KR20150108862A

KR20150108862A - 제1형 당뇨병 응용을 위한 인공 췌장의 모델-기반 개인화 방식

Info

Publication number: KR20150108862A
Application number: KR1020157021705A
Authority: KR
Inventors: 프란시스 제이. 삼세 도일; 에얄 다싸우; 데일 이. 세보그; 준 복 이
Original assignee: 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Priority date: 2013-01-14
Filing date: 2014-01-13
Publication date: 2015-09-30
Also published as: US10413664B2; EP2943149B1; KR102211352B1; JP6914907B2; US20220105270A1; EP2943149A4; CA2897189A1; CA2897189C; AU2014205120B2; JP2019055258A; AU2014205120A1; US11197955B2; US20150306314A1; EP2943149A1; WO2014110538A1; US20200078516A1; WO2014109898A1; JP2016506775A

Abstract

인공 췌장(AP) 응용에 대한 PID 또는 MPC 제어기를 얻기 위해 연역적인 대상 특성에 기반하여 개인화되고 낮은 차수 제어-관련 모델을 포함하는, 인슐린 피드백(IFB) 방식이 있는, 비례-적분-미분(IMC-PID) 제어기 또는 모델 예측 제어기(MPC) 중 어느 하나로 구성되는 모델-기반 제어 방식.

Description

제1형 당뇨병 응용을 위한 인공 췌장의 모델-기반 개인화 방식{Model-Based Personalization Scheme of an Artificial Pancreas for Type 1 Diabetes Applications}

본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health, NIH)에 의해 수여되는 승인 번호 DP3DK094331-01 및 ROIDK085628 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대하여 일정 권리를 갖는다.

거의 16,000의 새로운 제1형 당뇨병 환자가 단지 미국에서만 20 살 미만의 사람들 사이에서 매년 진단된다 [1]. 치료가 없다면, 이들 개인은 부자연스럽게 높은 혈당 농도("고혈당증"으로 불림, 180 mg/dl 초과의 혈당 농도를 갖는 것으로 정의됨 [2])의 영향으로 고통받고, 이는 당뇨병성 케톤산증 및 심혈관계 질환, 신부전, 실명, 및 사망과 같은 장기적인 합병증으로 이어질 것이다 [3]. 약간의 과다복용이 떨림, 허약함, 말하는 데의 어려움, 경련, 의식 불명, 및 사망을 포함하는 낮은 혈당 농도("저혈당증"으로 불리고 일반적으로 70 mg/dl 미만의 혈당 농도를 갖는 것으로 정의됨 [2])의 즉각적인 생명을-위협하는 결과를 초래할 수 있기 때문에, T1DM을 치료하기 위한 외인성 인슐린의 수동 투여는 혈당 농도 및 일간 탄수화물 섭취의 다중의 엄격한 계산을 필요로 한다 [3]. 이들 및 다른 합병증으로 인해, 제1형 당뇨병이 있는 개인의 평균 기대 수명은 전체 인구의 것에서 적어도 십 년은 계속해서 뒤떨어진다 [4].

이런 사람들을 돕도록 설계된 성공적인 인공 췌장(AP) 시스템 내 핵심 요소는 식전 투여(pre meal bolus)의 존재 또는 부재 하에 인슐린의 전달을 자동적으로 지시할 수 있는 제어 알고리즘이다. 폐쇄-루프 시스템은 피하의 지속적인 혈당 관찰(CGM) 및 지속적인 피하 인슐린 주입(CSII) 펌프를 병행하여 인슐린을 전달한다.

AP의 제어 설계를 위한 두 주요 접근이 있다: (a) 비례-적분-미분(PID) 제어기 [5-7], 및 (b) 모델 예측 제어(MPC) 제어기 [8-10]. 또한 퍼지 논리(fuzzy logic) [11] 및 인공 신경 회로망 [12]과 같이, 평가되는 다른 접근이 있다. AP 시스템을 위한 내부 모델-기반 PID 제어기(IMC-PID) 및 MPC의 용도는 본원에 개시된다. 이는 제어기 성능을 변경하기 위해 오직 단일 조율 파라미터만을 필요로 하므로, PID 제어기를 조율하기 위한 IMC 기반 접근이 장점을 가진다 [13]. 변화하는 복잡성으로 이용 가능하도록 만들어진 다른 제어-관련 모델 중에서, 반 호이즈던(Van Heusden) 등에 의해 제안된 연역적인 대상 정보가 있는 이산형 3차 모델[14]은 동일한 선형 모델을 기반으로 하여 PID 및 MPC 제어기를 설계하도록 사용될 수 있다. 대상의 기저 인슐린 주입 특성은, 반 호이즈던 등에 의해 사용된 총 일간 인슐린(TDI) 임상적 파라미터에 더하여 통합되어, 모델 및 환자 부조화의 경우에 제어기 작동을 추가로 조율하도록 한다.

또한 개시된 제어기는 명백한 인슐린 약동학적 프로파일을 가속화하는 인슐린 피드백 방식(IFB)을 통합한다. 이 방식을 통합하는 PID 제어기는, 모델 시뮬레이션 [15] 및 임상 시험 [16] 모두에서 보여지는 바와 같이, 개선된 성능을 보여줄 수 있다.

하기는 (i) T1DM이 있는 대상에서 포도당 조절에 대한 제어 난제, (ii) IMC-PID 제어기의 발전, 추가적인 개인화 요인의 통합, 및 IFB의 채택, (iii) MPC 제어기에서 추가적인 개인화 요인의 통합 (iv) 가상 실험에서(in silico trial) 이 제어기의 변화의 실시, 및 (v) 결과의 논의를 개시한다.

제1형 당뇨병이 있는 사람들의 혈당 농도를 정상혈당 구역(euglycemic zone)(80-140 mg/dl) 내에서 유지하도록 설계된 성공적인 인공 췌장 시스템 내 핵심 요소는, 제1형 당뇨병이 있는 대상에 투여되어야 할 인슐린의 전달을 자동적으로 지시하는 제어 알고리즘이다. 제어기는, 여러가지 가운데, 피하 감지, 피하 펌프 작동, 및 몸의 인슐린-혈당 역학 사이 고유한 긴 시간 지연과 같은 다양한 난제를 충족시켜야 할 것이다. 임의의 알고리즘의 성능은 제어기 설계의 근간이 되는 믿을 만한 모델의 개발에 의해 제한되고 - 관련 없는 모델에 기반한 제어기는 인공 췌장 응용에 고유한 특정 제어 난제를 성공적으로 다루지 않아 대상 내에 저혈당증 위험을 유발할 수 있다. 본 발명은 각 대상의 임상 특성에 기반한 개인 이득 개인화와 내부 모델 제어 기반 비례-적분-미분 제어기의 설계를 병합한다. 본 발명은 연역적인 대상 정보가 있는 이산형 모델을 사용한다; 특정 실시양태에서는 개인화된 제어기가 3차 모델과 같은 낮은 차수의 모델에 기반하지만, 1차, 2차, 4차, 5차 또는 다른 낮은 차수 모델이 사용될 수 있고, 바람직한 낮은 차원 모델은 5차 이하이다. 대상의 기저 인슐린은 낮은 차수 모델에 통합되어 제어기의 공격성을 추가로 개인화하고 인구를 통틀어 인슐린 민감성에 넓은 편차를 고려하도록 한다. 이 개인화는, 대상이 정상 혈당 수준을 유지하기 위해 낮은 기저 양을 필요로 하는 경우에 제어기의 공격성을 낮춤으로써 저혈당증 위험을 막는 반면, 대상이 인슐린에 민감하지 않고 정상혈당을 유지하기 위해 큰 기저 양을 필요로 하는 경우에 제어기가 적당히 공격적이도록 한다.

한 측면에서, 발명은 연역적인 대상 특성에 기반해 개인화되고, 낮은 차수 제어-관련 모델을 포함하여 인공 췌장(AP) 응용을 위해 조정된 IMC 기반 접근을 통해 PID 제어기 파라미터를 얻도록 하는, 인슐린 피드백(IFB) 방식과 함께 내부 모델-기반 비례-적분-미분(IMC-PID) 제어기를 제공한다.

또 다른 측면에서, 발명은 연역적인 대상 특성에 기반해 개인화되고, 인공 췌장(AP) 응용을 위해 조정되고 환경 설정된 낮은 차수 제어-관련 모델을 포함하는, 모델-예측 제어기(MPC)를 제공한다.

또 다른 측면에서, 발명은 제어기가 제어기 성능을 변경하기 위해 오직 단일 조율 파라미터만을 필요로 하고 설계 기준으로의 연역적인 대상 정보가 있는 이산형 낮은 차수 모델을 포함하는, 인공 췌장(AP) 시스템을 위해 조정된 내부 모델-기반 비례-적분-미분(IMC-PID) 제어기를 제공하고, 여기서 모델 및 환자 부조화, 및 명백한 인슐린 약동학적 프로파일을 가속화하는 인슐린 피드백 방식(IFB)의 경우에 제어기의 작동을 추가로 조율하도록 총 일간 인슐린(TDI) 임상적 파라미터에 더하여 대상의 기저 인슐린 주입 특성이 통합된다.

또 다른 측면에서, 발명은 제어기가 설계 기준으로의 연역적인 대상 정보와 함께 이산형 낮은 차수 모델을 포함하는, 인공 췌장(AP) 시스템을 위해 조정되고 환경 설정된 모델-예측 제어기(MPC)를 제공하고, 여기서 대상의 기저 인슐린 주입 특성은, 모델 및 환자 부조화의 경우에 제어기의 작동을 추가로 조율하도록, 총 일간 인슐린(TDI) 임상적 파라미터에 더하여, 통합된다.

또 다른 측면에서, 발명은 제1형 당뇨병이 있는 사람들의 혈당 농도를 정상혈당 구역(80-140 mg/dl) 내에서 유지하도록 조정되고, 제1형 당뇨병이 있는 대상에 투여되어야 할 인슐린의 전달을 자동적으로 지시하는 제어 알고리즘을 포함하고, 각 대상의 임상적인 특성에 기반한 개인 이득 개인화와 함께 내부 모델 제어(IMC)에 기반한 비례-적분-미분(PID) 제어기의 설계를 포함하고, 연역적인 대상 정보와 함께 낮은 차수의 이산형 모델을 사용하는, 인공 췌장(AP) 시스템에 대한 제어기를 제공하고, 여기서 대상의 기저 인슐린은 제어기의 공격성을 추가로 개인화하고 인슐린 민감성의 편차를 고려하도록 낮은 차수 모델에 통합되고, 여기서 개인화는, 대상이 정상 혈당 수준을 유지하기 위해 낮은 기저 양을 필요로 하는 경우에 제어기의 공격성을 감소시킴으로써 저혈당증 위험을 막는 반면, 대상이 인슐린에 민감하지 않고 정상혈당을 유지하기 위해 큰 기저 양을 필요로 하는 경우에 제어기가 공격적이도록 한다.

또 다른 측면에서, 발명은 제1형 당뇨병이 있는 사람들의 혈당 농도를 설정값 또는 정상혈당 구역(80-140 mg/dl)과 같이 사전-정의된 혈당 구역(glycemic zone) 내에서 유지하도록 조정되고, 제1형 당뇨병이 있는 대상에 투여되어야 할 인슐린의 전달을 자동적으로 지시하는 제어 알고리즘을 포함하고, 각 대상의 임상 특성에 기반하여 개인 이득이 개인화되는 모델-예측 제어기(MPC)를 포함하고, 연역적인 대상 정보와 함께 낮은 차수 이산형 모델을 사용하는, 인공 췌장(AP) 시스템에 대한 제어기를 제공하고, 여기서 대상의 기저 인슐린은 제어기의 공격성을 추가로 개인화하고 인슐린 민감성의 편차를 고려하도록 낮은 차수 모델에 통합되고, 여기서 개인화는, 대상이 정상 혈당 수준을 유지하기 위해 낮은 기저 양을 필요로 하는 경우에 제어기의 공격성을 감소시킴으로써 저혈당증 위험을 막는 반면, 대상이 인슐린에 민감하지 않고 정상혈당을 유지하기 위해 큰 기저 양을 필요로 하는 경우에 제어기가 공격적이도록 한다.

본 발명은 또한 개시된 제어 단계를 효과적으로 실행하도록 대상 제어기를 프로그래밍하는 상응하는 알고리즘을 제공한다.

본 발명은 또한 예를 들어 제어기 및 펌프를 포함할 수 있는 대상 제어기를 포함하는 인공 췌장 시스템 또는 하위-시스템을 제공한다.

본 발명은 또한 대상 제어기를 제어하는 제어 알고리즘을 포함하는 제1형 당뇨병 응용을 위한 인공 췌장(AP)의 모델-기반 개인화 방식을 제공한다.

본 발명은 또한 대상 제어기를 사용한 인슐린 전달을 지시하는 것, 및 임의로 인슐린을 전달하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명은 본원에 개시된 바와 같이 제어기, 알고리즘 및 인슐린 지시 시스템을 필수적으로 포함하고, 인용된 특정한 실시양태의 모든 조합을 포함한다. 본 명세서에 인용된 모든 발행물 및 특허 출원은, 각 개별 발행물 또는 특허 출원이 참고문헌으로써 포함되도록 분명하게 및 개별적으로 나타난 것과 같이, 참고문헌으로써 본원에 포함된다. 비록 앞서 말한 발명이 이해의 명확성의 목적을 위한 설명 및 예시로써 얼마간 상세히 기재되었음에도 불구하고, 첨부된 청구항의 목적 또는 범위를 벗어나지 않고 일정 변화 및 변경이 행해질 수 있음이 본 발명의 교시에 비추어 통상의 기술자에게 손쉽게 명확해질 것이다.

도 1. 노이즈 없는 다른 개인화 방식의 비교.
도 2. 노이즈 있는 다양한 τ_c 세팅의 비교.
도 3. 노이즈 있는 최상의 PID 제어기 및 최적 기저 투여 방식의 비교.

제어 명세서

제어기는 노이즈-없는 및 노이즈-포함된 혈당 측정 및 지속적인 피하 인슐린 주입을 활용하는 AP 시스템의 일부로서 평가된다. 시스템은 식품 의약품국(Food and Drug Administration, FDA)에서 허용된 유니버시티 오브 버지니아 앤드 파도바(University of Virginia and Padova)(UVA/Padova) 물질대사 시뮬레이터를 사용한 10 대상 연구의 일부로서 포함된다 [17]. 제어 샘플링 기간은 5 분으로 설정된다. 예고 없는 식사가 사전 인슐린 투여(피드포워드(feedforward) 작동) 없는 시스템에 도전하도록 사용되어 식사에 대응하도록 한다. 제어 시스템은 그것의 다음 성능에 의해 평가된다.

1) 식후 혈당 농도 피크 최소화;

2) 대상의 혈당 농도를 정상혈당 구역(대략 80-140 mg/dl) 내로 유지하는 시간 최대화 [18]; 및

3) 대상의 혈당 농도가 표적 구역(대략 70-180 mg/dl) 미만에서 보낸 시간 최소화 [18].

이 방식으로 실행된 제어기는 다양한 난제를 충족시켜야 한다. 정맥 내 측정에 비교하여 두드러지지 않은 피하 모니터링의 이용은 대략 12 분의 측정 지연을 더한다 [19]. 피하 인슐린 펌프의 이용은 또한 주입된 인슐린이 당 농도에 영향을 미치기 전 한 시간 까지의 추가적인 작동 지연을 더한다 [20]. 인슐린은 음의 수치에서 전달될 수 없다. 따라서, 과량 인슐린 전달의 방지가 필수적이다.

모델-기반 대상 특이적 비례 적분 미분 제어 알고리즘 개발

제어 목적을 위해 사용된 모델의 개발은, 모델링의 기존 목표보다 다른 목적을 위해 최적화되어야 하고 - 즉, 미래 당 수치의 정확한 예측을 끌어내는 것에 초점을 맞추는 것보다는 모델은 대신에 특이적 제어 목표를 염두하여 설계되어야 한다 [14]. 우리의 이전 작업에서, 우리는 이산형 3차 제어 - 관련 모델 M_r을 제시하였고, 이는 하기와 같이 정의된다.

(1)

여기서 q^-1은 [14]에서 개시된 바와 같이 역방향 이동(backward shift) 작동기이고, 인슐린의 단위는 (pmol/분)으로 나타나고, 혈당 농도는 (mg/dl)으로 나타난다. 본 모델의 개발에 대한 추가 세부사항에 대해서, 독자는 [14]를 참고하라.

K는 다음과 같이 연역적인 대상 파라미터를 사용하여 개인화될 수 있다.

K = K _i cSF _b (2)

여기서 K_i는 [18]에서 나타난 바와 같이 보정 계수를 계산하기 위한 규칙의 범위를 사용하여 다음과 같이 계산되는 보정 계수에 기반한 개별화된 이득이다.

K _i = K _x / TDI (3)

1600 ≤ K _x ≤ 2400 (4)

TDI는, 제1형 당뇨병의 병력이 있는 임의의 대상에 대해 쉽게 이용가능한 임상적 파라미터인, 대상의 총 일간 인슐린 필요량을 나타낸다. c는 시스템을 떠나기 위한 99 %의 1U의 휴마로그(Humalog) 인슐린 유사체에 대한 평균 소거 시간(clearance time)은 6.64 시간으로 나타나고(평균 성인에서 1시간 반 [21]) 인슐린의 1U에 대한 전환은 표준 임상 정의 당 6000 pm으로 적용될 때 다음과 같은 단위로 일관성을 유지하는 요소이다.

(5)

SF_b는 추가의 조정 이전 그들의 TDI로부터 계산된 표준 개시 기저 양으로 추천되는 것에 대한, 또 다른 쉽게 이용가능한 임상 파라미터인 대상의 기저 프로파일의 실제 수치에 기반한 환산 계수(scaling factor)이고, 하기와 같다.

SF _b = b _calc / ( b) (6)

b _calc (U/h)=( K _y TDI )/ 24 (7)

0.4 ≤ K _y ≤ 0.6 (8)

여기서, b는 U/h 단위로의 대상의 실제 공칭 기저이고, b _calc 는 대상의 건강, 나이, 및 다른 특성에 따라 0.4 내지 0.6으로 변화하는 계산에 대한 식에서의 계수와 함께, 미세-조율에 앞선 T1DM의 초기 기저율이 있는 대상에 대한 권장된 계산이다. T1DM이 있는 대상의 기저 인슐린 프로파일은 대상의 일간 주입 요법의 표준 부분이고, 이는 정상혈당 없는 식사 방해에서 대상을 유지하도록 설계된다 [18]. 따라서, 이 단위없는 환산 계수는, 대상 TDI에 의해 계산된 표준에 비교하여 대상이 개방-루프 당 농도를 유지하기 위해 실제로 얼마나 더 많거나 적은 인슐린을 필요로 하는지를 기반으로 제어 신호를 약화시킬 수 있고, 따라서 표준보다 더 크거나 더 적은 인슐린 민감성의 척도를 제공한다.

(1)에서 나타난 이산형 모델이 쌍선형 변환 근사(bilinear transform approximation)를 사용하여 연속 영역(continuous domain)으로 다음과 같이 변형될 수 있기 때문에, (1)에서 나타난 이산형 모델은 쌍선형 변환 근사를 사용하여 연속 영역으로 변형될 수 있다.

(9)

여기서 T_s는 5 분에 이산화된 모델의 샘플링 시간이다. 이 이산화의 결과는 M_r1(s)을 준다.

(10)

(8)은 스코게스테드(Skogestad)의 2분의 1 법칙을 통해 2차 플러스 시간 지연 모델로 전환될 수 있다 [22]. 이는 다음과 같은 형태의 2차 플러스 시간 지연 모델이 된다.

(11)

원 모델(8)로부터, 다음과 같은 새로운 θ, τ₁ 및 τ₂를 구할 수 있다.

(12)

(13)

(14)

이 계산은 다음과 같은 최종 모델을 제공한다.

(15)

공정의 상당히 정확한 역학 모델이 주어지면, 공정 모델에 기반한 제어기설계의 방법은 많은 장점을 가지는 접근이다. IMC 방법은 모델 불확실성을 감안하고 사용자에게 단지 하나의 파라미터를 조율하여 증가된 견고함 대 더 좋은 성능의 균형을 변경하는 능력을 제공한다.

(15)로부터의 2차 플러스 시간 지연 모델은, 다음과 같은 시간 지연의 1차 테일러 급수(Taylor series) 근사로 고려될 수 있다.

(16)

(17)

(18)

PID 제어기 조율 관계에 대한 IMC 방법은 1의 이득을 갖는 저역 필터(low pass filter) 및 조율 파라미터 τ_c를 필요로 하고, 다음과 같은 세 PID 제어기 파라미터 K_c, τ_I 및 τ_D의 계산으로 이어진다 [23].

(19)

(20)

(21)

따라서, PID 제어기 세팅은 다음과 같이 단순화될 수 있다.

(22)

(23)

(24)

각 규칙의 극단 중 어느 한 쪽의 선택이 결정되어야 하고 τ_c(분)의 구체적인 값을 조율 파라미터로 둔다. 대상의 기저 프로파일을 기반으로 한 추가적인 개인화의 결과로서, 대상 TDI의 수치는 제어기에서 취소되었고, 이득의 최종 형태를 남겨 그들의 목표로 오직 대상의 현재 기저 수준을 포함하도록 한다(단위는 여전히 유지됨).

PID 제어기의 표준 병행 형태에서 이들 파라미터의 적용의 결과로써의 제어 신호는 대상의 기저에 첨가되어 인슐린 펌프로 최종 제시된 인슐린 전달 ID _PID 신호를 보내도록 한다. 이 인슐린 신호는 그 후, 이전에 전달된 인슐린의 양을 고려하는 IFB의 사용에 의해 추가로 약화될 수 있고 [15], 다음과 같이 명백한 인슐린 약동학을 가속화시킨다.

(25)

(26)

여기서, n은 가장 최근 시간 수치를 나타내고, ID(n)은 최종 인슐린 전달 프로파일이고, I _p (n)은 인슐린 농도의 실시간 추정이다. K ₁ , K ₂ , 및 γ는 각각 1.966308, 0.966584, 및 0.5로 알려진 상수이고, K₀는 다음과 같다.

. (27)

이 IFB 방식의 개발에 대한 더 많은 세부사항에 대해서, 독자는 [15] 및 [16]을 참고하라.

모델-기반 대상 특이적 모델 예측 제어 알고리즘 개발

(18)에서 기재된 모델은 또한 모델 예측 제어기를 얻는데에 사용될 수 있다; 즉, 입력을 최적화할 때 제어되도록 공정의 모델을 명백히 사용하는 모델 예측 제어기이다.

예시 MPC 알고리즘은 다음과 같은 선형 시간-불변 M_r을 사용한다.

(28)

여기서 q^-1은 [14]에서 개시된 바와 같이 역방향 이동 작동기이고, 인슐린의 단위는 (pmol/분)으로 나타나고, 혈당 농도는 (mg/dl)으로 나타난다. K는 다음과 같은 연역적인 대상 파라미터를 사용하여 개인화될 수 있다.

K = K _i cSF _b (29)

K _i = K _x / TDI (30)

1600 ≤ K _x ≤ 2400 (31)

TDI는, 제1형 당뇨병의 병력이 있는 임의의 대상에 대해 쉽게 이용가능한 임상적 파라미터인, 대상의 총 일간 인슐린 필요량을 나타낸다. c는 시스템을 떠나기 위한 99 %의 1U의 휴마로그 인슐린 유사체에 대한 평균 소거 시간은 6.64 시간으로 나타나고(평균 성인에서 1시간 반 [21]) 인슐린의 1U에 대한 전환은 표준 임상 정의 당 6000 pm으로 적용될 때 다음과 같은 단위로 일관성을 유지하는 요소이다.

(32)

SF_b는 추가적인 조정 이전 그들의 TDI로부터 계산된 표준 개시 기저 양으로 추천되는 것에 대한, 또 다른 쉽게 이용가능한 임상적 파라미터인 대상의 기저 프로파일의 실제 수치에 기반한 환산 계수이고, 하기와 같다.

SF _b = b _calc / ( b) (33)

b _calc (U/h)=( K _y TDI )/ 24 (34)

0.4 ≤ K _y ≤ 0.6 (35)

여기서, b는 U/h 단위로의 대상의 실제 공칭 기저이고, b _calc 는 대상의 건강, 나이, 및 다른 특성에 따라 0.4 내지 0.6으로 변화하는 계산에 대한 식에서의 계수와 함께, 미세-조율에 앞선 T1DM의 초기 기저율이 있는 대상에 대한 권장된 계산이다. T1DM이 있는 대상의 기저 인슐린 프로파일은 대상의 일간 주입 요법의 표준 부분이고, 이는 정상혈당 없는 식사 방해에서 대상을 유지하도록 설계된다 [18]. 따라서, 이 단위없는 환산 계수는, 대상 TDI에 의해 계산된 표준에 비교하여 대상이 개방-루프 당 농도를 유지하기 위해 실제로 얼마나 더 많거나 적은 인슐린을 필요로 하는지를 기반으로 제어 신호를 약화시킬 수 있고, 따라서 표준보다 더 크거나 더 적은 인슐린 민감성의 척도를 제공한다. 다음으로,

(31)

MPC에서 사용하기 위해, 전달 함수(1)에 의해 기재된 선형 시간-불변 시스템은 다음과 같은 상태-공간(state-space) 형태로 다시 쓰여지고,

(32)

시스템 상태는 다음과 같고,

(33)

파라미터 행렬은 다음과 같다.

(34)

이 공식화는 MPC에 의해 명백히 사용되어 미래 당 수치의 전개를 예측하고, 혈당/인슐린 기준치 편차를 불리하게 하는 구체적인 비용 목적을 기반으로 인슐린 전달을 최적화한다.

강조하기 위해, 동일한 모델이 MPC 및 PID 제어기 모두의 설계 및 개발에서 사용될 수 있다. MPC가 모델을 직접 활용하는 반면, PID 제어기의 설계의 IMC 접근은 핵심 모델을 기반으로 한 PID 제어기 세팅(비례, 적분, 및 미분 시간 상수)을 정의하는 세 상수의 정확하고, 분석적인 수식을 제공한다 [23]. 따라서, 이 방법은, 만약 표적 공정을 설명하는 모델의 정확한 반전(inversion)이었다면, 어떤 IMC PID 제어기의 파라미터가 되어야 하는지를 보여준다. 사실상, 적절한 조율 하에, 한-단계 MPC 제어기는 IMC PID 제어기와 동일한 것으로 인식될 수 있다 [13]. 기본적으로, 동일한 모델에 기반한 IMC PID 및 MPC 설계는 수학적으로 비슷하고, 그들의 성능은 또한 밀접한 관련이 있을 것이다. [13]

결과

설계된 PID 제어기의 성능은 FDA 승인된 UVA/파도바 물질대사 시뮬레이터 내에 가상 실험에서 시험된다 [17]. 설계된 MPC 제어기가 동일한 개인화 방식으로 동일한 모델로부터 유래되기 때문에, 설계된 PID 제어기의 성능에서의 개선은 설계된 MPC 제어기의 성능 개선에 직접 연관될 수 있다. 시뮬레이터는 큰 대상간 변동성을 가지는 다양한 시간-불변 임상 특성이 있는 10 대상 모델이 들어있다. 시뮬레이터는 또한, 각 대상에 대한 식사량이 대상의 기저율 및 인슐린 대 탄수화물 비(I:C), 몇 그램의 탄수화물이 인슐린의 단위에 대해 특정 환자에 대해 보상되는지를 나타내는 임상적 파라미터를 기반으로 주어졌을 때, 최적 투여량 주입을 제공하는 능력을 가진다.

개시된 AP의 맥락에서, 최적 조정(Optimal regulation)은, 혈당 농도를 110 mg/dl 표적(정상혈당 구역의 평균)으로 유지하는데에 방해를 주지 않는, 각 대상에 대해 완벽한 기저율을 제공하는 것으로 정의된다. 더욱이, 완벽한 투여는 또한, 식사의 당 함량에 대해 넘치거나 또는 못미치게-보상하지 않는 각 식사의 초반에 제공되어야 하고, 따라서 식후 후기저혈당증(late postprandial hypoglycemia)을 피하고 표적으로 돌아가기 전 고혈당증을 최소화하도록 한다. 한편으로는, 조정의 최소량은 실행할 수 있게 여전히 동일한 기저율을 제공하지만 식사 방해 제거를 삼가서, 긴 에피소드의 고혈당증이 되기 쉬울 것이다. 각 제어기의 성능은 제어 명세서에서 서술한 세 목적을 고려하는, 의학적으로 고무된 측정 기준을 사용하여 측정되고, 기준치("0")로의 역할을 하는 완벽한 기저-유일 제어 방식 및 정상 성능("1")으로의 역할을 하는 완벽한 기저-투여량 방식과 함께 선형으로 비례하는 접근으로 기록된다. 구체적인 측정 기준은 다음과 같다.

1) 피크 식후 혈당 농도;

2) 대상의 혈당 농도가 80-140 mg/dl의 정상혈당 구역 내에 있는 총 시간의 백분율;

3) 대상의 혈당 농도가 70-180 mg/dl의 임상적으로 안전한 비-고혈당 및 저혈당 혈당 구역 내에서 보낸 총 시간의 백분율 [18]; 및

4) 대상의 혈당 농도가 180 mg/dl 초과의 고혈당 구역 내에서 보낸 총 시간의 백분율.

이들 측정 기준에 더하여, 대상이 70 mg/dl 미만의 혈당 농도에 의해 저혈당증 b를 경험하게 하는 임의의 제어기는 버려진다.

제어기는 시뮬레이션의 초반부터 20 분의 초기화 기간 후에 켜진다. 50 g 식사가 시뮬레이션의 시작 7 시간 후에 주어진다. 각 대상의 혈당 프로파일은 31 시간의 총 시뮬레이션 기간으로, 식사 방해 후 24 시간 동안 기록된다. 제어기는 매 5 분마다 활성화되고, 실제 인슐린 전달은 0.05 U에 가장 가깝도록 이산화되어 현재 발생 피하 인슐린 펌프에의 제한을 시뮬레이션하도록 한다 [24].

이득의 보정 계수 부분에 대한 1600 및 2400 규칙, 및 이득의 기저 환산 계수 부분에 대한 0.4 내지 0.6 규칙 선택이 먼저 시험된다 [18].

결과의 나머지 부분에서 사용될 모든 시험된 제어 방식 및 그들의 각각의 ID는 표 I에서 나타난다. τ_c는 180 분(3 시간)에 고정되었다. 2400 보정 계수 규칙 및 0.4 기저 계산 계수는 1600 및 0.6과 수학적으로 동일하다. 인슐린 피드백의 존재 및 부재와 함께 [14]에 기반한 이득의 비-개인화된 버전은 또한 비교를 위해 제시된다. 도 1에서의 관련 제어기 변화의 평균 반응 및 표 II에서의 각 제어기 변화에 대한 조정된 성능 스코어는 1600 및 0.4의 세팅이 가장 높은 조정된 스코어를 제공한다는 것을 보여준다.

이 세팅을 사용하면서, τ_c에 대한 수치는, 60 분의 간격을 두고, 60 내지 300 분의 유일한 조율 파라미터에 따라 변한다. 표 II에서 조정된 성능 스코어에서 보여질 수 있듯이, 120 분의 τ_c는, 저혈당증의 어떤 경우도 여전히 피하면서, 시험된 세팅 가운데 가장 좋은 반응을 제공한다. 1 시간의 τ_c로의 제어기 세팅은 저혈당증의 존재로 인해 버려진다.

최적 IMC PID 제어기가 노이즈-없는 조건 하에 이 방법을 통해 발견된 후, 제어기는 그 후 노이즈 있는 조건에 따라서 디튜닝되어 견고함을 시험한다. τ_c는 30 분의 간격을 두고 2 내지 6 시간에 따라 변한다. 4 시간 이하의 τ_c 세팅은 저혈당증을 유발한다. 도 2는 노이즈 조건 하에 저혈당증을 나타내지 않는 제어기의 평균 당 및 인슐린 프로파일을 보여준다. 도 2 및 표 II에서의 조정된 성능 스코어에서 있을 수 있듯이, 4.5 시간의 τ_c 세팅은, 여전히 저혈당증을 피하면서, 183 mg/dl의 평균 식후(식 후) 피크 및 식사 방해의 24 시간 내 70 mg/dl 내지 180 mg/dl의 안전 구역 내에서 95 퍼센트가 넘는 시간을 보내는, 최적 기저-투여량 프로파일에 가장 가까운 성능을 달성한다. 도 3은 이 세팅에 대해 각 단계에 대한 평균, 최소, 및 최대 수치를 보여주고 이는 최적 기저-투여량 제어 방식과 비교된다. 도면에서 보여질 수 있듯이, 개시된 제어기가 약간 더 높은 식사 피크를 가지지만, 이는 여전히 모든 대상 당 프로파일을 거의 대부분의 시뮬레이션에 대해 표적 구역 내로 유지하고 저혈당증의 어떤 경우도 피한다.

논의

본 개시는 개인화 방식이 있는 IMC-기반 설계 방법의 가치를 보여주어 PID 제어기 파라미터를 계산하고 이를 AP 응용을 위해 IFB와 병합한다. 본 개시는 또한 개인화 방식을 통합하는 동일한 모델로부터 유래되는 임의의 MPC 제어기에 대한 개인화 방식의 가치를 보여준다. 정해진 시뮬레이션 조건 하에, 제어기의 공격성 및 IFB의 포함의 대상 특이적 개인화가 있는 대상 제어기는 각 제어기의 의학적으로 고무된 목적에의 고수를 정량화하도록 설계된 측정 기준의 세트에 기반하여 좋은 제어 결과를 제공한다. 보정 개인화 방법 및 최적 τc 수치의 선택은, 모든 10 시험된 대상에 대해 저혈당증을 피하면서, 최적 기저-투여량 방식에 가깝게 일치할 수 있는, 그 결과로의 평균 대상 글루코스 프로파일을 제공한다.

3차 제어-관련 모델은, AP 응용을 위한 IMC 기반 접근을 통해 PID 제어기 파라미터를 얻기 위해서 사용된다. 수반되는 IFB 방식이 있는 그 결과로의 PID 제어기는 연역적인 대상 특성에 기반하여 개인화되고 UVA/파도바 물질대사 시뮬레이터 하에 10 시뮬레이션된 대상에 시험된다. 최적 제어기 세팅은 제어기 성능 측정 기준의 세트를 통해 결정되고, 개인화 규칙 파라미터 및 τc에서 그 결과로의 선택에 기반한 PID 제어기는 최적 기저-투여량 방식에 비슷한 성능을 달성할 수 있다. 평균 식후 피크는 185 mg/dl 아래로 유지되고, 시간의 80 %가 80-140 mg/dl의 정상혈당 구역 내에서 남아있으면서 모든 대상에 대해 결합된 총 시뮬레이션 시간의 97 %가 70-180 mg/dl의 표적 안전 혈당 구역 내에서 유지되었고 － 모두 저혈당증의 경우를 유발하지 않았다. 제어기는 시간이 걸리는 모델 식별 단계 없이 이 성능을 달성할 수 있고, 따라서 실질적인 응용에서 더 큰 유용성을 가질 것이다.

MPC 제어기는 또한 개인화를 통합하는 3 차 모델 제어-관련 모델로부터 유래되었고, 이는 IMC PID 제어기를 얻도록 사용된 것과 동일하다. MPC 제어기는 적절한 조율 하에 PID 제어기와 동일한 것으로 실현될 수 있음이 이전에 보여졌다 [13]. 따라서, IMC PID 제어기의 개인화에 의한 성능의 개선은 또한 동일한 모델로부터 유래된 MPC 제어기에 의해 실현될 수 있는 성능의 개선으로 직접 해석된다.

도면

도 1. 노이즈 없는 다른 개인화 방식의 비교. 10 가상 실험 대상에 대한 평균 혈당 프로파일 및 인슐린 전달은 UVA/파도바 물질대사 시뮬레이터에서, 110 mg/dl의 설정값, 3 시간에서의 τ_c, 및 표 I에서와 같은 개인화 규칙 세팅의 다양한 조합과 함께, 명문으로 기재된 바와 같이, IMC PID 제어기에 적용된 50 g 식사 방해로 시뮬레이션한다. 실선은 제어기 1(최적 기저-투여량 방식)을 나타내고, 가는 실선은 제어기 2(최적 기저 방식)를 나타내고, 두꺼운 파선은 제어기 3(1600 보정 계수 및 0.4 기저 계수)을 나타내고, 가는 파선은 제어기 4(1600 보정 계수 및 0.6 기저 계수)를 나타내고, 두꺼운 점선은 제어기 5(2400 보정 계수 및 0.6 기저 계수)를 나타내고, 가는 점선은 제어기 10(개인화는 없지만 인슐린 피드백이 있는 PID)을 나타내고, 두꺼운 점선은 제어기 11(개인화도 없고 인슐린 피드백도 없는 PID)을 나타낸다.

도 2. 노이즈가 있는 다양한 τ_c 세팅의 비교. 10 가상 실험 대상에 대한 평균 혈당 프로파일 및 인슐린 전달은 UVA/파도바 물질대사 시뮬레이터에서, 110 mg/dl의 설정값, 1600으로 선택된 보정 계수, 0.4로 선택된 기저 계산 계수, 및 30 분 간격에서의 2 시간 내지 6 시간으로 변하는 τ_c와 함께, 명문으로 기재된 바와 같이, IMC PID 제어기에 적용된 50 g 식사 방해로 시뮬레이션한다. 4 시간 이하의 τ_c로의 제어기는 저혈당증의 존재로 인해 버려진다. 실선은 제어기 1(최적 기저-투여량 방식)을 나타내고, 가는 실선은 제어기 2(최적 기저 방식)를 나타내고, 두꺼운 파선은 제어기 17(4.5 시간의 τ_c)을 나타내고, 가는 파선은 제어기 18(5 시간의 τ_c)을 나타내고, 두꺼운 점선은 제어기 19(5.5 시간의 τ_c)를 나타내고, 가는 점선은 제어기 20(6 시간의 τ_c)을 나타낸다.

도 3. 노이즈 있는 최고의 PID 제어기 및 최적 기저량 방식의 비교. 10 가상 실험 대상에 대한 평균, 최소, 및 최대 혈당 프로파일 및 평균 인슐린 전달은 UVA/파도바 물질대사 시뮬레이터에서, 110 mg/dl의 설정값, 1600으로 선택된 보정 계수 규칙, 0.4로 선택된 기저 계산 계수, 및 4.5 시간으로 선택된 τ_c와 함께, 명문으로 기재된 바와 같이, IMC PID 제어기에 가해진 50 g 식사 방해로 시뮬레이션한다. 파선은 각 시점에서 제어기의 평균, 최소, 및 최대 수치 및 제어기 인슐린 전달 프로파일을 나타낸다. 실선은 기저량 방식의 동일한 특성을 나타낸다.

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<표 Ⅰ> 시험된 제어기 변화

<표 Ⅱ> 기준치 성능으로서 최적 기저-투여량 및 최적 기저 제어 방식이 있는 각 제어기에 대한 평균 성능 측정 기준 및 조정된 측정 기준 수치

Claims

연역적인 대상 특성에 기반해 개인화되고, 제어-관련 모델을 포함해 인공 췌장(AP) 응용을 위해 설정된 IMC 기반 접근을 통해 PID 제어기 파라미터를 얻는, 인슐린 피드백(IFB) 방식을 갖춘 내부 모델-기반 비례-적분-미분(IMC-PID) 제어기.
제어기가 제어기 성능을 변경하기 위해 오직 단일 조율 파라미터만을 필요로 하고 설계 기준으로의 연역적인 대상 정보가 있는 이산형 제어-관련 모델을 포함하고, 여기서 명백한 인슐린 약동학적 프로파일을 가속화하는 인슐린 피드백 방식(IFB) 및 모델 및 환자 부조화의 경우에 제어기의 작동을 추가로 조율하도록 총 일간 인슐린(TDI) 임상적 파라미터에 더하여 대상의 기저 인슐린 주입 특성이 통합되는, 인공 췌장(AP) 시스템에 적합한 내부 모델-기반 비례-적분-미분(IMC-PID) 제어기.
제1형 당뇨병이 있는 대상에 투여되어야 할 인슐린의 전달을 자동적으로 지시하는 제어 알고리즘을 포함하고, 각 대상의 임상 특성에 기반하여 개인 이득이 개인화되는 내부 모델 제어(IMC) 기반 비례-적분-미분(PID) 제어기의 설계를 포함하고, 연역적인 대상 정보와 함께 제어-관련 이산형 모델을 사용하고, 여기서 대상의 기저 인슐린은 제어기의 공격성을 추가로 개인화하고 인슐린 민감성의 편차를 고려하도록 낮은 차수 모델에 통합되고, 여기서 개인화는, 대상이 정상 혈당 수준을 유지하기 위해 낮은 기저 양을 필요로 하는 경우에 제어기의 공격성을 감소시킴으로써 저혈당증 위험을 막는 반면, 대상이 인슐린에 민감하지 않고 정상혈당을 유지하기 위해 큰 기저 양을 필요로 하는 경우에 제어기가 공격적이도록 하는 것인, 제1형 당뇨병이 있는 사람들의 혈당 농도를 정상혈당 구역(euglycemic zone)(80-140 mg/dl) 내에서 유지하는데 적합한 인공 췌장(AP) 시스템용 제어기.
연역적인 대상 특성에 기반해 개인화되고, 인공 췌장(AP) 응용을 위해 설정된 MPC 제어기에 직접 제어-관련 모델을 포함하는, 인슐린 피드백(IFB) 방식을 갖춘 모델 예측 제어(MPC) 피드백 제어기.
제1형 당뇨병이 있는 대상에 투여되어야 할 인슐린의 전달을 자동적으로 지시하는 제어 알고리즘을 포함하고, 각 대상의 임상 특성에 기반하여 개인 이득이 개인화되는 모델 예측 제어(MPC) 피드백 제어기를 포함하고, 연역적인 대상 정보와 함께 제어-관련 이산형 모델을 사용하고, 여기서 대상의 기저 인슐린은 제어기의 공격성을 추가로 개인화하고 인슐린 민감성의 편차를 고려하도록 낮은 차수 모델에 통합되고, 여기서 개인화는, 대상이 정상 혈당 수준을 유지하기 위해 낮은 기저 양을 필요로 하는 경우에 제어기의 공격성을 감소시킴으로써 저혈당증 위험을 막는 반면, 대상이 인슐린에 민감하지 않고 정상혈당을 유지하기 위해 큰 기저 양을 필요로 하는 경우에 제어기가 공격적이도록 하는 것인, 제1형 당뇨병이 있는 사람들의 혈당 농도를 정상혈당 구역(80-140 mg/dl) 내에서 유지하는데 적합한 인공 췌장(AP) 시스템용 제어기.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 모델이 낮은 차수이고, 여기서 모델이 1 - 5 차원인 제어기.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 제어기를 포함하는, 인공 췌장 시스템 또는 하위-시스템.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 제어기를 지시하는 제어 알고리즘을 포함한 제1형 당뇨병 응용을 위한 인공 췌장(AP)의 모델-기반 개인화 방식.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 제어기를 사용해 인슐린 전달을 지시하는 것을 포함하는 방법.
제9항에 있어서, 인슐린을 사람에게 전달하는 것을 더 포함하는 방법.