 25.9, 24.6, 19.4, 18.5;MS m/z:442.4[M+H]+.
実施例４４
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール（化合物番号８５）の合成
Figure 2016516028
室温の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール（化合物番号８２、３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピペロナール（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＭｇＳＯ４無水物（０．５ｇ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物を、２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。アルゴン下で室温の残渣およびＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を２２時間撹拌した。８０％ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→２５％→５０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール（化合物番号８５、２３ｍｇ、２工程で４２％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 6.85(s, 1H), 6.76(m, 2H), 5.91(s, 2H), 4.59(s, 2H), 3.66(m, 3H), 3.50(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.50(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.87 - 1.16(m, 18H), 1.06(s, 3H), 0.77(s, 3H).13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 162.8, 149.2, 148.2, 134.4, 122.9, 109.8, 109.0, 102.3, 101.6, 72.1, 69.5, 54.2, 53.6, 46.5, 44.8, 44.0, 41.3, 40.2, 37.2, 37.0, 31.8, 31.4, 30.0, 29.0, 25.9, 24.7, 19.3, 18.5;MS m/z:456.2[M+H]+.
実施例４５
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号９６）の合成
Figure 2016516028
Ａ．アルゴン下で室温の（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号８６、２．０１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３８８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の混合物を、を２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、夾雑物を含む（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号８７、２．９３ｇ）を白色泡として得た。
Ｂ．４０℃の（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号８７、２．９１ｇ）を含む８０％ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を、３．７５時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエン（２×７５ｍＬ）から共沸した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号８８、１．８７ｇ、２工程で８１％）を白色泡として得た。
Ｃ．アルゴン下で０℃のＰｈ３ＰＭｅＢｒ（２．７７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（８７０ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号８８、１．８９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液を、カニューレを介して添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をブライン（８０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号８９、１．６０ｇ、８５％）を白色泡として得た。
Ｄ．アルゴン下で０℃の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号８９、１．６０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５０ｍＬ）の混合物を撹拌し、２．５時間にわたって室温に加温した。水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、分離した。有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。材料をトルエン（２×５０ｍＬ）から共沸して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９０、１．８４ｇ）を純白の泡として得た。
Ｅ．アルゴン下で室温の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９０、１．８４ｇ）およびＴＢＡＦ（４ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物を２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９１、０．９９ｇ、２工程で９２％）を白色泡として得た。
Ｆ．アルゴン下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５ｍＬ）の混合物を６５℃で７５分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−メチル−２−（２−オキソエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９２、１２５ｍｇ）を白色泡として得た。
Ｇ．アルゴン下で室温の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−メチル−２−（２−オキソエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９２、５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３３μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、５分間撹拌した。得られた混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィ（２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９３、２５ｍｇ、４０％）を無色オイルとして得た。
Ｈ．アルゴン下で室温の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９３、２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．１ｍＬの５．４Ｍ ＭｅＯＨ溶液、５４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を１７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で連続的に抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９４、２３ｍｇ）を白色泡として得た。
Ｉ．アルゴン下で０℃の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９４、２３ｍｇ）およびＬｉＡｌＨ４（０．２ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物を撹拌し、１７時間にわたって室温に加温した。混合物を０℃に冷却し、粉末Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（過剰量）を少しずつ添加した。冷却浴を除去し、混合物を２０分間攪拌後、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→２％→４％→６％→８％→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号９５、１４ｍｇ、２工程で７０％）を無色オイルとして得た。
Ｊ．室温の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号９５、１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０μＬ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を１０分間攪拌後、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：１、１０ｍＬ）中に取り、濃縮して（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号９６、１６ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 4.64(s, 1H), 4.61(s, 1H), 3.75(m, 4H), 3.68(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.58(m, 4H), 2.49 - 2.21(m, 3H), 2.02(s, 3H), 1.86 - 1.16 (m, 18H), 1.12(s, 3H), 0.77(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 160.9, 101.5, 72.5, 70.7, 66.4, 57.5, 56.6, 53.5, 52.4, 45.7, 38.5, 37.7, 36.1, 35.4, 31.3, 31.0, 29.5, 25.1, 23.9, 22.9, 21.3, 18.7;MS m/z:392.4[M+H]+ 遊離塩基．
実施例４６
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号９９）の合成
Figure 2016516028
Ａ．アルゴン下で０℃の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号４３、５１９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を含むピリジン（２．８ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．６６ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１７．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して褐色オイルを得た。アルゴン下のオイルを含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液にＮａＮ３（５５７ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に１９時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アジドメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキシルアセテート（化合物番号９７、３９３ｍｇ、６３％）を無色オイルとして得た。
Ｂ．アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アジドメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロヘキシルアセテート（化合物番号９７、１３３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＮａＮ３（２３２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に２４時間加熱した。黄色懸濁液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１９：１→９：１）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（アジドメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アジドメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号９８、１１０ｍｇ、９４％）を無色オイルとして得た。
Ｃ．アルゴン下で０℃の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（アジドメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アジドメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号９８、６５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２Ｍ ＴＨＦ溶液、５．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（０．４２ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、その後に水（１．２３ｍＬ）で反応停止させた。懸濁液を５分間撹拌し、濾過し、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して白色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、セライトで濾過して過剰なアルミニウム塩を除去した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、２０分間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌し、次いでＭｅＣＮ（７５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、生成物が粉砕されるまで撹拌した。懸濁液を濾過して（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号９９、３５３ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.59(s, 2H), 3.47-3.38(m, 1H), 2.97(d, J=13.8 Hz, 2H), 2.53-2.44(m, 2H), 2.27-2.19(m, 1H), 1.96-1.20(m, 23H), 1.06(s, 3H), 0.76(s, 3H).13C NMR(CD3OD):δ 179.0, 160.5, 101.1, 68.9, 49.8, 43.8, 43.6, 41.2, 39.4, 39.3, 37.5, 36.3, 35.4, 33.3, 30.4, 28.8, 24.3, 23.1, 22.8, 20.3, 17.3, 12.9.MS m/z:321.3.
実施例４７
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１０３）の合成
Figure 2016516028
Ａ．アルゴン下で室温の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−メチル−２−（２−オキソエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号９２、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−メチル−ピペラジン（４２μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、５分間撹拌した。得られた混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１００、２８ｍｇ、４０％）を無色オイルとして得た。
Ｂ．アルゴン下で室温の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１００、２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．１ｍＬの５．４Ｍ ＭｅＯＨ溶液、５４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を１７時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で連続的に抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１０１、２２ｍｇ）を白色泡として得た。
Ｃ．アルゴン下で０℃の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１０１、２２ｍｇ）およびＬＡＨ（０．２ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、０．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物を撹拌し、１７時間にわたって室温に加温した。混合物を０℃に冷却し、粉末Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（過剰量）を少しずつ添加した。冷却浴を除去し、混合物を２０分間攪拌後、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→２５％→５０％→５０％＋１％ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１０２、１８ｍｇ、２工程で９１％）を無色オイルとして得た。
Ｄ．室温の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１０２、１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４０μＬ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン（１：１、１０ｍＬ）中に取り、濃縮して（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１０３、２０ｍｇ、９５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 6.01(br s, 1H), 4.63(s, 1H), 4.60(s, 1H), 3.66(m, 1H), 3.44(m, 1H), 2.70(m, 8H), 2.48(m, 3H), 2.38(s, 2H), 2.23(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.95 - 1.16(m, 18H), 1.11(s, 3H), 0.76(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 160.9, 101.4, 72.4, 70.6, 57.0, 56.6, 54.3, 52.6, 52.4, 45.6, 45.4, 38.4, 37.6, 36.1, 35.4, 31.3, 31.0, 29.4, 25.7, 23.9, 22.8, 21.3, 18.7;MS m/z:405.4[M+H]+ 遊離塩基．
実施例４８
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１０８）の合成
Figure 2016516028
Ａ．（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号２４、３８９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．１８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（触媒量）を含むピリジン（４ｍＬ）の溶液を、窒素下にて室温で３０分間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で２０分間反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号１０４、４２３ｍｇ、９５％）を白色泡として得た。
Ｂ．０℃で窒素下の１，２，４−トリアゾール（４６５ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（２６４ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号１０４、３５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、溶液を氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％、次いで６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号１０５、０．３１ｇ、９１％）を白色固体として得た。
Ｃ．（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号１０５、０．３１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含む酢酸（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液を室温で３日間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエン（２０ｍＬ）から３倍に濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから濃縮して（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１０６、０．２５ｇ、１００％）を白色泡として得た。
Ｄ．メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（３１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液を、窒素下にて室温で１．５時間撹拌し、次いで、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１０６、０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）懸濁液を添加した。４５分後、反応フラスコに還流冷却器を取り付け、溶液を５０℃で１８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１０７、３７３ｍｇ）夾雑物を含む白色固体として得た。
Ｅ．０℃で窒素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１０７、２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡＨ（０．５４ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、溶液を氷中で冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３５４ｍｇ）を添加した。１時間後、溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１０８、７０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.05(s, 1H), 7.95(s, 1H), 4.62(m, 2H), 4.28(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.85(m, 2H), 0, 95-1.70(13H), 1.15(s, 3H), 0.75(s, 3H).ES-MS m/z 374([M+1]+).
実施例４９
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１１９）の合成
Figure 2016516028
Ａ．（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１０，１３−ジメチルテトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−［１，３］ジオキソラン］−７（２Ｈ）−オン（化合物番号１０９、５．００ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（３．８２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の溶液を窒素下で３時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３・５Ｈ２Ｏの水溶液（２０ｍＬ）と共に１時間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、４０％Ｋ２ＣＯ３溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ，７ｂＲ，９ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７ａ，９ａ−ジメチルテトラデカヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］インデノ［４，５−ｂ］オキセピン−１０，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（化合物番号１１０、５．３７ｇ、１００％）を白色泡として得た。
Ｂ．０℃で窒素下の（３ａＲ，５Ｓ，７ａＳ，７ｂＲ，９ａＳ，１２ａＲ，１２ｂＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−７ａ，９ａ−ジメチルテトラデカヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］インデノ［４，５−ｂ］オキセピン−１０，２’−［１，３］ジオキソラン］−２（３Ｈ）−オン（化合物番号１１０、５．１４ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、ＬＡＨ（４．３ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、８．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液を６時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、１６時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−オール（化合物番号１１１、４．１０ｇ、７９％）を白色固体として得た。
Ｃ．０℃で窒素下の（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−オール（化合物番号１１１、３．８０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、およびＴＢＳＣｌ（１．０４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液を１時間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−オール（化合物番号１１２、４．５４ｇ、１００％）を白色泡として得た。
Ｄ．（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−オール（化合物番号１１２、４．５１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（３０ｍＬ）の溶液を、窒素下にて室温で３時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１０％、次いで１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号１１３、４．１９ｇ、８８％）を白色泡として得た。
Ｅ．（３ａ’Ｒ，４’Ｒ，５’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号１１３、４．１９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を含む酢酸（２４ｍＬ）、水（６ｍＬ）、およびアセトン（４０ｍＬ）の溶液を、室温で４日間、次いで８０℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、次いでトルエン（３０ｍＬ）から３倍に濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３５％、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１４、３．０６ｇ、９２％）を白色泡として得た。
Ｆ．メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．０３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１．９３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液を、窒素下にて室温で１時間撹拌し、次いで（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１４、３．０６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。１８時間後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１％ＣＨ２Ｃｌ２含有））を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１５、２．７８ｇ）を白色泡として得た。
Ｇ．窒素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１５、１．００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．３９ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（８．５ｍＬ）の溶液を、０℃で１０分間、次いで室温で８０分間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６ｍＬ）で２０分間反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）から３倍に濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１６、１．１４ｇ、１００％）を白色泡として得た。
Ｈ．０℃で窒素下のイミダゾール（３０６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１６、３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。３日後、溶液を氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗白色泡（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１７、０．３６ｇ）を次の工程で直接使用した。
Ｉ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１７、２８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ（０．６６ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、窒素下にて６０℃で２時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで１．５時間反応停止させ、次いでセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮した。粗白色固体（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１１８、３１８ｍｇ）を、次の工程で直接使用した。
Ｊ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１１８、２６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．８５ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液を、窒素下にて室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（５％、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１１９、１４２ｍｇ、３工程で８６％）を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.45(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.88(s, 1H), 4.62(2H), 4.05(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.53(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.0-2.0(16H), 1.15(s, 3H), 0.80(m, 1H), 0.75(s, 3H).ES-MS m/z 373([M+1]+).
実施例５０
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１２２）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃で窒素下のピラゾール（３００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液にＮａＨ（１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１６、３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１日後、溶液を氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１２０）を得た。
Ｂ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１２０、２８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ（０．６６ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、窒素下にて６０℃で１時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで１時間反応停止させ、次いでセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶離し、濃縮して（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１２１）を得た。
Ｃ．６℃の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１２１、２６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．８８ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液を、窒素下で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１２２、１４４ｍｇ、３工程で８８％）を白色泡として得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.50(s, 1H), 7.38(s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.62(2H), 4.25(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.58(2H), 2.54(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.00(2H), 1.82(2H), 1.0-1.7(12H), 1.15(s, 3H), 0.90(m, 1H), 0.75(s, 3H).ES-MS m/z 373([M+1]+).
実施例５１
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１２３）の合成
Figure 2016516028
０℃で窒素下のピロール（０．３１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液にＮａＨ（１７６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１６、３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。３日後、溶液を氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％、次いで６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１２３、１１６ｍｇ、７１％）をオフホワイト色の泡として得た。1H NMR(CDCl3):δ 6.62(m, 2H), 6.15(m, 2H), 4.62(2H), 4.00(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.58(2H), 2.54(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.90(4H), 0.9-1.6(17H), 1.15(s, 3H), 0.75(s, 3H).ES-MS m/z 430([M+OAc]+).
実施例５２
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサノール（化合物番号１２５）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下で４０℃の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジイルジアセテート（化合物番号１２４、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ピリジン（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０ｍｇの６０％溶液、１．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（５×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣およびＮａＯＭｅ（１ｍＬの５．４Ｍ ＭｅＯＨ溶液、５．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＭｅＯＨを蒸留によって除去した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサノール（化合物番号１２５、２１ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.10(m, 1H), 7.57(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.72(d, J = 8.3, 1H), 5.69(br s, 1H), 4.59(d, J = 11.5, 2H), 3.90(m, 1H), 3.84 - 3.59(m, 2H), 2.51 - 2.24(m, 3H), 1.96(m, 2H), 1.89 - 1.18(m, 15H), 1.18(s, 3H), 0.70(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 163.1, 161.5, 146.8, 139.2, 117.0, 112.0, 101.2, 74.5, 67.6, 59.6, 53.1, 43.9, 40.0, 36.1, 35.9, 34.9, 30.1, 29.2, 25.2, 23.8, 19.8, 18.1;MS m/z:400.4[M+H]+.
実施例５３
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロヘキサノール（化合物番号１３０）の合成
Figure 2016516028
Ａ．アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号４３、１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．１２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＳＣｌ（１．２４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１４ｍＬ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号１２６）を得た。
Ｂ．０℃でアルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシルアセテート（化合物番号１２６、１．６３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に、ＬＡＨ（２．７ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１．７４ｇ）を添加し、次いで４５分間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１２７）を得た。
Ｃ．アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１２７、１．５１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５６０ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（１．１０ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１４ｍＬ）の溶液を、室温で４日間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）およびブライン（３×１５ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ジフェニルシラン（化合物番号１２８）を得た。
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）ジフェニルシラン（化合物番号１２８、２．１６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を含む酢酸（８０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）、およびアセトン（５０ｍＬ）の溶液を、４０℃で１日間、次いで５０℃で１日間、次いで６０℃で１日間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をトルエン（３０ｍＬ）中に３回取り、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃおよび５％ＣＨ２Ｃｌ２を含むヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メタノール（化合物番号１２９、６６４ｍｇ、３６％）を白色泡として得た。
Ｅ．室温で窒素下の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メタノール（化合物番号１２９、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（０．０８５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（３６ｍｇの６０％鉱油溶液、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４０℃で３時間加熱し、氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１０％、次いで２０％、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、１７ｍｇの２成分混合物を得た。材料をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＴＢＡＦ（０．５ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５ｍｍｏｌ）中に取り、室温で３日間、次いで５５℃で３日間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロヘキサノール（化合物番号１３０、９ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.15(m, 1H), 7.57(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.72(m, 1H), 4.62(2H), 4.38(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.20(2H), 1.2-2.0(13H), 1.30(s, 3H), 0.85(m, 1H), 0.80(s, 3H).ES-MS m/z 400([M+1]+)
実施例５４
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３３）の合成
Figure 2016516028
Ａ．室温で窒素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１５、３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇの６０％鉱油溶液、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４０℃で５時間加熱し、氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１３１）を得た。
Ｂ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１３１、３３９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ（０．５０ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、窒素下にて６０℃で１時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ）で１時間反応停止させ、次いで濾紙で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３２）を得た。
Ｃ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３２、３１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．５ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、窒素下にて室温で３日間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％、次いで６５％、次いで８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３３、４１ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.50(m, 2H), 6.95(m, 1H), 4.62(2H), 4.50(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.25(m, 1H), 0.85-2.05(17H), 1.20(s, 3H), 0.80(s, 3H).ES-MS m/z 401([M+1]+).
実施例５５
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３６）の合成
Figure 2016516028
Ａ．室温で窒素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１５、３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロピラジン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇの６０％鉱油溶液、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４０℃で５時間加熱し、氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１３４）を得た。
Ｂ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１３４、３３９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ（０．５０ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を窒素下にて６０℃で１時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ）で１時間反応停止させ、次いで濾紙で濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３５）を得た。
Ｃ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３５、３１８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．５ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を窒素下にて室温で３日間撹拌し、５５℃で４時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％、次いで７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３６、８１ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.20(s, 1H), 8.12(m, 1H), 8.07(m, 1H), 4.62(2H), 4.40(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.82(2H), 0.95-2.00(15H), 1.20(s, 3H), 0.80(s, 3H).ES-MS m/z 401([M+1]+).
実施例５６
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３８）の合成
Figure 2016516028
Ａ．室温で窒素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号１１５、３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）を含む溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇの６０％鉱油溶液、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４０℃で１６時間加熱し、氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３７、６４ｍｇ、２０％）を白色泡として得た。
Ｂ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メチル−２−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３７、６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．３０ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液を、窒素下にて室温で１６時間撹拌し、次いで ６０℃で２時間加熱した。さらなるＴＢＡＦ（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で７時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号１３８、３７ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.18(m, 1H), 7.59(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.70(m, 1H), 4.62(2H), 4.39(m, 1H), 4.27(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.82(2H), 0.95-2.05(15H), 1.20(s, 3H), 0.80(s, 3H).ES-MS m/z 400([M+1]+).
実施例５７
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（アミノメチル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１３９）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、５２３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を含む５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）の溶液にＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（３７１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で８日間撹拌した。溶液を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１００：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（アミノメチル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１３９、４０ｍｇ、８％）を無色泡として得た。1H NMR(CD3OD):δ 5.29(m, 1H), 3.74(dd, J = 11, 2.4 Hz, 1H), 3.45(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.07(dd, J = 14, 2.7 Hz, 1H), 2.74(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.21-1.93(m, 18H), 1.09(s, 3H), 0.78(s, 3H);13C NMR(CD3OD):δ 152.4, 123.3, 71.1, 62.9, 54.3, 47.0, 45.5, 44.4, 43.5, 38.7, 38.3, 35.9, 35.2, 32.4, 32.1, 24.2, 21.6, 15.3, 12.5.ES-MS m/z 322([M+1]+).
実施例５８
Ｎ−（（（３ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−３ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−７−イル）メチル）ペンタンアミド（化合物番号１４３）の合成
Figure 2016516028
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）カルバマート（化合物番号１４０、７０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．３ｍＬ）の溶液に、ＭｇＳＯ４（３２６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（３０２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で撹拌した。２１時間後、混合物を４時間加熱還流し、次いで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１５：８５−４０：６０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ，Ｅ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−（２−トシルヒドラゾノ）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）カルバマート（化合物番号１４１、７１５ｍｇ、８１％）を無色泡として得た。
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ，Ｅ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−（２−トシルヒドラゾノ）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）カルバマート（化合物番号１４１、７１０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８．７ｍＬ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（４．８０ｍＬの１．８Ｍヘキサン溶液、８．６４ｍｍｏｌ）をアルゴン下の室温で添加した。１５分間の攪拌後、混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（５：９５ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−３ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−７−イル）メチル）ペンタンアミド（化合物番号１４２、１６４ｍｇ、３１％）を淡黄色泡として得た。
Ｃ．Ｎ−（（（３ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−３ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−７−イル）メチル）ペンタンアミド（化合物番号１４２、１６４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌを含むジオキサン（２ｍＬ）を添加し、その後にＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１０：９０ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−３ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−７−イル）メチル）ペンタンアミド（化合物番号１４３、９１ｍｇ、８８％）を無色泡として得た。1H NMR(CDCl3):δ 5.85(m, 1H), 5.70(m, 1H), 5.36(m, 1H), 3.74(dd, J = 11, 2.7 Hz, 1H), 3.58(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.30(m, 1H), 1.26-2.21(m, 25H), 1.01(s, 3H), 0.92(t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.79(s, 3H);13C NMR(CDCl3):δ 173.6, 143.6, 129.1, 69.9, 62.6, 53.7, 46.5, 45.3, 43.0, 42.0, 37.3, 36.6, 36.4, 35.2, 34.3, 32.9, 31.1, 29.8, 28.0, 23.5, 22.5, 21.2, 16.8, 13.9.ES-MS m/z 392([M+1]+).
実施例５９
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＲ）−４−（アミノメチル）−１−エチル−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１４５）の合成
Figure 2016516028
Ｈ２（バルーン）下で室温の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ，Ｅ）−４−（アミノメチル）−１−エチリデン−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１４４、０．８６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８６ｍｇ）を含むＥｔＯＡｃ（５５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の懸濁液を３日間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（０．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間の攪拌後、混合物を濃縮し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中に再構成し、再濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を１度に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、固体を濾過によって回収して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｓ，３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＲ）−４−（アミノメチル）−１−エチル−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（酢酸塩として）（化合物番号１４５、４３４ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 3.70(d, J = 8.3, 1H), 3.45(m, 1H), 3.13(t, J = 10.2, 1H), 2.97(d, J = 11.8, 1H), 2.13(m, 1H), 1.90(s, 3H), 1.87-1.74(m, 11H)1.64 - 1.15(m, 14H), 1.07(s, 3H), 0.90(t, J = 7.3, 3H), 0.64(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 70.9, 62.6, 54.4, 52.2, 45.5, 44.6, 43.0, 42.6, 38.9, 38.1, 37.4, 35.1, 31.9, 31.8, 28.8, 25.8, 24.2, 24.1, 23.8, 21.8, 13.6, 12.5;MS m/z:338.1[M+H]+ 遊離塩基．
実施例６０
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（ピリジン−２−イルメトキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号１５４）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（３ａ’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ，７ａ’Ｓ）−４’−（ヒドロキシメチル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−５’−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メタノール（化合物番号１４６、４．７５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８０４ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液にＴＢＳＣｌ（１．５６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をアルゴン下にて室温で１９時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）およびブライン（６×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（２０：８０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（（３ａ’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）メタノール（化合物番号１４７、５．４１ｇ、９２％）を無色泡として得た。
Ｂ．０℃でアルゴン下の（（３ａ’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）メタノール（化合物番号１４７、５．４１ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を含むピリジン（４５ｍＬ）の溶液にＡｃ２Ｏ（２．５３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存するピリジンを、トルエン（３×５０ｍＬ）を使用して共沸除去した。得られた淡色泡（（３ａ’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）メチルアセテート（化合物番号１４８、５．９２ｇ）を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｃ．（（３ａ’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イル）メチルアセテート（化合物番号１４８、５．９２ｇ）を含む８０％酢酸（水溶液）（９０ｍＬ）の懸濁液を室温で１９時間撹拌し、次いで４０℃に２時間加熱した。混合物を濃縮し、残存する酢酸およびＨ２Ｏを、トルエン（３×５０ｍＬ）を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（３：９７ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって部分精製して無色泡（３．２８ｇ）を得た。泡（３．２８ｇ）をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアセテート（化合物番号１４９、３．０８ｇ、２工程で９３％）を無色泡として得た。
Ｄ．０℃の（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアセテート（化合物番号１４９、３．０６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．３１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３４ｍＬ）の溶液にＴＢＳＣｌ（２．６４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×４０ｍＬ）およびブライン（６×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた無色固体（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアセテート（化合物番号１５０、４．５０ｇ）を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｅ．（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアセテート（化合物番号１５０、４．５０ｇ）および炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（７６ｍＬ）の懸濁液を５０℃に１８時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）の間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号１５１、４．２１ｇ）を淡色泡として得た。
Ｆ．カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を、０℃でアルゴン下のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．１０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３８ｍＬ）の懸濁液に添加し、０℃で１時間撹拌した。（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号１５１、４．２１ｇ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を添加し、次いで、１．５時間加熱還流した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで０℃に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１６０ｍＬ）中で２．２５時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１０：９０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタノール（化合物番号１５２、３．８５ｇ、３工程で８４％）を無色泡として得た。
Ｇ．２−（ブロモメチル）ピリジンを含むＣＨ２Ｃｌ２の溶液を以下のように新たに調製した。２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロクロリド（４５２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、およそ０．３ｍＬに濃縮した。０℃でアルゴン下のＮａＨ（１８ｍｇの６０％溶液、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．９ｍＬ）の懸濁液に（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタノール（化合物番号１５２、１０１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。新たに調製した２−（ブロモメチル）ピリジン溶液（０．１ｍＬ、ｃａ．０．６ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（６×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１０：９０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メトキシ）メチル）ピリジン（化合物番号１５３、６４ｍｇ、５４％）を無色フィルムとして得た。
Ｈ．ＴＢＡＦ（０．４０ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．４０ｍｍｏｌ）を、２−（（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メトキシ）メチル）ピリジン（化合物番号１５３、６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．０ｍＬ）の溶液に添加し、５０℃に２１時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（２：９８−５：９５ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（ピリジン−２−イルメトキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール（化合物番号１５４、３８ｍｇ、９３％）を無色結晶として得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.52(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.69(m, 1H), 7.42(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18(m, 1H), 4.63(br s, 2H), 4.55(d, J = 13 Hz, 1H), 4.47(d, J = 13 Hz, 1H), 3.77(m, 2H), 3.58(br s, 1H), 3.49(m, 1H), 3.30(br s, 1H), 2.47(m, 1H), 2.13-2.29(m, 2H), 1.21-1.82(m, 15H), 1.03(s, 3H), 0.77(s, 3H).ES-MS m/z 414([M+1]+).
実施例６１
（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（化合物番号１６２）の合成
Figure 2016516028
Ａ．ＳｅＯ２（７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．３４ｍＬの７０％水溶液、２．５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液に、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１５５、８００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を添加した。５時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（３×１５ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１５６、４５２ｍｇ、５５％）を白色泡として得た。
Ｂ．０℃でアルゴン下の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１５６、１４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５ｍＬ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．０６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＤＭＡＰ（触媒量）を添加し、次いで、さらに２時間後に反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）の添加によって反応停止させた。１５分後、溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アセトキシ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１５７、１６０ｍｇ、１００％）を白色泡として得た。
Ｃ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アセトキシ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１５７、１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．７０ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．７０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を、アルゴン下で２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３０％、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アセトキシ−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１５８、６６ｍｇ、６６％）を白色泡として得た。
Ｄ．０℃でアルゴン下の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アセトキシ−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１５８、６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むピリジン（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液にＭｓＣｌ（０．０３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、溶液を氷中で冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アセトキシ−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１５９、７９ｍｇ、１００％）をフィルムとして得た。
Ｅ．６０℃の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アセトキシ−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１５９、７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を、アルゴン下で１６時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×８ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アセトキシ−４−（アジドメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１６０、７０ｍｇ、１００％）をフィルムとして得た。
Ｆ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アセトキシ−４−（アジドメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１６０、６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および水（０．０１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２％ＮＨ４ＯＨ含有））を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アセトキシ−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１６１、３５ｍｇ、５４％）をフィルムとして得た。
Ｇ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アセトキシ−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１６１、３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．２１ｍＬの２５％ＭｅＯＨ溶液）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２％ＮＨ４ＯＨ含有）、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４％ＮＨ４ＯＨ含有））を使用して精製して、（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（化合物番号１６２、２４ｍｇ、９９％）をフィルムとして得た。1H NMR(CD3OD):δ 5.05(1H), 4.85(1H), 4.62(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.12(2H), 2.75(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.9-1.2(15H), 1.10(s, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 338([M+1]+)
実施例６２
（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メタノール（化合物番号１６７）の合成
Figure 2016516028
Ａ．（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−アミノ−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６，７−ジオールアセテート（化合物番号１６３、３．８６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を含む１：１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）の溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加して無色の沈殿物を得た。これを濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。沈殿物をＭｅＯＨに溶解し、濃縮し、その後にトルエン（３０ｍＬ）を使用して残存Ｈ２Ｏを共沸除去した。得られた無色固体（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−アミノ−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６，７−ジオール（化合物番号１６４、３．３０ｇ）を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
Ｂ．０℃でアルゴン下の（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−アミノ−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−６，７−ジオール（化合物番号１６４、３．３０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（３．５５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．９８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で１５時間撹拌した。さらなるＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１．９８ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ、次いで３×２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物番号１６５、３．０９ｇ）を淡色泡として得た。
Ｃ．過ヨウ素酸ナトリウム（３．１８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（７．４ｍＬ）の懸濁液を、Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−６，７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物番号１６５、３．０９ｇ）を含むＴＨＦ（７４ｍＬ）の溶液に添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた無色泡（３．０９ｇ）を１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７４ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０．５６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌した。アセトン（５ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（６０：４０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物番号１６６、２．４０ｇ、４工程で５６％）を無色固体として得た。
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（化合物番号１６６、６５４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を含む９：１ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３１ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃に２２時間加熱した。混合物を濾過して濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を攪拌し、無色固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体をＭｅＯＨに溶解し、濃縮して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メタノール（化合物番号１６７、４０５ｍｇ、８０％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.62(s, 2H), 3.93(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.64(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.53(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.10-1.94(m, 18H), 0.80(s, 3H).ES-MS m/z 322([M+1]+).
実施例６３
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレン−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１７１）の合成
Figure 2016516028
Ａ．アルゴン下で０℃の（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号１６８、１．２８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＯＴｆ（１．４ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物を９０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）にアルゴン下の室温で溶解した。この混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（４２６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）での希釈後、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄物の水溶液をＥｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（９：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号１６９、１．０９ｇ、２工程で８６％）を得た。
Ｂ．アルゴン下で０℃のＰｈ３ＰＭｅＢｒ（３．６４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の懸濁液にＫＯｔＢｕ（１．１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号１６９、０．６８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を、カニューレを介して添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→５％→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレン−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メトキシ）ジメチルシラン（化合物番号１７０、１１９ｍｇ、１８％）を無色オイルとして得た。
Ｃ．アルゴン下で室温のｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレン−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メトキシ）ジメチルシラン（化合物番号１７０、１１９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１．８ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を２４時間撹拌した。ＴＢＡＦ（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→２％→５％→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレン−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１７１、３６ｍｇ、６３％）を濃厚な無色オイルとして得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 6.28(d, J = 5.8, 1H), 6.10(m, 1H), 4.74(s, 1H), 4.60(s, 1H), 3.97(d, J = 9.4, 1H), 3.86(d, J = 11.1, 1H), 3.73(d, J = 8.8, 1H), 3.45(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.83(m, 7H), 1.58 - 1.20(m, 7H), 1.12(s, 3H), 0.98(s, 3H).13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 164.5, 138.2, 133.5, 100.8, 71.2, 63.2, 62.9, 58.1, 46.4, 44.6, 38.3, 35.2, 34.7, 32.1, 24.3, 22.6, 21.7;MS m/z:379.1［Ｍ＋アセテート］−．
実施例６４
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１７２）の合成
Figure 2016516028
４０℃の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレン−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１７１、１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物を２０時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に取った。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィ（０％→５％→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１７２、１４ｍｇ、８２％）を濃厚な無色オイルとして得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 5.15(s, 1H), 5.10(d, J = 6.7, 1H), 3.71(d, J = 10.6, 1H), 3.64(t, J = 7.7, 1H), 3.49(m, 1H), 3.17(t, J = 10.0, 1H), 3.04(m, 1H), 2.18(m, 3H), 1.88 - 1.14(m, 10H), 1.67(s, 3H), 1.08(s, 3H), 0.87(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 156.1, 122.3, 89.5, 73.4, 71.4, 62.8, 50.9, 48.3, 43.1, 41.3, 41.1, 38.7, 35.3, 34.2, 31.8, 30.9, 27.8, 19.3, 18.5, 12.2;MS m/z:379.3［Ｍ＋アセテート］−．
実施例６５
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（化合物番号１８４）の合成
Figure 2016516028
Ａ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａ’Ｓ，４’Ｒ，５’Ｓ，７ａ’Ｓ）−４’−（ヒドロキシメチル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−５’−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１７３、５．５１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．７ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液を、窒素下にて室温で２１時間撹拌した。混合物を冷水（８０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をＡｃＯＨ（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に取り、４０℃で２時間加熱し、室温で一晩静置し、次いで４０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１７４、４．８６ｇ、６１％）を白色泡として得た。
Ｂ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１７４、３．４７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（７．９ｍＬの５．４Ｍ ＭｅＯＨ溶液）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液を室温で２日間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、次いでＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に取った。ＥｔＯＡｃ層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色固体の（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号１７５、３．５５ｇ）を得た。
Ｃ．（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号１７５、３．０２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１．９４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（１．７５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの溶液を、窒素下にて室温で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）およびブライン（２×４０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号１７６、３．７５ｇ、８８％）を白色泡として得た。
Ｄ．−７８℃で窒素下の（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号１７６、３．６５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＬｉ（１２．６ｍＬの１．１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応温度を０℃に４時間上昇させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％、次いで１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（１Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１，７ａ−ジメチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物番号１７７、２．５４ｇ、６８％）を白色泡として得た。
Ｅ．０℃で窒素下の（１Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１，７ａ−ジメチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物番号１７７、２．５４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．８８ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、溶液を氷上で冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−７−イル）メトキシ）ジフェニルシラン（化合物番号１７８、２．４９ｇ）を白色泡として得た。
Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル（（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−７−イル）メトキシ）ジフェニルシラン（化合物番号１７８、２．４８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（８０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびアセトン（２００ｍＬ）の溶液を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％、次いで７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、白色固体の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１７９、１．５２ｇ）を得た。
Ｇ．０℃で窒素下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１７９、１．５２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の溶液にＡｃ２Ｏ（１．５ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物に還流冷却器を取り付け、５０℃の油浴中で７時間加熱し、次いで室温で一晩継続した。溶液を氷中で冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加した。１０分後、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１８０、１．５２ｇ）を白色泡として得た。
Ｈ．０℃で窒素下の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１８０、１．５２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（１．５３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液を１．５時間撹拌し、次いで１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液（２０ｍＬ）で反応停止させた。１０分後、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×３０ｍＬ）およびブライン（３×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１５％、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１ａＳ，１ｂＳ，４Ｓ，５Ｒ，５ａＳ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１ａ，１ｂ−ジメチルオクタヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］キシレン−４−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１８１、１．１４ｇ）を白色泡として得た。
Ｉ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（１ａＳ，１ｂＳ，４Ｓ，５Ｒ，５ａＳ，６ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１ａ，１ｂ−ジメチルオクタヒドロ−１ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］キシレン−４−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１８１、６１６ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（２５％、次いで３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１８２、１７１ｍｇ）を白色泡として得た。
Ｊ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１８２、１１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、窒素下にて室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（７０％、次いで８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１８３、８３ｍｇ）を白色泡として得た。
Ｋ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１８３、８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．４ｍＬの５．４Ｍ ＭｅＯＨ溶液、２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール（化合物番号１８４、６４ｍｇ、９７％）をフィルムとして得た。1H NMR(CD3OD):δ 3.80(2H), 3.60(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.35(2H), 2.25-1.75(7H), 1.65(2H), 1.25(4H), 0.90(6H), 0.85(s, 3H).ES-MS m/z 339([M+1]+)
実施例６６
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ベンジルオキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１８６）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃でアルゴン下のＮａＨ（２４ｍｇの６０％溶液、０．６０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．２ｍＬ）の懸濁液に、（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタノール（化合物番号１５２、１３３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。臭化ベンジル（１０３ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液を添加し、室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（６×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（２：９８ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（化合物番号１８５、１４２ｍｇ、９２％）を無色オイルとして得た。
Ｂ．ＴＢＡＦ（０．８９ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８９ｍｍｏｌ）を、（（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（ベンジルオキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチルシクロヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（化合物番号１８５、１４２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．４ｍＬ）の溶液に添加し、５０℃に１７．５時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（８０：２０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ベンジルオキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１８６、７４ｍｇ、８１％）を無色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.31(m, 5H), 4.62(m, 2H), 4.43(d, J = 11 Hz, 1H), 4.34(d, J = 12 Hz, 1H), 3.71(m, 2H), 3.58(br s, 1H), 3.38(m, 1H), 3.30(br s, 1H), 2.46(m, 1H), 2.13-2.29(m, 2H), 1.25-1.80(m, 15H), 1.03(s, 3H), 0.76(s, 3H).ES-MS m/z 395([M-17]+).
実施例６７
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１８８）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃でアルゴン下のＮａＨ（１８ｍｇの６０％溶液、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．９ｍＬ）の懸濁液に、（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メタノール（化合物番号１５２、９９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。３，５−ジメトキシ臭化ベンジル（１０４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．９ｍＬ）の溶液を添加し、室温で１６．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（６×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（２：９８ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ジメチルシラン（化合物番号１８７、８７ｍｇ、６９％）を無色オイルとして得た。
Ｂ．ＴＢＡＦ（０．５０ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メトキシ）ジメチルシラン（化合物番号１８７、８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍＬ）の溶液に添加し、５０℃に１６時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（９０：１０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号１８８、５０ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 6.47(s, 2H), 6.38(s, 1H), 4.62(m, 2H), 4.39(d, J = 12 Hz, 1H), 4.27(d, J = 12 Hz, 1H), 3.66-3.78(m, 8H), 3.58(br s, 1H), 3.39(m, 1H), 3.30(br s, 1H), 2.46(m, 1H), 2.13-2.27(m, 2H), 1.20-1.80(m, 15H), 1.04(s, 3H), 0.76(s, 3H).ES-MS m/z 473([M+1]+).
実施例６８
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（化合物番号１９１）の合成
Figure 2016516028
Ａ．ニコチン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＰｙＢＯＰ（１５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、１０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブライン（３×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（ＮａＳ２Ｏ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４％、次いで１０％、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（化合物番号１８９、１０５ｍｇ）を夾雑物を含有するオフホワイト色の固体として得た。
Ｂ．Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（化合物番号１８９、１０５ｍｇ）、トリエチルアミン（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２ｍｇ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の溶液を室温で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３％、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−メチル−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（ニコチンアミドメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１９０、９０ｍｇ）をオイルとして得た。
Ｃ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−メチル−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（ニコチンアミドメチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号１９０、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７５ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の溶液を、室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に取った。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４％、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ニコチンアミド（化合物番号１９１、６１ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 8.90(m, 1H), 8.72(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.40(m, 1H), 6.14(m, 1H), 4.62(2H), 3.70(3H), 3.60(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.2-2.0(15H), 1.03(s, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 427([M+1]+)
実施例６９
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド（化合物番号１９２）の合成
Figure 2016516028
室温でアルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、イソニコチン酸（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物を２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド（化合物番号１９２、８３ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.65(d, J = 6 Hz, 2H), 7.67(d, J = 6 Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 3.7(m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.47(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.15(m, 2H), 1.85(m, 9H), 1.69(m, 3H), 1.48(m, 6H), 1.28(m, 3H), 1.04(s, 3H), 0.83(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD):δ 168.8, 162.4, 150.7, 144.4, 123.1, 101.9, 71.1, 62.9, 52.7, 47.5, 45.0, 44.8, 44.0, 41.0, 38.1, 38.0, 36.9, 35.2, 32.1, 30.1, 26.1, 24.4, 21.7, 18.7;MS m/z:427.2[M+H]+.
実施例７０
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物番号１９３）の合成
Figure 2016516028
室温でアルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２−ピラジンカルボン酸（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物を２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物番号１９３、１１８ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 9.23(s, 1H), 8.80(m, 1H), 8.68(m, 1H), 4.62(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.12(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.18(m, 2H), 1.87(m, 5H), 1.68(m, 1H), 1.45(m, 5H), 1.26(m, 4H), 1.06(s, 3H), 0.85(s, 3H);MS m/z:425.9[M+H]+.
実施例７１
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（化合物番号１９４）の合成
Figure 2016516028
室温でアルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２ １００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（１３０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物を２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（化合物番号１９４、１２１ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 8.63(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.97(m, 1H), 7.56(m, 1H), 4.62(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.66(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.17(m, 2H), 1.87(m, 5H), 1.67(m, 1H), 1.45(m, 5H), 1.28(m, 4H), 1.06(s, 3H), 0.85(m, 3H);MS m/z:426.9[M+H]+.
実施例７２
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（化合物番号１９５）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ピペロニル酸（６７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。２４時間後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を溶液に添加し、得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（化合物番号１９５、１５６ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.33(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.01(s, 2H), 4.64(s, 2H), 3.73(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.47(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.85(m, 5H), 1.68(m, 1H), 1.50(m, 5H), 1.37(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.03(s, 3H), 0.84(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 170.1, 162.5, 151.8, 149.2, 129.9, 123.3, 108.8, 103.1, 101.8, 71.0, 62.8, 52.9, 45.0, 44.8, 43.9, 38.1, 36.9, 35.2, 32.1, 30.2, 27.4, 27.3, 26.1, 24.4, 21.7, 18.8;MS m/z:468.1[M+H]+.
実施例７３
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド（化合物番号１９６）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−メトキシ安息香酸（６１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加し、溶液を２４時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド（化合物番号１９６、１２５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.73(d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 3.74(m, 1H), 3.58(m, 2H), 3.46(m 1H), 3.13(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.19(m, 2H), 1.85(m, 5H), 1.68(m, 1H), 1.47(m, 5H), 1.29(m, 5H), 1.04(s, 3H), 0.84(m, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 170.6, 163.9, 162.6, 130.2, 128.1, 114.7, 101.8, 71.1, 62.9, 55.9, 52.9, 47.6, 45.0, 44.8, 43.7, 38.2, 38.1, 37.0, 35.2, 32.1, 30.2, 26.1, 24.4, 21.7, 18.7; MS m/z:454.1[M-H]-.
実施例７４
４−フルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物番号１９７）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−フルオロ安息香酸（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加し、溶液を２４時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、４−フルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド（化合物番号１９７、９１ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.80(m, 2H), 7.18(m, 2H), 4.64(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.19(m, 2H), 1.83(m, 5H), 1.68(m, 1H), 1.46(m, 5H), 1.28(m, 4H), 1.04(s, 3H), 0.85(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 170.0, 167.7, 102.5, 132.4, 131.0, 116.4, 101.8, 71.1, 62.8, 55.9, 52.8, 47.5, 45.0, 43.9, 38.1, 36.9, 35.2, 32.1, 30.1, 27.4, 27.3, 26.1, 24.4, 21.7, 18.7;MS m/z:442.1[M-H]-.
実施例７５
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物番号１９８）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル安息香酸（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。溶液を２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物番号１９８、１０５ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.89(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.86(m, 5H), 1.69(m, 1H), 1.49(m, 5H), 1.28(m, 4H), 1.05(s, 3H), 0.85(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 169.9, 162.5, 139.9, 134.0, 129.2, 126.4, 119.0, 101.8, 71.1, 62.8, 52.8, 47.4, 45.0, 44.8, 43.9, 38.1, 38.9, 35.2, 30.2, 26.1, 24.4, 21.7, 18.7; MS m/z:492.1[M-H]-.
実施例７６
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド（化合物番号１９９）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ｐ−トルイル酸（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。溶液を、２４時間（ｆｏｒ ２４）撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド（化合物番号１９９、１１５ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.65(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26(d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 3.73(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.46(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.18(m, 2H), 1.85(m, 5H), 1.70(m, 1H), 1.49(m, 5H), 1.29(m, 4H), 1.05(s, 3H), 0.84(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 171.1, 162.5, 143.1, 133.2, 130.1, 128.4, 101.9, 71.1, 62.9, 52.9, 47.6, 47.4, 45.0, 44.8, 43.7, 38.1, 37.0, 35.2, 32.1, 30.2, 27.3, 26.1, 24.4, 21.7, 21.4, 18.8;MS m/z:438.2[M+H]+.
実施例７７
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（化合物番号２００）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ｏ−トルイル酸（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。溶液を２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（化合物番号２００、１１１ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.30(m, 1H), 7.23(m, 3H), 4.63(s, 2H), 3.69(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.21(m, 2H), 1.83(m, 5H), 1.66(m, 1H), 1.47(m, 5H), 1.29(m, 4H), 1.07(s, 3H), 0.85(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ 173.8, 162.5, 138.4, 136.3, 131.5, 130.6, 128.0, 126.6, 101.9, 71.1, 62.8, 52.1, 46.5, 44.9, 44.7, 43.2, 38.1, 37.6, 36.9, 35.1, 32.1, 31.8, 30.1, 25.9, 24.3, 21.3, 21.4, 19.7, 18.7;MS m/z:438.2[M-H]-.
実施例７８
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物番号２０１）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２−ピロールカルボン酸（４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。溶液を２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（化合物番号２０１、６９ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 6.88(m, 2H), 6.16(m, 1H), 4.64(s, 2H), 3.73(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.21(m, 2H), 1.86(m, 5H), 1.67(m, 1H), 1.47(m, 5H), 1.31(m, 4H), 1.03(s, 3H), 0.84(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 162.9, 161.4, 125.6, 121.8, 111.2, 109.0, 100.6, 69.9, 61.7, 51.6, 46.3, 43.8, 43.6, 41.8, 36.9, 36.9, 35.8, 34.0, 30.9, 28.9, 24.8, 23.2, 20.5, 17.5;MS m/z:412.9[M-H]-.
実施例７９
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−メチルベンズアミド（化合物番号２０２）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（２１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ｍ−トルイル酸（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を添加した。溶液を２４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−メチルベンズアミド（化合物番号２０２、９９ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.67(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.34(m, 2H), 4.64(s, 2H), 3.73(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.87(m, 5H), 1.69(m, 1H), 1.49(m, 5H), 1.30(m, 4H), 1.05(s, 3H), 0.84(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 108.2, 161.0, 138.7, 134.8, 132.4, 128.6, 127, 7, 123.7, 101.6, 69.9, 62.6, 51.8, 50.6, 46.6, 43.9, 43.3, 41.7, 37.1, 36.9, 35.9, 34.2, 31.1, 29.1, 24.9, 23.5, 21.5, 21.3, 18.4; MS m/z:438.1[M-H]-.
実施例８０
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド（化合物番号２０３）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、１１１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１０３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、および２−フロン酸（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（７：９３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド（化合物番号２０３、３９ｍｇ、３２％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.66(s, 1H), 7.39(br s, 1H), 7.12(d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 4.63(s, 2H), 3.70(m, 2H), 3.43-3.56(m, 2H), 3.13(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.13-2.29(m, 2H), 1.20-1.88(m, 15H), 1.05(s, 3H), 0.84(s, 3H).ES-MS m/z 416([M+1]+).
実施例８１
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物番号２０４）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２．６ｍＬ）の懸濁液にシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０７１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で１７時間撹拌し、次いで濃縮した。残存ピリジンを、トルエン（２×４ｍＬ）を使用して共沸除去した。残渣をＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）に溶解し、１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（０．２６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで４５分間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（７：９３ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物番号２０４、７２ｍｇ、７２％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.72(br s, 1H), 4.64(s, 2H), 3.73(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.33(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.13-2.30(m, 2H), 1.20-1.90(m, 16H), 0.99(s, 3H), 0.70-0.83(m, 7H).ES-MS m/z 390([M+1]+).
実施例８２
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２０５）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、１０３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびシクロヘキサンカルボン酸（０．０６７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．３ｍＬ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（６：９４ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物番号２０５、４４ｍｇ、３８％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.41(br s, 1H), 4.64(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.31-3.45(m, 3H), 3.13(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.13-2.39(m, 3H), 1.20-1.86(m, 25H), 0.98(s, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 432([M+1]+).
実施例８３
１−エチル−３−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）尿素（化合物番号２０６）の合成
Figure 2016516028
０℃でアルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液にエチルイソシアナート（０．０２４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１７時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１００：１０：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、１−エチル−３−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）尿素（化合物番号２０６、５２ｍｇ、８７％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 5.93(br s, 1H), 5.67(br s, 1H), 4.63(s, 2H), 3.70(m, 1H), 3.25-3.45(m, 3H), 3.13(m, 3H), 2.50(m, 1H), 2.13-2.26(m, 2H), 1.21-1.87(m, 15H), 1.08(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02(s, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 393([M+1]+).
実施例８４
１−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−メチルチオ尿素（化合物番号２０７）の合成
Figure 2016516028
０℃でアルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．１ｍＬ）の溶液にメチルイソチオシアナート（２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１７時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１００：１０：２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、１−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−メチルチオ尿素（化合物番号２０７、５０ｍｇ、８２％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 6.82(br s, 1H), 4.64(s, 2H), 3.46-3.72(m, 4H), 3.13(m, 1H), 2.98(s, 3H), 2.50(m, 1H), 2.13-2.29(m, 2H), 1.20-1.88(m, 15H), 0.97(s, 3H), 0.83(s, 3H).ES-MS m/z 395([M+1]+).
実施例８５
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物番号２０８）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート（化合物番号１、２．３１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６．１ｍＬ）の懸濁液にＥｔ３Ｎ（２．５３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下で０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１．１８ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で２．２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、その後に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５×２０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、残渣の一部（２．４７ｇのうちの３０６ｍｇ）をシリカゲルでのクロマトグラフィ（５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド（化合物番号２０８、３０３ｍｇ、９７％）を無色結晶として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.65(s, 2H), 3.71(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.46(m, 2H), 3.12(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.13-2.30(m, 2H), 1.20-1.90(m, 15H), 1.00(s, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 416([M-1]-).
実施例８６
２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトニトリル（化合物番号２１０）の合成
Figure 2016516028
Ａ．０℃でアルゴン下の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号５１、６６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）の溶液にＭｓＣｌ（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。夾雑物を、トルエン（３×３０ｍＬ）を使用して共沸除去し、得られた黄色固体（１．０８ｇ）をＤＭＦ（５．４ｍＬ）に溶解した。ＫＣＮ（３１７ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下で８０℃に１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１：９９−５：９５ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（シアノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２０９、５３４ｍｇ、２工程で７９％）を無色固体として得た。
Ｂ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（シアノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２０９、５３４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の懸濁液に炭酸カリウム（７１０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に１時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって部分精製して、無色固体（４５８ｍｇ）を得た。固体（４５８ｍｇ）を１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配し、水層を１：９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトニトリル（化合物番号２１０、４４８ｍｇ）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.67(s, 2H), 3.69(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.88(dd, J = 18, 3.5 Hz, 1H), 2.55(m, 2H), 2.31(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.86(m, 6H), 1.21-1.58(m, 9H), 1.12(s, 3H), 0.83(s, 3H).ES-MS m/z 390([M-1+60]-).
実施例８７
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（メトキシアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２１４）の合成
Figure 2016516028
Ａ．ＤＭＳＯ（０．０７８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（０．０４８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）の溶液にアルゴン下にて−７８℃で滴下し、次いで、−７８℃で１５分間撹拌した。（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号５１、１４９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）の溶液を滴下し、−７８℃で１．２５時間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で０．５時間、次いで室温で１．２５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、その後にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−ホルミル−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２１１、１９１ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
Ｂ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−ホルミル−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２１１、１９１ｍｇ）を含む１０：１ ＭｅＯＨ／ピリジン（７．７ｍＬ）溶液にメトキシルアミン塩酸塩（１５３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下にて室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、その後に残存ピリジンを、トルエン（２×２０ｍＬ）を使用して共沸除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（２０：８０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（Ｚ）−（メトキシイミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２１２、８５ｍｇ、２工程で５３％）を無色フィルムとして得た。
Ｃ．シアノホウ素化水素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（Ｚ）−（メトキシイミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２１２、８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含む酢酸（３．９ｍＬ）の溶液に添加し、室温で１８時間撹拌した。さらなるシアノホウ素化水素ナトリウム（７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少しずつ添加し、室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後に残存酢酸を、トルエン（２０ｍＬ）を使用して共沸除去した。混合物をシリカゲル（３０：７０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濾過し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１５：８５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（メトキシアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２１３、１８ｍｇ、２１％）を無色フィルムとして得た。
Ｄ．（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（メトキシアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２１３、１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）の溶液に炭酸カリウム（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（５：９５ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（メトキシアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２１４、１３ｍｇ、８７％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.62(s, 2H), 3.69(m, 1H), 3.48(m, 4H), 3.02-3.20(m, 3H), 2.49(m, 1H), 2.12-2.28(m, 2H), 1.14-1.92(m, 18H), 0.79(s, 3H).ES-MS m/z 352([M+1]+).
実施例８８
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シアナミド（化合物番号２１５）の合成
Figure 2016516028
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、９６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却し、酢酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、その後に臭化シアン（４１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（８：９２ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シアナミド（化合物番号２１５、１０２ｍｇ、９９％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.65(s, 2H), 3.70(m, 1H), 3.48(m, 2H), 3.22(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.14-2.35(m, 2H), 1.21-1.86(m, 15H), 1.09(s, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 345([M-1]-).
実施例８９
２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド（化合物番号２１６）の合成
Figure 2016516028
炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２１０、２５５ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（７．７ｍＬ）の溶液に添加し、過酸化水素（０．６７ｍＬの５０％水溶液、１２ｍｍｏｌ）を滴下しながら室温で撹拌した。混合物を室温で１９．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、氷水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１００：１０：２ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド（化合物番号２１６、１８３ｍｇ、６８％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.61(s, 2H), 3.69(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.05-2.34(m, 4H), 1.19-1.85(m, 14H), 1.05(s, 3H), 0.81(s, 3H).ES-MS m/z 350([M+1]+).
実施例９０
１−ベンジル−３−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）尿素（化合物番号２１７）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．５ｍＬ）の懸濁液にベンジルイソシアナート（０．０４３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（８：９２ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１−ベンジル−３−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）尿素（化合物番号２１７、５０ｍｇ、６３％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 7.27(m, 5H), 6.40(br s, 1H), 5.77(br s, 1H), 4.63(s, 2H), 4.30(m, 2H), 3.69(m, 1H), 3.31-3.46(m, 3H), 3.12(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.13-2.25(m, 2H), 1.20-1.86(m, 15H), 1.02(s, 3H), 0.82(s, 3H).ES-MS m/z 455([M+1]+).
実施例９１
１−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−フェニル尿素（化合物番号２１８）の合成
Figure 2016516028
０℃でアルゴン下の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール（化合物番号２２、５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３．７ｍＬ）の懸濁液にフェニルイソシアナート（０．０４０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィ（１００：８：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、１−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−フェニル尿素（化合物番号２１８、１９ｍｇ、２３％）を無色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 8.24(s, 1H), 7.33(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23(m, 2H), 6.95(t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.97(br s, 1H), 4.64(s, 2H), 3.72(m, 1H), 3.31-3.53(m, 3H), 3.15(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.14-2.28(m, 2H), 1.22-1.89(m, 15H), 1.07(s, 3H), 0.84(s, 3H).ES-MS m/z 441([M+1]+).
実施例９２
Ｎ−（２−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（化合物番号２１９）の合成
Figure 2016516028
アルゴン下で室温の（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール（化合物番号８２、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびピペロニル酸（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を２日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５×３ｍＬ）およびブライン（２×３ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、Ｎ−（２−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（化合物番号２１９、４１ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 7.38(d, J = 8.1, 1H), 7.29(s, 1H), 6.86(d, J = 8.2, 1H), 6.02(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.81(m, 1H), 3.51(s, 1H), 3.42(s, 2H), 2.81(s, 1H), 2.49(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.12 - 1.23(m, 18H), 1.20(s, 3H), 0.80(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 169.4, 162.9, 151.8, 149.3, 129.8, 123.2, 108.8, 108.4, 103.1, 101.6, 72.2, 69.6, 53.9, 46.7, 44.8, 41.4, 40.3, 37.3, 37.0, 32.0, 31.4, 30.1, 29.1, 26.1, 24.7, 19.7, 18.6;MS m/z:470.3 [M+H]+.
実施例９３
３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパンニトリル（化合物番号２２１）の合成
Figure 2016516028
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−シアノエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２０、４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．２２ｍＬの５．４Ｍ ＭｅＯＨ溶液、１．２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）で反応停止させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して４２ｍｇの白色泡が得られ、これについての１Ｈ ＮＭＲはたった１つのアセテートのみが加水分解されていることを示していた。６０℃で窒素下の白色泡（４２ｍｇ）およびＮａＯＭｅ（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨの溶液を６日間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（１ｍＬ）で反応停止させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％、次いで８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパンニトリル（化合物番号２２１、３６ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 4.62(2H), 3.75(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.30(2H), 1.95 - 1.20(16H), 1.15(s, 3H), 0.88(m, 1H), 0.80(s, 3H).MS m/z:390[M+AcO]+.
実施例９４
３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド（化合物番号２３０）の合成
Figure 2016516028
Ａ．３５ｐｓｉ水素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号２２２、３．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（５２ｍｇの１０％炭素担持溶液、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（９０ｍＬ）の溶液を１８時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮して（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号２２３、１．８８ｇ、１００％超）を白色泡として得た。
Ｂ．窒素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号２２３、１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．７４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびＴＢＳＣｌ（０．８２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２５ｍＬ）の溶液を０℃で４０分間、次いで室温で４時間撹拌した。溶液を水（７５ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％、次いで７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号２２４、１．３３ｇ、６１％）を白色泡として得た。
Ｃ．メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．３３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（２．３３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を、窒素下にて室温で２時間撹拌し、次いで（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（化合物番号２２４、１．４５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加した。反応フラスコに冷却器を取り付け、溶液を２時間加熱還流した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１％ＣＨ２Ｃｌ２含有））を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号２２５、１．２５ｇ、８７％）を白色固体として得た。
Ｄ．最初に０℃で窒素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（化合物番号２２５、１．２５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．１０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１５ｍＬ）の溶液を１日撹拌した。溶液を氷中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で１５分間反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２６）を得た。
Ｅ．５０℃で窒素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２６、１．４９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（５．７ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、５．７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１４ｍＬ）の溶液を１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１％ＣＨ２Ｃｌ２含有））を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２７、１．１３７ｇ、９７％）を白色泡として得た。
Ｆ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２７、２００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＴｓＣｌ（２８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を含むピリジン（２．５ｍＬ）の溶液を、窒素下にて０℃で３．５時間維持した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で２５分間反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−メチル−２−（２−（トシルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２８）を得た。
Ｇ．窒素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−１−メチル−２−（２−（トシルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２８、２７６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）およびＫＣＮ（１００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）の溶液を６０℃で２時間、次いで８０℃で３．５時間加熱した。室温の溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−シアノエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２０、１６１ｍｇ、７８％）を白色泡として得た。
Ｈ．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−シアノエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２０、１６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（０．２０ｍＬの５０％水溶液、３．９ｍｍｏｌ）を含むＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を、室温で１日間撹拌した。溶液を濃縮して、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２９）を白色固体として得た。
Ｉ．６０℃で窒素下の（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２９、１６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（０．７ｍＬの５．４Ｍ ＭｅＯＨ溶液、３．９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を４日間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、酢酸（１ｍＬ）で反応停止させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド（化合物番号２３０、５８ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.62(2H), 3.62(m, 1H), 3.42(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.28(m, 2H), 2.09(m, 1H), 1.2-2.0(16H), 1.18(s, 3H), 0.90(m, 1H), 0.78(s, 3H).ES-MS m/z 350([M+1]+).
実施例９５
Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（化合物番号２３５）の合成
Figure 2016516028
Ａ．最初に０℃で窒素下の（４’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号２３１、３００ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３３９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．２８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．２５ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液を１８時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１０％、次いで２０％、次いで４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、（４’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アジドメチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号２３２、２２０ｍｇ、７０％）を白色泡として得た。
Ｂ．６０℃で窒素下の（４’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アジドメチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−イルアセテート（化合物番号２３２、２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＬＡＨ（０．６２ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、１．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液を１時間撹拌した。溶液を氷中で冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（０．４ｇ）で２時間反応停止させ、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮して、（４’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−オール（化合物番号２３３、１７０ｍｇ）を白色泡として得た。
Ｃ．室温で窒素下の（４’Ｒ，７ａ’Ｓ）−５’−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ’−メチルオクタヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン−２，１’−インデン］−４’−オール（化合物番号２３３、１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピペロニル酸（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２の溶液を１８時間撹拌した。さらなるＤＣＣ（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を２４時間継続させた。溶液をシリカゲルのプラグで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（２０％、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して７６ｍｇの白色固体を得た。この材料を酢酸（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中に取り、室温で４日間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をトルエン（２０ｍＬ）中に３回取り、濃縮した。得られた白色固体を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（８０％、次いで１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（４Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（化合物番号２３４、４０ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。
Ｄ．メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（１００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を、窒素下にて室温で１時間撹拌し、次いでＮ−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（４Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（化合物番号２３４、４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。２５時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（５０％、次いで８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製して、Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（化合物番号２３５、２６ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ 7.30(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.05(m, 1H), 6.02(s, 2H), 4.65(2H), 3.75(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.00(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.25-2.15(13H), 1.22(s, 3H), 1.15(m, 1H), 0.80(s, 3H).ES-MS m/z 456([M+1]+)
実施例９６
３−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパン酸（化合物番号２３６）の合成
Figure 2016516028
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（２−シアノエチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルアセテート（化合物番号２２０、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、８０℃の油浴中で加熱した。１８時間後および３２時間後にそれぞれ水（１ｍＬおよび４ｍＬ）を添加した。全部で６日後に、溶液を氷上で冷却し、次いでＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加し、濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）中に取り、ＣＨ２Ｃｌ２（５×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（１％、次いで２％、次いで５％、次いで１００％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、３−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパン酸（化合物番号２３６、４４ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。1H NMR(CD3OD):δ 4.62(2H), 3.60(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.25(2H), 2.03(m, 1H), 1.90(2H), 2.85-1.60(5H), 1.55-1.20(9H), 1.18(s, 3H), 0.90(1H), 0.78(s, 3H).ES-MS m/z 349([M-1]-)
実施例９７
（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（化合物番号２３９）の合成
Figure 2016516028
Ａ．アルゴン下で６５℃の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号５１、３０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（５４０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）の混合物を２２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製して、夾雑物を含む（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−ホルミル−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２３７、８５ｍｇ）を得た。これをさらに精製せずに作業を進めた。
Ｂ．室温の（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アセトキシ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−ホルミル−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチルアセテート（化合物番号２３７、８５ｍｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（５７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（２ｍＬ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）、ｔＢｕＯＨ（２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、２４時間撹拌した。さらなるＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、および２−メチル−２−ブテン（１ｍＬ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（４：１→３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ）を使用して精製して、夾雑物を含む（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（化合物番号２３８、５０ｍｇ）を得た。これをさらに精製せずに作業を進めた。
Ｃ．室温の（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（化合物番号２３８、５０ｍｇ）および２Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を１９時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中に再構成した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で連続的に抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィ（９：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ）を使用して精製して、（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸（化合物番号２３９、３３ｍｇ、３工程で１３％）を白色固体として得た。1H NMR(300 MHz, CD3OD)δ 4.64(s, 2H), 3.76(d, J = 10.9, 1H), 3.44(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.29(m, 3H), 2.02 - 1.07(m, 14H), 0.99(s, 3H), 0.79(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CD3OD)δ 186.1, 162.3, 102.0, 71.4, 62.7, 53.2, 48.3, 47.0, 44.1, 43.7, 38.8, 36.7, 35.0, 31.9, 31.4, 30.0, 26.2, 22.4, 19.7, 18.4;MS m/z:335.1[M-H]-.
実施例９８
代表的化合物のＨｉｓ−ｈＳＨＩＰ１活性
試験化合物を９５％エタノールに溶解して保存溶液を形成させる。スクリーニング前に、保存溶液をホスファターゼアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．５）、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０）で希釈して１０％エタノールを含むアッセイ用使用液を形成させる。Ｏｎｇら，Ｂｌｏｏｄ １１０，１９４２−１９４９，２００７およびＹａｎｇら，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ ７，１０７３−１０７６，２００５（これら両方の文献はその全体が本明細書中で参考として援用される）によって報告された手順の修正手順を使用して９６ウェルマイクロタイタープレートにおいてアッセイを行う。
２つの異形の方法のうちの１つによってデータを作成する。試験化合物を、下記の２つのアプローチのうちの１つによってスクリーニングする。第１のアプローチでは、各反応物は、５μＬのＨｉｓ−ｈＳＨＩＰ１酵素（５〜２０ｎｇ）、１０μＬの基質（１，３，４，５−イノシトールテトラキスリン酸（ＩＰ４；最終濃度５０μＭ））、５μＬのホスファターゼアッセイ緩衝液、および５Ｌの種々の濃度の試験化合物の１０％エタノール溶液（最終濃度０〜３００μＭ）を含む。Ｈｉｓ−ｈＳＨＩＰ１酵素、ＩＰ４、または試験化合物をホスファターゼアッセイ緩衝液と置換することによってコントロールブランクも調製する。氷上で９６ウェルマイクロタイタープレート中に反応成分を添加後、プレートを短時間強く振盪することによって反応物を混合する。次いで、反応物を、穏やかに震盪しながら３７℃で１５分間インキュベートし、その後に１００μＬのＢｉｏｍｏｌ Ｇｒｅｅｎ試薬（ＢＩＯＭＯＬ、ＰＡ、ＵＳＡ）を添加して反応を終了させる。Ｈｉｓ−ｈＳＨＩＰ１によってＩＰ４から放出された遊離リン酸塩はＢｉｏｍｏｌ Ｇｒｅｅｎ試薬に結合し、色素を緑色に発色させる。発色のための混合物の室温で２０分間のインキュベーション後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ９６ウェルプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して波長６５０ｎｍの吸光度を読み取る。
第２のアプローチでは、５０μＬのＨｉｓ−ｈＳＨＩＰ１酵素（最終濃度０．４〜１．６ｎｇ／μＬ）、２５μＬの基質（ＩＰ４（２５または最終濃度２５０μＭ））、および５０μＬの試験化合物の３．３％エタノール溶液（最終濃度１００μＬ）を含むマスターミックスを調製する。Ｈｉｓ−ｈＳＨＩＰ１酵素、ＩＰ４、または試験化合物をホスファターゼアッセイ緩衝液と置換することによってコントロールブランクも調製する。ＳＨＩＰ１を活性化することが示されている基準化合物も含める。各反応成分を３７℃で３０分間プレインキュベート後、９６ウェルマイクロタイタープレートに添加する。次いで、マスターミックスを３７℃でインキュベートする。０、２０、２５、および３０分で、２５μＬのマスターミックスを除去し、新規の９６ウェルマイクロタイタープレートに移し、これに１００μＬのＢｉｏｍｏｌ Ｇｒｅｅｎ試薬を添加して反応を停止させる。発色のための混合物の室温で２０分間のインキュベーション後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ ９６ウェルプレートリーダーを使用して波長６５０ｎｍの吸光度を読み取る。リン酸塩の放出を時間に対してプロットして各ＩＰ４濃度での初速度（すなわち、グラフの勾配）を計算する。初速度は補正されたベースラインであり、初速度に対する比（ＩＰ４２５／ＩＰ４２５０）を計算し、これを使用して試験化合物を格付けする。
上記アッセイによれば、以下の表２に列挙した代表的化合物は、３００μＭ以下の濃度でＨｉｓ−ｈＳＨＩＰ１酵素を調整することが見出された。表２中の化合物番号は、上記の表１中の化合物番号に対応する。化合物のスコアリングを以下のように示す。
Figure 2016516028
 第１の方法によって作成されたデータを、アスタリスクによって区別する。
Figure 2016516028
Figure 2016516028
 実施例９９
リンパ球中でのＡｋｔリン酸化に対する代表的化合物の活性
ＡＫＴのリン酸化は、ＳＨＩＰ１によって調整されることが示されている（Ｈｅｌｇａｓｏｎら，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １９１，７８１−７９４，２０００）。Ｍｏｌｔ−４（ＰＴＥＮ−／ＳＨＩＰ１＋）細胞を、無血清ＲＰＭＩ中で一晩飢餓処理を行う。１５ｍＬコニカルチューブ中に、２００〜３００万個の血清飢餓細胞（１００万個／ｍＬ）を、種々の濃度の試験化合物（最終濃度０．１、１、または１０μＭを含む０．１％ＤＭＳＯ）にて３７℃で３０分間処理し、その後に１００ｎｇ／ｍＬのＩＧＦ−１にて３７℃で１時間刺激する。刺激後、細胞を氷冷ＤＰＢＳで１回洗浄し、溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、完全ミニプロテアーゼインヒビターカクテル、１０ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ β−グリセロールホスファート）を使用して１０分毎にボルテックスしながら氷上で３０分間溶解させる。次いで、サンプルを１３，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、総細胞ライセートサンプルとして上清を回収する。タンパク質濃度を、ビシンコニン酸（ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｃ ａｃｉｄ）アッセイを使用して決定し、各サンプル由来の約１５μｇの総タンパク質をロードし、４〜１２％Ｔｒｉｓ−グリシンゲル上で分離する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ後、タンパク質をゲルからニトロセルロース膜に移す。膜を、５％ＢＳＡを含む０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ−Ｔ）含有ＰＢＳ中にて室温で１時間ブロッキング後、一次抗体を使用して４℃で一晩探索する。以下の抗体を使用する：マウス抗ＳＨＩＰ１（５００倍希釈；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ，ＵＳＡ）、ウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（１０００倍希釈；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）、ウサギ抗Ａｋｔ（１０００倍希釈；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）、およびウサギ抗アクチン（２０００倍希釈；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＭＡ，ＵＳＡ）。次いで、膜をヤギ抗ウサギ二次抗体または抗マウス二次抗体（３０００倍希釈）と室温で１時間インキュベートする。膜上の標的タンパク質を、ＥＣＬ溶液を使用して検出し、フィルムを感光させる。
上記アッセイによれば、以下の表３に列挙した代表的化合物は、Ｍｏｌｔ−４（ＳＨＩＰ１＋）において３０μＭ以下でＡｋｔリン酸化を阻害することが見出された。表３中の化合物番号は、表１中の化合物番号に対応する。表３中のスコアリングを以下のように示す：＋（３０μＭでＡｋｔリン酸化を阻害する）；−（３０μＭでＡｋｔリン酸化に影響なし）。
Figure 2016516028
Figure 2016516028
 実施例１００
マウスにおける受動皮膚アナフィラキシーに対する代表的化合物の活性
マウスにおける受動皮膚アナフィラキシーに対する代表的化合物の活性を、Ｏｖａｒｙ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ８１，３５５−３５７，１９５８およびＨａｌｐｅｒｎら，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０，３８９−３９８，１９６３（共にその全体が本明細書中で参考として援用される）に開示の手順に従って評価することができる。
受動皮膚アナフィラキシーを誘導するために、２５ｎｇを含む２０μＬの抗ＤＮＰ−ＩｇＥを使用してマウスの右耳に皮内耳接種を受けさせた。左耳を未処置のままにし、ネガティブコントロールとして使用する。接種２４時間後、全マウスに経口胃管栄養（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）（ＰＯ）によって試験化合物を投与する。経口投与６０分後、マウスに２％エバンスブルー（０．２μｍ濾過済み、２００μＬ生理食塩水溶液）を尾静脈注射し、その後に１００μｇ ＤＮＰ−ＨＳＡ（２００μＬ）の第２のＩＶ注射を行う。ＤＮＰ−ＨＡＳ注射の６０分後、ＣＯ２吸入を使用してマウスを安楽死させる。その後、両耳から４ｍｍを打ち抜くことによって耳生検を行い、次いで９６ウェルプレート中でのホルムアミドインキュベーションを使用してエバンスブルー抽出を行うであろう。８０μＬの溶離物を平底９６ウェルプレートに移し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して６２０ｎｍの吸光度を読み取る。全サンプル由来のバックグラウンドを７４０ｎｍで読取り、６２０ｎｍでの読取りから差し引く。データをＯＤとして報告する。
実施例１０１
マウスにおけるカラギーナン足浮腫に対する代表的化合物の活性
マウスにおけるカラギーナン足浮腫に対する代表的化合物の活性を、Ｗｉｎｔｅｒら，Ｐｒｏｃ Ｓｏｃ Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ １１１，５４４−５４７，１９６２（その全体が本明細書中で参考として援用される）に開示の手順に従って評価することができる。足に浮腫を誘導するために、試験化合物を経口投与し、１時間後にカラギーナン（５０μＬの１％懸濁液）を右後足の足底内に注射する。炎症の尺度としての後足浮腫を、λ−カラギーナン投与４時間後に足容積測定装置（ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用して記録する。
＊＊＊＊＊
本明細書中で参照された全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許文献（２０１３年３月１４日提出の米国特許仮出願第６１／７８５，８６０号が含まれる）は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
前述の発明は理解を深めるためにいくらか詳細に記載されているが、一定の変更形態および修正形態を添付の特許請求の範囲の範囲内で実施することができることが明らかであろう。したがって、記載の実施形態は制限ではなく例示と解釈すべきであり、本発明は、本明細書中に記載の詳細に制限されるべきではないが、添付の特許請求の範囲の範囲および均等物内で修正することができる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
Figure 2016516028
 （式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａは水素またはアルキルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；
または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素およびアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
または、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し、但し、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合せず；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）
の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
（項目２）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａは水素またはアルキルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素または−Ｒ８−ＯＲ９であり；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ４ａは水素またはアルキルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨであり；
Ｒ４ａは水素またはメチルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素である、項目３に記載の化合物。
（項目５）
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（アミノメチル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
Ｎ−（（（３ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−３ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−７−イル）メチル）ペンタンアミド
から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素およびアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素およびアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、メチル、またはエチルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＯＨであるか、またはＣ１５に直接結合する、項目７に記載の化合物。
（項目９）
１−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）グアニジンヒドロクロリド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−１，１−ジメチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール
から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素およびアルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目７に記載の化合物。
（項目１１）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、水素、メチル、またはエチルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ３は、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｓ，３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＲ）−４−（アミノメチル）−１−エチル−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテートである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＣＮ、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−ＯＨであるか、またはＣ１５に直接結合し；
Ｒ８は、直接結合あるいは−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ９は、水素、任意選択的に置換されたピリジニル、任意選択的に置換されたピリミジニル、または任意選択的に置換されたピラジニルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロヘキサノール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（ピリジン−２−イルメトキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール；
（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メタノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレン−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ベンジルオキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトニトリル；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（メトキシアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シアナミド；
２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド；および
（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸
から選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＮＨ２であり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１９）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｒ８−ＮＨ２、または−Ｒ８−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＮＨ２であり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ９はベンゾジオキソリルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパンニトリル；
３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド；および
３−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパン酸
から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ２は任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＯＨであり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１４に記載の化合物。
（項目２２）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＯＨであり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；および
（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
から選択される、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリルであり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリルであり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチル、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリルであり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−ナフトアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピバルアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）プロピオンアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ブチルアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニルであり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１３に記載の化合物。
（項目２９）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニルであり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニルであり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
（４−（（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアミノ）メチル）フェニル）（フェニル）メタノン；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（４−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（３−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（２−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（４−ニトロベンジルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（２−フルオロ−４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（２−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−メトキシフェネチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール
から選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１３に記載の化合物。
（項目３３）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
１−エチル−３−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）尿素；
１−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−メチルチオ尿素；
１−ベンジル−３−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）尿素；および
１−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−フェニル尿素
から選択される、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；
Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目１３に記載の化合物。
（項目３７）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；
Ｒ５はアルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
Ｃ９は１つの水素で置換され；
Ｃ１４は１つの水素で置換され；
Ｃ１５は２つの水素で置換され；
Ｒ１は−ＯＨであり；
Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（インドリン−１−イルメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール
から選択される、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
項目１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
（項目４１）
有効量の項目１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、あるいは項目４０に記載の組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、ＳＨＩＰ１を調整する方法。
（項目４２）
有効量の項目１に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、あるいは項目４０に記載の組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、疾患、障害、または容態を処置する方法であって、該疾患、障害、または容態が、自己免疫性の疾患、障害、もしくは容態、炎症性の疾患、障害、もしくは容態、または新生物性もしくは細胞増殖性の疾患、障害、もしくは容態である、方法。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016516028
     （式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
    Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４ａは水素またはアルキルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；

    Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は、水素または−Ｒ８−ＯＲ９であり、
    各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ４ａは水素またはアルキルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；
    Ｒ５はアルキルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素であり；
    各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は−ＯＨであり；
    Ｒ２は−ＣＨ２−ＯＨであり；
    Ｒ４ａは水素またはメチルであり、Ｒ４ｂはＲ７が結合した炭素に直接結合し、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨ２または−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３であり；
    Ｒ５はメチルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素である、請求項２に記載の化合物。
  4. （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−７−（アミノメチル）−３，３ａ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
    Ｎ−（（（３ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−６−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−３ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−７−イル）メチル）ペンタンアミド
    から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. 式（Ｉ）：
    Figure 2016516028
     （式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ２は、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＯＨであり；
    Ｒ５はアルキルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素であり；
    Ｒ８は、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    Ｒ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は−ＯＨであり；
    Ｒ２は、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルまたは任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は−ＯＨであり；
    Ｒ５はメチルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素である、請求項５に記載の化合物。
  7. （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；および
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
    から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 式（Ｉ）：
    Figure 2016516028
     （式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
    Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
    Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリルであり；
    Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
    各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  9. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリルであり；
    Ｒ５はアルキルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素であり；
    各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は−ＯＨであり；
    Ｒ２は−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（２−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（３−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−フルオロ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メトキシ）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−メチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（４−トリフルオロメチル）フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−２−ピロリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−３−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−４−ピリジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ブチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フラニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−イソプロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ナフチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−プロピル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ピラジニル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−ｔ−ブチルまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ベンゾジオキソリルであり；
    Ｒ５はメチルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−ナフトアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピバルアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）イソブチルアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）プロピオンアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ブチルアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ペンタンアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ニコチンアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）イソニコチンアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−メトキシベンズアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−４−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−メチルベンズアミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
    ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド；および
    Ｎ−（２−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
    から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. 式（Ｉ）：
    Figure 2016516028
     （式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
    Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
    Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニルであり；
    Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
    各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニルであり；
    Ｒ５はアルキルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素であり；
    各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は−ＯＨであり；
    Ｒ２は−ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−（２，２−ジフルオロベンゾジオキソリル）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（４−メトキシベンジル）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−フルオロ−４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メトキシ−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（２−メチル−４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３，５−ジメトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（３−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−フルオロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メトキシ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−メチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ニトロ）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−トリフルオロメチル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−（４−ベンゾイル）ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ベンゾジオキソリル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−（４−メトキシ）フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピリジニルであり；
    Ｒ５はメチルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素である、請求項１３に記載の化合物。
  15. （４−（（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチルアミノ）メチル）フェニル）（フェニル）メタノン；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（４−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（３−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−４−（（２−メチルベンジルアミノ）メチル）−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（４−ニトロベンジルアミノ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロ−２−メチルベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（２−フルオロ−４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−フルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（２−フルオロ−４−メチルベンジルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（４−メトキシフェネチルアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミノ）エチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオール
    から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. 式（Ｉ）：
    Figure 2016516028
     （式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
    Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
    Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；
    Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
    各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  17. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；
    Ｒ５はアルキルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素であり；
    各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は−ＯＨであり；
    Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−ベンジル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−エチル、−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−フェニル、または−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３であり；
    Ｒ５はメチルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素である、請求項１７に記載の化合物。
  19. １−エチル−３−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）尿素；
    １−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−メチルチオ尿素；
    １−ベンジル−３−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）尿素；および
    １−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）−３−フェニル尿素
    から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. 式（Ｉ）：
    Figure 2016516028
     （式中、Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｒ５がＣ１４に直接結合しない場合、Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｒ７がＣ１５に直接結合しない場合、Ｃ１５は２つの水素で置換され、Ｒ７がＣ１５に直接結合する場合、Ｃ１５は１つの水素で置換され；
    Ｒ１は、−Ｒ８−ＯＲ９または−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２であり；
    Ｒ２は、−Ｒ８−ＯＲ９、−Ｒ８−ＣＮ、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｒ８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｒ８−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；
    Ｒ５はアルキルであるか、またはＲ５はＣ１４に直接結合し；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は、水素、−Ｒ８−ＯＲ９であるか、またはＣ１５に直接結合し；
    各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである）
    の化合物またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  21. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ２は−Ｒ８−ＯＲ９であり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；
    Ｒ５はアルキルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素であり；
    各Ｒ８は、独立して、直接結合あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖であり；
    各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｃ１、Ｃ４、Ｃ１１、およびＣ１２は、２つの水素でそれぞれ独立して置換され；
    Ｃ９は１つの水素で置換され；
    Ｃ１４は１つの水素で置換され；
    Ｃ１５は２つの水素で置換され；
    Ｒ１は−ＯＨであり；
    Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは共にメチレンを形成し、Ｒ３は、−ＣＨ２−ベンズイミダゾリル、−ＣＨ２−インドリニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−ピラゾリル、または−ＣＨ２−トリアゾリルであり；
    Ｒ５はメチルであり；
    Ｒ６は水素であり；
    Ｒ７は水素である、請求項２１に記載の化合物。
  23. （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；および
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（インドリン−１−イルメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール
    から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. １−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）グアニジンヒドロクロリド；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）アセトアミド；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−１，１−ジメチル−４−（（メチルアミノ）メチル）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチルアミノ）メチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（（（４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）ベンズアミド；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジメチル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（１Ｓ，３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＲ）−４−（アミノメチル）−１−エチル−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノールアセテート；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−アミノエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｓ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−３−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロヘキサノール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピラジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
    （３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−５−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）シクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−メチレン−４−（（ピリジン−２−イルメトキシ）メチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）シクロヘキサノール；
    （２Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オール；
    （（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メタノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ヒドロキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレン−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（ベンジルオキシメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（３，５−ジメトキシベンジルオキシ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    ２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトニトリル；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（（メトキシアミノ）メチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    Ｎ−（（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル）シアナミド；
    ２−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）アセトアミド；
    （３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロヘキシル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボン酸；
    （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−（（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−４−（アミノメチル）−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチルシクロヘキサノール；
    ３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパンニトリル；
    ３−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパンアミド；
    Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド； および
    ３−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−１−メチレンオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−メチルシクロヘキシル）プロパン酸
    から選択される、化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  25. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
  26. 有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項２５に記載の組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、ＳＨＩＰ１を調整する方法。
  27. 有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、あるいはその混合物；あるいはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項２５に記載の組成物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、疾患、障害、または容態を処置する方法であって、該疾患、障害、または容態が、自己免疫性の疾患、障害、もしくは容態、炎症性の疾患、障害、もしくは容態、または新生物性もしくは細胞増殖性の疾患、障害、もしくは容態である、方法。
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