JP2016511402A - 目的の分子の組織ターゲティングを評価するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ターゲット組織中の目的の分子の分布を標定するための方法に関する。より詳細には、本発明は、少なくとも1つの対照化合物との比較によって、目的の分子が少なくとも1つの所定のターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法を提供する。本発明の方法は、すなわち、ターゲット組織に対する目的の分子及び/又はその代謝物の特異性、吸着、分布、ベクトル化(vectorization)、代謝を評価することを可能にする。
初期の候補分子の発見から製品市場への投入までの薬物開発は、ヒト及び装置の著しい投資を伴う、長く出費のかさむプロセスである。特に、ヒト試験を伴った臨床試験は数年かかるおそれがある。これらの試験の目的は、薬物の有効性を保証し、潜在的副作用を際立たせ、治療法の安全上の懸念を評価することである。
これに関連して、本発明者らは、所定の組織について目的の分子のターゲティング効率を標定するための方法を開発した。本発明の方法は、この分子が投与後に生物学的障壁(単数又は複数)を通過して該組織に到達する能力を検証可能にするが、該組織に対する分子の特異性も標定可能にする。より全般的には、本発明の方法は、ターゲット組織又は選択された試験システムに応じて、目的の分子の、吸収、ベクトル化及び/又は代謝などの、その分子の生物学的パラメーターのインビボ又はエクスビボ/インビトロ評価を可能にする。
本発明の方法は、特定のターゲット組織について既に知られているコンパートメント特性(compartmental property)を有する対照化合物の該組織における挙動を、該組織について及び研究されなければならない未知のコンパートメント特性を有する目的の分子と比較することに基づく。動物にこれらの分子を投与した後、動物のターゲット組織におけるこれらの分子の分布を比較することによって、該組織内の目的の分子の存在の重要性又は非重要性だけではなく、その組織ターゲティング特異性、その組織浸透比、該組織中の相対又は絶対量、及びその代謝、調節などを検証することが可能である。
目的の分子の生物学的パラメーターの研究の上流で、ターゲット組織に対して所定の特異性を有する、参照として役立つ対照化合物を高い精度で選択することが重要である。
対照(単数又は複数)の選択を達成したら、対照分子及びターゲット分子を、研究モデルとして使用される動物に投与しなければならない。
本発明の方法は、また、中枢神経系及び脳内の特定の組織学的領域(とりわけ腫瘍組織)をターゲティングする薬物の医薬開発において、候補分子を選択するために使用できる。実際、そのような分子は、患者に投与(例えば注射による)後に血液脳関門(BBB)を通過できなければならない。毛細血管を覆っている内皮細胞から主に構成されるこの生理学的障壁は、血流を脳脊髄液と分離している。BBBは、血中を循環している病原体、毒素及びホルモンから脳を保護するが、いくつかの薬物の浸透も制限し得る。候補分子についてのBBB透過性の評価は、潜在的な関連する処置の効果の測定に重要な要因である。
薬理学において、受容体占有性は、アゴニスト(薬物などの小型又は大型分子)が生物学的組織内で特異的受容体又は酵素に結合する能力によって定義される。この結合は、病態又は疾患の効率的な処置に導く、有機体における機能的応答を伴う。結合(例えば共有結合、イオン相互作用、ファンデルワールス力、水素結合など)を成し遂げるために、異なるメカニズムを用いることができる。受容体に対するアゴニストの親和性は、例えば高度の結合及び完全な作用効果を示す該受容体に関する最良の薬物候補を選択するために評価できる。例えば、同じ受容体に対して異なる親和性を有するアゴニスト及びアンタゴニストを伴う競合結合が起こり得る。この場合、受容体が一度に1つの分子だけと結合できるので、2つの異なる分子の間に競合が存在する。
質量分析イメージング実験のために、全てのマーカー又はターゲット分子は、それぞれ正イオン化又は負イオン化モードについてプロトン化[M+H]+又は脱プロトン化[M−H]−として検出できる。それにもかかわらず、それらは、異なる対イオンとの付加形として質量スペクトル上に検出できる。例えば、それは、カリウム[M+K]+、ナトリウム[M+Na]+、塩化物[M+Cl]−など…であり得る。この列挙は網羅的ではない。
本発明の方法は、目的の少なくとも1つの所定のターゲット組織における目的の分子の視覚化を可能にする。
目的の分子及び対照化合物の分布を視覚化する工程は、組織内の分子のインビボ又はエクスビボでの正確な同定及び視覚化を可能にする任意の技法を用いて行うことができる。
質量分析イメージング実験中、組織消衰係数(TEC)を考慮するために、各分子に関する質量スペクトルをノーマライズすることが重要であり得る。加えて、マトリックス化合物を必要とする質量分析イメージングが分子の視覚化のために用いられる場合のマトリックス効果を考慮するため、ノーマライゼーション工程が有用であり得る。
本発明の方法は、質量分析イメージング実験を用いて容易に実行できる。この場合、各目的の分子及び対照化合物のピーク強度、ピーク面積又は信号雑音比が視覚化され、比較される。
図1は、ターゲット組織の質量分析イメージングを用いて得られた、3つの目的の分子(M1、M2及びM3)、対照分子M+及びM−についての強度を概略的に示す。これらの強度は、組織内のそれらの分布を反映する。
本発明によると、投与された用量に対してのターゲット組織に到達する目的の分子の比率を評価し、陽性対照化合物と比較することも可能である。
XMi:座標(xi,yj)での目的の分子Miの強度の値
XM+:座標(xi,yj)での陽性対照化合物M+の強度の値
(XM):座標(xi,yj)での目的の分子及び陽性対照化合物の平均強度
本発明によると、所定のターゲット組織についての所定の目的の分子のターゲティング係数を計算することが可能である。このターゲティング係数は、該組織に対する該分子の特異性及び該組織中のその空間的分布(又は浸透比)を反映する。
ここで、具体的実施例及び上記の図を用いて、本発明の方法を更に詳細に説明する。これらの実施例は、例示的な目的のためだけに示されたものであり、決して本発明の範囲を限定するものではない。もちろん、ほぼ同一の態様で、MALDI以外のイメージング装置、例えば、以下の供給源などを使用できる:SIMS、DESI、DIOS、ICP、MALDI顕微鏡、SNOM、SMALDI、LA−ICP、ESI(組織上で液体抽出)、MILDI、JEDI、ELDIなど。
実施例1では、マウス腎臓におけるオランザピンの分布を評価するために、そして、腎臓の特定の領域へのそのターゲティングを研究するために、本発明の方法を用いる。
ヒドロキシケイ皮酸(CHCA)、Sigma Aldrich(Saint-Quentin Fallavier, France)製
トリフルオロ酢酸(TFA)、Sigma Aldrich製
アセトニトリル/DMSO/水、Sigma Aldrich製
オランザピン、Lilly Research Laboratories(Eli Lilly and Co, Indianapolis, IN)製
陽性対照化合物:ポサコナゾール、Sigma Aldrich製
陰性対照化合物:メトスクシミド、Sigma Aldrich製
ターゲット組織(以下「組織1」)は、髄質及び腎杯を含む。
隣接する非ターゲット組織(以下「組織2」)も考慮され、腎皮質領域を含む。
オランザピンは、特定の型の統合失調症及び双極性障害の処置に使用される薬物である。それは、最も一般的に使用される抗精神病薬の1つである。それは、チエノベンゾジアゼピンのクラスに属する。オランザピンは、脳をターゲティングする分子として既に知られている。薬物動態研究によって、オランザピンが有機体によって素早く吸収され、とりわけ肝臓、脾臓又は腎臓に堆積されることが実証されている。そのうえ、オランザピンの分布は、同じ器官内のいくつかの種類の組織に非常に特異的であり、腎臓の例では、皮質及び髄質の領域の卓越した識別を可能にしている。本実施例において、本発明者らは、腎臓内のオランザピンの組織ターゲティング特性を研究した。
体重25〜40gのスイス系統の野生型マウス(Charles River製)を使用した。0.9%NaCl溶液に溶かした、オランザピン、陽性及び陰性化合物を、濃度8mg/kgで経口経路によって投与した。マウスをCO2窒息によって供死した。次に、腎臓を取り出し、急速凍結のために液体窒素で冷却された100%イソペンタン溶液中に入れた。最後に、腎臓を−80℃で保存した。
−21℃に冷却されたMicrom HM560(Thermo Scientific, France)を使用して、腎臓を厚さ10μmの層(矢状切片)に切断した。次に、切片を、導電性ITO(酸化インジウムスズ)スライド(Delta Technology, USA)上に堆積させた。最後に、凍結乾燥のために、切片をクリオスタットチャンバー中に30分間保ち、次にデシケーター中に30分間置いた。
Smartbeam IIレーザーを備えるAutoFlex Speed MALDI−TOF質量分析計(Bruker Daltonics, Bremen, Germany)を使用して、画像を得た。データを、ポジティブリフレクトロンモードで生成した。質量範囲100〜1000Daに対してレーザー周波数1000Hz及び画像空間分解能200×200μm2で各スポットについて合計500個のスペクトルを得た。FlexImagingバージョン4.0ソフトウェアを使用して画像を再構成し、Quantinetix 1.6ソフトウェア(ImaBiotech, Loos, France)が、それぞれの研究される分子に対応するイオンのスペクトル強度の抽出を可能にする。
最初に、組織内に目的のイオンを局在化するために、イメージング質量分析実験を行う必要がある(図3)。
F1因数の計算
ターゲット組織内の目的の分子の空間分布の特異性に関連するF1を計算するために、最初に、質量分析画像(MS画像)から目的の分子及び対照化合物の全ての強度を抽出する必要がある。
− ターゲット組織1のレベルでの陽性対照化合物(M+)の分布(左の分子画像);
− ターゲット組織2のレベルでの陰性対照化合物(M−)の分布(右の分子画像);
− ターゲット組織T1及び非ターゲット組織T2のレベルでのオランザピンの分布(中央の分子画像)
組織ターゲティング評価の第2工程は、対照化合物に比べた腎臓におけるオランザピンの分布の空間的側面を考慮するものである。
オランザピンは、髄質領域に対して平均的な親和性を示す。前記方法を用いて得られた結果は、オランザピンが、別のものに対してではなく腎臓中のある種の組織に対して平均ターゲティング挙動を有し、髄質領域の限られた区域に優先的に結合されると結論付けることを可能にする。
図7は、受容体占有プロセスの例を用いて、組織上への分子の吸着の方法論を説明する。この方法によって、動物に投与された薬物(アゴニスト)による受容体の占有効率をアンタゴニスト分子と比較して測定することが可能である。本実施例において、該方法論の全ての工程、すなわち投薬された組織の分析のみ、アンタゴニスト溶液を用いた対照組織の洗浄工程及び投与された試料への投薬/洗浄の組み合わせ分析を記載する。この種の実験に陰性マーカーは必要ない。
材料
− 2,5−ジヒドロキシ安息香酸(DHB)(Sigma-Aldrich, Saint-Quentin Fallavier, France)
− トリフルオロ酢酸(TFA)(Sigma-Aldrich)
− メタノール(Sigma-Aldrich)
− ジアゼパム(LGC Standard)
− ロラゼパム(LGC Standard)
体重35〜40gの野生型ラットを使用した。0.9%NaCl溶液に溶かしたジアゼパムを、濃度15mg/kgで静脈内経路によって注射した。動物(投薬されたラット及び対照ラット)をCO2窒息によって供死した。次に、脳を取り出し、急速凍結のために液体窒素で冷却された100%イソペンタン溶液中に入れた。最後に、脳を−80℃で保存した。
−20℃に冷却されたMicrom HM560(Thermo Scientific, France)を使用して、脳(対照組織及び投薬された組織)を、厚さ10μmの層(冠状切片)に切断した。次に、切片を導電性ITO(酸化インジウムスズ)スライド(Delta Technology, USA)上に堆積させた。最後に、切片を、凍結乾燥のためにクリオスタットチャンバー中に15分保ち、次にデシケーター中に20分間置いた。
アンタゴニスト溶液を、ロラゼパムのストック溶液から、メタノール(100%)中1mg/mlで調製した。洗浄溶液の最終濃度を、メタノール/水+0.1%TFA(7:3)中100pmol/μLに固定した。アンタゴニストの濃度は、分子の結合能を改善する受容体占有性に重要な因子である。溶液20μLを組織切片上(投薬された試料1個及び対照試料上)にスポットし、次にインキュベーターIncu-line(VWR, France)内部のボックス中、37℃で1時間インキュベーションした。洗浄なしの投薬された脳切片も、インキュベーターに入れた。
ロラゼパム溶液で洗浄した又は洗浄していない全ての脳組織切片の分析のために、DHBマトリックスを使用した。このマトリックスを、メタノール/水+0.1%TFA(1:1、v/v)中、濃度40mg/mlで調製した。SunCollectスプレーシステム(SunChrome, Germany)を使用して、マトリックス溶液を堆積させた。
Smartbeamレーザーを備えるAutoFlex Speed MALDI-TOF質量分析計(Bruker Daltonics, Bremen, Germany)を使用して、画像を得た。データを、ポジティブリフレクトロンモードで生成した。質量範囲0〜1000Daに対してレーザー周波数1000Hz及び画像空間分解能150×150μm2で各スポットについて、合計700個のスペクトルを得た。FlexImagingバージョン4.0ソフトウェアを使用して、画像を再構成した。
図8は、異なる条件で、吸着評価方法論に従って、MSIによって得られた画像を示す。
・ ターゲット分子(Mc)であるジアゼパムの分布
・ 陽性マーカー(M+)であるロラゼパムの分布
・ ターゲティングされた区域(T1)である白質(受容体結合部位)及びターゲティングされていない区域(T2)である脳の残り
ターゲティングされた組織のレベルでのターゲット分子のスペクトルパラメーターに関連する因数1を計算するために、まず、脳の特定区域におけるジアゼパムイオン及びロラゼパムイオンの強度を抽出する必要がある。
ジアゼパムの親和性標定の第2の工程は、陽性マーカーの局在化に対して、ターゲティングされた区域のレベルでのジアゼパムの空間的分布を考慮する。F2因数は、白質領域中のアゴニスト及びアンタゴニストの細かい局在化を比較することを可能にし、それらの類似性又は相違性に関する情報を与える。
結論として、前記2つの因数を、表7に示すようにアゴニストの全体的ターゲティング因数を推定するために組み合わせることができる。ジアゼパムは、研究された陽性マーカーに関するベンゾジアゼピンの受容体部位に対して高い親和性を示す。ジアゼパムのターゲティングは、脳の白質領域に対して非常に効率的である。
Claims (15)
- 目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法であって、目的の分子及び/又は少なくとも1つの対照化合物を予め与えられた少なくとも1匹の動物のターゲット組織内又はターゲット組織表面での目的の分子及び対照化合物の分布を、視覚化すること及び比較することを含む、方法。
- 前記動物における試料採取によって予め得られた少なくとも1つのターゲット組織切片の表面での目的の分子及び少なくとも1つの対照化合物の分布を、視覚化すること及び比較することを含む、請求項1記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- 対照陽性化合物及び対照陰性化合物が、動物に予め投与されている、請求項1又は2記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- ターゲット分子及び対照化合物が、動物に予め同時投与されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- 同じ濃度の対照化合物及びターゲット分子が、動物に予め投与されている、先行する請求項のいずれか一項記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- ターゲット分子及び/又は対照化合物が動物に予め経腸又は非経口投与されている、先行する請求項のいずれか一項記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- 目的の分子及び対照化合物の分布の視覚化の工程が、イメージング技法を用いて達成される、先行する請求項のいずれか一項記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- 目的の分子及び対照化合物の分布の視覚化工程が、質量分析分子イメージング及び優先的にはMALDIイメージングを用いて達成される、請求項7記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- 組織消衰係数(TEC)及び/又は生物学的マトリックス効果を考慮するように、目的の分子及び/又は対照化合物の質量スペクトルに関するシグナルがノーマライズされる、請求項7又は8記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- ターゲット組織に対する目的の分子の特異性が、ターゲット組織中の該分子の分布を少なくとも1つの非ターゲット組織中の該分子の分布と比較することによって評定される、先行する請求項のいずれか一項記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- ターゲット組織に対する目的の分子の浸透比が、ターゲット組織内の該分子の分布を該ターゲット組織内の対照化合物の分布と比較することによって評価される、先行する請求項のいずれか一項記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- 目的の分子を予め投与された動物を異なる時間(t1)及び(t2)に試料採取することによって予め得られた少なくとも2つのターゲット組織切片中への該分子の分布を比較する、目的の分子の動態を評価する工程を更に含む、先行する請求項のいずれか一項記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- 目的の分子が、治療的若しくは衛生植物的潜在分子又はその代謝物の1つを含む候補分子である、先行する請求項のいずれか一項記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- 前記動物又はターゲット組織又は組織切片が、ターゲット組織内の目的の分子に結合する及び/又は目的の分子を組み入れるためのその能力を改変するように処理されている、先行する請求項のいずれか一項記載の、目的の分子が少なくとも1つのターゲット組織に結合する又は組み入れられるかどうかを評価するための方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の方法の目的の分子の分布と1つの対照化合物との比較をコンピュータシステムに実行可能にするのに適したコンピュータ実行可能命令を含む、コンピュータ読み取り可能データ媒体。
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