JP2016222685A - 脳性麻痺を治療するためのカリウムチャネル遮断薬の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アミノピリジン、例えば3-アミノピリジン、4-アミノピリジン又は3,4-ジアミノピリジンなど、の又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【選択図】図1
Description
CPの既知の病因には、子宮内感染症若しくは炎症(Johnstonら、2006、Neuromolecular Med 8:435〜450;Baxら、2006、JAMA 296:1602〜1608)、胎児性外傷若しくは脳卒中、特に脳室内出血(Johnstonら、2006、Neuromolecular Med 8:435〜450;Folkerthら、2005、J Child Neurol 20:940〜949; Derrickら、2007、Stroke 38:731〜735)、並びにあまり頻繁ではないが先天性心疾患若しくは呼吸器疾患(Folkerthら、2005、J Child Neurol 20:940〜949)又は出生後脳損傷(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100)が含まれる。先進国では、主な危険因子は低出生体重未熟児である(Baxら、2006、JAMA 296:1602〜1608)。
先進国のCPの全体有病率は、およそ0.2%又は1000人当たり2ケースであると推定される(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100;Oddingら、2006、Disabil Rehabil 28:183〜191;Johnstonら、2006、Neuromolecular Med 8:435〜450;Wuら、2006、Pediatrics 118:690〜697)。発生率は女性よりも男性で高く、欧州の脳性麻痺の監視機構(SCPE)は、1.33:1のM:F比を報告している(Johnsonら、2002、Dev Med Child Neurol 44:633〜640)。先進国の異なる地理的地域において報告されている発生率の分散は、包含及び除外に用いる基準の不一致により主に引き起こされていると考えられる。脳性麻痺の患者の2人以上の登録を比較する際にこのような不一致を考慮すると(例えば、軽度脳性麻痺の子供を含める程度)、発生率は2:1000の平均率に収束する。
精神的不利益(IQ<50):31%
活発な発作:21%
精神的不利益(IQ<50)及び歩行障害:20%
盲目:11%[76]
SCPEは、共存症の発生率が特に施設をまたいで正確に測定することが困難であることを認めた。例えば、正しく修正したバージョンのIQテストを与えなければ、CPの人々の身体的及びコミュニケーションの制限がIQテストのスコアを低下させるだろうから、知的障害の実際の率を測定することは困難となり得る。
脳性麻痺(CP)を、異なる運動障害を記載するための四つの主な分類に分ける。これらの分類はまた、損傷を受けた脳の領域を反映する。四つの主な分類は、痙性、失調性、アテトーゼ/運動障害、及び低緊張性である。
痙性脳性麻痺は、脳性麻痺全体の群を抜いて最も一般的なタイプであり、全ケースの70%〜80%で起こる。さらに、痙性CPは、全ケースの30%で他のタイプのCPのいずれかを伴う。
失調性型の症状は、小脳の損傷により引き起こされ得る。運動失調の形態は、脳性麻痺のあまり一般的でないタイプであり、最大で全ケースの10%で起こる。これらの個体の中には筋緊張低下及び振戦を有するものもいる。筆記、タイプ入力又はハサミの使用などの運動技能、並びに特に歩行中のバランスが冒され得る。個体が視覚及び/又は聴覚処理に困難を感じることが一般的である。
アテトーゼ又は運動障害脳性麻痺は混合型の筋緊張-筋緊張亢進及び筋緊張低下の両方である。アテトーゼCPの人々は、自身を着席又は歩行のための直立の安定した位置に保つのに苦労し、通常不随意運動を示す。あるアテトーゼCPの人々では、手を特定の地点に持っていく(鼻をかく又はカップを取るなど)ために多くの労力及び集中力を要する。混合型の緊張及び位置を保つことの困難さのために、彼らは物体、特に細かな運動制御を要する小さいもの(歯ブラシ又はペンなど)を握ることができない。CPの人々全体の約4分の1がアテトーゼCPを有し、これは全ケースの10%〜20%で起こる(「Athetoid/Dyskinetic Cerebral Palsy」、Cerebral Palsy Informationウェブページから2009年10月27日に取得)。損傷は、錐体外路運動系及び/又は錐体路並びに基底核に生じる。新生児では、血液中の高ビリルビン濃度が、未処置のままにしておくと、特定の領域の脳損傷(核黄疸)をもたらし、これがアテトーゼ脳性麻痺をもたらし得る。
筋緊張低下は、筋緊張亢進の逆である。低緊張性CPの人々は、跛行する筋系を有し、ほんのわずかしか歩けない又は全く歩けない。筋肉を強化するために通常は理学療法を試みるが(高緊張性個体のぴんと張った筋肉を伸長し、ほぐすためのPTの用い方と同様に)、これはいつも基本的に有効であるとは限らない。
CPは、進行性障害ではない(脳損傷が改善も悪化もしないことを意味する)が、硬膜下の損傷のために症状が経時的により重症になり得る。この障害を有する人は、専門医から広範なケアを受ければ、小児期中にいくらか改善し得るが、いったん骨及び筋系がより確立してしまうと、基本的な改善に整形外科手術を要し得る。CPを有する人々は、過度に緊張し、硬直した筋肉により関節にかかる圧力のために、正常よりも若い年齢で関節炎を発症する傾向がある。
診断は通常、異常に遅い運動技能発達、異常な筋緊張、普通でない姿勢、又はこれらに代わるいかなる遺伝的原因も代謝的原因もない乳児性反射の持続の観察から出る(Kriggerら、2006、Am Fam Physician 73:91〜100)。全タイプの脳性麻痺が異常な筋緊張(すなわち、着席している間の前傾姿勢)、反射、或いは運動技能発達及び協調性を特徴とする。関節及び骨の変形並びに拘縮(永久に固定した、ぴんと張った筋肉及び関節)が存在し得る。古典的な症状は、痙攣、他の不随意運動(例えば、顔のジェスチャー若しくはチック)、不安定歩行、バランスの問題、及び/又は主として筋肉量の低下からなる軟組織所見である。はさみ歩行(膝が入ったり交差したりする)及びつま先立ち歩行(マリオネットを思い出させる歩行に寄与し得る)は、歩くことができるCPの人々の中で一般的であるが、全体から見ると、CP総体症状は極めて多様である。脳性麻痺の影響は、範囲の軽度の端のわずかな不器用さから、範囲の他端の協調運動を事実上不可能にするほど重度の障害までに及び得る運動機能障害の連続にある。
骨が正常な形状及び大きさを獲得するためには、正常な筋系からの負荷を必要とする。そのため、骨の所見は、所与のCPの人の特定の筋肉の欠損を反映する。骨の軸は、通常薄く(細長く)、成長中により薄くなる。これらの薄い軸(骨幹)と比較すると、中心(骨幹端)は通常極めて拡大している(膨れている)ように見える。使わないと、関節軟骨が萎縮し、狭まった関節腔をもたらし得る。痙直の程度に応じて、CPの人は種々の角ばった関節奇形を示し得る。椎体は、適切に発達するために垂直の重力負荷力を必要とするので、痙直及び異常歩行は適切な及び/又は完全な骨並びに骨格発達を妨げ得る。CPの人々は、骨が完全な伸びしろまで成長することを許されないので、平均的な人よりも身長が低くなる傾向がある。時々、骨は異なる長さに成長するので、一方の脚が他方より長い人もいる。
疼痛は一般的であり、小児が典型的に直面する多数の治療法に伴う状態と関連する固有の欠損から生じ得るものである(McKearnanら、2004、J Neurosci Nurs 26:252〜259)。身体的及び環境的因子の両方に関連する慢性的な睡眠障害を患う可能性も高い(Newmanら、2006、Dev Med Child Neurol 48:564〜568)。
上述の通り、脳性麻痺のための治療法は存在しない。既存の形態の治療法の多くは、障害を有する人がより効果的に働き、生活するのを助けることを目指すものである。一般に、治療を開始するのが早いほど、小児が発達障害を克服し、要求される仕事を達成する新たな方法を学習する機会が多くなる。
CPのための薬物は限られており、使用されているものは対症的である。例えば、薬物治療には、発作を制御する、疼痛を軽減する又は筋痙攣を弛緩する薬物(例えば、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザナジン及びくも膜下フェノール/バクロフェン);高圧酸素;収縮筋肉を弛緩させるためのBotox(登録商標)の使用が含まれ得る。痙性の又は拘縮の筋肉にはボツリヌス毒素A(Botox(登録商標))が時々注射される;このような投与の目標は、筋肉を弛緩させ、不適当に収縮している筋肉により生み出される制限及び疼痛を低減することである(Hawamdehら、2007、Europa Medicophysica 43:311〜318)。
外科手術は通常、以下の1種又は組み合わせを伴う:
a)ぴんと張った筋肉をゆるめ、固定した関節を解放する、多くの場合臀部、膝、膝腱及び足首に行う。まれに、この外科手術を、肘、手首、手及び指の硬直を有する人々のために用いることもある。
特定のアミノピリジンの代表的な特性は、これらがカリウムチャネル遮断薬であるということである。
本発明は、CPの1種以上の徴候又は症状を治療するためのカリウムチャネル遮断薬を提供する。一実施形態では、カリウムチャネル遮断薬は1種以上のアミノピリジンである。
本発明の好ましい実施形態では、ある形態の脳性麻痺を有する患者を用意、選択、識別又は診断する。
いくつかの実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を徐放性組成物で投与する。他の実施形態では、アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を即時放出性組成物で投与する。ある実施形態では、本発明による方法は、1日1回、1日2回又は1日3回アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。特定の実施形態では、アミノピリジン(例えば、4-AP)又はその薬学的に許容される塩は徐放性組成物中にあり、1日1回又は2回、例えば経口的に投与する。特定の実施形態では、4-APの1日量は1日1回である、又は2、3若しくは4等分した分割用量(subdose)として与える。別の特定の実施形態では、アミノピリジン(例えば、4-AP)又はその薬学的に許容される塩は即時放出性組成物中にあり、1日1回、2回、3回、又は3回を超えて、例えば経口的に投与する。一実施形態では、単一用量のアミノピリジン又はその薬学的に許容される塩(例えば、即時放出性組成物又は徐放性組成物で)を患者に投与する。
本発明はまた、本明細書に記載するカリウムチャネル遮断薬(アミノピリジン又はその薬学的に許容される塩など)を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、治療上有効量のカリウムチャネル遮断薬と薬学的に許容される担体とを含む。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適しており、例えば、丸剤、錠剤又はカプセル剤であり得る。医薬組成物は、例えば、その各々の内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる、2005年12月15日に公開された米国特許出願公開第2005/0276851号及び2005年10月13日に公開された米国特許出願公開第2005/0228030号に記載されているようなものであり得る。医薬組成物は、例えば、即時放出性組成物、制御放出性組成物又は徐放性組成物であり得る。一実施形態では、医薬組成物は、4-アミノピリジンの徐放性組成物を含む。本発明の医薬組成物を、本明細書に記載する使用のいずれかのために患者に投与する。
4-APを、虚血イベントから離れた時に安定した運動障害を有するラットにおいて、虚血性脳卒中後の機能的感覚運動改善を促進するその能力について評価した。動物モデルはヒト虚血性脳卒中の状態を模倣するものであり、皮質脊髄路(白質)を含む大脳皮質及び線条体の広範囲な梗塞をもたらす中大脳動脈閉塞術(MCAO)により作成する。特に、以下に示す実験に利用したスプラーグドーリーラットのMCAOモデルは、ヒト虚血性脳卒中の状態を模倣するものである。
この実験では、スプラーグドーリーラットに麻酔をかけ、中大脳動脈閉塞(MCAO)をもたらす外科手術に供し、4-アミノピリジンを用いて及び用いないで処置し、行動評価を以下に記載するように行った。
触毛配置(0〜2);
視覚配置(前方(0〜2)、横(0〜2))
触覚配置(背側(0〜2)、側部(0〜2))
固有感覚配置(0〜2)。
触覚配置(背側(0〜2)、側部(0〜2))
固有感覚配置(0〜2)。
0.0=即応
0.5=2秒以内の応答
1.0=2〜3秒の応答
1.5=3秒を超える応答
2.0=応答なし
体揺れテスト:-1日(手術前)、1日、7日、14日、21日、28日、30日、32日、42日、44日、46日、56日、58日、60日に評価した。このテストについては、ラットをその尾の付け根からおよそ1インチでつかんだ。次いで、これをテーブルの表面より1インチ上にあげた。ラットを垂直軸に保ち、左又は右側まで10°以下として規定した。ラットが頭を垂直軸から両側に動かすたびに揺れを記録した。別の揺れを試みる前に、ラットは数えるべき次の揺れのために垂直位置に戻らなければならないものとした。計30の揺れを数えた。正常なラットは、典型的には両側に等しい数の揺れを有する。局所虚血後、ラットは対側(この場合、左側)に揺れる傾向がある。体揺れスコアを、全揺れに対する右方のパーセントとして表した。脳卒中後の最初の1ヶ月中に体揺れスコアの自発性の部分的回復(50%に向かう)がある。
表2は、処置群中の動物の分布を示している。表3A〜3Cは、I〜III群の各々についての前肢配置テスト総スコアを示している。表4A〜4Cは、I〜III群の各々についての後肢配置テスト総スコアを示している。表5A〜5Cは、I〜III群の各々についての体揺れテスト総スコアを示している。図6A〜6Cは、I〜III群の各々で試験した時点の動物の体重を示している。表7A〜7Cは、I〜III群の各々についてのシリンダーテスト総スコア(全非対称性の%)を示している。図8A〜8Cは、I〜III群の各々についてのシリンダーテスト全運動スコアを示している。
各々が脳性麻痺の一形態を有する患者のセットを用意する。これらの患者に単一用量の同量の徐放性アミノピリジンを与える。
各々が脳性麻痺の一形態を有する患者のセットを用意する。これらの患者に単一用量の同量の徐放性アミノピリジンを与える。
各々が同じ形態の脳性麻痺を有する患者のセットを用意する。これらの患者に単一用量の同量の徐放性アミノピリジンを与える。
6.5.1 略語の一覧
以下の略語及び専門用語をこの試験プロトコルに用いる(表9参照)。
1日1回又は2回与えるダルファムプリジン-ER 10mgの有効性の指標を提供するために、単一用量又はb.i.d.(1日2回、およそ12時間毎に1回)として与えるダルファムプリジン-ER 10mg(すなわち、10mg 4-アミノピリジンの徐放性製剤)の効果を以下の臨床機能で報告する:
・グリップテスト、並びに鍵、指先及び手掌つまみテストから得られる複合Zスコアにより測定される手の力
・ボックスアンドブロック(Box and Block)テストにより測定される手先の器用さ
・25フィート歩行時間(T25FW)により測定される歩行速度
・以下のパラメータ:歩長、歩調、単脚支持時間及び両脚支持時間により測定される歩行。歩長変動性及び揺れ時間変動性も評価することができる。
これは、多施設二重盲検プラセボ対照交差試験である。試験を二つのパートA及びBに分け、異なる被験者を各パートに登録する。パートAでは、被験者は単一用量の治験薬を受ける。パートBでは、被験者は複数用量の治験薬を受ける。
スクリーニング来院後1週間以内に、コホート1の適格被験者は診療所に入院して試験期間1に登録される。この試験の1日、来院2で、被験者を2種の処置順序:AB(ダルファムプリジンの後にプラセボ)又はBA(プラセボの後にダルファムプリジン)の一方に1:1にランダム化する。被験者は、投与前ベースライン測定値を用意するために一連の全テストを受ける。テストは、スクリーニング来院時の被験者の最も明白な機能障害の評価者の評価を知らない評価者により行う。次いで、各被験者は水と共に単一立会用量の二重盲検治験薬(ダルファムプリジン又はプラセボ錠剤)を服用する。その日の最初の食事は、投与の約30分後に与える。水は自由に許可する。ボックスアンドブロック、手の力テスト及びT25FWを、ダルファムプリジンのおおよそのピークの中枢神経系濃度に対応させるために、治験薬の投与の3、4及び5時間後のさらに三つの時点で再度行う。テストを行う各時点から±20分の空白(window)を設ける。歩行分析は、投与前及び投与5時間後の時点でのみ行う。1日の試験手順の終了後に被験者を解放する。
スクリーニング来院後1週間以内に、コホート2の適格被験者は診療所に入院して試験期間1に登録される。この試験の1日、来院2で、被験者を2種の処置順序:AB(ダルファムプリジン、次いでプラセボ)又はBA(プラセボ、次いでダルファムプリジン)の一方に1:1にランダム化する。被験者は、期間1についての投与前ベースライン測定値を用意するために一連の全機能テストを受ける。テストは、スクリーニング来院時の被験者の最も明白な機能障害の評価者の評価を知らない評価者により行う。ベースライン評価後、単一立会用量の二重盲検治験薬(ダルファムプリジン又はプラセボ錠剤)を投与する。その日の最初の食事は、投与の約30分後に与える。水は自由に許可する。ボックスアンドブロック、手の力テスト及びT25FWを、ダルファムプリジンのおおよそのピークの中枢神経系濃度に対応させるために、治験薬の投与の3、4及び5時間後のさらに三つの時点で再度行う。各時点について、全テストは±20分の時間空白以内で行うべきである。歩行分析は、投与前及び投与5時間後の時点でのみ行う。1日の試験手順の終了後に被験者を解放する。被験者は、1日の晩から開始して(次の用量は診療所での立会用量のおよそ12時間後に服用すべきである)、自宅でおよそ12時間毎に1用量服用するという指示で、割り当てられた期間1の処置の1週間分の供給を受ける。
(a)組み入れ基準
被験者は、試験への参加に適格であるためには以下に列挙する組み入れ基準の全てを満たさなければならない。
・18〜55歳(端数を含む)の男性又は女性
・18.0〜25.0kg/m2の間(端数を含む)に及ぶ肥満度指数(BMI)
・いかなるダルファムプリジン製剤も前に使用していないこと
・評価者により決定される任意の試験特異的手順を行う前にIRBが承認した同意説明書を理解及び署名する精神的能力
・全ての必要とされる試験手順を行う能力。被験者は両手を完全に伸ばし、曲げることができなければならない。
以下の除外基準のいずれかを満たす被験者は、試験への参加に適格でない。
・常時の車椅子及び日常の活動における一定の介助のための世話人の使用の必要性として定義される重度のCP。この定義は痙性四肢麻痺を含む。
・妊婦又は授乳中の女性
・定義によると6ヶ月〜5歳の間に起こる15分未満の持続時間の1回の全身性痙攣である単純な熱性痙攣を除く痙攣の病歴
・コッククロフト-ゴールト式を用いて50mL/分以下の計算されたクレアチニンクリアランスにより定義される中等度又は重度の腎障害
・スクリーニング来院時又はスクリーニング来院前4週間以内の活性尿路感染症(UTI)の存在
・スクリーニング来院前3週間以内の随伴性処方薬レジメン又は療法の開始
・スクリーニング来院前30日以内の、バクロフェン、チザニジン若しくは任意の他の鎮痙薬の開始、又はこれらの薬物の投与計画の任意の変更
・スクリーニング来院前2ヶ月以内に投与されたボツリヌス毒素
・過去一年以内の薬物又はアルコール乱用歴
・評価者の判断において、臨床的に有意であり、被験者が試験を安全に終了する能力に影響を及ぼす可能性がある、スクリーニング来院時の異常な実験室値
・試験の実施又は試験結果の解釈に干渉するような任意の医学的状態
・スクリーニング来院前30日以内の治験への参加。
任意である中止基準には、以下の理由の一つ以上が含まれる:被験者が有害事象を経験する
・妊娠
・被験者がプロトコルを遵守しない
・被験者がフォローアップを受けない
・以下を含み得る評価者の決定:評価者の判断で、有意な程度まで臨床状態の評価に影響を及ぼし、治験薬の中断を要する程度まで、被験者がアルコール若しくは薬物を乱用している又はもはや別の適格基準を満たさない、或いはその両方。
(a)施すべき処置
パートA(コホート1):
各被験者は、単一立会用量の(A)ダルファムプリジン-ER 10mg及び単一立会用量の(B)プラセボを受ける。錠剤は水と共に服用する。処置の順序は6.5.5(b)節で以下に記載するように決定する。
各被験者は、14用量の(A)ダルファムプリジン-ER 10mg及び28用量の(B)プラセボ(プラセボ休薬期間中に服用すべき14用量を含む)を受ける。錠剤は水と共に服用する。処置の順序は6.5.5(b)節で以下に記載するように決定する。
被験者を来院1で、試験の開始前に作成したランダム化による1:1比で2種の処置順序の一方にランダム化する。
BA:プラセボ、その後ダルファムプリジン
(c)盲検化
期間1及び2についての薬物投与を二重盲検とする、これは処置順序が被験者にも試験施設職員にも知られていないことを意味する。
パートA及びBで、原文書中の立会用量の投与の時間を記録する。パートBで、被験者を、処方されたように自宅で全用量を服用するよう奨励する。非遵守についてのいかなる理由も文書化する。
安定した症状を維持する目的のために、試験の持続時間の間、及び試験の前のある期間の間も、以下の薬物を排除する。
・スクリーニング来院前2ヶ月未満に投与したボツリヌス毒素
・スクリーニング来院前3週間未満に開始若しくは変更した他の処方薬又は療法。
活性:ダルファムプリジン-ERを、ダルファムプリジン10mgを含む汚れのない、フィルムコーティングされた、白色からオフホワイトの、両凸の卵型の、平らな端を有する割線のない錠剤として供給する。不活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チタンからなる。
以下の節は、この試験で得られるベースライン及び臨床機能測定値を記載する。試験来院による手順の詳細なスケジュールを6.5.7(c)節に示し、パートAについては表10及びパートBについては表11に要約する。
パートBについてのみ、血漿中ダルファムプリジン濃度を決定するための血液試料を来院2、3、4及び5で得る。これらの来院の各々で、全ての一連の機能評価を行った後で1血液試料を得る。
この節は、この試験に用いるべきCPの臨床評価を記載する。
T25FWテストは、歩行機能の定量的測定である。被験者に、はっきり印をつけた障害のない25フィートのコースの一端から他端まで可能な限り速く歩くよう指示する。T25FWは、National Multiple Sclerosis Societyにより出版されているAdministration and Scoring Manual(Fischer Jら、The Multiple Sclerosis Functional Composite Administration and Scoring Manual. National Multiple Sclerosis Society. 2001;1〜41)に示されている詳細な指示にしたがって行う。取扱説明書を研究センターに提供し、ここに要約する。被験者は、靴の先端を印のついたスタートラインにのせて立ち、被験者の足のいずれかの部分が線を通過した時に計時が開始する。被験者の足のいずれかの部分が印のついたフィニッシュラインを通過した時に計時が終了する。この試験のために用意したストップウォッチを用いて、時間を秒で記録し、10分の1秒まで四捨五入する。被験者を後ろに同じ距離歩かせることにより、試験の間に最大5分の休憩時間を許し、課題を再度行う。必要であれば、被験者は適当な補助具を使用することができる。被験者に、来院間の動作スコアを不当に改善するためのリハーサル又は練習手段をとらず正常な活動を維持するよう指示する。各評価においてT25FWのための同じ試験室及び同じ指定地域を使用するあらゆる努力をする。外的な気をそらす可能性を可能な限り最小限に保つ。
ボックスアンドブロックテスト(Mathiowetzら、1985、Am J Occup Ther 36:386〜391)を、手先の器用さの有効且つ信頼できる尺度として用いた。被験者に箱の片側から一度に一つずつブロックを素早く取り上げて、各ブロックを仕切りの上を通って箱の反対側まで運び、これを落とし入れるよう指示する。具体的な指示は施設内マニュアル(Site Instruction Manual)に提供される。テストは、本来脳性麻痺の成人の全体の手先の器用さを評価するために開発された。正常な成人についてのデータが入手可能である(Bohannon、1997、Age Ageing 26:15〜19参照)。18歳以上且つ20歳未満の被験者については、20〜24歳の年齢群についての規範的データを用いる。
作業療法プログラム、疾患若しくは損傷の過程から生じ得る変化を検出するため、又は一般集団と患者の力の関係を示すために手の力の問題を確認するための単純で、有効且つ信頼できる手段として、グリップ(Grip)テスト(Mathiowetzら、1985、Arch Phys Med Rehabil 66:69〜72)を用いる。手の力は握力計を用いて測定する。
歩行分析について対象となるパラメータは歩長、歩調、単脚支持時間及び両脚支持時間である。歩長変動性及び揺れ時間変動性も評価することができる。
スクリーニング来院時の一連のテストの実施後、各被験者について以下の質問に回答する:評価者の評価によると、どのテストが被験者の最も明白な機能障害をとらえているか?A. ボックスアンドブロック
B. グリップアンドピンチテスト
C. T25FW
投与日の一連のテストの最後の実施後、各被験者について以下の質問に回答する:評価者の評価によると、どのテストで被験者が最大の改善を示しているか?
A. ボックスアンドブロック
B. グリップアンドピンチテスト
C. T25FW
D. なし
(c)試験順序
パートA(コホート1):
以下の節は、試験のパートA中に各来院時に行うべき評価を記載する。
以下の手順を示す順序で行った後で適格性を評価する。
・被験者数を割り当てる
・病歴、人口統計の情報、並びに最初の診断日及び現在の臨床症状を含むCP病歴を得る
・この来院の3週間以内に受けた全随伴性薬物及び療法を記録する
・十分な身体検査を終了する
・座位のバイタルサイン測定値と身長及び体重を得る
・実験室評価用の血液及び尿試料を採取する(SMA-12、計算したクレアチニンクリアランス、尿検査及び出産能力を有する女性についての尿妊娠テスト)
・ボックスアンドブロックテストを行う(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストを行う。これらのテストを各手について3回行う。
・歩行分析を行う
・評価者の評価を完了する
・有害事象を検討する
・被験者を解放し、1週間以内にある次の来院の日にち及び時間を予定する
2節:1日、来院2(期間1)
以下の評価及び手順を1日に行う:
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。これらのテストを各手について3回行う。
・歩行分析
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・有害事象を検討する
・2種の処置順序の一方にランダム化する
単一用量の期間1二重盲検治験薬の投与
投与後
・投与のおよそ1/2時間後に食事を提供する
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
・5時間(±20分)での歩行分析
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・全5時間の投与後手順を終了した後、被験者を解放する
3節:2日(休薬)
2日には試験評価を設けない。
以下の評価及び手順を3日に行う。
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・有害事象を検討する
単一用量の期間2二重盲検治験薬の投与
投与後
・投与のおよそ1/2時間後に食事を提供する
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロック(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
・5時間(±20分)での歩行分析
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・全5時間の投与後手順を終了した後、被験者を解放する
5節:5日(+3日)(電話でのフォローアップ)
施設は、任意の有害事象又は薬物の変更を検討するためにフォローアップの電話をかける。フォローアップの電話は週末/休日を占めるよう5日の後3日まで行うことができる。
パートB(コホート2):
以下の節は、試験のパートB中に各来院時に行うべき評価を記載する。
以下の手順を示す順序で行った後で適格性を評価する。
・被験者数を割り当てる
・病歴、人口統計の情報、並びに最初の診断日及び現在の臨床症状を含むCP病歴を得る
・この来院の3週間以内に受けた全随伴性薬物及び療法を記録する
・十分な身体検査を終了する
・座位のバイタルサイン測定値と身長及び体重を得る
・実験室評価用の血液及び尿試料を採取する(SMA-12、計算したクレアチニンクリアランス、尿検査及び出産能力を有する女性についての尿妊娠テスト)
・ボックスアンドブロックテストを行う(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストを行う。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析を行う
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・被験者を解放し、1週間以内にある次の来院の日にち及び時間を予定する
2節:1日、来院2(期間1の開始)
以下の評価及び手順を1日に行う:
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価
・有害事象を検討する
・2種の処置順序の一方にランダム化する
単一用量の期間1二重盲検治験薬の投与
投与後
・投与のおよそ1/2時間後に食事を提供する
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
・5時間(±20分)での歩行分析
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・その晩、最初の服用時間のおよそ12時間後に次の用量を服用するよう指示して、期間1二重盲検治験薬の1週間分の供給を分配する
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
3節:8日、来院3(期間1の終わり、休薬の開始)
以下の評価及び手順を8日に行う。評価は、治験薬の午前の服用後2時間以内に行う。
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析
・機能評価後の簡潔な身体検査
・機能評価後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価
・有害事象を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・期間1中に服用した晩の用量の服用とほぼ同じ時間でその晩に最初の用量を服用するよう指示してプラセボの1週間分の供給を分配する
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
4節:15日、来院4(休薬の終わり、期間2の開始)
以下の評価及び手順を15日に行う。
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価
・有害事象を検討する
単一用量の期間2二重盲検治験薬の投与
投与後
・投与のおよそ1/2時間後に食事を提供する
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
・5時間(±20分)での歩行分析
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・その晩、最初の服用の時間のおよそ12時間後に次の用量を服用するよう指示して期間2二重盲検治験薬の1週間分の供給を分配する
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
5節:22日、来院5(期間2の終わり)
以下の評価及び手順を22日に行う。評価は、治験薬の午前の服用後2時間以内に行う。
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析
・機能評価後の簡潔な身体検査
・機能評価後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価
・有害事象を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・被験者を解放し、1週間(±2日)中にあるフォローアップ電話の日にち及び時間を予定する
6節:29日(電話のフォローアップ)
施設は、任意の有害事象又は薬物の変更を検討するためにフォローアップの電話をかける。
6.5.8 機能評価の分析
(a)基本機能変数
スクリーニングで、ボックスアンドブロック、握力、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストにより測定される手の力、並びにT25FWを含む一連のテストを各被験者に行う。
(a)節で述べたように、ボックスアンドブロック、手の力及びT25FWテストの一つを各個々の被験者についての基本機能変数として決定する。他のテストは被験者についての追加変数とみなす。元のスケールに基づくT25FW、ボックスアンドブロック及び手の力成分(握力、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト)変数を分析し、複合標準化成分に基づく手の力変数も分析する。手の力及び器用さ評価(すなわち、ボックスアンドブロック、手の力及びその成分)は、利き手及び利き手でない手のデータを用いて分析する。また、被験者が最大の改善を示すものと評価者により評価されるテストを分析する。
FAP又はPPP被験者からの全入手可能データを対応する分析に含める。欠損データは帰属させない。
割り当てられる基本変数は被験者間で異なるので、分析の前にこれを、Zスコアを用いて標準化する(全機能変数について)。各機能変数についての元のスケールに基づいて、追加の分析も行う。歩行も分析する。
この実施例で用いる略語及び専門用語は実施例5に用いるもの(表9)と同一である。
1日1回用量又は1日2回用量として与えられるダルファムプリジン-ER 10mgの有効性の指標を提供するために、単一及び複数用量としてCPの患者に与えられるダルファムプリジン-ER 10mg(すなわち、10mg 4-アミノピリジンの徐放性製剤)の効果を以下のテストのいずれかにより測定される以下の機能で報告する。
・ボックスアンドブロックテストにより測定される手先の器用さ
・25フィート歩行時間(T25FW)により測定される歩行速度
・歩行分析装置により測定される歩行(それを行う能力のある施設により行われるべきである)
・パートBについてのみ、
被験者の全般印象度(SGI)
臨床医の全般印象度;
により測定される処置の主観的印象。
これは多施設二重盲検プラセボ対照交差試験である。試験を二つのパートA及びBに分け、異なる被験者を各パートに登録する。パートAでは、被験者は単一用量の治験薬を受ける。パートBでは、被験者は複数用量の治験薬を受ける。パートBは、パートAの全被験者が全来院を終了し、複数用量の投与を不可能にする安全性のシグナルがないことが確認されるまで開始しない。
スクリーニング来院後1週間以内に、コホート1の適格被験者は診療所に入院して試験期間1に登録される。この試験の1日、来院2で、被験者を2種の盲検処置順序:AB(ダルファムプリジン-ERの後にプラセボ)又はBA(プラセボの後にダルファムプリジン-ER)の一方に1:1にランダム化する。被験者は、投与前ベースライン測定値を用意するために一連の全テストを受ける。テストは、スクリーニング来院時の被験者の最も明白な機能障害の異なる評価者の評価を知らない評価者により行う。次いで、各被験者は水と共に単一立会用量の二重盲検治験薬(ダルファムプリジン-ER又はプラセボ錠剤)を服用する。ボックスアンドブロック、手の力テスト(握力、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみ)及びT25FWを、ダルファムプリジンのおおよそのピークの中枢神経系濃度に対応させるために、治験薬の投与の3、4及び5時間後のさらに三つの時点で再度行う。テストを行う各時点から±20分の空白を設ける。歩行分析は、投与前及び投与5時間後の時点でのみ行う。1日の試験手順の終了後に被験者を解放する。
スクリーニング来院後1週間以内に、コホート2の適格被験者は診療所に入院して試験パートB、期間1に登録される。この試験の1日、来院2で、被験者を2種の盲検処置順序:AB(ダルファムプリジン-ER、次いでプラセボ)又はBA(プラセボ、次いでダルファムプリジン-ER)の一方に1:1にランダム化する。被験者は、期間1についての投与前ベースライン測定値を用意するために一連の全機能テストを受ける。テストは、スクリーニング来院時の被験者の最も明白な機能障害の異なる評価者の評価を知らない評価者により行う。ベースライン評価後、単一立会用量の二重盲検治験薬(ダルファムプリジン-ER又はプラセボ錠剤)を投与する。ボックスアンドブロック、手の力テスト(握力、手先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみ)及びT25FWを、ダルファムプリジンのおおよそのピークの中枢神経系濃度に対応させるために、治験薬の投与の3、4及び5時間後のさらに三つの時点で再度行う。各時点について、全テストは±20分の時間空白以内で行うべきである。歩行分析は、投与前及び投与5時間後の時点でのみ行う。1日の試験手順の終了後に被験者を解放する。被験者は、1日の晩に開始して(次の用量は診療所での立会用量のおよそ12時間後に服用すべきである)、自宅でおよそ12時間毎に1用量服用するという指示で、割り当てられた期間1の処置の供給を受ける。
(a)組み入れ基準
被験者は、試験への参加に適格であるためには以下に列挙する組み入れ基準の全てを満たさなければならない。
・18〜55歳(端数を含む)の男性又は女性
・18.0〜30.0kg/m2の間(端数を含む)に及ぶ肥満度指数(BMI)
・いかなるダルファムプリジン製剤も前に使用していないこと
・署名した同意書の用意(被験者又は被験者の法的に許容できる代理により用意される)
全ての必要とされる試験手順を行う能力。被験者は両手を完全に伸ばし、曲げることができなければならない。
以下の除外基準のいずれかを満たす被験者は、試験への参加に適格でない。
2.常時の車椅子及び日常の活動における一定の介助のための世話人の使用の要求として定義される重度のCP。この定義は痙性四肢麻痺を含む。
4.妊婦又は授乳中の女性
5.定義によると6ヶ月〜5歳の間に起こる15分未満の持続時間の1回の全身性痙攣である単純な熱性痙攣を除く痙攣の病歴
6.コッククロフト-ゴールト式を用いて50mL/分以下の計算されたクレアチニンクリアランスにより定義される中等度又は重度の腎障害
7.スクリーニング来院時又はスクリーニング来院前4週間以内の活性尿路感染症(UTI)の存在
8.スクリーニング来院前3週間以内の随伴性処方薬レジメン又は療法の開始
9.スクリーニング来院前4週間以内の、バクロフェン、チザニジン若しくは任意の他の鎮痙薬の開始、又はこれらの薬物の投与計画の任意の変更
10.スクリーニング来院前2ヶ月以内に投与されたボツリヌス毒素
11.過去一年以内の薬物又はアルコール乱用歴
12.評価者の判断において、臨床的に有意であり、被験者が試験を安全に終了する能力に影響を及ぼす可能性がある、スクリーニング来院時の異常な実験室値
13.試験の実施又は試験結果の解釈に干渉するような任意の医学的状態
14.スクリーニング来院前4週間以内の治験への参加。
任意である中止基準には、以下の理由の一つ以上が含まれる:
・被験者が有害事象を経験する
・妊娠
・被験者がプロトコルを遵守しない
・被験者がフォローアップを受けない
・被験者がアルコール若しくは薬物を乱用している又はもはや別の適格基準を満たさない6.6.4 被験者の処置
(a)施すべき処置
パートA(コホート1):
各被験者は、単一立会用量の(A)ダルファムプリジン-ER 10mg及び単一立会用量の(B)プラセボを受ける。錠剤は水と共に服用する。処置の順序は以下に記載するように決定する。
各被験者は、15用量の(A)ダルファムプリジン-ER 10mg及び28用量の(B)プラセボ(プラセボ休薬期間中に服用すべき13用量を含む)を受ける。錠剤は水と共に服用する。処置の順序は以下に記載するように決定する。
被験者を来院1で、試験の開始前に作成したランダム化による1:1比で2種の処置順序の一方にランダム化する。
BA:プラセボ、その後ダルファムプリジン-ER
(c)盲検化
期間1及び2についての薬物投与を二重盲検とする、これは処置順序が被験者にも試験施設職員にも知られていないことを意味する。
パートA及びBで、立会用量の投与の時間を原文書に記録する。パートBで、被験者を、処方されたように自宅で全用量(各期間の最初の用量を除く)を服用するよう奨励する。パートBの処置服用遵守を、返却された瓶の錠剤の数の在庫を通して、また各期間の最初及び最後の血漿中ダルファムプリジン濃度を決定するために血液試料を得ることにより、監視する。非遵守についてのいかなる理由も文書化する。
安定した症状を維持する目的のために、試験の持続時間の間、及び試験の前のある期間の間も、以下の薬物を排除する。
・スクリーニング来院前2ヶ月未満に投与したボツリヌス毒素
・スクリーニング来院前3週間未満に開始若しくは変更した他の処方薬又は療法。
パートA
活性:ダルファムプリジン-ERを、ダルファムプリジン10mgを含む汚れのない、フィルムコーティングされた、白色からオフホワイトの、両凸の卵型の、平らな端を有する割線のない錠剤として供給する。不活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チタンからなる。
活性:市販薬を用いる。AMPYRA(ダルファムプリジン)持続放出性錠剤は、ダルファムプリジン10mgを含む、片面に「A10」と刻印された(debossed with)、白色からオフホワイトの、両凸の卵型の、フィルムコーティングされた、平らな端を有する割線のない錠剤である。不活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール及び二酸化チタンからなる。
以下の節は、この試験で得られるベースライン及び臨床機能測定値を記載する。試験来院による手順の詳細なスケジュールを以下の「試験順序」と題する節に示し、パートAについては表12及びパートBについては表13に要約する。
パートBについてのみ、血漿中ダルファムプリジン濃度を決定するための血液試料を来院2、3、4及び5で得る。これらの来院の各々で、機能評価を行った後で1血液試料を得る。来院2及び4では、立会用量を投与する前に試料を得る。試料採取時間及び立会用量の治験薬の投与時間(又は最後の午前の用量を自宅で服用したおよその時間)を記録する。
この節は、この試験に用いるべきCPの臨床評価を記載する。
T25FWテストは、歩行機能の定量的測定である。被験者に、はっきり印をつけた障害のない25フィートのコースの一端から他端まで可能な限り速く歩くよう指示する。T25FWは、National Multiple Sclerosis Societyにより出版されているAdministration and Scoring Manual(Fischer Jら、National Multiple Sclerosis Society. 2001;1〜41)に示されている詳細な指示にしたがって行う。取扱説明書を研究センターに提供し、ここに要約する。被験者は、靴の先端を印のついたスタートラインにのせて立ち、被験者の足のいずれかの部分が線を通過した時に計時が開始する。被験者の足のいずれかの部分が印のついたフィニッシュラインを通過した時に計時が終了する。この試験のために用意したストップウォッチを用いて、時間を秒で記録し、10分の1秒まで四捨五入する。被験者を後ろに同じ距離歩かせることにより、試験の間に最大5分の休憩時間を許し、課題を再度行う。必要であれば、被験者は適当な補助具を使用することができる。被験者に、来院間の動作スコアを不当に改善するためのリハーサル又は練習手段をとらず正常な活動を維持するよう指示する。各評価においてT25FWのための同じ試験室及び同じ指定地域を使用するあらゆる努力をする。外的な気をそらす可能性を可能な限り最小限に保つ。
ボックスアンドブロックテスト(Mathiowetz V、Volland G、Kashman Nら、1985、Am J Occup Ther 36(6):386〜391)を、手先の器用さの有効且つ信頼できる尺度として用いた。被験者に箱の片側から一度に一つずつブロックを素早く取り上げて、各ブロックを仕切りの上を通って箱の反対側まで運び、これを落とし入れるよう指示する。テストは、本来脳性麻痺の成人の全体の手先の器用さを評価するために開発された。正常な成人についてのデータが入手可能である(Bohannon R.、1997、Age and Ageing 26:15〜19参照)。18歳以上且つ20歳未満の被験者については、20〜24歳の年齢群についての規範的データを用いる。
作業療法プログラム、疾患若しくは損傷の過程から生じ得る変化を検出するため、又は一般集団と患者の力の関係を示すために手の力の問題を確認するための単純で、有効且つ信頼できる手段として、Grip Test(Mathiowetz V、Kashman N、Volland Gら、1985、Arch Phys Med Rehabil 66:69〜72)を用いる。手の力は握力計を用いて測定する。
歩行分析を、これを行う能力のある施設で行う。歩行分析について対象となるパラメータは歩長、歩調、単脚支持時間及び両脚支持時間である。歩長変動性及び揺れ時間変動性も評価することができる。パートBについてのみ、速度を追加の測定として加える。
SGIは、「ひどい」から「大いに喜んでいる」に及ぶ7ポイントスケールを用いて、前週中の治験薬の被験者の身体健康への効果を評価するよう被験者に求める、一般的に用いられている処置反応の尺度である。
CGIは、ベースラインでの被験者の状態と比較して(前の来院と比較するのではなく)、治験薬による処置後の被験者の神経状態及び全身状態の健康の変化の全体的印象を提供するよう臨床医に求める、一般的に用いられている処置反応の尺度である。CGIは、「大いに改善した」から「大変悪い」に及ぶ7ポイントスケールにしたがって評価する。
最初の評価者は、スクリーニング来院時の一連のテストの実施後、各被験者について以下の質問に回答する:評価者の評価によると、どのテストが被験者の最も明白な機能障害をとらえているか?
D. ボックスアンドブロック
E. グリップアンドピンチテスト
F. T25FW
異なる評価者が、パートAについては投与日の一連のテストの最後の実施後、またパートBについては各期間の最初と最後に、各被験者について以下の質問に回答する:評価者の評価によると、どのテストで被験者が最大の改善を示しているか?
E. ボックスアンドブロック
F. グリップアンドピンチテスト
G. T25FW
D. なし
(c)試験順序
パートA(コホート1):
以下の節は、試験のパートA中に各来院時に行うべき評価を記載する。
評価者は、以下の手順を示す順序で行った後に適格性を評価する。
・被験者数を割り当てる
・病歴、人口統計の情報、並びに最初の診断日及び現在の臨床症状を含むCP病歴を得る
・この来院の3週間以内に受けた全随伴性薬物及び療法を記録する
・ボックスアンドブロックテストを行う(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストを行う。これらのテストを各手について3回行う。
・歩行分析を行う(実行可能な場合)
・十分な身体検査を終了する
・座位のバイタルサイン測定値と身長及び体重を得る
・実験室評価用の血液及び尿試料を採取する(SMA-12、計算したクレアチニンクリアランス、尿検査及び出産能力を有する女性についての尿妊娠テスト)
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・被験者を解放し、1週間以内にある次の来院の日にち及び時間を予定する
1日、来院2(期間1)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う:
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。これらのテストを各手について3回行う。
・歩行分析(実行可能な場合)
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・有害事象を検討する
・2種の処置順序の一方にランダム化する
単一用量の期間1二重盲検治験薬の投与
投与後
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
・5時間(±20分)での歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・全5時間の投与後手順を終了した後、被験者を解放する
2日(休薬)
2日には試験評価を設けない。
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う。
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析(実行可能な場合)
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・有害事象を検討する
単一用量の期間2二重盲検治験薬の投与
投与後
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
・5時間(±20分)での歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・全5時間の投与後手順を終了した後、被験者を解放する
5日(+3日)(電話でのフォローアップ)
施設は、任意の有害事象又は薬物の変更を検討するためにフォローアップの電話をかける。フォローアップの電話は週末及び/又は休日を占めるよう5日の後3日までに行う。
パートB(コホート2):
以下の節は、試験のパートB中に各来院時に行うべき評価を記載する。
評価者は、以下の手順を示す順序で行った後に適格性を評価する。
・被験者数を割り当てる
・病歴、人口統計の情報、並びに最初の診断日及び現在の臨床症状を含むCP病歴を得る
・この来院の3週間以内に受けた全随伴性薬物及び療法を記録する
・ボックスアンドブロックテストを行う(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストを行う。これらのテストを各手について3回行う。
・歩行分析を行う(実行可能な場合)
・十分な身体検査を終了する
・座位のバイタルサイン測定値と身長及び体重を得る
・実験室評価用の血液及び尿試料を採取する(SMA-12、計算したクレアチニンクリアランス、尿検査及び出産能力を有する女性についての尿妊娠テスト)
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・被験者を解放し、1週間以内にある次の来院の日にち及び時間を予定する
1日、来院2(期間1の開始)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う:
投与前
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析(実行可能な場合)
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・血漿中ダルファムプリジン濃度用の血液試料を得る
・有害事象及び随伴性薬物を検討する
・2種の処置順序の一方にランダム化する
単一用量の期間1二重盲検治験薬の投与
投与後
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
・5時間(±20分)での歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象を検討する
・その晩、最初の服用時間のおよそ12時間後に次の用量を服用するよう指示して、期間1二重盲検治験薬の瓶を分配する
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
8日、来院3(期間1の終わり、休薬の開始)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う。
・ボックスアンドブロック (利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価後の簡潔な身体検査
・機能評価後の座位のバイタルサイン測定
・血漿中ダルファムプリジン濃度用の血液試料を得る
・CGIを終了する
・評価者の評価を終了する
・有害事象及び随伴性薬物を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・期間1中の晩の用量の服用とほぼ同じ時間でその晩に最初の用量を服用するよう指示して一重盲検プラセボの瓶を分配する。被験者に、来院4の前の晩にこの瓶の最後の用量を服用するよう指示する。
15日、来院4(休薬の終わり、期間2の開始)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う。
・被験者がSGIを終了する
・ボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析(実行可能な場合)
・簡潔な身体検査
・座位のバイタルサイン測定
・血漿中ダルファムプリジン濃度用の血液試料を得る
・CGIを終了する
・有害事象を検討する
単一用量の期間2二重盲検治験薬の投与
投与後
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのボックスアンドブロックテスト(利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・3時間(±20分)、4時間(±20分)及び5時間(±20分)でのグリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各時点で各手について3回行う。
・5時間(±20分)での歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の簡潔な身体検査
・機能評価のための投与後5時間(±20分)の時点の後の座位のバイタルサイン測定
・評価者の評価を終了する
・有害事象及び随伴性薬物を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・その晩、最初の服用の時間のおよそ12時間後に次の用量を服用するよう指示して期間2二重盲検治験薬の瓶を分配する
・被験者を解放し、1週間中にある次の来院の日にち及び時間を予定する
22日、来院5(期間2の終わり)
以下の評価及び手順を以下に概説する順で行う。
・ボックスアンドブロック (利き手及び利き手でない手、最初に利き手)
・グリップテスト、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテスト。各テストを各手について3回行う。
・歩行分析(実行可能な場合)
・機能評価後の簡潔な身体検査
・機能評価後の座位のバイタルサイン測定
・血漿中ダルファムプリジン濃度用の血液試料を得る
・CGIを終了する
・評価者の評価を終了する
・有害事象及び随伴性薬物を検討する
・治験薬の説明責任を果たす
・被験者を解放し、1週間(±2日)中にあるフォローアップ電話の日にち及び時間を予定する
29日(電話のフォローアップ)
施設は、任意の有害事象又は薬物の変更を検討するためにフォローアップの電話をかける。
6.6.7 統計学
(a)検出力
確実に10人の被験者がパートAを終了し、20人の被験者がパートBを終了するようにするために、十分な数の被験者をランダム化する。この標本サイズは将来の研究に十分な分散推定を提供するはずである。
パートA(コホート1)
スクリーニングで、ボックスアンドブロック、握力、指先つまみ、鍵つまみ及び手掌つまみテストにより測定される手の力、並びにT25FWを含む一連のテストを各被験者に行う。
FAP及びPPP(該当する場合)被験者からの全入手可能データを対応する分析に含める。欠損データは帰属させない。
割り当てられる基本変数は被験者間で異なるので、分析の前にこれを、Zスコアを用いて標準化する(全機能変数について)。各機能変数についての元のスケールに基づいて、追加の分析も行う。歩行も分析する。
コホート2では、スクリーニング来院及び各期間中の最初の来院で、コホート1のものと同じ機能評価を行う。
特許、特許出願及び刊行物などの種々の参考文献を本明細書に引用するが、これらの開示の全体はこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
特許、特許出願及び刊行物などの種々の参考文献を本明細書に引用するが、これらの開示の全体はこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
[実施形態1]
脳性麻痺(以降、「CP」)の患者にアミノピリジンを投与するステップを含む、CPの徴候若しくは症状又はCPによる障害若しくは変質を治療するための方法。
[実施形態2]
治療上有効量のアミノピリジンと薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与するステップを含む、実施形態1に記載の方法。
[実施形態3]
前記アミノピリジンがモノ-アミノピリジン又はジ-アミノピリジンである、実施形態1又は2に記載の方法。
[実施形態4]
前記アミノピリジンが4-アミノピリジンである、実施形態3に記載の方法。
[実施形態5]
前記アミノピリジンが3-アミノピリジンである、実施形態3に記載の方法。
[実施形態6]
前記アミノピリジンが3,4-ジアミノピリジンである、実施形態3に記載の方法。
[実施形態7]
前記アミノピリジンを投与する前にCPの徴候若しくは症状を評価するステップ、及び前記アミノピリジンを投与した後に同じCPの徴候若しくは症状を評価するステップをさらに含む、実施形態1から6のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態8]
前記アミノピリジンが徐放性組成物中にある、実施形態1から7のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態9]
前記アミノピリジンが即時放出性組成物中にある、実施形態1から7のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態10]
前記アミノピリジンを1日1回前記患者に投与する、実施形態1から9のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態11]
前記アミノピリジンを1日2回前記患者に投与する、実施形態1から9のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態12]
前記アミノピリジンを1日1回又は2回1〜20mg、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg又は7.5〜10mgの範囲の量で投与する、実施形態1から11のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態13]
前記アミノピリジンを1日1回10mgの量で投与する、実施形態12に記載の方法。
[実施形態14]
前記アミノピリジンを1日2回10mgの量で投与する、実施形態12に記載の方法。
[実施形態15]
前記アミノピリジンを単一用量の徐放性組成物で投与する、実施形態1から7のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態16]
前記アミノピリジンを経口的に投与する、実施形態1から15のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態17]
前記アミノピリジンを錠剤又はカプセル剤の形態に製剤化する、実施形態16に記載の方法。
[実施形態18]
CPの前記徴候又は症状が感覚運動障害である、実施形態1から17のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態19]
前記障害が歩行障害、四肢機能の障害、下肢機能の障害、下肢筋力の障害、筋緊張の障害、上肢機能の障害、上肢筋力の障害、手機能の障害、細かな手の協調の障害、握力の障害、バランス若しくは協調の障害、全身制御の障害、構音障害、顎機能の障害、咀嚼の障害又は顎関節の障害である、実施形態18に記載の方法。
[実施形態20]
CPの前記徴候又は症状が運動機能障害である、実施形態1から17のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態21]
前記運動機能障害が上肢又は下肢のものである、実施形態20に記載の方法。
[実施形態22]
前記運動機能障害が体幹の筋群にある、実施形態20に記載の方法。
[実施形態23]
前記運動機能障害が体位性筋系にある、実施形態22に記載の方法。
[実施形態24]
CPの前記徴候又は症状が発話機能障害である、実施形態1から17のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態25]
CPの前記徴候又は症状が歩行又は移動機能障害である、実施形態1から17のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態26]
CPの前記徴候又は症状が歩行速度の障害である、実施形態25に記載の方法。
[実施形態27]
CPの前記徴候又は症状が機能障害性筋力である、実施形態1から17のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態28]
CPの前記徴候又は症状が障害性筋緊張、障害性反射、障害性協調、痙直、不随意運動、障害性歩行、障害性バランス又は筋肉量の低下の少なくとも1種である、実施形態1から17のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態29]
CPの前記徴候又は症状が手の力又は手先の器用さの障害である、実施形態1から17のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態30]
CPの前記徴候又は症状が認知でない、実施形態1から17のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態31]
CPの前記徴候又は症状が神経精神医学的障害でも神経認知障害でもない、実施形態1から17のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態32]
前記CPの患者が生後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12ヶ月未満である、実施形態1から31のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態33]
前記CPの患者が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20歳未満である、実施形態1から31のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態34]
前記CPの患者が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20歳より上である、実施形態1から31のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態35]
前記CPの患者が20、25、30、35、40、45又は50歳より上である、実施形態1から31のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態36]
前記アミノピリジンを少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ng/mlのCminssを誘発する量で投与する、実施形態1から35のいずれかに記載の方法。
[実施形態37]
前記アミノピリジンを30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80ng/ml未満のCmaxssを誘発する量で投与する、実施形態1から35のいずれかに記載の方法。
[実施形態38]
前記アミノピリジンを10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ng/mlの少なくともいずれかからなる群から選択されるCminssを誘発し、且つ30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80ng/mlのいずれか未満からなる群から選択されるCmaxssを誘発する量で投与する、実施形態1から35のいずれかに記載の方法。
[実施形態39]
アミノピリジンを、CPの一形態の患者に投与し、それによって前記患者のCPの徴候又は症状を有効に改善するステップを含む、CPの一形態を治療する方法。
[実施形態40]
治療上有効量のアミノピリジンと薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与するステップを含む、実施形態39に記載の方法。
[実施形態41]
前記アミノピリジンが3-アミノピリジン、4-アミノピリジン又は3,4-ジアミノピリジンである、実施形態39又は40に記載の方法。
[実施形態42]
前記患者がヒトである、実施形態1から41のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態43]
運動機能障害を治療するためのものであり、且つ1日1回10mgの4-APの徐放性組成物を前記患者に経口的に投与するステップを含む、実施形態1から3のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態44]
運動機能障害を治療するためのものであり、且つ1日2回10mgの4-APの徐放性組成物を前記患者に経口的に投与するステップを含む、実施形態1から3のいずれか一項に記載の方法。
[実施形態45]
前記運動機能障害が歩行速度、歩行、手の力又は手先の器用さの障害である、実施形態43又は44に記載の方法。
[実施形態46]
アミノピリジンの薬学的に許容される塩を脳性麻痺(CP)の患者に投与するステップを含む、CPの徴候若しくは症状又はCPによる障害若しくは変質を治療するための方法。
[実施形態47]
アミノピリジンの薬学的に許容される塩をCPの一形態の患者に投与し、それによって前記患者のCPの徴候又は症状を有効に改善するステップを含む、CPの一形態を治療する方法。
Claims (47)
- 脳性麻痺(以降、「CP」)の患者にアミノピリジンを投与するステップを含む、CPの徴候若しくは症状又はCPによる障害若しくは変質を治療するための方法。
- 治療上有効量のアミノピリジンと薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与するステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記アミノピリジンがモノ-アミノピリジン又はジ-アミノピリジンである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記アミノピリジンが4-アミノピリジンである、請求項3に記載の方法。
- 前記アミノピリジンが3-アミノピリジンである、請求項3に記載の方法。
- 前記アミノピリジンが3,4-ジアミノピリジンである、請求項3に記載の方法。
- 前記アミノピリジンを投与する前にCPの徴候若しくは症状を評価するステップ、及び前記アミノピリジンを投与した後に同じCPの徴候若しくは症状を評価するステップをさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノピリジンが徐放性組成物中にある、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノピリジンが即時放出性組成物中にある、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノピリジンを1日1回前記患者に投与する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノピリジンを1日2回前記患者に投与する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノピリジンを1日1回又は2回1〜20mg、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg又は7.5〜10mgの範囲の量で投与する、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノピリジンを1日1回10mgの量で投与する、請求項12に記載の方法。
- 前記アミノピリジンを1日2回10mgの量で投与する、請求項12に記載の方法。
- 前記アミノピリジンを単一用量の徐放性組成物で投与する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノピリジンを経口的に投与する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノピリジンを錠剤又はカプセル剤の形態に製剤化する、請求項16に記載の方法。
- CPの前記徴候又は症状が感覚運動障害である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記障害が歩行障害、四肢機能の障害、下肢機能の障害、下肢筋力の障害、筋緊張の障害、上肢機能の障害、上肢筋力の障害、手機能の障害、細かな手の協調の障害、握力の障害、バランス若しくは協調の障害、全身制御の障害、構音障害、顎機能の障害、咀嚼の障害又は顎関節の障害である、請求項18に記載の方法。
- CPの前記徴候又は症状が運動機能障害である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記運動機能障害が上肢又は下肢のものである、請求項20に記載の方法。
- 前記運動機能障害が体幹の筋群にある、請求項20に記載の方法。
- 前記運動機能障害が体位性筋系にある、請求項22に記載の方法。
- CPの前記徴候又は症状が発話機能障害である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- CPの前記徴候又は症状が歩行又は移動機能障害である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- CPの前記徴候又は症状が歩行速度の障害である、請求項25に記載の方法。
- CPの前記徴候又は症状が機能障害性筋力である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- CPの前記徴候又は症状が障害性筋緊張、障害性反射、障害性協調、痙直、不随意運動、障害性歩行、障害性バランス又は筋肉量の低下の少なくとも1種である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- CPの前記徴候又は症状が手の力又は手先の器用さの障害である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- CPの前記徴候又は症状が認知でない、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- CPの前記徴候又は症状が神経精神医学的障害でも神経認知障害でもない、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CPの患者が生後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12ヶ月未満である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CPの患者が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20歳未満である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CPの患者が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20歳より上である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記CPの患者が20、25、30、35、40、45又は50歳より上である、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノピリジンを少なくとも10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ng/mlのCminssを誘発する量で投与する、請求項1から35のいずれかに記載の方法。
- 前記アミノピリジンを30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80ng/ml未満のCmaxssを誘発する量で投与する、請求項1から35のいずれかに記載の方法。
- 前記アミノピリジンを10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20ng/mlの少なくともいずれかからなる群から選択されるCminssを誘発し、且つ30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80ng/mlのいずれか未満からなる群から選択されるCmaxssを誘発する量で投与する、請求項1から35のいずれかに記載の方法。
- アミノピリジンを、CPの一形態の患者に投与し、それによって前記患者のCPの徴候又は症状を有効に改善するステップを含む、CPの一形態を治療する方法。
- 治療上有効量のアミノピリジンと薬学的に許容される担体とを含む組成物を投与するステップを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記アミノピリジンが3-アミノピリジン、4-アミノピリジン又は3,4-ジアミノピリジンである、請求項39又は40に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。
- 運動機能障害を治療するためのものであり、且つ1日1回10mgの4-APの徐放性組成物を前記患者に経口的に投与するステップを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 運動機能障害を治療するためのものであり、且つ1日2回10mgの4-APの徐放性組成物を前記患者に経口的に投与するステップを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記運動機能障害が歩行速度、歩行、手の力又は手先の器用さの障害である、請求項43又は44に記載の方法。
- アミノピリジンの薬学的に許容される塩を脳性麻痺(CP)の患者に投与するステップを含む、CPの徴候若しくは症状又はCPによる障害若しくは変質を治療するための方法。
- アミノピリジンの薬学的に許容される塩をCPの一形態の患者に投与し、それによって前記患者のCPの徴候又は症状を有効に改善するステップを含む、CPの一形態を治療する方法。
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