JP2016156804A - 臓器機能を判定するための測定方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】エタノール中で測定して820nm以下の蛍光発光最大値を有する一又は複数のポリメチン蛍光染料を使用する、臓器機能、特に腎臓又は肝臓機能を判定するためのデータを獲得する方法、及び臓器機能を判定するためのデータ獲得のためのマーカーとしての染料の使用に関する。また、マーカー染料を用いた臓器機能を判定するためのキットと、該方法でデータを獲得するための装置。
【選択図】なし
Description
a)放射線源により、血液、組織又は臓器及び/又は胆汁又は尿中のマーカーとして、エタノール中で測定して、820nm以下の蛍光発光最大値を有する一又は複数のポリメチン蛍光染料を放射励起させ、
b)一又は複数のポリメチン染料の蛍光発光を検出装置により検出し、
c)測定された蛍光強度のデータをデータ獲得装置により獲得する
工程を含む方法を含む。
生理学的に適合性のある投与形態で存在する、エタノール中で測定して820nm以下の蛍光発光最大値を有する一又は複数のポリメチン蛍光染料、
蛍光検出装置、及び
蛍光データ獲得装置
を含むキットもまた含む。
(上式中、Zは、置換ベンゾオキサゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導体、2,3,3-トリメチルインドレニン誘導体、2,3,3-トリメチル-4,5-ベンゾ-3H-インドレニン誘導体、2-及び4-ピコリン誘導体、レピジン(lepidine)誘導体、キナルジン誘導体、及び9-メチルアクリジン誘導体で、次の一般構造式2A又は2B又は2C
のものであり、ここで、
・ Xは、基O、S、Se又は構造要素N-アルキル又はC(アルキル)2を表し、
・ nは、数1、2又は3を表し、
・ R1−R14は同一又は異なっており、水素、一又は複数のアルキル、又はアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロ脂肪族残基、ヒドロキシル基又はアルコキシ基、アルキル置換又は環状アミン官能基であってよく、及び/又はさらなる芳香族環と共同して、例えばR10及びR11、R4及びR5及び/又はR6及びR5等、2つのオルト残基を形成可能であり、
・ 置換基R1−R14の少なくとも一つは、可溶化又はイオン化可能な又はイオン化された置換基、例えばシクロデキストリン、糖、SO3 −、PO3 2−、COO−、又はNR3 +を表すことができ、これらの染料の親水性を決定し、この置換基がスペーサー基を介して染料にまた結合可能であり、
・ R1は、ピラン環のアルファ位に第4級C原子を有する置換基、好ましくはt-ブチル及びアダマンチルを表す)
の置換オメガ-(ベンズ[b]ピラン-4-イリデン)アルカ-1-エニル)単位を有する不斉ポリメチンでありうる。
DY630、DY631、DY632、DY633、DY634、DY635、DY636、DY647、DY648、DY649、DY650、DY651、及びDY652、並びにDY590、DY548、DY495、DY405
を含む群から選択されるのが特に好ましい。
1-(5-カルボキシペンチル)-3,3-ジメチル-2-[3-(11-(2,2-ジメチルエチル)-1H,2H,3H,5H,6H,7Hピラノ[2,3-f]ピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イリデン)-1-プロペニル]-3H-インドリウム-5-スルホネート、又は
10-tert-ブチル-8-{(E)-3-[1-(5-カルボキシ-ペンチル)-3,3-ジメチル-5-スルホ-1,3-ジヒドロ-インドール-(2E)-イリデン]-プロペニル)-2,3,5,6-テトラヒドロ-1H,4H-11-オキソニア-3a-アザ-ベンゾ[デ]アントラセンで、以下に示すものである:
2-{(1E,3E)-5-[3-(3-カルボキシ-プロピル)-1-エチル-3-メチル-5-スルホ-1,3-ジヒドロ-インドール-(2E)-イリデン]-ペンタ-1,3-ジエニル)-1-エチル-3,3-ジメチル-5-スルホ-3H-インドリウム
又はDY652、すなわち
2-tert-ブチル-4-{(E)-3-[3-(3-カルボキシ-プロピル)-3-メチル-5-スルホ-1-(3-スルホ-プロピル)-1,3-ジヒドロ-インドール-(2Z)-イリデン]-プロペニル)-5,7,7-トリメチル-8-(3-スルホ−プロピル)-7,8-ジヒドロ-1-オキサナ-8-アザ-アントラセンで、以下に示すものである:
投与装置、放射線源(好ましくは、レーザーダイオード)、検出装置(好ましくは、CCDカメラ)、データ獲得装置(好ましくは、コンピュータ)、データ記憶装置(好ましくは、コンピュータ)、データ出力装置(好ましくは、ディスプレイ、プリントアウト又は記憶媒体)。
染料DY635(Dyomics, Jena, Germany)及び比較実験としてインドシアニングリン(ICG;Pulsion, MunicH, Germany)の血漿消失率(PDR)及び胆汁排出をインビボで決定した。
肝細胞の取込み及び胆管排出に対する変化を、コンピュータ制御の高度に正確なスキャニングプラットフォーム(Marzhauser, Wetzlar, Germany)を備えた倒立落射蛍光顕微鏡(AxioObserver(登録商標)Zl; Zeiss, Jena, Germany)を使用し、肝細胞により排他的に排出される染料インドシアニングリーン(Pulsion, Munich, Germany)及びDY635のインビボイメージングによって、敗血症又はコントロール群の誘導の15時間後に測定した。
さらなる実験を、DY652(データはここには示さず)及びDY647を使用し、腎臓機能を解明するために実施した。
臓器不全を判定するための血液サンプルを、生体顕微鏡のための手術準備前の麻酔下の動物の球後神経叢から取り出した。
ヘモグロビン(Hb)、ヘマトクリット(Hk)、白血球数(WBC)、血小板数(PLT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、γ-グルタミルトランスフェラーゼ(γGT)、ビリルビン、アルブミン、アンモニア(NH3)、及び乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)(Fuji Dri-Chem 3500i及びPoch-100iv-Diff, Sysmex, Leipzig, Germany)。
Claims (15)
- 臓器機能を判定するためのデータ獲得用のマーカーとしての、エタノール中で測定して、820nm以下の蛍光発光最大値を有する一又は複数のポリメチン蛍光染料の使用。
- 臓器機能を判定するためにデータを獲得する方法であって、
a)放射線源により、血液、組織又は臓器及び/又は胆汁又は尿中のマーカーとして、エタノール中で測定して、820nm以下の蛍光発光最大値を有する一又は複数のポリメチン蛍光染料を放射励起させ、
b)一又は複数のポリメチン染料の蛍光発光を検出装置により検出し、
c)測定された蛍光強度のデータをデータ獲得装置により獲得する
工程を含む方法。 - マーカー染料を用いて臓器機能を判定するためのキットであって、
生理学的に適合性のある投与形態で提供される、エタノール中で測定して820nm以下の蛍光発光最大値を有する一又は複数のポリメチン蛍光染料、
蛍光検出装置、及び
蛍光データ獲得装置
を含むキット。 - 一又は複数のポリメチン蛍光染料が、生理学的に適合性があり、静脈注射可能な溶液で提供される、請求項3に記載の臓器機能を判定するためのキット。
- 機能が判定される臓器が、肝臓及び/又は腎臓である請求項1から4のいずれか一項に記載の使用、方法又はキット。
- 染料が、ベンゾピリリウム系のヘミシアニン又はインドジカルボシアニン発色団である、請求項1から5の一項に記載の使用、方法又はキット。
- 一又は複数の染料が、一般構造1:
(上式中、Zは、置換ベンゾオキサゾール誘導体、ベンゾチアゾール誘導体、2,3,3-トリメチルインドレニン誘導体、2,3,3-トリメチル-4,5-ベンゾ-3H-インドレニン誘導体、2-及び4-ピコリン誘導体、レピジン誘導体、キナルジン誘導体、及び9-メチルアクリジン誘導体で、次の一般構造式IIa又はIIb又はIIc:
のものであり、ここで
a. Xは、群O、S、Seからの要素又は構造要素N-アルキル又はC(アルキル)2を表し、
b. nは、数1、2又は3を表し、
c. R1−R14は同一又は異なっており、水素、一又は複数のアルキル、又はアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロ脂肪族残基、ヒドロキシル基又はアルコキシ基、アルキル置換又は環状アミン官能基であり得、及び/又はさらなる芳香族環と共同して、例えばR10及びR11、R4及びR5及び/又はR6及びR5等の2つのオルト残基を形成可能であり、
d. 置換基R1−R14の少なくとも一つは、可溶化又はイオン化可能な又はイオン化された置換基、例えばシクロデキストリン、糖、SO3 −、PO3 2−、COO−、又はNR3 +を表し得、これらの染料の親水性を決定し、該置換基はスペーサー基を介して染料に結合可能であり、
・ R1は、ピラン環のアルファ位に、第4級C原子、好ましくはt-ブチル及びアダマンチルを有する置換基を表す)
の置換オメガ-(ベンズ[b]ピラン-4-イリデン)アルカ-1-エニル)単位を有する不斉ポリメチンである、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用、方法又はキット。 - 一又は複数の染料が水に可溶性であるが、DMF又はDMSOに不溶性である、腎臓機能を判定するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用、方法又はキット。
- 一又は複数の染料がDMF又はDMSOに可溶性であり、水に不溶性である、肝臓機能を判定するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用、方法又はキット。
- 一又は複数の染料が生理学的溶液中で中性の電荷を有するか、又は最大で1回荷電されるか、及び/又は好ましくは最大で2の可溶化又はイオン化可能な又はイオン化された置換基を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用、方法又はキット。
- 一又は複数の染料が、少なくとも2回荷電された生理学的溶液で提供されるか、及び/又は好ましくは少なくとも3又は4の可溶化又はイオン化可能な又はイオン化された置換基を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用、方法又はキット。
- 一又は複数の染料が、
DY630、DY631、DY632、DY633、DY634、DY635、DY636、DY647、DY648、DY649、DY650、DY651、及びDY652、並びにDY590、DY548、DY495、DY405
を含む群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用、方法又はキット。 - エタノール中で測定して800nm以下の蛍光発光最大値を有する一又は複数のポリメチン蛍光染料の蛍光を測定することによる、肝臓機能又は腎臓機能を判定するために、マーカーを用いてデータを獲得するための装置。
- 肝臓又は腎臓の移植後の臓器機能のモニタリングのため、敗血症又は多臓器不全に罹患した危篤状態の患者の診断のため、予防的検査のための、請求項2から13のいずれか一項に記載の方法、キット又は装置の使用。
- マーカーとして、エタノール中で測定して820nm以下の蛍光発光最大値を有する請求項6から12のいずれか一項に記載の一又は複数のポリメチン蛍光染料を含む、臓器機能を判定するためにデータを獲得するための血漿、胆汁又は尿サンプル。
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