JP2016503754A - オピオイド受容体モジュレーターとしてのブプレノルフィン類似体 - Google Patents
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- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
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Abstract
Description
R1は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、−(C1〜C6)アルキル、OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−COOR7、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−NR9R10、−CN、−CONR9R10、−NR9COR10、−SR9、−(5から12員の)炭素環、−(5から12員の)複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2およびR8は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−CONR5R6、−COOR7、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、または((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−CO−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、および−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7からなる群からそれぞれ独立して選択される1、2または3つの置換基で場合によって置換されており、
R3aおよびR3bは、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−CONR5R6、および−COOR7からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または一緒になって(=O)を形成し、
R4は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R5およびR6は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R9およびR10は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択され、
R12およびR13は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのうちのそれぞれは、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジル、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、SH、OR4、−CONR5R6、−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、
R14は、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−からなる群から選択され、
Gは、CH2、NR16、およびOからなる群から選択され、
Xは、−(C1〜C10)アルコキシ、OH、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ハロゲン、−NH2、−NR2(C=O)R12、および−CONR12R13からなる群から選択され、
Qは、OH、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C1〜C10)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(6から14員の)アリール、−O−((6から14員の)アリール)、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−O−((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル、(5から12員の)ヘテロアリール、−O−((5から12員の)ヘテロアリール)、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、および−O−((5から12員の)ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R15aおよびR15bは、それぞれ独立して、
a)水素、OH、
b)飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C2〜C6)アルケニル−、および((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−;
c)−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、および((6から14員の)アリール)−(C2〜C6)アルケニル−;
d)−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C2〜C6)アルケニル−;および
e)−(3から12員の)ヘテロサイクル、((3から12員の)ヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルキル−、((3から12員の)ヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(7から12員の)ビシクロヘテロサイクル、((7から12員の)ビシクロヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルキル−、および((7から12員の)ビシクロヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルコキシ−
からなる群から選択されるが、ただし、R15aおよびR15bのうちの少なくとも1つは水素以外とし、
R16は、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
Yは、−(CH2)n−CHまたは直接結合であるが、ただし、Yが直接結合の場合、R8は存在しないものとし、
nは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13の整数である)
および薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物を提供する。
R1は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、−(C1〜C6)アルキル、OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−COOR7、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−NR9R10、−CN、−CONR9R10、−NR9COR10、−SR9、−(5から12員の)炭素環、−(5から12員の)複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2およびR8は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−CONR5R6、−COOR7、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−CO−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、および−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7からなる群から独立して選択される1、2または3つの置換基で場合によって置換されており、
R3aおよびR3bは、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−CONR5R6、−COOR7からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または一緒になって(=O)を形成し、
R4は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R5およびR6は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R9およびR10は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択され、
R12およびR13は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのうちのそれぞれは、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジル、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、SH、OR4、−CONR5R6、−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、
R14は、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−からなる群から選択され、
Gは、CH2、NR16、またはOからなる群から選択され、
Xは、−(C1〜C10)アルコキシ、OH、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ハロゲン、−NH2、−NR2(C=O)R12、および−CONR12R13からなる群から選択され、
Qは、OH、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C1〜C10)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(6から14員の)アリール、−O−((6から14員の)アリール)、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−O−((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル、(5から12員の)ヘテロアリール、−O−((5から12員の)ヘテロアリール)、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−O−((5から12員の)ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R15aおよびR15bは、それぞれ独立して、
a)水素、OH、
b)飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C2〜C6)アルケニル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−;
c)−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、((6から14員の)アリール)−(C2〜C6)アルケニル−;
d)−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C2〜C6)アルケニル−;および
e)−(3から12員の)ヘテロサイクル、((3から12員の)ヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルキル−、((3から12員の)ヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(7から12員の)ビシクロヘテロサイクル、((7から12員の)ビシクロヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルキル−、および((7から12員の)ビシクロヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルコキシ−
からなる群から選択されるが、ただし、R15aおよびR15bのうちの少なくとも1つは水素以外とし、
R16は、水素または−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
Yは、−(CH2)n−CHまたは直接結合であるが、ただし、Yが直接結合の場合、R8は存在しないものとし、
nは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13の整数である)
および薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物を提供する。
(4R)−4−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)−4−フェニルブタン−1,2,4−トリオール(化合物6);
2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)酢酸(化合物12);
2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)プロパン酸(化合物13);
2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)−2−フェニル酢酸(化合物15);
2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)プロパンアミド(化合物14);
(R)−2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)−2−フェニルアセトアミド(化合物16);および
(S)−2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)−2−フェニルアセトアミド(化合物17)
を含む。
式Iの化合物は、本開示を考慮して、従来の有機物の合成を用いて、または以下のスキームで示された例示的方法により、生成することができる。
μ−オピオイド受容体結合実験の手順:μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量500μlの結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)中の5mg膜タンパク質/穴と共に、0.3nM[3H]−ジプレノルフィン(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、96穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で2時間行った。96穴組織ハーベスター(Perkin Elmer、Shelton、CT)を用いて0.5%ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、96穴Unifilter GF/C濾過プレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて500μlの氷冷した結合緩衝液で3回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて50℃で2〜3時間乾燥させた。BetaScintシンチレーション反応混液(Perkin Elmer、Shelton、CT)を加え(50μl/穴)、Packard Top−Countを用いて、1分/穴の間、プレートをカウントした。GraphPad PRISM(商標)v.3.0以上(San Diego、Calif.)の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
試験動物:各実験では、実験の開始時に体重が200〜260gのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約16時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター(モデル7200、イタリアのUgo Basileから市販)を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値(PWT)を測定する。後足にかかる最大重量を250gに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつPWTを測定し、影響のあった(同側、つまり傷と同じ側)後足のみを試験するか、または同側と反対側(非傷害の、つまり傷の反対側)の両方の後足を試験する。
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする動物(ヒトの患者または非ヒトの対象)において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイドおよび/またはORL−1受容体の調節を必要とする任意の動物に投与することができる。
(実施例)
LC/MS、m/z=486[M+H]+(計算値:485)。
LC/MS、m/z=488[M+H]+(測定値:487)。
LC/MS、m/z=486[M+H]+(計算値:485)。
LC/MS、m/z=528[M+H]+(計算値:527)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.81 (2d, J = 7.2 hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.52および5.41 (bs, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.54-3.10 (m, 6H), 2.92-2.58 (m., 5H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 1H); 1.18-0.84 (m, 2H), 0.77-0.58 (m, 2H), 0.54-0.32 (m, 3H).
LC/MS、m/z=562[M+H]+(計算値:561)。
LC/MS、m/z=404[M+H]+(計算値:403)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.34-7.16 (m, 5H), 6.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.79および5.62 (2d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32および5.26 (2d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.84-3.62 (m, 9H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.10および2.82 (2m, 1H), 3.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.62 (m., 1H), 2.54-2.20 (m, 6H), 2.01-1.40 (m, 5H), 1.21および1.13 (2d, J = 6.9および7.1 Hz, 3H), 0.69 (m, 2H), 0. 41 (m, 2H), 0.002 (m, 2H).
LC/MS、m/z=485[M+H]+(計算値:484)。
LC/MS、m/z=633[M+H]+(計算値:632)。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm: 7.50 (bs, 5H), 6.98 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.40-2.68 (m, 8H), 2.22 (m., 2H), 2.04 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.81 (m, 2H), 0.61-0.52 (m, 2H), 0.29-0.18 (m, 2H).
LC/MS、m/z=545[M+H]+(計算値:544)。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm: (ジアステレオマーの混合物) 9.40 (bs, 1H), 8.41 (bs, 1H), 7.73-7.41 (m, 5H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.61 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.32-3.22 (m., 3H), 3.00-2.64 (m, 4H), 2.35-2.14 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 2H), 1.62 (m, 1H),1.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.23 (m, 1H), 0.89 (m, 3H), 0.73-0.47 (m, 3H), 0.29 (m, 2H).
LC/MS、m/z=599[M+H]+(計算値:598)。
1H NMR (301 MHz, D2O) δ ppm: (ジアステレオマーの混合物) 8.30 (bs, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.32-3.15 (m, 3H), 3.00-2.66 (m., 4H), 2.45 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.32-0.84 (m, 4H), 0.74-0.50 (m, 3H), 0.28 (m, 2H).
LC/MS、m/z=621[M+H]+(計算値:620)。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm: 9.34 (bs, 2H), 8.70および8.48 (2bs, 1H), 7.89-7.49 (m, 7H), 6.90(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.75-4.53 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.40-3.15 (m., 3H), 2.93-2.72 (m, 4H), 2.49-2.14 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.97および0.95 (2s, 3H), 0.89 (m, 2H), 0.78-0.42 (m, 3H), 0.28 (m, 2H).
LC/MS、m/z=558[M+H]+(計算値:557)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 9.87 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8. 47 (bs, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.66-7.38 (m, 8H), 6.98 (m, 2H), 6.93(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.32-3.16 (m, 3H), 2.92-2.72 (m., 4H), 2.33-2.07 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.01-0.88 (m, 2H), 0.80-0.43 (m, 3H), 0.28 (m, 2H).
LC/MS、m/z=620[M+H]+(計算値:619)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 10.30 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H), 8. 31 (bs, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.51 (m, 7H), 7.28 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.31-3.22 (m, 3H), 2.97-2.81 (m., 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.24-1.00 (m, 2H), 0.82-0.69 (m, 2H), 0.60-0.31 (m, 3H), 0.28 (m, 2H).
LC/MS、m/z=620[M+H]+(計算値:619)。
Claims (69)
- 式Iの化合物:
R1は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかは、−(C1〜C6)アルキル、OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−COOR7、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−NR9R10、−CN、−CONR9R10、−NR9COR10、−SR9、−(5から12員の)炭素環、−(5から12員の)複素環、フェニル、およびベンジルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R2およびR8は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−CONR5R6、−COOR7、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−CO−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、および−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7からなる群から独立して選択される1、2または3つの置換基で場合によって置換されており、
R3aおよびR3bは、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−CONR5R6、および−COOR7からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、または一緒になって(=O)を形成し、
R4は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R5およびR6は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはR5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R12およびR13は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのうちのそれぞれは、OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジル、NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、
R14は、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、および(C1〜C6)アルキル−CONH−からなる群から選択され、
Gは、CH2、NR16、およびOからなる群から選択され、
Xは、−(C1〜C10)アルコキシ、OH、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ハロゲン、−NH2、−NR2(C=O)R12、−CONR12R13からなる群から選択され、
Qは、OH、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C1〜C10)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(6から14員の)アリール、−O−((6から14員の)アリール)、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−O−((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル、(5から12員の)ヘテロアリール、−O−((5から12員の)ヘテロアリール)、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、および−O−((5から12員の)ヘテロアリール−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R15aおよびR15bは、それぞれ独立して、
a)水素、OH、
b)飽和した、不飽和の、または部分的に飽和した−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C2〜C6)アルケニル−、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルコキシ−;
c)−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、((6から14員の)アリール)−(C2〜C6)アルケニル−;または
d)−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルコキシ−、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C2〜C6)アルケニル−;および
e)−(3から12員の)ヘテロサイクル、((3から12員の)ヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルキル−、((3から12員の)ヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルコキシ−、−(7から12員の)ビシクロヘテロサイクル、((7から12員の)ビシクロヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルキル−、および((7から12員の)ビシクロヘテロサイクル)−(C1〜C6)アルコキシ−
からなる群から選択されるが、ただし、R15aおよびR15bのうちの少なくとも1つは水素以外とし、
R16は、水素および−(C1〜C6)アルキルから選択され、
Yは、−(CH2)n−CHまたは直接結合であるが、ただし、Yが直接結合の場合、R8は存在しないものとし、
nは、0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13の整数である)
または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物。 - GがNR16である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が水素である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- GがCH2である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- GがOである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R15aまたはR15bのうちの少なくとも1つが−(6から14員の)アリールである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R15aまたはR15bのうちの少なくとも1つがフェニルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R15aまたはR15bのうちの少なくとも1つが(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル−である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R15aまたはR15bのうちの少なくとも1つがベンジルである、請求項1から9および12のいずれか一項に記載の化合物。
- R15aまたはR15bのうちの少なくとも1つが水素である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R15aまたはR15bのうちの少なくとも1つがOHである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つが−(C1〜C10)アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つが−COOR7で置換されている−(C1〜C10)アルキルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が水素である、請求項17に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つが−CONR5R6で置換されている−(C1〜C10)アルキルである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R5およびR6が両方とも水素である、請求項19に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つが−(6から14員の)アリールである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つがフェニルである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つが(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル−である、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つがベンジルである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つがCOOR7である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がCOOR7であり、R8が−(6から14員の)アリールである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR8のうちの少なくとも1つが、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−(C2〜C12)アルキニル、−CONR5R6、−COOR7、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれが、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−CO−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、および−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−シクロプロピルメチルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−(C1〜C10)アルコキシ、−OH、およびハロからなる群から選択される、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−(C1〜C10)アルコキシである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがメトキシである、請求項29または30に記載の化合物。
- Xがエトキシである、請求項29または30に記載の化合物。
- XがOHである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが−(C1〜C10)アルコキシまたは−OHからなる群から選択される、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。
- Qがメトキシである、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物。
- Qがエトキシである、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物。
- QがOHである、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0であり、YがCHである、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが直接結合である、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物。
- YがCHであり、R8が−(6から14員の)アリールであり、R2がCOOR7である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- YがCHであり、R8が(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル−であり、R2がCOOR7である、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- YがCHであり、R8が−(6から14員の)アリールであり、R2が−CONR5R6で置換されている−(C1〜C10)アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- YがCHであり、R8が(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル−であり、R2が−CONR5R6で置換されている−(C1〜C10)アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- YがCHであり、R8が−CONR5R6であり、R2が−(C1〜C10)アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- YがCHであり、R8が−COOR7であり、R2が−(C1〜C10)アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが直接結合であり、R2がOH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、COOR7、およびCONR5R6からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されている−(C1〜C10)アルキルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つが−(6から14員の)アリールであり、R15aまたはR15bのうちの少なくとも1つが−(6から14員の)アリールである、請求項1から9、28から38、40および42のいずれか一項に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つが(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル−であり、R15aまたはR15bのうちの少なくとも1つが−(6から14員の)アリールである、請求項1から9、28から38、41および43のいずれか一項に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つが−(6から14員の)アリールであり、R15aまたはR15bのうちの少なくとも1つが(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル−である、請求項1から9、28から38、40および42のいずれか一項に記載の化合物。
- R2またはR8のうちの少なくとも1つが(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル−であり、R15aまたはR15bのうちの少なくとも1つが(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル−である、請求項1から9、28から38、41および43のいずれか一項に記載の化合物。
- (4R)−4−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)−4−フェニルブタン−1,2,4−トリオール(化合物6);
2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)酢酸(化合物12);
2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)プロパン酸(化合物13);
2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)−2−フェニル酢酸(化合物15);
2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)プロパンアミド(化合物14);
(R)−2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)−2−フェニルアセトアミド(化合物16);および
(S)−2−(((S)−((4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)−3−(シクロプロピルメチル)−7,9−ジメトキシ−1,2,3,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−4a,7−エタノ−4,12−メタノベンゾフロ[3,2−e]イソキノリン−6−イル)(フェニル)メチル)アミノ)−2−フェニルアセトアミド(化合物17)
からなる群から選択される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。 - 請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的にその塩もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
- 細胞におけるオピオイド受容体機能を調節するための方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法。
- 前記化合物が、μ−オピオイド受容体機能を調節する、請求項53に記載の方法。
- μ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、請求項53または54に記載の方法。
- 化合物が、μ−オピオイド受容体においてアンタゴニストとして作用する、請求項53または54に記載の方法。
- 化合物が、κ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、請求項53に記載の方法。
- 前記化合物が、ORL−1受容体機能を調節する、請求項53に記載の方法。
- 前記化合物が、ORL−1受容体においてアンタゴニストとして作用する、請求項53に記載の方法。
- 哺乳動物の状態を治療する方法であって、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記状態が疼痛である、請求項60に記載の方法。
- 前記状態が便秘である、請求項60に記載の方法。
- 組成物を調製する方法であって、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法。
- 状態の治療、予防、または回復における使用のための請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 前記状態が疼痛である、請求項64に記載の使用のための化合物。
- 前記状態が便秘である、請求項64に記載の使用のための化合物。
- 状態を治療または予防するための有用な薬物の製造における、請求項1から51のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記状態が疼痛である、請求項67に記載の使用。
- 前記状態が便秘である、請求項67に記載の使用。
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