JP2016179992A - トリペプチド組成物および糖尿病を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明はペプチド組成物および前記ペプチド組成物を用いて前糖尿病、糖尿病、肥満、高血圧およびメタボリック症候群を治療する方法に向けられる。本発明は、アミノ酸配列GGL、GLG、LGL、LLG、LGGもしくはGLLからなる少なくとも1つのペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容される塩を含む組成物を有効量患者に投与することを含む、症状を治療する方法であって、前記症状は前糖尿病、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリック症候群、血糖コントロール不良またはインスリン分泌の低下である方法を提供する。
【選択図】 図1
Description
本発明は、国立衛生研究所(NIH)により与えられたHL68878およびHL89544の下、政府支援により行われた。政府には本発明に一定の権利がある。
本発明はペプチド組成物および前記ペプチド組成物を用いて前糖尿病、糖尿病、肥満、高血圧およびメタボリック症候群を治療する方法に向けられる。
al., Metabolism, 57: 1747−1752 (2008)を参照されたい。アミノ酸のロイシンとグリシンは血清グルコースの応答を弱め、およびインスリンの追加分泌を刺激する効果が報告されている。しかしこの効果を得るにはかなりの量のアミノ酸の消化が必要で、味が悪く、バランスの悪いアミノ酸摂取であり、腎機能障害の心配がある。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
アミノ酸配列GGL、GLG、LGL、LLG、LGGもしくはGLLからなる少なくとも1つのペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容される塩を含む組成物を有効量患者に投与することを含む、症状を治療する方法であって、前記症状は前糖尿病、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリック症候群、血糖のコントロール不良またはインスリン分泌の低下である方法。
(項目2)
アミノ酸配列GGdL、GdLG、GdLL、GLdL、GdLdL、dLLG、LdLG、dLdLG、dLGG、dLGL、LGdLもしくはdLGdLからなる少なくとも1つのペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容される塩を含む組成物を有効量患者に投与することを含む、症状を治療する方法であって、前記症状は前糖尿病、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリック症候群、血糖のコントロール不良またはインスリン分泌の低下である方法。
(項目3)
前記症状が前糖尿病である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記症状が糖尿病である、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
前記症状が肥満である、項目1または2に記載の方法。
(項目6)
前記症状が高血圧である、項目1または2に記載の方法。
(項目7)
前記症状がメタボリック症候群である、項目1または2に記載の方法。
(項目8)
前記組成物がアミノ酸配列GGLからなるペプチドを少なくとも含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記組成物がアミノ酸配列GLGからなるペプチドを少なくとも含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記組成物がアミノ酸配列LGLからなるペプチドを少なくとも含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記組成物がアミノ酸配列LLGからなるペプチドを少なくとも含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記組成物がアミノ酸配列LGGからなるペプチドを少なくとも含む、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記組成物がアミノ酸配列GLLからなるペプチドを少なくとも含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記組成物がアミノ酸配列GGdLからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目15)
前記組成物がアミノ酸配列GdLGからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目16)
前記組成物がアミノ酸配列GdLLからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目17)
前記組成物がアミノ酸配列GLdLからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目18)
前記組成物がアミノ酸配列GdLdLからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目19)
前記組成物がアミノ酸配列dLLGからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目20)
前記組成物がアミノ酸配列LdLGからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目21)
前記組成物がアミノ酸配列dLdLGからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目22)
前記組成物がアミノ酸配列dLGGからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目23)
前記組成物がアミノ酸配列dLGLからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目24)
前記組成物がアミノ酸配列LGdLからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目25)
前記組成物がアミノ酸配列dLGdLからなるペプチドを少なくとも含む、項目2に記載の方法。
(項目26)
糖尿病患者において、アミノ酸配列GGL、GLG、LGL、LLG、LGGもしくはGLLからなる少なくとも1つのペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容される塩を含む組成物を有効量前記患者に投与することを含む、糖尿病関連の合併症を予防する、軽減するまたは改善する方法。
(項目27)
糖尿病患者において、アミノ酸配列GGdL、GdLG、GdLL、GLdL、GdLdL、dLLG、LdLG、dLdLG、dLGG、dLGL、LGdLもしくはdLGdLからなる少なくとも1つのペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容される塩を含む組成物を有効量前記患者に投与することを含む、糖尿病関連の合併症を予防する、軽減するまたは改善する方法。
(項目28)
前記糖尿病関連の合併症が心疾患、慢性腎疾患、腎不全、膀胱障害、勃起不全、胃不全まひ、眼疾患、糖尿病性神経障害、足もしくは皮膚潰瘍または下肢切断である、項目26または27に記載の方法。
(項目29)
前記ペプチドはN末端がアセチル化されている、項目1〜28のいずれか一つに記載の方法。
(項目30)
前記ペプチドはC末端がアミド化されている、項目1〜28のいずれか一つに記載の方法。
(項目31)
前記ペプチドはN末端がアセチル化され、C末端がアミド化されている、項目1〜28のいずれか一つに記載の方法。
(項目32)
前記組成物は経口、腹腔内、眼、皮内、鼻腔内、皮下、筋肉内または静脈内経路により投与される、項目1〜31のいずれか一つに記載の方法。
(項目33)
前記組成物は経口経路により投与される、項目1〜31のいずれか一つに記載の方法。
(項目34)
前記組成物は腹腔内経路により投与される、項目1〜31のいずれか一つに記載の方法。
(項目35)
アミノ酸配列GGL、GLG、GLL、GGdL、GdLG、GdLL、GLdL、GdLdL、dLLG、LdLG、dLdLG、dLGG、dLGL、LGdLもしくはdLGdLからなる少なくとも1つのペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項目36)
前記医薬組成物はアミノ酸配列GGL、GLG、もしくはGLLからなるペプチドを少なくとも一つ含む、項目35に記載の医薬組成物。
(項目37)
前記医薬組成物はアミノ酸配列GGLからなるペプチドを含む、項目35に記載の医薬組成物。
(項目38)
アミノ酸配列GGL、GLG、GLL、LLG、LGL、LGG、GGdL、GdLG、GdLL、GLdL、GdLdL、dLLG、LdLG、dLdLG、dLGG、dLGL、LGdLまたはdLGdLからなる少なくとも一つのペプチド、および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤から本質的になる医薬組成物。
(項目39)
前記ペプチドがアミノ酸配列GGL、GLG、GLL、LLG、LGLまたはLGGからなるペプチドである、項目38に記載の医薬組成物。
(項目40)
前記ペプチドはN末端がアセチル化されている、項目35〜39のいずれか一つに記載の医薬組成物。
(項目41)
前記ペプチドはC末端がアミド化されている、項目35〜39のいずれか一つに記載の医薬組成物。
(項目42)
前記ペプチドはN末端がアセチル化されるかまたはC末端がアミド化されている、項目35〜39のいずれか一つに記載の医薬組成物。
(項目43)
アミノ酸配列GGL、GLG、GLL、GGdL、GdLG、GdLL、LLG、LGL、LGG、GLdL、GdLdL、dLLG、LdLG、dLdLG、dLGG、dLGL、LGdLもしくはdLGdLからなる少なくとも1つのペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を投与するためのキットであって、前記キットは前記組成物、前記組成物の投与説明書および前記化合物を前記患者に投与するための装置を含むキット。
(項目44)
前記医薬組成物がアミノ酸配列GGL、GLGまたはGLLからなる少なくとも一つのペプチドを含む、項目43に記載のキット。
(項目45)
前記ペプチドはN末端がアセチル化されている、項目43または44に記載のキット。
(項目46)
前記ペプチドはC末端がアミド化されている、項目43または44に記載のキット。
(項目47)
前記ペプチドはN末端がアセチル化され、C末端がアミド化されている、項目43または44に記載のキット。
一態様において、本発明は前糖尿病または糖尿病患者へ投与されるペプチドを提供する。本発明のペプチドの例としては、GGL(本明細書で「ダイアピン」と呼ばれる)、GLG、LGL、LLG、LGGおよびGLLが挙げられる。本発明のペプチドの他の例としてはGLおよびLGが挙げられる。本発明はまた、それぞれのロイシンが独立にL体またはD体の形態であるペプチドGGL、GLG、LGL、LLG、LGGおよびGLLを提供する。本発明のペプチドの他の例としては、ロイシンがL体の形態であるLGおよびGLが挙げられる。本発明のペプチドは、当技術分野で周知の方法により、化学的に合成されてもタンパク質の消化により誘導されてもよい。
アミノ酸グリシンおよびロイシンの血糖への影響が測定された。
ジャクソン・ラボ(メーン州、バーハーバー)より購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。絶食マウスにグルコース(2mg/体重1g、図1の菱形、n=10)またはグリシン(0.35mg/体重1g、図1の四角、n=10)、およびグルコースを強制経口で与えた。血糖をグルコース投与0、30、60、90および120分後に測定した。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。絶食マウスにグルコース(2mg/体重1g、図2の菱形、n=10)またはロイシン(0.35mg/体重1g、図2の四角、n=10)、およびグルコースを強制経口で与えた。血糖をグルコース投与0、30、60、90、120分後に測定した。
ダイアピン(本発明のペプチドGGL)は、グルコースまたはでんぷんと共に経口摂取される際、糖尿病マウスの血糖レベルを強く低下させる。さらに、ダイアピンはまた、非絶食状態におけるKKay糖尿病マウスの血糖レベルを減少する[Yamauchi et al., Nat. Med., 7(8): 971−946 (2001)]。図3を参照されたい。
ダイアピングループの30、60、90および120分における血糖レベルは、コントロールより有意に低かった。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性KKay糖尿病マウスでの実験を行った。コントロールグループにおいて(図4の菱形、n=10)、でんぷんが2mg/体重1gの投与量で経口投与された。ダイアピングループにおいて(図4の四角、n=9)、でんぷんおよびダイアピンがそれぞれ2mg/体重1g、1mg/体重1gの投与量で経口投与された。血糖をでんぷんおよびダイアピン投与0、30、60、90および120分後に測定した。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性KKay糖尿病マウスでの実験を行った。非絶食状態において、コントロールグループにおいて(図5の菱形、n=9)、蒸留水が与えられ、ダイアピングループにおいて(図5の四角、n=9)、ダイアピンが1mg/体重1g投与された。血糖をダイアピンの強制経口投与0、30、60、90、120、150および180分後に測定した。
ダイアピンは本質的に、KKay糖尿病マウスにおいてインスリン分泌を刺激する。さらに、ダイアピンはまた、糖尿病マウスにおいてGLP−1分泌を増加させる。
成熟雄性KKay糖尿病マウスでの実験を行った。絶食状態において、コントロールグループにおいて(図6の白棒、n=11)、グルコースが1.5mg/体重1gの投与量で経口投与された。ダイアピングループにおいて(図6の黒棒、n=11)、ダイアピンおよびグルコースがそれぞれ1mg/体重1gおよび1.5mg/体重1gで経口投与された。グルコースおよびダイアピンの経口投与30分後に血液サンプルが採取された。血糖がフリースタイルグルコースメーター(FreeStyle glucose meter)によって観測され、インスリンがELISA(Alpco社製、カタログ番号80−INSMS−E01)によって測定された。
成熟雄性KKay糖尿病マウスでの実験を行った。絶食状態において、コントロールグループにおいて(図7の白棒、n=11)、グルコースが1.5mg/体重1gの投与量で経口投与され、ダイアピングループにおいて(図7の黒棒、n=11)、ダイアピンおよびグルコースがそれぞれ1mg/体重1gおよび1.5mg/体重1gで経口投与された。グルコースおよびダイアピンの経口投与30分後に血液サンプルが採取された。GLP−1がELISA(Alpco社製、カタログ番号43−GP1HU−E01)によって測定された。
食事と共に摂取されたダイアピンは、KKay糖尿病マウスにおいて、時間および投与量に依存してランダム血糖レベルを低下させた。
ダイアピンは血糖レベルが正常レベルにある非糖尿病C57BL/6Jマウスにおいて血糖レベルを低下させない。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。マウスには水(図9の菱形、n=6)またはダイアピン(2mg/体重1g、図9の四角、n=6)が与えられた。血糖をダイアピンの経口投与0、30、60、90、120、150および180分後に測定した。
ダイアピン、LGL、LGGは、グルコースの腹腔内負荷後の非糖尿病C57BL/6Jマウスにおいて、血糖レベルを低下させる。一方、ペプチドGGHでは低下されなかった。
ダイアピンはグルコースの腹腔内注射後の血糖の増加を阻害
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。絶食マウスには水(図11の菱形、n=10)またはGGH(1mg/体重1g、図11の四角、n=10)が与えられた。グルコースがGGHの経口投与の10分後、腹腔内注射により与えられた。グルコースを与えてから0、30、60、90、120分後の血糖が測定された。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。絶食マウスには水(図12の菱形、n=10)またはLGL(1mg/体重1g、図12の四角、n=10)もしくはLGG(1mg/体重1g、図12の三角、n=10)が与えられた。グルコースがLGGまたはLGLの経口投与の10分後、腹腔内注射により与えられた。グルコースを与えてから0、30、60、90、120分後の血糖が測定された。
ペプチドLGL、GLG、LLGおよびGLLは、グルコース負荷された非糖尿病C57BL/6Jマウスにおいて、血糖レベルを有意に低下させる。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。コントロールグループにおいて(図13の菱形、n=10)、グルコースが2mg/体重1gの投与量で経口投与された。ダイアピンおよびLLGグループにおいて(四角または三角、n=9)、グルコースおよびダイアピンまたはグルコースおよびLLGがそれぞれ2mg/体重1gおよび1mg/体重1gの投与量で経口投与された。グルコースおよびダイアピンの強制経口投与の0、30、60、90および120分後に血糖が測定された。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。コントロールグループにおいて(図14の菱形、n=10)、グルコースが2mg/体重1gの投与量で経口投与された。GLGおよびGLLグループにおいて(図14の三角または丸、n=9)、グルコースおよびGLGまたはGLLがそれぞれ2mg/体重1gおよび1mg/体重1gの投与量で経口投与された。グルコースおよびGLGまたはGLLの強制経口投与の0、30、60、90および120分後に血糖が測定された。
アミド化およびアセチル化はダイアピンのグルコース減少を低下させない。Bergstrom et al., J. Biol. Chem., 280: 23114−23121 (2005)に記述される方法によってダイアピンはアミド化および/またはJohn et al., Eur. J. Med. Res., 13: 73−78 (2008)に記述される方法によってアセチル化された。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。コントロールグループにおいて(図15の菱形、n=10)、グルコースが2mg/体重1gの投与量で経口投与された。ダイアピングループにおいて(図15の三角、n=9)、グルコースおよびダイアピンがそれぞれ2mg/体重1gおよび1mg/体重1gの投与量で経口投与された。アミド化ダイアピングループにおいて(図15の四角、n=9)、グルコースおよびアミド化ダイアピンがそれぞれ2mg/体重1gおよび1mg/体重1gの投与量で経口投与された。グルコース、ダイアピンおよびアミド化ダイアピンの強制経口投与の0、0.5、1、1.5および2時間後に血糖が測定された。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。ダイアピングループにおいて(図16の菱形、n=10)、グルコースおよびダイアピンがそれぞれ2g/体重1kgおよび1g/体重1kgの投与量で経口投与された。アセチル化ダイアピングループにおいて(図16の四角、n=10)、グルコースおよびアセチル化ダイアピンがそれぞれ2g/体重1kgおよび1g/体重1kgの投与量で経口投与された。グルコース、ダイアピンおよびアセチル化ダイアピンの強制経口投与の0、0.5、1、1.5および2時間後に血糖が測定された。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。ダイアピングループにおいて(図17の三角、n=9)、グルコースおよびダイアピンがそれぞれ2g/体重1kgおよび1g/体重1kgの投与量で経口投与された。アミド化/アセチル化ダイアピングループにおいて(四角、n=9)、グルコースおよびアミド化/アセチル化ダイアピンがそれぞれ2g/体重1kgおよび1g/体重1kgの投与量で経口投与された。グルコース、ダイアピンおよびアミド化/アセチル化ダイアピンの強制経口投与の0、0.5、1、1.5および2時間後に血糖が測定された。
ダイアピンは、グルコース投与の前に経口投与された時血糖レベルを低下させる。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。絶食マウスには水(図18の菱形、n=10)またはダイアピン(1mg/体重1g、図18の四角、n=10)が与えられ、30分後に2g/体重1kgのグルコースが強制経口投与された。グルコースを与えた0、30、60および120分後の血糖が測定された。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。絶食マウスには水(図19の菱形、n=10)またはダイアピン(1mg/体重1g、図19の四角、n=10)が与えられ、1時間後に2g/体重1kgのグルコースが強制経口投与された。グルコースを与えた0、30、60および120分後の血糖が測定された。
グルコースの経口投与後のC57BL/6Jマウスにおいて、ジペプチドGGは血糖レベルを有意に低下させない。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。絶食マウスには200mg/体重1kgのグルコース(図20の菱形、n=10)またはグルコース200mg/体重1kgに加えてダイアピン(図20の四角、1mg/体重1g、n=10)、GG(図20の丸、0.67mg/体重1g、n=10)もしくはGL(図20の三角、0.67mg/体重1g、n=10)が与えられた。グルコースを与えた30、60、90および120分後の血糖が測定された。ダイアピンは、この実験において、陽性対照として働いた。
ジャクソン・ラボより購入した、成熟雄性C57BL/6Jマウスでの実験を行った。絶食マウスには200mg/体重1kgのグルコース(図21の三角、n=10)、200mg/体重1kgのグルコースに加えてダイアピン(図21の四角、1mg/体重1g、n=10)、またはLG(図21の三角、0.67mg/体重1g、n=10)が与えられた。グルコースを与えた30、60、90および120分後の血糖が測定された。ダイアピンは、この実験において、陽性対照として働いた。
ダイアピンは、グルコース経口投与後のob/obマウスにおいて[Liu et al., Diabetes, 52(6):1409−16 (2003)]、血糖レベルを低下させる。
ダイアピンはまた、グルコースの経口投与後のdb/dbマウスにおいて[Chen et al., Cell, (3):491−495 (1996)およびHummel et al., Science, 153 (740):1127−1128 (1966)]、血糖レベルを低下させる。
ダイアピンは、グルコース経口投与後の、高脂肪食誘導性糖尿病マウス[Tomas et al., Diabetes Obes. Metab., 13(1):26−33 (2011)およびDezaki et al., Diabetes, 55 (12):3486−93 (2006)]の血糖レベルを低下させる。
グリシン−グリシン−D−ロイシン(D−ダイアピン)は、グルコース経口投与後のC57BL/6Jマウスにおいて、血糖レベルを下げることに拡張された効果を有する。
ダイアピンはグルコース経口投与およびダイアピン腹腔内投与後のC57BL/6Jマウスにおいて、血糖レベルを低下する。
修正されたジペプチドは、グルコースの経口投与後のC57BL/6Jマウスにおいて、血糖レベルに異なる効果を有した。試験された被修飾ジペプチドはアミド化GLジペプチドおよびジペプチドLGのD体であった。
Claims (1)
- 明細書に記載された発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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