JP2016513678A - 複素環式化合物及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/785,492号の利益が主張され、その全体は参照として援用される。
膨潤剤層と;
少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤が提供される。
≦30%の用量が1時間で溶解;
30〜75%の用量が3時間で溶解;及び
≧80%の用量が12時間で溶解
して放出される。
≦30%の用量が2時間で溶解;
30〜75%の用量が6時間で溶解;及び
≧80%の用量が16時間で溶解
して放出される。
膨潤剤層と;
少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤も提供される。
薬物層ポリマー;及び
潤滑剤
を含む、薬物層と;
膨潤剤層ポリマー;
浸透圧剤;
希釈剤;及び
潤滑剤
を含む、膨潤剤層と;
不溶性ポリマー;
及び
孔形成性ポリマー
を含む、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤も提供される。
薬物層ポリマー;及び
潤滑剤
を含む、薬物層と;
膨潤剤層ポリマー;
浸透圧剤;
希釈剤;及び
潤滑剤
を含む、膨潤剤層と;
不溶性ポリマー;
及び
孔形成性ポリマー
を含む、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤も提供される。
10〜20(w/w%)のオメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物;40〜60(w/w%)のポリエチレンオキシド;及び0〜2%(w/w%)の潤滑剤を含む、薬物層と;
12〜30(w/w%)のポリエチレンオキシド;2〜10(w/w%)の浸透圧剤;1〜8(w/w%)の微結晶性セルロース;及び0.1〜2(w/w%)の潤滑剤を含む、膨潤剤層と;
5〜15(w/w%)の酢酸セルロース;0.3〜5(w/w%)のポリエチレングリコールを含む、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
14〜17(w/w%)のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物;48〜55(w/w%)のポリエチレンオキシド;及び0.1〜0.5%(w/w%)の潤滑剤を含む、薬物層と;
18〜25(w/w%)のポリエチレンオキシド;4〜9(w/w%)の浸透圧剤;3〜6(w/w%)の微結晶性セルロース;及び0.1〜0.5(w/w%)の潤滑剤を含む、膨潤剤層と;
8〜10(w/w%)の酢酸セルロース;0.5〜3(w/w%)のポリエチレングリコールを含む、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
10〜20(w/w%)のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物;40〜60(w/w%)のポリエチレンオキシド;及び0〜2%(w/w%)のステアリン酸マグネシウムを含む、薬物層と;
12〜30(w/w%)のポリエチレンオキシド;2〜10(w/w%)の塩化ナトリウム;1〜8(w/w%)の微結晶性セルロース;及び0.1〜2(w/w%)のステアリン酸マグネシウムを含む、膨潤剤層と;
5〜15(w/w%)の酢酸セルロース;0.3〜5(w/w%)のポリエチレングリコール3350を含む、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
15〜16(w/w%)のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物;50〜52(w/w%)のPolyOx(商標)WSR N−80;及び0.1〜0.5%(w/w%)のステアリン酸マグネシウムを含む、薬物層と;
20〜23(w/w%)のPolyOx(商標)WSR凝固剤;4〜9(w/w%)の塩化ナトリウム;3〜6(w/w%)のAvicel PH 200;及び0.1〜0.5(w/w%)の潤滑剤を含む、膨潤剤層と;
8〜10(w/w%)の酢酸セルロース;0.5〜3(w/w%)のポリエチレングリコール3350を含む、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
15〜16(w/w%)のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物;50〜52(w/w%)のPolyOx(商標)WSR N−80;及び0.1〜0.5%(w/w%)のステアリン酸マグネシウムを含む、薬物層と;
20〜23(w/w%)のPolyOx(商標)WSR凝固剤;4〜9(w/w%)の塩化ナトリウム;3〜6(w/w%)のAvicel PH 200;及び0.1〜0.5(w/w%)の潤滑剤を含む、膨潤剤層と;
8〜9(w/w%)の酢酸セルロース;2〜3(w/w%)のポリエチレングリコール3350を含む、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
15〜16(w/w%)のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物;50〜52(w/w%)のPolyOx(商標)WSR N−80;及び0.1〜0.5%(w/w%)のステアリン酸マグネシウムを含む、薬物層と;
20〜23(w/w%)のPolyOx(商標)WSR凝固剤;4〜9(w/w%)の塩化ナトリウム;3〜6(w/w%)のAvicel PH 200;及び0.1〜0.5(w/w%)の潤滑剤を含む、膨潤剤層と;
9〜10(w/w%)の酢酸セルロース;0.5〜2(w/w%)のポリエチレングリコール3350を含む、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、製剤はオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド塩を含む。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、製剤はオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を含む。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、製剤はオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物の形状Aを含む。
薬物層ポリマーは一般的には高い水可溶性を有し、操作において少なくとも50センチポアズ(cp)の粘度を備えた水溶液、及び、いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、200cp以上の粘度を備えた水溶液を形成する材料である。
潤滑剤には、ステアリン酸、水素添加植物油、水素添加大豆油ならびに水素添加大豆油及びカスターワックス、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、DL−ロイシン、コロイダルシリカならびにその混合物が含まれる。
薬物層は、他の従来の賦形剤(性能、錠剤化または投薬形状の加工を促進するもの等)も含むことができる。かかる賦形剤には、希釈剤、界面活性剤、水溶性ポリマー、pH調整剤、充填剤、結合剤、色素、浸透剤(osmagent)、崩壊剤及び潤滑剤が含まれる。例示的な賦形剤には、微結晶性セルロース;酸の金属塩(ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及びステアリン酸亜鉛等);脂肪酸、炭化水素及び脂肪アルコール(ステアリン酸、パルミチン酸、液体パラフィン、ステアリルアルコール及びパルミトール等);脂肪酸エステル((モノ及びジ)ステアリン酸グリセリル、トリグリセリド、グリセリルエステル(パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル)、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸サッカロース、パルミチン酸サッカロース及びステアリルフマル酸ナトリウム等);アルキル硫酸塩(ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウム等);ポリマー(ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール及びポリテトラフルオロエチレン等);及び無機材料(タルク及びリン酸二カルシウム等)が含まれる。
膨潤剤層が使用環境からコーティングを介して水を吸収するにつれて、膨潤剤層は膨張する。膨潤剤層が膨張するにつれて、膨潤剤層はコア内で圧力を増加させ、使用の環境の中への送達ポート(複数可)を介する薬物層の押出しを引き起こす。
膨潤剤層ポリマーは、一般的には水の存在下において膨張する水膨潤可能なポリマーである。膨潤剤層ポリマーの膨潤度はその膨潤比の測定によって査定することができる。膨潤剤層に好適な膨潤剤層ポリマーは一般的には少なくとも約2.0の膨潤比を有する親水性ポリマーである。
膨潤剤層は層の中への水取り込みを促進する浸透圧剤を含む。
膨潤剤層は希釈剤を含む。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、希釈剤は膨潤剤層のうちの5〜50重量%の量で存在する。
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、膨潤剤層は色素も含み、例えばそれは送達ポートドリリングの間の側面の選択を促進することができる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、色素はAlu Lakeから選択される。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、色素はFD&C Blue#2 Lake(E132)から選択される。
膨潤剤層は、可溶性促進剤、または薬物層に関連する上記と同じタイプの安定性、錠剤化もしくは投薬形状の加工を促進する賦形剤も含むことができる。しかしながら、一般的にはかかる賦形剤は膨潤剤層のわずかな部分に含まれる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、膨潤剤層は潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム等)を含有する。
半透膜コーティングは水がコアに侵入する速度を制御するように選択され、したがって薬物が使用環境へ送達される速度を少なくとも部分的に制御する。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、高透過性コーティングを使用して錠剤を許容できるほどに小さく維持する一方で所望される薬物放出プロファイルを達成する。高強度により、コアが水を吸収するにつれて膨潤する場合にコーティングが張り裂けて使用環境へのコア内容物の制御されない送達をもたらさないことが保証される。
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、不溶性ポリマーコーティングには、可塑化または非可塑化されたセルロースエステル、エーテル及びエステル−エーテルが含まれる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、適切な不溶性ポリマーには、酢酸セルロース(「CA」)、酢酸酪酸セルロース及びエチルセルロースが含まれる。
ポリマーがコーティングの形成に使用される条件で実質的に可溶性のままである限り、及びコーティングが水透過性のままであり十分な強度を有する限り、半透膜コーティングは、任意の量で孔形成性ポリマーも含むことができる。孔形成性ポリマー、及びコーティングの製造におけるそれらの使用は、米国特許第5,612,059号及び第5,698,220号(それらの関連する開示は本明細書に援用される)中で記載される。「孔形成性ポリマー」という用語は、本明細書において使用される時、コーティング溶液へ添加される材料を指し、孔形成性ポリマーは溶媒と比較して揮発性が低いかまたは無く、その結果、それはコーティングプロセスに続いてコーティングの一部として残るが、水性の使用環境において、水で満たされているかまたは水で膨潤された溝または孔を提供して水の通過を可能にするように十分に水で膨潤可能であるかまたは水溶性であり、それによってコーティングの透水性を増強する。
コーティングは、投薬形状の外部への薬物含有組成物の放出を可能にする、コーティングの内部及び外部と連絡する少なくとも1つの送達ポートを含有する。送達ポートはおよそ薬物粒子のサイズからのサイズの範囲であり、したがって直径1〜100ミクロンほどの小ささであり、最大で直径約5000ミクロンで、孔と称することができる。ポートの形状は、実質的に環状、スリットの形状、または製造及び加工を容易にする他の好都合な形状であり得る。ポート(複数可)は、後コーティング機械的手段もしくは熱手段によって、または光線(例えばレーザー)、粒子のビームもしくは他の高エネルギー源により形成することができるか、またはコーティングの小さな部分の破裂によってin situで形成することができる。かかる破裂は、コーティングの中へ比較的小さい弱い部分を意図的に取り込むことによって制御することができる。送達ポートは、水溶性材料のプラグの腐食によって、またはコア中の刻み目を覆うコーティングのより薄い部分の破裂によっても、in situで形成することができる。送達ポートは、1つまたは複数の小さな領域がコーティングなしのままであるように、コアをコーティングすることによって形成することができる。加えて、送達ポートは、米国特許第5,612,059号及び第5,698,220号(それらの開示は参照として援用される)中で開示されるタイプの非対称膜コーティングの事例でのように、コーティングの間に形成される多数の穴または孔であり得る。送達経路が孔である場合、1μm〜100μmを超えるサイズの範囲で多数のかかる孔が存在することができる。操作の間に、かかる孔のうちの1つまたは複数は操作の間に生成される静水圧の影響下で拡大し得る。送達ポートの数は1〜10またはそれ以上で変動し得る。少なくとも1つの送達ポートは薬物層の側面に形成されるべきであり、その結果、薬物層は膨潤剤層の膨潤作用によって送達ポートから押出されるだろう。総体として、送達ポートによって曝露されるコアの合計表面面積は5%未満及びより典型的には1%未満である。
本明細書において記述される医薬製剤の調製のためのプロセスも提供される。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、プロセスは、
オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含む薬物層;及び
膨潤剤層
を含む、二重層コア錠剤を提供することと;
二重層コア錠剤へ半透過性のコーティングを適用することと;
該半透過性のコーティング中に少なくとも1つの送達ポートを形成することと
を含む。
オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含む薬物層ブレンドを提供することと;
膨潤剤層ポリマー;浸透圧剤;希釈剤;及び潤滑剤を含む膨潤剤層ブレンドを提供することと;
薬物層ブレンド及び膨潤剤層ブレンドを圧縮して二重層コア錠剤を形成することと
を含むプロセスによって調製される。
急性(または非代償性)鬱血性心不全、及び慢性鬱血性心不全;特に収縮期の心機能不全と関連した疾患が含まれるが、これらに限定されない心不全の治療のためのかかる医薬製剤の使用のための方法も提供される。
5N NaOH溶液により満たされた、還流/帰還コンデンサー及びスクラバーを装備した、60Lの反応器(露出したステンレス鋼、Hastelloy(登録商標)または他の金属部品を含有しない)中で、FN−トルエン(2.0kg、12.89mol、1.0当量)、N−ブロモスクシンイミド(3.9kg、21.92mol、1.70当量)、ベンゾイルペルオキシド(125.0g、0.03当量、0.39mol、25重量%の水を含有)及び酢酸(7.0L、3.5体積)の機械的に撹拌された混合物を、窒素雰囲気下で85℃へ7時間加熱した。別個の槽中で調製したH3PO3(106.0g、1.29mol、0.1当量)及び酢酸(200mL、0.1体積)の溶液を添加した。反応混合物を0.5時間撹拌し、アリコートの分析からベンゾイルペルオキシドの完全な分解が確認された(HPLC254nmで、検出されない)。反応混合物を22℃へ冷却した。脱イオン水(8.0L、4体積)及びトルエン(16.0L、8体積)をチャージし、二相性混合物を撹拌し(20分間)、層を分離させた。1.6N NaOH水溶液(14.0L、7.0体積)を、バッチ温度が25℃の下でとどまるようにする速度で有機層へ添加し、生じた水相のpHを測定した(≧11)。二相性混合物を、5μmテフロン(登録商標)カートリッジラインを介して濾過し、層を分離させた。フィルターラインを別の2Lのトルエンにより洗浄した。
窒素雰囲気下で22℃の60Lの反応器中のFN−臭化物(前の工程から調製された)の機械的に撹拌されたトルエン溶液(9体積)へ、ジイソプロピルエチルアミン(1.90kg、14.69mol、1.14当量)をチャージした。この混合物へ、トルエン(1.0L、0.5体積)中のピペラジンカルボキシレートメチルエステル(ピペラジンカルボキシレート)(2.03kg、14.05mol、1.09当量)の溶液を、バッチ温度が30.0℃(発熱性)の下でとどまるようにする速度で添加した。添加の間に、ジャケット温度は30℃より下のバッチ温度を維持するように5℃へ調整した。混合物を22℃で3時間撹拌し、アリコートの分析からアルキル化反応の完了が確認された(HPLC254nmで、<1.0 LCAP FN−臭化物)。反応混合物をNH4Cl水溶液(20重量%、10.0L、5体積;2.0kgのNH4Cl及び10.0Lの脱イオン水から調製した)により処理し、二相性混合物を撹拌し(30分間)、層を分離させた。有機層を、NaHCO3水溶液(9重量%、10.0L、5体積;0.90kgのNaHCO3及び10.0Lの脱イオン水から調製した)により連続して洗浄した。有機層を、5μmテフロン(登録商標)カートリッジラインを介して濾過し、ドラム中に移し、別の1.0Lのトルエンによりフィルターラインを洗浄し、合わせたトルエン溶液(10.0体積)を計量し、アッセイして(HPLC)ピペラジンニトロ遊離塩基を定量化した。ピペラジンニトロ遊離塩基についてのアッセイ収率は89.0%であり、FN−トルエンは2.5%及びFN−臭化物は0.2%であり、FN−臭化物は検出されない。水性洗浄に対する産物の合計の損失は<1.0%である。窒素雰囲気下でこの溶液は12時間を超えて安定的である。
還流/帰還コンデンサーを装備した60Lの反応器中で、ピペラジンニトロHCl(2.0kg、5.99mol、1.0当量)及び酢酸イソプロピル(6.0L、3.0体積)の混合物を窒素雰囲気下の周囲温度で機械的に撹拌した。別個の槽中で調製した炭酸水素ナトリウム(629g、7.49mol、1.25当量)及び水(7.5L、3.75体積)の溶液を添加した。二相性混合物を撹拌し(15分間)、層を分離させた。上部有機層(産物を含有する)を別個の槽へ移し、一方で反応器を水及びイソプロパノールによりリンスした。次いで有機層をインラインの5μmテフロン(登録商標)カートリッジを介して清浄な60Lの反応器の中へ戻した。フィルターラインは、60Lの反応器の中への4.0Lのイソプロパノール(2.0体積)により洗浄した。追加の12.0Lのイソプロパノール(6.0体積)を60Lの反応器へ添加し、40℃へ加熱した。減圧(50torr)下でバッチをおよそ6L(3.0体積)まで濃縮した。溶液は10分間にわたって直線状様式で27℃から20℃へ冷却した。水(4.0L、2.0体積)を30分間にわたって20℃で添加し、ピペラジンニトロ遊離塩基シード(18g、0.06mol、0.01当量)を続けて添加した。混合物を5分間放置し、残りの水(24.0L、12.0体積)を90分間にわたって添加した。20℃で一晩保持した後に、ピペラジンニトロ遊離塩基の上清濃度を測定した(<10mg/mL)。混合物を、12μmテフロン(登録商標)クロスを装備したオーロラフィルターを介して濾過した。フィルターケーキを水(3.3L、1.65体積)及びイソプロパノール(700mL、0.35体積)の混合物により洗浄し、真空及び窒素スイープ(48時間)によりフィルター上で一定の重量(2時間の期間にわたって2回の連続したTGA測定について≦1.0%重量損失として定義される)へ乾燥した。母液及び洗浄液中のピペラジンニトロ遊離塩基を合わせた損失はおよそ7.5%であった。ピペラジンニトロ遊離塩基は、92.5%の補正収率、100.0重量%及び99.4%のLCAP純度で1.67kg単離された。
SCT錠剤製造プロセスの簡潔な記述
オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物25mgのMR膨潤可能コア錠剤は、乾式造粒プロセスを薬物層ブレンドのために、及び直接圧縮プロセスを膨潤剤層ブレンドのために使用して製造される。乾式造粒プロセスは、製剤中での薬物物質の均一な分布を達成し、ブレンドの流動特性を改善し、回転式の二重層錠剤プレスにおける錠剤製造のために許容される圧縮性を維持することが見出された。錠剤コーティングは溶媒処理の可能なパンコーティング装置中で行われる。CO2レーザーシステムはCA/PEG錠剤コーティング中に穴を生成する。
工程1。タンブルブレンダーを使用して、ポリエチレンオキシドWSR凝固剤、塩化ナトリウム、微結晶性セルロース及びFD&C #2 Blue Lakeから膨潤剤層ブレンドを作製する。
Claims (11)
- オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含む薬物層と;
膨潤剤層と;
少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤。 - 前記薬物層が、
オメカムチブメカルビル、またはその任意の薬学的に許容される塩、もしくは薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と;
薬物層ポリマーと;
潤滑剤と
を含む、請求項1に記載の医薬製剤。 - 前記膨潤剤層が、
膨潤剤層ポリマーと;
浸透圧剤と;
希釈剤と;
潤滑剤と
を含む、請求項1または2に記載の医薬製剤。 - 前記半透膜コーティングが、
不溶性ポリマーと;
孔形成性ポリマーと
を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬製剤。 - オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物;
薬物層ポリマー;及び
潤滑剤
を含む、薬物層と;
膨潤剤層ポリマー;
浸透圧剤;
希釈剤;及び
潤滑剤
を含む、膨潤剤層と;
不溶性ポリマー;
及び
孔形成性ポリマー
を含む、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤。 - オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物;
薬物層ポリマー;及び
潤滑剤
を含む、薬物層と;
膨潤剤層ポリマー;
浸透圧剤;
希釈剤;及び
潤滑剤
を含む、膨潤剤層と;
不溶性ポリマー;
及び
孔形成性ポリマー
を含む、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤。 - ヒトにおける投薬の2〜12時間後のオメカムチブメカルビルへの曝露が40〜70ng/mlである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ヒトにおける投薬の2〜12時間後のオメカムチブメカルビルへの曝露が40〜55ng/mlである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記オメカムチブメカルビルが、以下の間隔:
≦30%の用量が1時間で溶解;
30〜75%の用量が3時間で溶解;及び
≧80%の用量が12時間で溶解
で放出される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記オメカムチブメカルビルが、以下の間隔:
≦30%の用量が2時間で溶解;
30〜75%の用量が6時間で溶解;及び
≧80%の用量が16時間で溶解
で放出される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬製剤をそれを必要とする患者へ投与する工程を含む、急性心不全及び慢性心不全から選択される疾患を治療する方法。
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