JP2016506775A - Ｉ型糖尿病用の人工膵臓のモデルベース個別化スキーム - Google Patents

Abstract

アプリオリ対象特性に基づいて個別化されたインスリンフィードバック（ＩＦＢ）スキームを有する比例−積分−微分（ＩＭＣ−ＰＩＤ）コントローラーまたはモデル予測コントローラー（ＭＰＣ）のいずれかからなり、人工膵臓（ＡＰ）用途のためのＰＩＤまたはＭＰＣコントローラーを得るための低次制御関連モデルを含むモデルベース制御スキーム。

Description

本発明はＩ型糖尿病用の人工膵臓のモデルベース個別化スキーム（ｍｏｄｅｌ−ｂａｓｅｄ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｃｈｅｍｅ）に関する。

本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）により付与された助成番号ＤＰ３ＤＫ０９４３３１−０１およびＲＯＩＤＫ０８５６２８に基づく米国政府の援助によりなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。

米国だけでも２０歳未満の若者において１型糖尿病の約１６，０００の新たな症例が毎年診断されている［１］。治療しなければ、これらの個体は不自然に高い血液グルコース濃度（「高血糖」と称され、１８０ｍｇ／ｄｌを超える血液グルコース濃度を有するものとして定義される［２］）の影響を受け、糖尿病性ケトアシドーシスならび長期にわたる合併症、例えば心血管疾患、腎不全、失明および死を招く［３］。Ｔ１ＤＭを治療するための外因性インスリンの手動投与は毎日の炭水化物摂取量および血液グルコース濃度の複数の正確な計算を要する。なぜなら、若干の過剰投与でさえも、振戦、虚弱、発話困難、痙攣、意識不明および死亡を含む、低い血液グルコース濃度（「低血糖」と称され、一般に、７０ｍｇ／ｄｌ未満の血液グルコース濃度を有するものとして定義される［２］）の、生命を脅かす即座の結果を引き起こしうるからである［３］。これらの及び他の合併症により、１型糖尿病を有する個体の平均余命は総集団のものより少なくとも１０年は短い［４］。

これらの人々を助けるために設計された人工膵臓（ＡＰ）系の成功の鍵成分は、食前ボーラスの存在下または非存在下でインスリンの運搬（供与、投与）を自動的に指令しうる制御アルゴリズムである。閉ループ系は皮下連続的グルコースモニター（ＣＧＭ）、およびインスリンを運搬するための連続的皮下インスリン注射（ＣＳＩＩ）ポンプを含む。

ＡＰの制御設計のための以下の２つの主要アプローチが存在する：（ａ）比例−積分−微分（ＰＩＤ）コントローラー［５〜７］、および（ｂ）モデル予測制御（ＭＰＣ）コントローラー［８〜１０］。同様に評価中である他のアプローチ、例えばファジー論理［１１］および人工ニューラルネットワーク［１２］が存在する。ＡＰ系のための内部モデルベースＰＩＤコントローラー（ＩＭＣ−ＰＩＤ）およびＭＰＣを本明細書に開示する。ＰＩＤコントローラーを調整するためのＩＭＣベースアプローチは、それが、コントローラーの性能を調節するための単一の調整パラメータしか要しないという利点を有する［１３］。種々の複雑性において利用可能となっている種々の制御関連モデルのうち、Ｖａｎ Ｈｅｕｓｄｅｎら［１４］により提示されたアプリオリ（ａ ｐｒｉｏｒｉ）対象情報を含有する離散系三次モデルが、同一線形モデルに基づくＰＩＤおよびＭＰＣコントローラーを設計するために使用されうる。モデルと患者との不整合の場合にコントローラーの機能を更に調整するために、Ｖａｎ Ｈｅｕｓｄｅｎらにより用いられた１日総インスリン（ＴＤＩ）臨床パラメータに加えて、対象の基礎インスリン注射特性が組込まれている。

開示されているコントローラーには、見掛けインスリン薬物動態プロファイルを促進するインスリンフィードバックスキーム（ＩＦＢ）も組込まれている。このスキーム（方式）が組込まれたＰＩＤコントローラーは、モデルシミュレーション［１５］および臨床試験［１６］の両方で示されているとおり、性能の改善を示しうる。

以下に、（ｉ）Ｔ１ＤＭを有する対象（患者）におけるグルコース調節の制御の課題、（ｉｉ）ＩＭＣ−ＰＩＤコントローラーの開発、追加的個別化因子の組込み、およびＩＦＢの採用、（ｉｉｉ）ＭＰＣコントローラーにおける追加的個別化因子の組込み、（ｉｖ）インシリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）試験におけるこのコントローラーの変型の実施、ならびに（ｖ）結果の考察を記載する。

１型糖尿病を有する者の血液グルコース（血糖）濃度を正常血糖範囲（８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）内に維持するように設計された人工膵臓系の成功における鍵成分は制御アルゴリズムであり、これは、投与されるべきインスリンの運搬を自動的に指令する。コントローラー（制御装置）は、とりわけ、身体のインスリン−血液グルコース動力学、皮下ポンプ機能および皮下センシングの間の固有の長期遅延のような種々の課題を満足するものでなければならない。いずれのアルゴリズムの性能も、コントローラーの設計が基づいている信頼しうるモデルの開発にかかっており、無関係なモデルに基づいたコントローラーは、人工膵臓用途に固有の個々の制御課題に成功裏に対処しえず、対象（患者）における高血糖リスクを誘発しうる。本発明は、比例−積分−微分コントローラーの内部モデル制御ベース設計を、各対象の臨床的特徴に基づく個々のゲイン（増加）の個別化と組合せたものである。

本発明はアプリオリ対象情報と共に離散モデルを用い、特定の実施形態においては、個別化コントローラーは、より低次のモデル、例えば三次モデルに基づくが、一次、二次、四次、五次または他の低次のモデルが使用可能であり、好ましい低次モデルは五次以下である。コントローラーの積極性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ）を更に個別化し、集団全体におけるインスリン感受性の広範な変動を考慮するために、対象の基礎インスリンを該低次モデルに組込む。この個別化は、対象がインスリンに非感受性であり、正常血糖値を維持するために大きな基礎量を要する場合には、コントローラーが適切に積極的となることを可能にし、一方、正常血液グルコースレベルを維持するために対象が低い基礎量を要する場合には、コントローラーの積極性を低下させることにより低血糖リスクを回避することを可能にする。

１つの態様においては、本発明は、人工膵臓（ＡＰ）用途に適合したＩＭＣ（比例−積分−微分）ベースアプローチによりＰＩＤコントローラーパラメータを得るための低次制御関連モデルを含む、アプリオリ対象特性に基づいて個別化されたインスリンフィードバック（ＩＦＢ）スキームを有する内部モデルベース比例−積分−微分（ＩＭＣ−ＰＩＤ）コントローラーを提供する。

もう１つの態様においては、本発明は、人工膵臓（ＡＰ）用途に適合し該用途のために設計された低次制御関連モデルを含む、アプリオリ対象特性に基づくモデル予測コントローラー（ＭＰＣ）を提供する。

もう１つの態様においては、本発明は、人工膵臓（ＡＰ）系に適合した内部モデルベース比例−積分−微分（ＩＭＣ−ＰＩＤ）コントローラーであって、該コントローラーは、該コントローラーの性能を調節するために単一の調整パラメータしか要さず、設計基準としてのアプリオリ対象情報を含有する離散低次モデルを含み、モデルと患者との不整合の場合にコントローラーの機能を更に調整するために、１日総インスリン（ＴＤＩ）臨床パラメータに加えて、対象の基礎インスリン注射特性と、見掛けインスリン薬物動態プロファイルを促進するインスリンフィードバックスキーム（ＩＦＢ）とが組込まれている、コントローラーを提供する。

もう１つの態様においては、本発明は、人工膵臓（ＡＰ）系に適合し該系のために設計されたモデル予測コントローラー（ＭＰＣ）であって、該コントローラーは、設計基準としてのアプリオリ対象情報を含有する離散低次モデルを含み、モデルと患者との不整合の場合にコントローラーの機能を更に調整するために、１日総インスリン（ＴＤＩ）臨床パラメータに加えて、対象の基礎インスリン注射特性が組込まれている、コントローラーを提供する。

もう１つの態様においては、本発明は、１型糖尿病を有する者の血液グルコース濃度を正常血糖範囲（８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）に維持するように適合化された人工膵臓（ＡＰ）系のためのコントローラーを提供し、該コントローラーは制御アルゴリズムを含み、１型糖尿病を有する対象に投与されるべきインスリンの運搬を自動的に指令し、アプリオリ対象情報を含有する低次離散モデルを使用するそれぞれの対象の臨床的特徴に基づく個々のゲインの個別化を伴う比例−積分−微分（ＰＩＤ）コントローラーの内部モデル制御（ＩＭＣ）ベース設計を含み、ここで、コントローラーの積極性を更に個別化し、インスリン感受性の変動を考慮するために、対象の基礎インスリンが該低次モデルに組込まれており、ここで、該個別化は、対象がインスリンに非感受性であり、正常血糖値を維持するために大きな基礎量を要する場合には、コントローラーが積極的となることを可能にし、一方、正常血液グルコースレベルを維持するために対象が低い基礎量を要する場合には、コントローラーの積極性を低下させることにより低血糖リスクを回避することを可能にする。

もう１つの態様においては、本発明は、１型糖尿病を有する者の血液グルコース濃度を設定値または所定血糖範囲、例えば正常血糖範囲（８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）に維持するように適合化された人工膵臓（ＡＰ）系のためのコントローラーを提供し、該コントローラーは制御アルゴリズムを含み、１型糖尿病を有する対象に投与されるべきインスリンの運搬を自動的に指令し、アプリオリ対象情報を含有する低次離散モデルを使用するそれぞれの対象の臨床的特徴に基づく個々のゲインの個別化を伴うモデル予測コントローラー（ＭＰＣ）を含み、ここで、コントローラーの積極性を更に個別化し、インスリン感受性の変動を考慮するために、対象の基礎インスリンが該低次モデルに組込まれており、ここで、該個別化は、対象がインスリンに非感受性であり、正常血糖値を維持するために大きな基礎量を要する場合には、コントローラーが積極的となることを可能にし、一方、正常血液グルコースレベルを維持するために対象が低い基礎量を要する場合には、コントローラーの積極性を低下させることにより低血糖リスクを回避することを可能にする。

本発明はまた、開示されている制御工程を有効に実施するために対象コントローラーをプログラムするための対応アルゴリズムを提供する。

本発明はまた、例えばコントローラーとポンプとを含みうる対象コントローラーを含む人工膵臓系または副系（サブシステム）を提供する。

本発明はまた、対象コントローラーを制御する制御アルゴリズムを含む、１型糖尿病用途のための人工膵臓（ＡＰ）のモデルベース個別化スキームを提供する。

本発明はまた、対象コントローラーを使用してインスリン運搬を指令し、所望によりインスリンを運搬することを含む方法を提供する。

本発明は、本明細書に記載されているのと実質的に同じコントローラー、アルゴリズムおよびインスリン指令系を含み、挙げられている個々の実施形態の全ての組合せを含む。本明細書中で引用されている全ての刊行物および特許出願を、各刊行物または特許出願が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。前記発明は理解の明瞭化のために例示および具体例として或る程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく或る変更および修飾が本発明に施されうることが、本発明の教示を考慮して当業者に容易に理解されるであろう。

図１。ノイズを伴わない種々の個別化スキームの比較。３時間のτ_ｃ、１１０ｍｇ／ｄｌの設定点、および表Ｉのとおりの個別化ルール設定の種々の組合せで、本明細書に記載されているＩＭＣ ＰＩＤコントローラーに適用された５０ｇの食事妨害に対するＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーターにおいてシミュレートされた１０例のインシリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）対象に関する平均血液グルコースプロファイルおよびインスリン運搬。連続実線はコントローラー１（最適基礎−ボーラススキーム）を表し、細い連続線はコントローラー２（最適基礎スキーム）を表し、太い破線はコントローラー３（１６００の補正係数および０．４の基礎係数）を表し、細い破線はコントローラー４（１６００の補正係数および０．６の基礎係数）を表し、太い鎖線はコントローラー５（２４００の補正係数および０．６の基礎係数）を表し、細い破線はコントローラー１０（個別化を伴わないがインスリンフィードバックを伴うＰＩＤ）を表し、太い点線はコントローラー１１（個別化を伴わずインスリンフィードバックを伴わないＰＩＤ）を表す。 図２。ノイズを伴う種々のτ_ｃ設定の比較。１１０ｍｇ／ｄｌの設定点、１６００として選択された補正係数ルール、０．４として選択された基礎計算係数、および２時間から６時間まで３０分間隔で変動させたτ_ｃで、本明細書に記載されているＩＭＣ ＰＩＤコントローラーに適用された５０ｇの食事妨害に対するＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーターにおいてシミュレートされた１０例のインシリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）対象に関する平均血液グルコースプロファイルおよびインスリン運搬。４時間以下のτ_ｃを有するコントローラーを低血糖の存在ゆえに廃棄した。連続実線はコントローラー１（最適基礎−ボーラススキーム）を表し、細い連続線はコントローラー２（最適基礎スキーム）を表し、太い破線はコントローラー１７（４．５時間のτ_ｃ）を表し、細い破線はコントローラー１８（５時間のτ_ｃ）を表し、太い鎖線はコントローラー１９（５．５時間のτ_ｃ）を表し、細い破線はコントローラー２０（６時間のτ_ｃ）を表す。 図３．最適基礎ボーラススキームおよびノイズを伴う最良ＰＩＤコントローラーの比較。１１０ｍｇ／ｄｌの設定点、１６００として選択された補正係数ルール、０．４として選択された基礎計算係数、および４．５時間として選択されたτ_ｃで、本明細書に記載されているＩＭＣ ＰＩＤコントローラーに適用された５０ｇの食事妨害に対するＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーターにおいてシミュレートされた１０例のインシリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）対象に関する平均、最小および最大血液グルコースプロファイルならびに平均インスリン運搬。破線は各時点におけるコントローラーの平均、最小および最大値ならびにコントローラーインスリン運搬プロファイルを表す。実線は基礎ボーラススキームの同一特性を表す。

制御仕様
コントローラーを、ノイズ非含有およびノイズ含有血液グルコース測定および連続的皮下インスリン注射を利用するＡＰ系の一部として評価する。該系を、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）により承認されたＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｒｇｉｎｉａ ａｎｄ Ｐａｄｏｖａ（ＵＶＡ／Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーターを使用する１０例の対象の研究の一部に組込む。［１７］。制御サンプリング時間を５分に設定する。予告されていない食事を用いて、事前のインスリンボーラス無しで該系をチャレンジして（フィードフォワード行為）、該食事を相殺する。該制御系を、
１）食後血液グルコース濃度ピークを最小にすること、
２）対象の血液グルコース濃度が正常血糖範囲（約８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）［１８］内を維持する時間を最大にすること、および
３）対象の血液グルコース濃度が目標範囲（約７０〜１８０ｍｇ／ｄｌ）［１８］より低い時間を最小にすることにおいて、その性能により評価する。

このようにして実施されるコントローラーは種々の課題を満足する必要がある。皮下モニタリングの利用は、静脈内測定と比べると控え目なものではあるが、約１２分の測定遅延を付加する［１９］。皮下インスリンポンプの使用も、注射されたインスリンがグルコース濃度に影響を及ぼすまでに１時間までの追加的作動遅延を付加する［２０］。インスリンは負の値においては運搬され得ない。したがって、過剰なインスリン運搬の回避が不可欠である。

モデルベース対象特異的比例積分微分制御アルゴリズムの開発
制御目的に使用されるモデルの開発は、従来のモデリングの目的とは異なる目的に最適化される必要がある。すなわち、将来のグルコース値の正確な予測を導き出すことに集中するのではなく、むしろ、特定の制御目標を想定してモデルを設計すべきである［１４］。本発明者らの従来の研究において、本発明者らは、

［式中、ｑ^−１は、［１４］に記載されている後方シフト（ｂａｃｋｗａｒｄ ｓｈｉｆｔ）演算子であり、インスリンの単位は（ｐｍｏｌ／分）として表され、血液グルコース濃度は（ｍｇ／ｄｌ）として表される］として定義される離散三次制御関連モデルＭ_ｒを提示した。このモデルの開発の更なる詳細は、［１４］を参照されたい。

Ｋは、
Ｋ＝Ｋ_ｉｃＳＦ_ｂ （２）
（ここで、Ｋ_ｉは、［１８］に示されているとおりの補正係数を計算するためのルールの範囲を用いて、
Ｋ_ｉ＝Ｋ_ｘ／ＴＤＩ （３）
１６００≦Ｋ_ｘ≦２４００ （４）
として計算される補正係数に基づく個別化ゲインである）としてのアプリオリ対象パラメータを用いて個別化されうる。ＴＤＩは対象の１日総インスリン必要量を表し、１型糖尿病の病歴を有する任意の対象に関する容易に利用可能な臨床パラメータである。ｃは、

としての単位の一貫性を維持するための係数であり、ここで、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）インスリン類似体の１Ｕの９９％が系から消失する平均クリアランス時間は６．６４時間（平均成人では１．５時間［２１］）として表されており、１Ｕのインスリンの変換は標準的な臨床的定義に従い６０００ｐｍとして適用されている。ＳＦ_ｂは、もう１つの容易に利用可能な臨床パラメータである対象の基礎プロファイルの実際の値に基づく倍率であり、更なる調節の前のそれらのＴＤＩから計算された標準的な開始基礎量として推奨されている値に対するものであり、以下のとおりである。

ＳＦ_ｂ＝ｂ_ｃａｌｃ／（ｂ） （６）
ｂ_ｃａｌｃ（Ｕ／時間）＝（Ｋ_ｙＴＤＩ）／２４ （７）
０．４≦Ｋ_ｙ≦０．６ （８）
ここで、ｂはＵ／時間（Ｕ／ｈ）単位の対象の実際の名目基礎値であり、ｂ_ｃａｌｃは、微調整前のＴ１ＤＭの初期基礎率を有する対象に関する推奨計算値であり、該計算のための式における係数は、対象の適合性、年齢および他の特性に応じて０．４〜０．６で変動する。Ｔ１ＤＭを有する対象の基礎インスリンプロファイルは対象の１日注射レジメンの標準的な部分であり、食事による妨害の非存在下の正常血糖値に対象を維持するように意図される［１８］。したがって、この無単位倍率は、対象のＴＤＩにより計算された標準値と比較して開ループグルコース濃度を維持するために対象がどのくらい多くの又は少ないインスリンを実際に必要としているかに基づいて制御シグナルを低減することが可能であり、したがって、標準値より大きい又は小さいインスリン感受性の尺度となりうる。

（１）に示されている離散モデルは、双線形変換近似を用いて連続領域に変換されうる。（１）に示されている離散モデルは、以下のとおりの双線形変換近似を用いて連続領域に変換されうる。

（式中、Ｔ_ｓは５分における離散化モデルのサンプリング時間である）。この離散化の結果はＭ_ｒ１（ｓ）を与える。

（８）はＳｋｏｇｅｓｔａｄのハーフルール（ｈａｌｆ ｒｕｌｅ）［２２］により二次プラス時間遅延モデルに変換されうる。これは、

の形態の二次プラス時間遅延モデルを与える。

元のモデル（８）から、

としての新たなθ、τ_１およびτ_２を見出しうる。

これらの計算は、

としての最終モデルを与える。

該プロセスの合理的に正確な動的モデルを考慮すると、該プロセスモデルに基づくコントローラー設計の方法は、多数の利点を有するアプローチである。ＩＭＣ法はモデルの不確実性を可能にし、ただ１つのパラメータの調整からの、より良好な性能と、ロバスト性（頑強性）の増加とのトレードオフ（妥協点）を修飾する可能性を使用者に与える。

（１５）からの二次プラス時間遅延モデルは、

としての時間遅延の一次テイラー級数近似で因数分解されうる。

ＰＩＤコントローラー調整関係のためのＩＭＣ法は、調整パラメータτ_ｃおよび１のゲインを有するローパスフィルタを要し、

としての３つのＰＩＤコントローラーパラメータＫ_ｃ、τ_１およびτ_Ｄの計算をもたらす。

したがって、該ＰＩＤコントローラー設定は、

として単純化されうる。ここで、それぞれのルールの極値のいずれかの選択が決定され、τ_ｃ（分）の特性値が調整パラメータとして残される。対象の基礎プロファイルに基づく追加的な個別化の結果として、対象ＴＤＩの数値はコントローラーから削除されて、対象の現在の基礎レベルのみをその目標値（単位は尚も維持されている）として含むように最終形態のゲインが残される。

ＰＩＤコントローラーの標準的な並列形態のこれらのパラメータの適用の結果としての制御シグナルを対象の基礎値に加えて、最終的な推奨インスリン運搬ＩＤ_ＰＩＤをインスリンポンプにシグナル送信する。ついで、このインスリンシグナルはＩＦＢの使用者により更に低減可能であり［１５］、これは、これまでに運搬されたインスリンの量を考慮しており、

としての見掛けインスリン薬物動態を促進する。

ここで、ｎは最も最近の時間値を示し、ＩＤ（ｎ）は最終的なインスリン運搬プロファイルを示し、Ｉ_ｐ（ｎ）はインスリン濃度のリアルタイム推定値である。Ｋ_１、Ｋ_２およびγは、それぞれ１．９６６３０８、０．９６６５８４および０．５として表される定数であり、Ｋ_０は、
Ｋ_０＝１−Ｋ_１＋Ｋ_２
として与えられる。

このＩＦＢスキームの開発の更なる詳細は、［１５］および［１６］を参照されたい。

モデルベース対象特異的モデル予測制御アルゴリズムの開発
（１８）に記載されているモデルは、モデル推測コントローラー（すなわち、入力を最適化する際に制御されるべきプロセスのモデルを明らかに使用するモデル推測コントローラー）を誘導するためにも使用されうる。

ＭＰＣアルゴリズムの一例は、

［式中、ｑ^−１は、［１４］に記載されている後方シフト（ｂａｃｋｗａｒｄ ｓｈｉｆｔ）演算子であり、インスリンの単位は（ｐｍｏｌ／分）として表され、血液グルコース濃度は（ｍｇ／ｄｌ）として表される］として定義される線形時間不変量（ｌｉｎｅａｒ ｔｉｍｅ−ｉｎｖａｒｉａｎｔ）Ｍ_ｒを使用する。Ｋは、
Ｋ＝Ｋ_ｉｃＳＦ_ｂ （２９）
（ここで、Ｋ_ｉは、［１８］に示されているとおりの補正係数を計算するためのルールの範囲を用いて、
Ｋ_ｉ＝Ｋ_ｘ／ＴＤＩ （３０）
１６００≦Ｋ_ｘ≦２４００ （３１）
として計算される補正係数に基づく個別化ゲインである）としてのアプリオリ対象パラメータを用いて個別化されうる。ＴＤＩは対象の１日総インスリン必要量を表し、１型糖尿病の病歴を有する任意の対象に関する容易に利用可能な臨床パラメータである。ｃは、

としての単位の一貫性を維持するための係数であり、ここで、ヒューマログ（Ｈｕｍａｌｏｇ）インスリン類似体の１Ｕの９９％が系から消失する平均クリアランス時間は６．６４時間（平均成人では１．５時間［２１］）として表されており、１Ｕのインスリンの変換は標準的な臨床的定義に従い６０００ｐｍとして適用されている。ＳＦ_ｂは、もう１つの容易に利用可能な臨床パラメータである対象の基礎プロファイルの実際の値に基づく倍率であり、更なる調節の前のそれらのＴＤＩから計算された標準的な開始基礎量として推奨されている値に対するものであり、以下のとおりである。

ＳＦ_ｂ＝ｂ_ｃａｌｃ／（ｂ） （３３）
ｂ_ｃａｌｃ（Ｕ／時間）＝（Ｋ_ｙＴＤＩ）／２４ （３４）
０．４≦Ｋ_ｙ≦０．６ （３５）
ここで、ｂはＵ／時間（Ｕ／ｈ）単位の対象の実際の名目基礎値であり、ｂ_ｃａｌｃは、微調整前のＴ１ＤＭの初期基礎率を有する対象に関する推奨計算値であり、該計算のための式における係数は、対象の適合性、年齢および他の特性に応じて０．４〜０．６で変動する。Ｔ１ＤＭを有する対象の基礎インスリンプロファイルは対象の１日注射レジメンの標準的な部分であり、食事による妨害の非存在下の正常血糖値に対象を維持するように意図される［１８］。したがって、この無単位倍率は、対象のＴＤＩにより計算された標準値と比較して開ループグルコース濃度を維持するために対象がどのくらい多くの又は少ないインスリンを実際に必要としているかに基づいて制御シグナルを低減することが可能であり、したがって、標準値より大きい又は小さいインスリン感受性の尺度となりうる。

ＭＰＣにおいて使用するために、変換関数により記載された線形時間不変量システムは、

としての状態空間形式として書き直され、ここで、システム状態は

であり、パラメータ行列は

である。

この式は、将来のグルコース値の展開を予測するために、そして血糖／インスリンベースライン逸脱を不利にする具体的な費用目標に基づいてインスリン運搬を最適化するために、ＭＰＣにより明らかに使用される。

更に強調すると、ＭＰＣおよびＰＩＤコントローラーの両方の設計および開発において同じモデルが使用されうる。ＭＰＣは該モデルを直接的に利用するが、ＰＩＤコントローラーの設計のＩＭＣアプローチは、コアモデル［２３］に基づいてＰＩＤコントローラー設定を定める３つの定数（比例、積分および微分時間定数）の厳密な分析的表現を与える。したがって、この方法は、ＩＭＣ ＰＩＤコントローラのパラメータが、それが標的プロセスを記述するモデルの厳密な反転であれば、何であるべきかを示す。実際に、適当な調整下、１工程ＭＰＣコントローラーはＩＭＣ ＰＩＤコントローラーと同一であると認識されうる［１３］。基本的に、同じモデルに基づくＩＭＣ ＰＩＤおよびＭＰＣ設計は数学的に類似しており、それらの性能も密接に関連しているであろう［１３］。

結果
設計されたＰＩＤコントローラーの性能は、ＦＤＡにより承認されたＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーター［１７］内でインシリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）で試験される。設計されたＰＩＤコントローラーの性能の改善は、設計されたＭＰＣコントローラーの性能の改善に直接的に関連づけられうる。なぜなら、設計されたＭＰＣコントローラーは、同じ個別化スキームを有する同じモデルから誘導されるからである。該シミュレーターは、大きな対象間変動性を有する種々の時間不変量臨床的特徴を有する１０個の対象モデルを含有する。該シミュレーターはまた、対象の基礎率およびインスリン対炭水化物比（Ｉ：Ｃ）（インスリンの単位当たりにその特定の患者に関して何グラムの炭水化物が補償されるかを表す臨床パラメータ）に基づいて、各対象に関する食事サイズが与えられたら最適なボーラス注射をもたらす能力を有する。

開示されているＡＰの文脈において、最適な調節は、妨害を受けない場合に血液グルコース濃度を１１０ｍｇ／ｄｌの目標値（正常血糖範囲の平均）に維持する、各対象に関する完全な基礎率を与えるものとして定義される。更にまた、食事のグルコース含量を過剰または過少に補償しない完全なボーラスが各食事の開始時に与えられるべきであり、それにより、遅い食後低血糖の回避、および目標値に戻る前の高血糖の最小化の両方をもたらす。一方、最小量の調節は同じ基礎率を実施可能な様態で尚ももたらすが、食事妨害拒絶（ｍｅａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）を回避し、したがって、長いエピソードの高血糖となる傾向にあるであろう。各コントローラーの性能は、制御仕様において概説されている３つの目的を考慮した医学的に奨励されたメトリック（測定基準）を用いて測定され、それはリニア・スケール・アプローチ（ｌｉｎｅａｒｌｙ ｓｃａｌｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ）において評価され、ここで、完全な基礎のみの制御スキームはベースライン（「０」）として用いられ、完全な基礎−ボーラススキームは最良性能体（「１」）として用いられる。具体的なメトリック（測定基準）は以下のとおりである。

１）ピーク食後血液グルコース濃度、
２）対象の血液グルコース濃度が８０〜１４０ｍｇ／ｄｌの正常血糖範囲内である、合計時間の百分率、
３）対象の血液グルコース濃度が７０〜１８０ｍｇ／ｄｌの臨床的に安全な非高血糖かつ非低血糖血液グルコース範囲［１８］内である、合計時間の百分率、ならびに
４）対象の血液グルコース濃度が１８０ｍｇ／ｄｌより大きな高血糖範囲内である、合計時間の百分率。

これらのメトリックに加えて、７０ｍｇ／ｄｌ未満の血液グルコース濃度で対象を低血糖にするいずれのコントローラーも廃棄される。

該コントローラーはシミュレーションの開始からの２０分間の初期化時間の後でスイッチが入れられる。シミュレーションの開始の７時間後に５０ｇの食事を与える。それぞれの対象の血液グルコースプロファイルを食事妨害後２４時間にわたって記録し、シミュレーション継続時間を３１時間とする。５分ごとにコントローラーを作動させ、実際のインスリン運搬を約０．０５Ｕに離散化して、現世代の皮下インスリンポンプ［２４］に関する制約をシミュレートする。

ゲインの補正係数部分に関する１６００および２４００のルール、およびゲインの基礎倍率部分に関する０．４〜０．６のルールの選択を最初に試験する［１８］。

全ての被験制御スキーム、および該ルールの残部において用いられるそれらのそれぞれのＩＤを表Ｉに示す。τ_ｃを１８０分（３時間）に固定した。２４００の補正係数ルールおよび０．４の基礎計算係数は１６００および０．６と数学的に同一である。インスリンフィードバックを伴う及び伴わない［１４］に基づく該ゲインの非個別化形態も比較のために提示される。図１における関連コントローラー変動の平均応答および表ＩＩにおける各コントローラー変動に関するスケール化（ｓｃａｌｅｄ）性能スコアは、１６００および０．４の設定が最高スケール化スコアを与えることを示している。

これらの設定を用いて、τ_ｃの値を唯一の調節パラメータとして６０分間隔で６０分から３００分まで変動させる。表ＩＩにおけるスケール化性能スコアから理解されうるとおり、１２０分のτ_ｃは、試験された設定のなかで最良の応答を与え、低血糖のいずれの例をも尚も回避している。１時間のτ_ｃを有するコントローラー設定を低血糖の存在ゆえに廃棄した。

この方法により、無ノイズ条件下、最適ＩＭＣ ＰＩＤコントローラーを見出した後、状況に応じてノイズ条件下で該コントローラーを調整解除して、ロバスト性を試験する。τ_ｃを３０分間隔で２時間から６時間まで変動させる。４時間以下のτ_ｃ設定は低血糖を誘発した。図２は、ノイズ条件下で低血糖を発現しないコントローラーの平均グルコースおよびインスリンプロファイルを示す。図２において、および表ＩＩのスケール化性能スコアにおいて見られうるとおり、４．５時間のτ_ｃ設定は、最適基礎−ボーラスプロファイルにより近い性能を発揮する一方、低血糖を尚も回避しており、平均食後（食事の後）ピークは１８３ｍｇ／ｄｌであり、食事妨害の２４時間以内で７０ｍｇ／ｄｌ〜１８０ｍｇ／ｄｌの安全範囲内の時間が９５％以上である。図３はこの設定の各工程に関する平均最小および最大値を示し、最適基礎−ボーラス制御スキームと比較している。該図から理解されうるとおり、開示されているコントローラーは若干高い食事ピークを有するが、それは該シミュレーションの大部分に関して全対象グルコースプロファイルを目標範囲内に尚も維持しており、低血糖のいずれの例をも回避している。

考察
この開示は、ＰＩＤコントローラーパラメータを計算しそれをＡＰ用途のためにＩＦＢと組合せるための個別化スキームを含有するＩＭＣベース設計方法の価値を実証している。この開示はまた、個別化スキームを組込んでいる同じモデルから誘導されたいずれかのＭＰＣコントローラーに関する個別化スキームの価値を実証している。示されているシミュレーション条件下、ＩＦＢの含有およびコントローラーの積極性の対象特異的個別化を有する対象コントローラーは、医学的に推奨された目標値に対するそれぞれのコントローラーの順守を定量するように意図されたメトリックのセットに基づいた良好な制御結果を与える。適切な個別化方法の選択および最適なτ_ｃ値は、最適な基礎−ボーラススキームに厳密に合致しうる得られた平均対象グルコースプロファイルを与える一方で、全１０名の被験対象に関して低血糖を回避する。

ＡＰ用途のためのＩＭＣベースアプローチによりＰＩＤコントローラーパラメータを得るために、三次制御関連モデルを使用した。付随的なＩＦＢスキームを含有する得られたＰＩＤコントローラーを、アプリオリ対象特性に基づいて個別化し、ＵＶＡ／パドバ（Ｐａｄｏｖａ）代謝シミュレーターで１０例のシミュレート化対象に対して試験した。コントローラー性能メトリックのセットにより、最適コントローラー設定を決定し、個別化ルールパラメータおよびτ_ｃにおける行った選択に基づくＰＩＤコントローラーは、最適な基礎−ボーラススキームと比較しうる性能を達成することが可能であった。平均食後ピークは１８５ｍｇ／ｄｌ未満に維持され、全対象に関する合された合計シミュレーション時間の９７％は７０〜１８０ｍｇ／ｄｌの目標安全血液グルコース範囲内に維持され、残りの時間の８０％は８０〜１４０ｍｇ／ｄｌの正常血糖値範囲内であり、全ては低血糖の例を誘発しなかった。該コントローラーは、時間消費モデル決定工程を伴うことなく、この性能を達成可能であり、したがって、実際の用途において、より大きな有用性を有するであろう。

ＩＭＣ ＰＩＤコントローラーを誘導するために使用したものと同一の、個別化を組込んでいる三次モデル制御関連モデルから、ＭＰＣコントローラーを誘導した。適当な調整下、ＭＰＣコントローラーはＰＩＤコントローラーと同一であると認識されうることが、これまでに示されている［１３］。したがって、ＩＭＣ ＰＩＤコントローラーの個別化により実現される性能の改善はまた、同一モデルから誘導されたＭＰＣコントローラーにより実現されうる性能の改善に直接つながる。

参考文献

Claims (10)

1. 人工膵臓（ＡＰ）用途に適合したＩＭＣ（比例−積分−微分）ベースアプローチによりＰＩＤコントローラーパラメータを得るための制御関連モデルを含む、アプリオリ対象特性に基づいて個別化されたインスリンフィードバック（ＩＦＢ）スキームを有する内部モデルベース比例−積分−微分（ＩＭＣ−ＰＩＤ）コントローラー。
2. 人工膵臓（ＡＰ）系に適合した内部モデルベース比例−積分−微分（ＩＭＣ−ＰＩＤ）コントローラーであって、該コントローラーは、該コントローラーの性能を調節するために単一の調整パラメータしか要さず、設計基準としてのアプリオリ対象情報を含有する離散制御関連モデルを含み、モデルと患者との不整合の場合にコントローラーの機能を更に調整するために、１日総インスリン（ＴＤＩ）臨床パラメータに加えて、対象の基礎インスリン注射特性と、見掛けインスリン薬物動態プロファイルを促進するインスリンフィードバックスキーム（ＩＦＢ）とが組込まれている、コントローラー。
3. １型糖尿病を有する者の血液グルコース濃度を正常血糖範囲（８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）に維持するように適合化された人工膵臓（ＡＰ）系のためのコントローラーであって、該コントローラーは制御アルゴリズムを含み、１型糖尿病を有する対象に投与されるべきインスリンの運搬を自動的に指令し、アプリオリ対象情報を含有する制御関連離散モデルを使用するそれぞれの対象の臨床的特徴に基づく個々のゲインの個別化を伴う比例−積分−微分（ＰＩＤ）コントローラーの内部モデル制御（ＩＭＣ）ベース設計を含み、ここで、コントローラーの積極性を更に個別化し、インスリン感受性の変動を考慮するために、対象の基礎インスリンが該低次モデルに組込まれており、ここで、該個別化は、対象がインスリンに非感受性であり、正常血糖値を維持するために大きな基礎量を要する場合には、コントローラーが積極的となることを可能にし、一方、正常血液グルコースレベルを維持するために対象が低い基礎量を要する場合には、コントローラーの積極性を低下させることにより低血糖リスクを回避することを可能にする、コントローラー。
4. 人工膵臓（ＡＰ）用途に適合したＭＰＣコントローラーにおいて直接的に制御関連モデルを含む、アプリオリ対象特性に基づいて個別化されたインスリンフィードバック（ＩＦＢ）スキームを有するモデル予測制御（ＭＰＣ）フィードバックコントローラー。
5. １型糖尿病を有する者の血液グルコース濃度を正常血糖範囲（８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）に維持するように適合化された人工膵臓（ＡＰ）系のためのコントローラーであって、該コントローラーは制御アルゴリズムを含み、１型糖尿病を有する対象に投与されるべきインスリンの運搬を自動的に指令し、アプリオリ対象情報を含有する制御関連離散モデルを使用するそれぞれの対象の臨床的特徴に基づく個々のゲインの個別化を伴うモデル予測制御（ＭＰＣ）フィードバックコントローラーを含み、ここで、コントローラーの積極性を更に個別化し、インスリン感受性の変動を考慮するために、対象の基礎インスリンが該低次モデルに組込まれており、ここで、該個別化は、対象がインスリンに非感受性であり、正常血糖値を維持するために大きな基礎量を要する場合には、コントローラーが積極的となることを可能にし、一方、正常血液グルコースレベルを維持するために対象が低い基礎量を要する場合には、コントローラーの積極性を低下させることにより低血糖リスクを回避することを可能にする、コントローラー。
6. 該モデルが低次であり、該モデルが１次〜５次である、請求項１、２、３、４または５記載のコントローラー。
7. 請求項１、２、３、４、５または６記載のコントローラーを含む人工膵臓系または副系。
8. 請求項１、２、３、４、５または６記載のコントローラーに指令する制御アルゴリズムを含む、１型糖尿病用の人工膵臓（ＡＰ）のモデルベース個別化スキーム。
9. 請求項１、２、３、４、５または６記載のコントローラーを使用してインスリン運搬を指令することを含む方法。
10. インスリンを患者に運搬することを更に含む、請求項９記載の方法。

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