JP2016155874A - フェニルピルビン酸の抗糖尿病エノール型グルコシド - Google Patents

Abstract

【課題】医薬、とりわけ血糖正常化剤、即ち、肥満の、前糖尿病の、または糖尿病、肥満症および／または症候群Ｘを有する哺乳動物の血糖値を正常値に低下させる医薬として使用される、フェニルピルビン酸の抗糖尿病エノール型グルコシドおよびその誘導体を提供する。【解決手段】本発明の化合物は、血糖値の管理に役立つ、即ち、血糖値のバランスを取ることにより体調を整える；バランスの取れた血糖値、特に糖尿病のヒトのバランスの取れた血糖値を保つことを助ける；細胞によるグルコース取り込みを亢進することにより、および血糖値を低下させることにより助け、従って、耐糖能を改善または回復する；血糖応答を最適化する；耐糖能を正常化する。【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬、とりわけ血糖正常化剤（ｎｏｒｍｏｇｌｙｃｅｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、即ち、肥満、前糖尿病の、または糖尿病、肥満症および／または症候群Ｘを有する哺乳動物の血糖値を正常値に低下させるための医薬として使用される化合物に関する。

糖尿病は、複数の素因により生じる複合的な代謝疾患であり、糖代謝異常を特徴とし、通常、タンパク質および脂肪の代謝異常を伴う。この結果、空腹時および食後の血清グルコース濃度が高くなり、これを未治療のまま放置すると合併症を引き起こす。

４つの異なる形態の糖尿病、即ち、（１）１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、（２）２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、（３）妊娠中に初めて発症するまたは認識される、いわゆる妊娠糖尿病、および（４）主に遺伝子異常に基づく他の何らかの形態が知られている。２つの主要な形態の糖尿病は、１型糖尿病および２型糖尿病であり、そのうちＴ２Ｄが最も一般的な形態である。

１型糖尿病の状態に至らしめる、膵臓によるインスリン産生異常を説明する多くの理論がある。２つの論文を参照する。第１の論文は、（非特許文献１）である。第２の論文は、（非特許文献２）である。これらの論文は、膵島の炎症がインスリン産生を妨げることを示している。具体的には、膵島のインスリンを産生するβ細胞が免疫攻撃により破壊される。このようなβ細胞の破壊は、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞およびダブルネガティブＴ細胞を含む数種の免疫細胞の攻撃によるものと認識される。Ｔ１Ｄを検出するための診断パラメータの１つとして、特定のタンパク質（例えば、ＧＡＤ６５、インスリンなど）に対する抗体の同定が使用される。それでもこの免疫攻撃は、膵島自体が変化した後の二次的な事象と考えられ、これらの変化はおそらく糖尿病の臨床的発生の何年も前に始まる。

Ｔ２Ｄは、高血糖症、高コレステロール血症および高脂血症を伴う。Ｔ２Ｄではインスリン非感受性のため、肝臓、筋肉および脂肪組織によるグルコース利用が減少し、血糖値が上昇する。コントロール不能な高血糖症は、目、心臓、血管、腎臓および神経などの様々な器官の機能障害および不全を伴い、従って、腎症、神経障害、網膜症、脚や足の潰瘍化、脂肪肝疾患、高血圧、心血管疾患、および脳血管疾患（脳卒中）を含む微小血管および大血管疾患、いわゆる糖尿病合併症のリスクが高くなることによる死亡率の上昇および早発を招く。最近のエビデンスは、厳格な血糖コントロールが、Ｔ２Ｄにおけるこれらの合併症の予防に重要な要因となることを示した。従って、薬物または治療計画による最適な血糖コントロールは、Ｔ２Ｄを治療する重要な方法である。

Ｔ２Ｄは、主として成人に起こる形態の糖尿病であり、疾患の初期段階ではインスリンの十分な産生が使用に供せられるが、インスリンの作用、とりわけ、インスリンによって媒介される末梢組織でのグルコースの利用および代謝に異常がある。また、Ｔ２Ｄに伴う様々な組織の変化は、臨床症状が認められる何年も前に存在する。

Ｔ２Ｄは、血漿グルコース濃度の上昇により診断される。血糖値の上昇により糖尿病と診断された後、食事および運動および／または使用可能な薬剤などの療法により、血漿グルコース濃度が一時的に改善することがあるが、疾患の進行を止めることはできない。これらの療法の無効率は、β細胞の連続的な減少率と関連する。

Ｔ２Ｄの発生率は世界的に増加している。遺伝的要因も関与している可能性があるが、このような増加は、通常、高脂肪の西洋食を取り入れることなどの生活様式の変化によるものと考えられ、それはこの疾患の増加に寄与する要因となり得る肥満に繋がる。脂肪摂取量の増加や運動量の減少などの生活様式の要因が、肥満およびインスリン抵抗性に関連することが分かっている。ラットでは、高脂肪食を与えると、インスリン刺激による解糖およびグリコーゲン合成の低下を伴うインスリン抵抗性の状態が誘発される。この疾患は、筋肉および脂肪組織などの末梢インスリン応答性組織がインスリン応答の著しい低下を示した結果であり、それにより血液中の循環グルコースおよび脂肪酸が増加する。インスリンに対する応答が低いと解糖が低下し、肝臓で糖新生およびグリコーゲン分解が開始するが、正常な状態ではこれらは共にインスリンにより「スイッチが切られている」。

膵臓細胞は、過剰なインスリンを産生し、インスリンの分泌量を増加させることにより、初期インスリン抵抗期に対処することができる。正常血糖を維持するために高インスリン血症となるが、これは最終的には細胞の機能障害を招き、進行した糖尿病に至らしめる。Ｔ２Ｄが末梢および細胞レベルの両方で生じる傷害に依存することは明白である。

糖尿病は、現時点では治療法が知られていないため、潜行性であると考えられている。しかし、糖尿病の寛解に様々な治療が使用されてきた。
現在、Ｔ１Ｄ患者はインスリンで治療される。残念ながら、現在、インスリンの使用は１日に複数回の投与を必要とし、通常は自己注射により投与され、インスリンの適切な投与量を決定するには、患者または投与する医師のいずれかが尿糖または血糖の推定を頻繁に行う必要がある。意図せずに過剰量のインスリンを投与してしまうと低血糖を引き起こすおそれがあり、その有害作用は軽度の血糖値異常から昏睡または死亡にまで及ぶ。

Ｔ２Ｄの療法は、初めに、食事および生活様式の変化（運動の増加を含む）を必要とする。これらの手段で十分な血糖コントロールを維持できない場合、患者は経口血糖降下薬および／または外因性インスリンによる治療を受ける。Ｔ２Ｄを治療するための現在の経口薬物には、インスリン分泌を増強するもの（スルホニルウレア剤）、肝臓でのインスリンの作用を改善するもの（ビグアナイド剤）、インスリン増感剤（チアゾリジンジオン）および消化管でのグルコースの取り込みを阻害する作用をする薬剤（α−グルコシダーゼ阻害剤）が含まれる。メトホルミンなどのビグアナイドは、１９５０年代後半に２型糖尿病の治療に使用可能となり、それ以来ずっと、有効な血糖降下薬であった。メトホルミンはインスリン増感剤として主に肝臓に作用し、そこでグルコース放出を抑制する。メトホルミンは、呼吸鎖複合体Ｉの酵素活性を阻害することも分かったが、それによりミトコンドリア機能と細胞呼吸の両方が低下し、このようにしてＡＴＰ／ＡＤＰ比が低下し、それによりＡＭＰ活性化プロテインキナーゼが活性化し、短期では異化応答が、長期ではインスリン増感が起こる。この薬物は、単独療法およびスルホニルウレアまたはインスリンとの併用の両方で有効性が証明された。

しかし、現在使用可能な薬剤では、一般に、膵臓細胞機能喪失の進行により起こる、高血糖症の悪化の進行のため、長期間、十分な血糖コントロールを維持することができない。標的血糖値を維持できる患者の割合は時間の経過に伴い著しく減少し、追加の／代替の薬剤の投与が必要となる。さらに、薬物は望ましくない副作用を有する場合があり、一次および二次無効率が高くなる。

従って、糖尿病を予防、コントロールおよび／または治療するための、ならびに前述の糖尿病に伴う身体的合併症を予防するための、副作用が極めて少ない化合物が必要とされている。多くの患者は、高用量の薬物に伴う副作用を最小限に抑え、付加的な臨床効果を得ることができる代替の療法に関心を持っている。糖尿病は進行性の慢性疾患であり、これは、通常、インスリンの産生を司る膵臓細胞および心血管系に著しい損傷が起こるまで
認識されない。従って、リスクのある人、とりわけ高齢者、および肥満児（Ｔ１ＤまたはＴ２Ｄを発症するリスクが高い）の、糖尿病の新規な治療の開発に対する関心も高まっている。Ｔ２Ｄは、高トリグリセリド血症または異脂肪血症などの症候群Ｘ（「メタボリックシンドローム」）の症状を伴うことが多いため、本発明の化合物は症候群Ｘの治療または予防にも有用である。

グルコース依存性インスリン分泌によりコントロールされる、膵島をベースにするインスリン分泌に新たに関心が集まっている。この方法は、β細胞機能を安定化し、回復させる可能性がある。この点に関して、最近、幾つかのオーファンＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、β細胞に選択的に発現し、グルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）に関与していることが確認された。ＧＰＲ１１９は、ヒト（およびげっ歯類）の膵島に、ならびにインスリン分泌細胞株に高発現する細胞表面ＧＰＣＲである。天然の長鎖脂肪酸アミドであるオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、ならびに、例えば、１−パルミトイル−リゾホスファチジルコリンおよび２−オレオイルリゾホスファチジルコリンなどの幾つかの長鎖飽和および不飽和リゾリン脂質、ならびに合成化合物が、最近、ＧＰＲ１１９のリガンドとして同定された。合成低分子ＧＰＲ１１９アゴニストをラットに急性投与すると、歩行活動が著しく変化することなく２４時間累積摂食量が減少し、慢性試験では、累積摂食量と体重が減少し、ＧＰＲ１１９アゴニストが有効な抗肥満薬となり得ることが分かる。合成ＧＰＲ１１９アゴニストはまた、高グルコース条件でのみ、単離した静止マウス膵島（ｓｔａｔｉｃ ｍｏｕｓｅ ｉｓｌｅｔｓ）からのインスリン放出を増加させ、低血糖を引き起こすことなく、糖尿病マウスおよび食事誘導肥満マウスの耐糖能を改善する。従って、ＧＰＲ１１９アゴニストは、体重減少を生じさせる抗高血糖剤として機能する可能性がある。

ＧＰＲ１１９は２型糖尿病および肥満症の治療の標的となり得るが、これは幾つかの利点を有する可能性がある。第１に、ＧＰＲ１１９媒介インスリン分泌はグルコース依存性であるため、低血糖を引き起こすリスクがほとんどまたは全くない。第２に、ＧＰＲ１１９アゴニストの体重減少効果は、糖尿病および前糖尿病の肥満対象の抗高血糖効果に寄与するはずであり、ＧＰＲ１１９の活性化により、よく見られる肥満症と耐糖能異常／糖尿病の同時罹患を同時に治療することが可能となり得る。第３に、ヒトにおけるＧＰＲ１１９の限局的な組織分布（主に膵島および胃腸管に分布）は、他の組織でＧＰＲ１１９の作用に伴う副作用が起こる可能性が低くなることを示唆している。第４に、ＧＰＲ１１９アゴニストはＧＬＰ−１濃度を上昇させるため、ＧＰＲ１１９アゴニストは膵島機能を回復または維持する可能性を有し得る。ＧＬＰ−１は、ＧＤＩＳを引き起こし、膵島に抗アポトーシスおよび増殖効果を及ぼすインクレチンホルモンである。長期糖尿病療法により膵島活性が徐々に低下することが多く、複数の経口抗高血糖剤で長期治療を行った後、２型糖尿病患者を毎日のインスリン注射で治療することが必要となることが多いため、ＧＰＲ１１９アゴニスト作用時の膵島に対する保護効果は非常に有利である。ＧＰＲ１１９アゴニストは、膵島機能を回復または維持することにより、２型糖尿病患者の膵島機能の低下および消失を遅延または予防することができる。

表題「正常および糖尿病患者の血清が膵臓Ｂ細胞に対して及ぼし得る毒性作用（Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔ ｓｅｒｕｍ ｏｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｂ−ｃｅｌｌｓ）」、ラーンマーク・Ａ（Ｌｅｒｎｍａｒｋ Ａ）、セーリン・Ｊ（Ｓｅｈｌｉｎ Ｊ）、テリエダール・ＩＢ（Ｔａｅｌｊｅｄａｌ ＩＢ）、クロマン・Ｈ（Ｋｒｏｍａｎｎ Ｈ）、ネルプ・Ｊ（Ｎｅｒｕｐ Ｊ）著、糖尿病学（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）、１９７８年１月１４日；１４（１）：２５〜３１頁 「抵抗性、易発性および糖尿病動物と関連する自己免疫失調およびダブルネガティブＴ細胞（Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｉｍｂａｌａｎｃｅ ａｎｄ Ｄｏｕｂｌｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｔ Ｃｅｌｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，Ｐｒｏｎｅ ａｎｄ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ａｎｉｍａｌｓ」、ホスツファルシ，Ｎ．（Ｈｏｓｓｚｕｆａｌｕｓｉ，Ｎ．）、チャン，Ｅ．（Ｃｈａｎ，Ｅ．）、グレンジャー，Ｇ．（Ｇｒａｎｇｅｒ，Ｇ．）、およびチャールズ，Ｍ．（Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍ．）著；自己免疫学会誌（Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ）、５：３０５〜１８頁（１９９２年）

本発明は、式Ｉの化合物またはその生理学的に許容される塩に関し：

（Ｉ）
式中、
Ａｒは、芳香族または複素環式芳香族の単環系または縮合二環系もしくは三環系であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アリール、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニル−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１〜３−アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ_１〜４−アルキル）ピペリジン−１−イルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ_１〜４−アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルオキシ、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルオキシ、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_１〜４−アルキルスルファニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルファニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルホニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルファニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、
Ｘ^１は、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＲ^５、Ｈ、−ＯＲ^５、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５からなる群から独立して選択され；
Ｘ^２は、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＲ^５、Ｈ、−ＯＲ^５および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５からなる群から選択され；
Ｘ^３は、−Ｏ−、および−ＣＨ（Ｘ^１）−からなる群から独立して選択され；
Ｘ^４は、−Ｏ−および（−ＣＨ_２）_ｍ−からなる群から選択され；
Ｘ^５＝−Ｏ−または（−ＣＨ_２）_ｍ−であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ａは、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ；−ＳＯ_２ＨＮＲ^５；−ＰＯ（ＯＨ）_２；−ＣＯＮＨ（ＣＯ）Ｒ^５；−ＣＯＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^５；−ＣＯＮＨＣＮ；および

（式中、^＊の印が付いた結合はエチレンに結合している）からなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、および複素環からなる群から選択されるが；
但し：
・Ｘ^３が−Ｏ−であり、少なくとも１つのＸ^１がＯＨであるとき、Ｘ^２は−ＯＨと異なり；
・Ｘ^１が−ＯＨであり、Ｘ^３およびＸ^４が−Ｏ−であり、Ｘ^２が−ＣＨ_２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｘ^５が（−ＣＨ_２）_ｍ−（式中、ｍは０である）であるとき、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が−Ｈである場合、Ａは−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２Ｒ^５ではなく；
・Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３がＣ_１〜６−アルキルオキシ、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルオキシ、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシおよびヒドロキシから選択される場合、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３はＸ^５に対してパラ位にない。

本発明の化合物は、Ｔ１Ｄ、Ｔ２Ｄ、肥満症および／または症候群Ｘの治療に特に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含有する食品組成物および医薬組成物、ならびにヒトを含む動物のＴ１Ｄ、Ｔ２Ｄ、肥満症および／または症候群Ｘの治療方法にも関し、前記方法は、それを必要とするヒトを含む動物に式Ｉの化合物を有効量投与する工程を含む。特定の作用機序に拘束されるものではないが、本発明の化合物の治療効果のかなりの部分はそれらのＧＰＲ１１９アゴニスト作用によるものと考えることができる。従って、本発明はまた、ＧＰＲ１１９のアゴニストとしての本発明の化合物にも関する。

本発明の文脈において、「治療」は、併用療法ならびに予防、およびコントロールも包含する。
本発明の文脈における動物は、ヒトを含む哺乳動物であってもよい。ヒト以外の哺乳動物の好ましい例としては、イヌ、ネコ、モルモット、（ジャック）ウサギ、野ウサギ、フェレット、ウマ、および反芻動物（ウシ、ヒツジおよびヤギ）がある。

本発明者らは、式Ｉ、
（式中、
Ａｒはベンゼンであり；
ｎ＝１であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニル−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１〜３−アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ_１〜４−アルキル）ピペリジン−１−イルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ_１〜４−アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルオキシ、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルオキシ、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_１〜４−アルキルスルファニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルファニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルホニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルファニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、
Ａは、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ；−ＳＯ_２ＨＮＲ^５；−ＰＯ（ＯＲ^５）_２；−ＣＮ；−ＯＲ^５；−ＮＨＣＯＲ^５；−ＣＯＮＺ（Ｒ^５）；−ＣＯＮＨ（ＣＯ）Ｒ^５；−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^５；−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^５；−ＣＯＮＲ^５ＣＮ；および

（式中、^＊の印が付いた結合はエチレンに結合している）からなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、および複素環からなる群から選択され；
Ｘ^１は、−ＯＨであり；
Ｘ^２は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、Ｈ、ＯＭｅ、およびＯＡｃであり；
Ｘ^３は、−Ｏ−であり；
Ｘ^４は、−Ｏ−であり；
Ｘ^５は、（−ＣＨ_２）_ｍ−であり；
および／または
ｍ＝１である）
の化合物であって、
・Ｘ^３が−Ｏ−であり、少なくとも１つのＸ^１がＯＨであるとき、Ｘ^２は−ＯＨと異なり；
・Ｘ^１が−ＯＨであり、Ｘ^３およびＸ^４が−Ｏ−であり、Ｘ^２が−ＣＨ_２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｘ^５が（−ＣＨ_２）_ｍ−（式中、ｍは０である）であるとき、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４がＨである場合、Ａは−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２Ｒ^５ではなく；
・Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３がＣ_１〜６−アルキルオキシ、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルオキシ、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、およびヒドロキシから選択される場合、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３は、Ｘ^５に対してパラ位にない、
化合物を除くものは、ヒトを含む動物、とりわけヒトを含む哺乳動物の非自己免疫性Ｔ２Ｄ、肥満症および／または症候群Ｘの予防、コントロールおよび／または治療に特に有効な薬剤となることを見出した。

最も好ましい化合物は、式（Ｉ）のものであり、式中、
Ａは−ＣＯＯＨであり；
ｎ＝１であり；
Ａｒはベンゼンであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、好ましくは水素であり；
Ｘ^１は、−ＯＨであり；
Ｘ^２は、−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｘ^３は、−Ｏ−であり；
Ｘ^４は、−Ｏ−であり；
Ｘ^５は、（−ＣＨ_２）_ｍ−であり；
および／または
ｍ＝１である。

さらに、本発明は、医薬として使用される式ＩＩの化合物に関する。

（ＩＩ）
好ましい実施形態では、本発明は、医薬として使用される式ＩＩの光学異性体、即ち、式ＩＩＩの化合物に関する。

式（ＩＩ）の化合物について言及すると、式（ＩＩＩ）の異性体は最も好ましい光学異性体である。化合物（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の関連する他のＺ型の異性体が好ましいが、Ｅ型も薬理活性を持つ。

本発明の化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、Ｔ１Ｄ、Ｔ２Ｄ、肥満症および／または症候群Ｘの治療に特に有用である。本発明は、また、この化合物を含有する食品組成物および医薬組成物、ならびにヒトを含む動物のＴ１Ｄ、Ｔ２Ｄ、肥満症および／または症候群Ｘの治療方法にも関し、前記方法は、それを必要とするヒトを含む動物に式ＩＩの化合物を有効量投与する工程を含む。

本発明の文脈において、「治療」は、併用療法ならびに予防、およびコントロールも包含する。
本発明は、また、医薬として使用される式ＩＶの化合物にも関し：

（ＩＶ）
式中、
Ａｒは芳香族または複素環式芳香族の、単環系または縮合二環系もしくは三環系であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アリール、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニル−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１〜３−アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ_１〜４−アルキル）ピペリジン−１−イルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ_１〜４−アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルオキシ、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルオキシ、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_１〜４−アルキルスルファニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルファニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルホニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルファニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、
Ｘ^１は、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＲ^５、Ｈ、−ＯＲ^５、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５からなる群から独立して選択され；
Ｘ^２は、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＲ^５、Ｈ、−ＯＲ^５、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５からなる群から選択され；
Ｘ^３は、−Ｏ−および−ＣＨ（Ｘ^１）−からなる群から独立して選択され；
Ｘ^４は、−Ｏ−および（−ＣＨ_２）_ｍ−からなる群から選択され；
Ｘ^５＝−Ｏ−または（−ＣＨ_２）_ｍ−であり；
ｍは、０、１、２または３であり；
Ａは、−Ｈ、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ；−ＳＯ_２ＨＮＲ^５；−ＰＯ（ＯＨ）_２；−ＣＯＮＨ（ＣＯ）Ｒ^５；−ＣＯＮＨ（ＣＯ）Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^５；−ＣＯＮＨＣＮ；および

（式中、^＊の印が付いた結合はエチレンに結合している）からなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、および複素環からなる群から選択され；
但し、Ｘ^３が−Ｏ−のとき、Ｘ^２は−ＯＨと異なり；少なくとも１つのＸ^１は−ＯＨである。

本発明者らは、式（ＩＶ）、
（式中、
Ａｒはベンゼンであり；
ｎ＝１であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜６−アルキニル、Ｃ_２〜６−アルケニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニル−Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１〜３−アルキル）アミノカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（Ｃ_１〜４−アルキル）ピペリジン−１−イルカルボニル、Ｃ_１〜４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ_１〜４−アルキル）ピペラジン−１−イル、Ｃ_１〜４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１〜６−アルキルオキシ、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルオキシ、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_１〜４−アルキルスルファニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜４−アルキルスルホニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルファニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ_３〜１０−シクロアルキルスルホニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルファニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ_５〜１０−シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、
Ａは、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｒ^５、−ＳＯ_３Ｈ；−ＳＯ_２ＨＮＲ^５；−ＰＯ（ＯＲ^５）_２；−ＣＮ；−ＯＲ^５；−ＮＨＣＯＲ^５；−ＣＯＮＺ（Ｒ^５）；−ＣＯＮＨ（ＣＯ）Ｒ^５
；−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^５；−ＣＯＨＮＳＯ_２Ｒ^５；−ＣＯＮＲ^５ＣＮ；および

（式中、^＊の印が付いた結合はエチレンに結合している）からなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環、および複素環からなる群から選択され；
Ｘ^１は、−ＯＨであり；
Ｘ^２は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、Ｈ、ＯＭｅ、およびＯＡｃであり；
Ｘ^３は、−Ｏ−であり；
Ｘ^４は、−Ｏ−であり；
Ｘ^５は、（−ＣＨ_２）_ｍ−であり；
および／または
ｍ＝１である）
の化合物が、ヒトを含む動物、とりわけヒトを含む哺乳動物の非自己免疫性Ｔ２Ｄ、肥満症および／または症候群Ｘの予防、コントロールおよび／または治療に特に有効な薬剤となることを見出した。

最も好ましい化合物は、式（ＩＶ）のものであり、式中、
Ａは−ＣＯＯＨであり；
ｎ＝１であり；
Ａｒはベンゼンであり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、好ましくは水素であり；
Ｘ^１は、−ＯＨであり；
Ｘ^２は、−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｘ^３は、−Ｏ−であり；
Ｘ^４は、−Ｏ−であり；
Ｘ^５は、（−ＣＨ_２）_ｍ−であり；
および／または
ｍ＝１である。

本発明は、また、以下の目的での前述の式Ｉ−ＩＶの化合物の使用にも関する。
・血糖値の管理を助ける、即ち、血糖値のバランスを取ることにより体調を整える；バランスの取れた血糖値、特に糖尿病のヒトのバランスの取れた血糖値を保つことを助ける；細胞によるグルコースの取り込みを亢進することにより、および血糖値を低下させることにより助ける、従って耐糖能を改善または回復する；血糖値を低下させる；血糖応答を最適化する；耐糖能を正常化する；即ち、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、高血糖症治療剤および／またはコントロール剤および血糖低下剤となり得る；およびＴ１Ｄの寛解；
・甘味欲求を低下させる；
・食欲を低下させる；
・膵臓β細胞機能を維持または改善する、従って、健常な膵臓機能を促進する；即ち、
式Ｉの化合物は膵臓β細胞機能改善薬となる；
・例えば、インスリン感受性の回復／亢進を助けることにより、インスリン感受性を治療またはコントロールする；即ち、式Ｉの化合物はインスリン増感剤となり得る；
・非自己免疫性Ｔ２Ｄを遅延、予防またはコントロールする、従って前述のものなどの糖尿病に伴う障害／合併症も予防する、即ち、式Ｉの化合物はＴ２Ｄ予防剤となり得る。

本発明の化合物は、特に、前糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、または肥満症を有する個人などの、この疾患を発症するリスクが高い個人の非自己免疫性Ｔ２Ｄの予防を目的とする。

本発明は、また、式Ｉ−ＩＶの少なくとも１種の化合物またはその生理学的に許容される塩を、１種以上の不活性な担体および／または希釈剤と共に含有する、医薬組成物にも関する。

本発明は、また、糖尿病などの疾患または症状の治療または予防に好適な医薬組成物を製造するための、式Ｉ−ＩＶの少なくとも１種の化合物またはこのような化合物の生理学的に許容される塩の１種の使用にも関する。

本発明は、また、代謝障害の治療に好適な医薬組成物を製造するための式Ｉ−ＩＶの少なくとも１種の化合物の使用にも関する。
式Ｉ−ＩＶの化合物は、疾患、特に、代謝障害、またはＴ１ＤおよびＴ２Ｄなどの症状、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足潰瘍、糖尿病性大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、起源の異なる異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症（ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ）の予防または治療に特に好適である。これらの物質は、また、例えば、膵臓β細胞のアポトーシスまたは壊死などのβ細胞の変性の予防にも好適である。これらの物質は、膵臓細胞の機能性の改善または回復、および膵臓β細胞の数およびサイズの増加にも好適である。本発明の化合物は、また、利尿剤または降圧剤として使用されてもよく、急性腎不全の予防および治療に好適である。

特に、その生理学的に許容される塩を含む式Ｉ−ＩＶの化合物は、糖尿病、特に、Ｔ１ＤおよびＴ２Ｄ、および／または糖尿病合併症の予防または治療に好適である。
対応する治療作用または予防作用を達成するのに必要な用量は、通常、投与される化合物、患者、疾患または症状の性質および重症度、ならびに投与方法および頻度に依存し、患者の医師がそれを決定する。熟練した開業医は、これを、とりわけ、吸収効率、代謝率、および排泄によって決めるであろう。さらに、消化管環境が、本発明の化合物の取り込みおよび安定性に影響を及ぼす可能性がある。この目的で、本発明により製造される式Ｉの化合物を、任意選択により、他の薬理活性物質と一緒に、１種以上の不活性な従来の担体および／または希釈剤と一緒に、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは硬質脂肪などの脂肪物質またはこれらの好適な混合物と一緒に製剤化し、素錠またはコーティング錠、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、または坐剤などの従来のガレヌス製剤を製造してもよい。

式Ｉ−ＩＶの化合物またはその生理学的に許容される塩と、別の薬理活性物質との併用は、同時に、または、時間をずらして、特に短い時間間隔で時間をずらして行ってもよい。それらを同時に投与する場合、２種類の薬理活性物質を一緒に患者に投与し；時間をず
らしてそれらを使用する場合、２種類の薬理活性物質を１２時間以下、特に６時間以下の時間内に順次投与する。

そのため、別の態様では、本発明は、式Ｉ−ＩＶの化合物またはこのような化合物の生理学的に許容される塩、および併用薬として前述した薬理活性物質の少なくとも１種を、任意選択により１種以上の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。

本発明の一態様は、ＧＰＲ１１９により媒介される疾患および症状の治療（予防を含む）に使用される本発明の化合物である。
本発明の一態様は、糖尿病および／または肥満症などの代謝障害または症状の治療（予防を含む）に使用される本発明の化合物である。

本発明の一態様は、糖尿病および／または肥満症などの代謝障害または症状の治療（予防を含む）に使用される医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
本発明の一態様は、本発明の化合物の投与を含む、糖尿病または肥満症などの代謝障害または症状の治療（予防を含む）方法である。

本発明の一実施形態は、本発明の化合物などのＧＰＲ１１９アゴニストを投与することにより、グルコース非依存的におよびグルコース依存的にＧＬＰ−１分泌を増加させる方法である。

本発明の一実施形態は、本発明の化合物などのＧＰＲ１１９アゴニストを投与することにより、摂食量を減少させる方法である。

一用量のＲＸ１（約７０．５ｕｇ／６．７８ｋｇ動物＝１０．４ｕｇ／ｋｇ ＢＷで試験）を投与した後の６時間にわたる糖尿病の霊長類Ｍ１０８１（ベースライングルコース６．３ｍｍｏｌ／Ｌ）の血漿グルコース濃度の低下を示す図。 未処置のおよびＲＸ−１処置された前糖尿病サルのグルコース刺激インスリン分泌率ＡＵＣ値を示す図。

「食品組成物」という用語は、任意の種類の（強化）食品、（強化）（動物用）飼料および飲料を含み、これらには、臨床栄養、および栄養補助食品、ならびに対応する添加物：食品添加物、飲料添加物、飼料添加物も含まれる。また、機能性食品／飼料、即ち、さらに他の特定の健康効果を提供するビタミン類または医薬が強化されている食品／飼料、ならびに栄養剤（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）、即ち、栄養価のある丸薬または他の医薬品も包含される。

本発明の食品組成物は、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、皮膜形成剤、封入剤／材、壁／外被材料、マトリックス化合物、コーティング材、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、ワックス、レシチンなど）、吸着剤、担体、充填剤、補助化合物（ｃｏ−ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶剤）、流動化剤、味マスキング剤、増量剤、ゲル化剤、ゲル形成剤、抗酸化剤および抗微生物剤をさらに含有してもよい。

本発明の別の目的は、前述され、上記のような選好を有する式Ｉ−ＩＶの少なくとも１種の化合物および従来の医薬担体を含有する医薬組成物である。
薬学的に許容される担体および式Ｉ−ＩＶの少なくとも１種の化合物の他に、本発明の
医薬組成物は、従来の医薬品添加物および補助剤、以下に限定されるものではないが、水、任意の起源のゼラチン、植物ガム、リグニンスルホネート、タルク、糖類、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコールを含む賦形剤または希釈剤、香味剤、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、着色剤、湿潤剤、および充填剤等をさらに含有してもよい。担体材料は、経口投与／非経口投与／注射投与に好適な、不活性な有機または無機担体材料であってもよい。

本発明の食品組成物および医薬組成物は、人体を含む動物の身体に投与するのに好適な任意の剤形、とりわけ経口投与に通常の任意の形態、例えば、食品または飼料（用の添加物／栄養補助剤）、食品または飼料プレミックス、強化食品または飼料、錠剤、丸薬、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、ならびに、散剤および錠剤などの発泡製剤などの固体の形態、または、液剤、乳剤または懸濁剤などの液体の形態、例えば、飲料、ペーストおよび油性懸濁剤であってもよい。ペーストは硬カプセルまたは軟カプセルに充填されてもよく、ここで、カプセルは、例えば、（魚類、ブタ、家禽類、ウシ）ゼラチン、植物タンパク質またはリグニンスルホネートのマトリックスを有する。他の投与形態の例には、舌下投与、経皮投与、非経口投与、または注射投与の形態がある。食品組成物および医薬組成物は、徐放性（遅放性）製剤の形態であってもよい。さらに、本発明の化合物を、特定のペプチドなどの第２の分子に結合させることにより、安定性が増加し、有効時間の延長が達成されることが実証された。本発明は、代謝されて、より薬理活性の高い成分になるプロドラッグも包含する。

飲料は、非アルコール飲料およびアルコール飲料、ならびに飲料水および液体食品に添加される液体製剤を包含する。非アルコール飲料には、例えば、ソフトドリンク、スポーツドリンク、果汁、レモネード、ニアウォータードリンク（即ち、低カロリー含有物を有する水性飲料）、茶およびミルクをベースにする飲料がある。液体食品には、例えば、スープおよび乳製品がある。

従って、式Ｉ−ＩＶの化合物ならびにそれらを含有する植物材料および植物抽出物（の混合物）、ならびにそれらを含有する食品／医薬組成物は、ヒトを含む動物の治療に好適である。

従って、本発明は、ヒトを含む動物のＴ１Ｄおよび／または非自己免疫性Ｔ２Ｄ、肥満症および／または症候群Ｘの治療方法に関し、前記方法は、それを必要とするヒトを含む動物に前述の式Ｉの化合物を有効量投与する工程を含む。

本発明の文脈における動物は、ヒトを含む哺乳動物であってもよい。ヒト以外の哺乳動物の好ましい例には、他の霊長類、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、野ウサギ、フェレット、ウマ、および反芻動物（ウシ、ヒツジおよびヤギ）がある。

ヒトに関して、式Ｉ−ＩＶの化合物の好適な１日量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．００００３ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり６０ｍｇの範囲であってもよい。体重１ｋｇ当たり０．０００３〜６ｍｇの１日量がより好ましい場合があり、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０００３〜３ｍｇの１日量が好ましい場合があり、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．００３〜０．３ｍｇの１日量がとりわけ好ましい場合があり、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１５〜０．０６ｍｇの１日量が最も好ましい場合がある。

本発明の化合物は、２つ以上の形態に結晶化する場合があるが、これは多形として知られる特性であり、このような多形の形態（「多形体」）も本発明の化合物の範囲に入る。多形性は、一般に、温度、圧力、またはこの両方の変化に対する応答として生じることがあり、また結晶化過程における変動の結果、生じることもある。多形体は、Ｘ線回折パタ
ーン、溶解性、および融点などの様々な物理的特性により区別することができる。

本明細書に記載の化合物のうち特定のものは、キラル炭素、スルホキシドイオウ、または二重結合を有することなどにより立体異性体として存在し得る場合があり、ここで、化合物は、ＲもしくはＳ鏡像異性体またはＥもしくはＺ異性体として存在し得る。本発明の範囲には、本発明の化合物のこのような個々の異性体、ラセミ体、精製された鏡像異性体およびいずれかの鏡像異性体を多く含む混合物の全てが含まれる。

絶対にというわけではないが、通常、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩を指す。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでもよい。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンルスホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド塩、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容されない他の塩が、本発明の化合物の製造に有用な場合があり、これらは本発明の別の態様の形成に考慮されるものとする。

前述の式の化合物の溶媒和物も本発明の化合物の範囲に含まれる。「溶媒和物」とは、溶質（本発明では、本発明の化合物、またはその塩もしくは生理学的機能を有する誘導体）と溶媒とによって形成される可変の化学量論の錯体を指す。本発明の目的では、このような溶媒は溶質の生物活性に干渉してはならない。好ましくは、使用される溶媒は、水、エタノール、および酢酸などの薬学的に許容される溶媒である。

本発明の化合物は、原則的に既知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、より詳細に後述する以下の本発明の方法により得られる。
好ましい合成方法についての以下の説明は、β−Ｄ−グルコピラノシル型およびβ−Ｄ−ガラクトピラノシル型の最終生成物に関する。α−Ｄ−グルコピラノシル型またはα−Ｌ−グルコピラノシル型の対応する化合物（または他の任意のピラノースまたはフラノース）の合成は類推により当業者には明らかとなり、このため、分かり易くするために、これ以上説明および合成図を記載しない。

本発明の化合物を得るための一般的合成経路を次のスキームに記載する。
一般的合成経路１（ＲＸ−２およびＲＸ−３）

カリウム（Ｚ）−３−エトキシ−１−（２−ニトロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−オレート（Ｂ２）。合成は、カウア（Ｋｈｏｕｒ）およびスキボ（Ｓｋｉｂｏ）（有機化学誌（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２００７年、７２、８６３６〜８６４７頁）に準拠して行った。窒素下で無水ベンゼン１０ｍＬにカリウムｔ−ブトキシド（１．６４ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を懸濁させたスラリーに、シュウ酸ジエチル（２．１ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。無水ベンゼン３０ｍＬに２−ニトロトルエン（２ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下すると、すぐに赤色固体が生成した。反応混合物を室温で４５分間さらに撹拌した。赤色固体沈殿物を濾過により回収し、ベンゼンで洗浄し、エチル３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパノエートのカリウム塩Ｂ２を６８％の収量で得た。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−１−（２−ニトロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２）。無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に２−ニトロフェニルピルベートのカリウム塩Ｂ２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコース（１４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解し予め冷却した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で１５分間にわたり滴下した。温度を徐々に室温に上昇させた。反応混合物を１５時間撹拌し、冷却した飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させた。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン−ベンゼン−アセトン−メタノール、５：４：５：１）で精製し、得られた純粋な化合物Ｃ２を４０％の収量で単離した。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−１−（２−ニトロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ３）。無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に２−ニトロフェニルピルベートのカリウム塩Ｂ２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトース（１４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を溶解し予め冷却した撹拌溶液に０℃、窒素雰囲気下で１５分間にわたり滴下した。温度を徐々に室温に上昇させた。反応混合物を１５時間撹拌し、冷却した飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させた。酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン−ベンゼン−アセトン−メタノール、５：４：５：１）で精製し、得られた純粋な化合物Ｃ３を５０％の収量で単離した。
工程３：加水分解

（Ｚ）−３−（２−ニトロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２）。エステルＣ２（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍｌ）に溶解し、水０．３ｍＬにＬｉＯＨ（８．４４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を、０．１％ＴＦＡ水溶液を使用することにより、ｐＨ＜５まで酸性化させた。溶液を濾過し、凍結乾燥してＲＸ−２を淡黄色の固体としてトリフルオロ酢酸リチウム塩と共に得、これを、分取ＨＰＬＣでアセトニトリル−水を溶離液として使用してさらに精製し、凍結乾燥後、生成物を白色固体として定量的収量で単離した：^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ_１０Ｎａ^＋の計算値：３９４．０７４５、実測値３９４．０７５５。

（Ｚ）−３−（２−ニトロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−３）。エステルＣ３（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水０．３ｍＬにＬｉＯＨ（８．４４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を、０．１％ＴＦＡ水溶液を使用することによりｐＨ＜５まで酸性化させた。溶液を濾過し、凍結乾燥して化合物ＲＸ−３を淡黄色の固体としてトリフルオロ酢酸リチウム塩と共に得、これを、分取ＨＰＬＣでアセトニトリル−水を溶離液として使用してさらに精製し、凍結乾燥後、白色固体として定量的収量で単離した：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１４９．８５，１４６．８７，１３３．８７，１３３．８３，１２９．８３，１２９．７６，１２５．０１，１１９．００，１０３．５７，７７．１０，７４．９６，７２．７６，６９．９３，６１．９０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ_１０Ｎａ^＋の計算値：３９４．０７４５、実測値３９４．０７５。
ＲＸ−４〜ＲＸ−３０の合成
（中間体Ｂ１８は代替の経路で合成した。）

エチル（２−フルオロフェニル）ピルベート（Ｂ４）。ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）に削り屑状のＭｇ（０．２３１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液に、ジエチルエーテル（９ｍＬ）に２−フルオロベンジルクロライド（１．２５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を還流反応混合物に滴下した。混合物を１０分間撹拌し、室温に冷却し、ジエチルエーテル（１７ｍＬ）にシュウ酸ジエチル（２．５３ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｍ塩酸水溶液で反応を停止させ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。過剰のシュウ酸ジエチルをバルブ・ツー・バルブ（ｂｕｌｂ ｔｏ ｂｕｌｂ）蒸留により室温で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル中１５〜２０％の酢酸エチル）で精製し、得られた化合物Ｂ４を無色の油状物として７０％の収量で得、これをすぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−１−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ４）。反応は、マレー（Ｍａｒａｉｓ）ら（化学会誌（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ）、パーキン会報１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１）、１９９６年、２９１５〜２９１８頁）に準拠して行った：無水ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中のエチル３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ４（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を懸濁し激しく撹拌した懸濁液に０℃で、無水条件および窒素雰囲気下にて（１５分間にわたり）滴下した。この混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１９６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を溶解し激しく撹拌した溶液に０℃で滴下した。温度を室温に上昇させ、撹拌を１５時間継続し、冷却した飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた。酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン−ベンゼン−アセトン−メタノール、５：４：５：１）で精製し、得られた化合物をグリカール不純物と共に単離し、それを分取ＨＰＬＣでさらに精製し、得られた純粋な化合物Ｃ４を白色固体の形態で２２％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−４）。エステルＣ４（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解し、水（０．３ｍＬ）にＬｉＯＨＨ_２Ｏ（８．８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）５０−Ｘ８樹脂でｐＨ＜３になるまで酸性化させ、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣでアセトニトリル−水を溶離液として使用して残留物を精製した。凍結乾燥後、最終生成物を８７％の収量で単離した：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６６．７２，１６１．８３（ｄ，^１Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２４９．７ Ｈｚ），１４４．２８，１３２．６６，１３１．７１，１２５．１５，１２２．４８，１１５．９３（ｄ，１Ｃ），１１５．７８（ｄ，１Ｃ），，１０２．６６，７８．５９，７８．０７，７５．６４，７１．３５，６２．５０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＦＯ_８Ｎａ^＋の計算値：３６７．０８００，実測値３６７．０８００。

エチル（３−フルオロフェニル）ピルベート（Ｂ５）。標記化合物を、臭化３−フルオロベンジル（１．２５０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．２３１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（２．５２ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）を使用してＢ４について記載したように、無色油状物の形態で８０％の収量で調製し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ５）。標記化合物を、エチル３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ５（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ―Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１９６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を使用することにより、Ｃ４について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で７９％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−５）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として８５％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，２Ｈ），
３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３６（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６７．７５，１６４．０６（ｄ，^１Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２４３．１Ｈｚ），１３７．２１（ｄ，^３Ｊ_Ｃ，Ｆ＝８．６Ｈｚ），１３０．７９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ，Ｆ＝８．３Ｈｚ），１２７．６２，１２７．５９，１２３．１２，１１７．７１（ｄ，^２Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２３．０Ｈｚ），１１６．２９（ｄ，^２Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２１．６Ｈｚ），１０３．６６，７７．２７，７５．１５，７２．９９，７０．０３，６１．９９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＦＯ_８Ｎａ^＋の計算値：３６７．０８００、実測値３６７．０７９６。

エチルフェニルピルベート（Ｂ６）。標記化合物を、臭化ベンジル（１．２５０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．１９５ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（２．１３６ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を使用してＢ４について記載したように、無色油状物の形態で８０％の収量で調製し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−フェニルプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ６）。標記化合物を、（エチル３−（フェニル）−２−オキソプロパノエートＢ６（１００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３．７３ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（２１４ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を使用して、Ｃ４について記載したように調製した。得られた化合物を、白色固体の形態で３７％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−フェニル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−６）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９２％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１８ＣｌＯ_８Ｎａ^＋の計算値：３４８．０８２１、実測値３４８．０８１２。

エチル（４−クロロフェニル）ピルベート（Ｂ７）。標記化合物を、４−クロロベンジルクロライド（１．２５０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．２０８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（２．２６９ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）を使用してＢ４について記載したように調製した。生成物を無色油状物の形態で７４％の収量で単離し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１−（４−クロロフェニル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ７）。これを、エチル３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ７（１００ｍｇ
、０．４４１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１．６５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチルα−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１８１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で６６％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−７）。これを、（ＲＸ−４）について記載したように白色固体の形態で９３％の収量で調製した：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１７１．４６，１５０．３７，１３４．７３，１３４．１５，１３２．５９（２Ｃ），１２９．１３（２Ｃ），１１８．９４，１０４．３９，７７．３６，７５．６３，７３．１７，７０．１３，６２．１５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＯ_８Ｎａ^＋の計算値：３８３．０５０５、実測値３８３．０５１５。

エチル（２−ブロモフェニル）ピルベート（Ｂ８）。標記化合物を、臭化２−ブロモベンジル（１．２５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．１３４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１．４６２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を使用して（Ｂ４）について記載したように調製した。生成物を無色油状物の形態で８０％の収量で単離し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１−（２−ブロモフェニル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ８）。標記化合物を、エチル３−（２−ブロモフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ８（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．７４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および２，３，４，６テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１５２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で１７％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−８）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として８８％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６６．７７，１４４．２０，１３４．４１，１３３．６６，１３３．２６，１３１．１４，１２８．３８，１２５．５４，１２３．２３，１０２．５８，７８．５２，７７．９９，７５．５１，７１．２９，６２．４５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＢｒＯ_８Ｎａ^＋の計算値：４２７．００００、実測値４２７．０００２。

エチル（３−メトキシフェニル）ピルベート（Ｂ９）。標記化合物を、臭化３−メトキシベンジル（１．５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．１９９ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（２．１８ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を使用してＢ４について記載したように調製した。生成物を無色油状物の形態で７４％の収量で単離し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ９）。標記化合物を、エチル３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ９（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１．８８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および２，３，４，６テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１８５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で６２％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−９）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９４％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７
．０５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．２，１１．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６７．３８，１６０．９７，１４２．９２，１３５．８６，１３０．１０，１２６．１６，１２４．５６，１１７．１４，１１５．５６，１０３．５７，７７．１９，７５．０１，７３．０９，７０．００，６２．０８，５５．９８；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｏ_９Ｎａ^＋の計算値：３７９．１１０７、実測値３７９．１０１０。

エチル（３−トリフルオロメチルフェニル）ピルベート（Ｂ１０）。標記化合物を、３−トリフルオロメチルベンジルブロマイド（２．５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．２８０ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３．０６ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）を使用してＢ４について記載したように調製した。生成物を無色油状物の形態で７８％の収量で単離し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−（３（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ１０）。標記化合物を、エチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１０（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１０．１４ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）および２，３，４，６テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１５８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で２２％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１０）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９６％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．１６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６６．８２，１４４．４１，１３５．７４，１３５．０３，１３１．８５，１３１．５３，１３０．０９，１２８．１１，１２６．１４，１２３．８０，１０３．５５，７７．２０，７５．０１，７２．９４，６９．９７，６１．９７；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_１７Ｆ_３Ｏ_８Ｎａ^＋の計算値：４１７．０７６８、実測値４１７．０７６７。

エチル（２−クロロフェニル）ピルベート（Ｂ１１）。標記化合物を、２−クロロベンジルクロライド（１．２５０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．２０８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（２．２６９ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）を使用してＢ４について記載したように調製した。生成物を無色油状物の形態で７４％の収量で単離し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１
−（２−クロロフェニル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ１１）。標記化合物を、エチル３−（２−クロロフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１１（１００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１．６５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および２，３，４，６テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１８１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で１６％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１１）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として８８％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６６．７６，１４４．３３，１３５．０８，１３３．１１，１３２．６０，１３０．９９，１３０．３１，１２７．８３，１２０．３８，１０２．５８，７８．５４，７８．００，７５．５４，７１．２９，６２．４５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＯ_８Ｎａ^＋の計算値：３８３．０５０５、実測値３８３．０４９０。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１−（４−クロロフェニル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ１２）。標記化合物を、エチル３−（４−クロロフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ７（１００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１．６５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および２，３，４，６テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１８１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で２２％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１２）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として８４％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．５，１８．０，８．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６６．９８，１４３．４０，１３５．６２，１３３．４８，１３３．１０（２Ｃ），１２９．４７（２Ｃ），１２４．２６，１０２．８７，７８．５８，７８．０９，７５．６５，７１．３２，６２．５０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＯ_８Ｎａ^＋の計算値：３８３．０５０５、実測値３８３．０５０６。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−１−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ１３）。標記化合物を、エチル３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ４（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１９６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を使用することにより（Ｃ４）について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で７９％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１３）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９６％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．３，１１．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６９．４１，１６４．３５（ｄ，^１Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２４９．６Ｈｚ），１４６．８５，１３５．４６，１３４．２０，１２７．７７，１２４．９９，１１８．４５（ｄ，１Ｃ），１１８．３７（ｄ，１Ｃ），１０５．９４，７９．７３，７７．４８，７５．４７，７２．５３，６４．４８；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＦＯ_８Ｎａ^＋の計算値：３６７．０８００、実測値３６７．０８０９。

エチル（３−フェニルフェニル）ピルベート（Ｂ１２）。標記化合物を、臭化３−フェニルベンジル（１．２５０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．１３５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１．４７８ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を使用してＢ４について記載したように調製した。得られた化合物を無色油状物の形態で８０％の収量で単離し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（（Ｚ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ１４）。標記化合物を、メチル３−（３−アリールフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１２（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１５３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で２６％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１４）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９８％の収量で得た：^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．２４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝３２．３，１１．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６７．４１，１４３．１８，１４２．３６，１４１．９７，１３５．１２，１３０．７８，１３０．１７，１２９．９４（２Ｃ），１２９．８１，１２８．５２，１２８．４１，１２８．１７（２Ｃ），１２６．２９，１０３．８９，７７．２３，７５．０６，７３．０８，６９．９９，６２．０９；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｏ_８Ｎａ^＋の計算値：４２５．１２０７、実測値４２５．１２１６。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ１５）。標記化合物を、メチル２−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノエートＢ１３（オタバ（Ｏｔａｖａ）、１００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３．０３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（２２３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で２３％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（チオフェン−２−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１５）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を褐色固体として９８％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．４０（ｄ，Ｊ−５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．７Ｈｚ，１ Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６６．８２，１４０．４５，１３７．５４，１３１．８９，１３０．３４，１２７．５８，１２０．０２，１０２．９９，７７．１８，７５．１３，７３．０６，７０．１２，６２．０８；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｏ_８ＳＮａ^＋の計算値：３５５．０４５９、実測値３５５．０４６９。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ１６）。標記化合物を、メチル２−オキソ−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロパノエートＢ１４（オタバ（Ｏｔａｖａ）、１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１０．４１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１７８ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で２６％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１６）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を褐色固体として定量的収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１６ＣｌＦＯ_８Ｎａ^＋の計算値：４０１．０４１０、実測値４０１．０４０９。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ１７）。標記化合物を、エチル３−（３−フルオロフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ５（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１９６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で１９％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１７）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９２％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．６９−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６６．７８，１６４．０４（ｄ，^１Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２４３．２Ｈｚ），１４３．８６，１３７．０４（ｄ，^３Ｊ_Ｃ，Ｆ＝８．５Ｈｚ），１３０．９０（ｄ，^３Ｊ_Ｃ，Ｆ＝８．４Ｈｚ），１２７．６６，１２７．６３，１２４．０４，１１７．６９（ｄ，^２Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２３．０Ｈｚ），１１６．５６（ｄ，^２Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２１．７Ｈｚ），１０２．６８，７８．６３，７８．１１，７５．６９，７１．４５，６２．６１；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＦＯ_８Ｎａ^＋の計算値：３６７．０８００、実測値３６７．０８００。

エチル（３−メチルフェニル）ピルベート（Ｂ１５）。標記化合物を、臭化３−メチルベンジル（１．２５０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．１８１ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１．９７４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を使用してＢ４について記載したように調製した。得られた化合物を無色油状物の形態で７２％の収量
で単離し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−（ｍ−トルイル）プロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ１８）。標記化合物を、エチル３−（３−メチルフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１５（１００ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１．６４ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１９９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で２５％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（ｍ−トルイル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１８）。標記化合物をＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９６％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６７．６９，１４２．７７，１３９．０５，１３４．４３，１３２．４０，１３０．８３，１２９．２３，１２９．００，１２６．３７，１０３．７６，７７．１１，７５．０２，７３．０２，７０．０４，６１．９９，２１．４０；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｏ_８Ｎａ^＋の計算値：３６３．１０５１、実測値３６３．１０５５。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−（ｍ−トルイル）プロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ１９）。標記化合物を、エチル３−（３−メチルフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１８（１００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１．６４ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１９９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で１９％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（ｍ−トルイル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１９）。標記化合物を、（ＲＸ−４）について記載したように調製し、生成物を白色固体として定量的収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６６．６４，１４１．９０，１３８．２６，１３３．７６，１３１．５１，１３０．０２，１２８．４６，１２８．０８，１２５．４３，１０２．１３，７７．７１，７７．３０，７４．９２，７０．６２，６１．８２，２０．６４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｏ_８Ｎａ^＋の計算値：３６３．１０５１、実測値３６３．１０４４。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２０）。標記化合物を、エチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１０（１００ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１０．１４ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１５８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で２２％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２０）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として８２％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６６．５６，１４４．２３，１３５．８０，１３４．９７，１３１．７９，１３１．４７，１３０．０９，１２８．００，１２６．１６，１２３．９７，１０２．６９，７８．６６，７８．０１，７５．７２，７１．５９，６２．７５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_１７Ｆ_３Ｏ_８Ｎａ^＋の計算値：４１７．０７６８、実測値４１７．０７５７。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１−（２−クロロフェニル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２１）。標記化合物を、エチル３−（２−クロロフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１１（１００ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１．６５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および２，３，４，６テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１８１ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で３６％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２１）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として８９％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６６．９９，１４４．５０，１３５．１３，１３３．４２，１３２．６２，１３１．０３，１３０．２９，１２７．９８，１２０．５２，１０３．４０，７７．２６，７４．９８，７２．９４，７０．０７，６２．０２；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＯ_８Ｎａ^＋の計算値：３８３．０５０５、実測値３８３．０４９５。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２２）。標記化合物を、エチル３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ９（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１１．８８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および２，３，４，６テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１８５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を、白色固体の形態で２２％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２２）。標記化合物をＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として８４％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，２．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６７．１８，１６０．９５，１４２．８７，１３５．９３，１３０．１７，１２５．９２，１２４．４７，１１６．７０，１１５．８９，１０２．７８，７８．５７，７８．１０，７５．８２，７１．４６，６２．５７，５５．８４；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｏ_９Ｎａ^＋の計算値：３７９．１０００、実測値３７９．１００７。

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（Ｚ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２３）。標記化合物をエチル３−（３−アリールフェニル）−２−オキソプロパノエート（Ｂ１４）（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１５３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で１６％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２３）。標記化合物をＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９１％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｏ_８Ｎａ^＋の計算値：４２５．１２０７、実測値４２５．１２０５。

エチル（２−ブロモフェニル）ピルベート（Ｂ１６）。標記化合物を、臭化３−ブロモベンジル（１．２５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．１３４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１．４６２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を使用してＢ４について記載したように調製した。生成物を無色油状物の形態で８０％の収量で単離し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２４）。標記化合物を、エチル３−（３−ブロモフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１６（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．７４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および２，３，４，６テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１５２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で２４％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２４）。標記化合物をＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として定量的収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ８．０３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６７．６２，１４５．４４，１３７．３１，１３３．９７，１３２．３６，１３０．９７，１３０．１７，１２３．１９，１２２．６８，１０２．８９，７８．６６，７８．１７，７５．７３，７１．４９，６２．７５；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＢｒＯ_８Ｎａ^＋の計算値：４２７．００００、実測値４２７．００１１。

エチル（３−フルオロフェニル）ピルベート（Ｂ１７）。標記化合物を、臭化３−ブロモベンジル（１．２５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、マグネシウム（０．１３４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（１．４６２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を使用してＢ４について記載したように調製した。生成物を無色油状物の形態で８０％の収量で単離し、すぐに次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−エトキシ−１−（３−フルオロフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２５）。標記化合物を、エチル３−（３−ブロモフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１７（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．７４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１５２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で２４％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２５）。標記化合物をＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９８％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．９８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−
３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．４，１１．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＢｒＯ_８Ｎａ^＋の計算値：４２７．００００、実測値４２７．８８９７。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１−（２−ブロモフェニル）−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２６）。標記化合物を、エチル３−（２−ブロモフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ８（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．７４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１５２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で２４％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２６）。標記化合物をＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として定量的収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＢｒＯ_８Ｎａ^＋の計算値：４２７．００００、実測値４２７．００１２。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−（チオフェン−２−イル）プロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２７）。標記化合物を、メチル２−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノエートＢ１５（オタバ（Ｏｔａｖａ）、１００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３．０３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（２２３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で１８％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（チオフェン−２−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２７）。標記化合物をＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を褐色固体として８４％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．３，１０．６，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｏ_８ＳＮａ^＋の計算値：３５５．０４５９、実測値３５５．０４４３。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２８）。標記化合物を、メチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１６（１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１０．４１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１７８ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。化合物を白色固体の形態で８％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２８）。標記化合物をＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９４％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ１６５．６１，δ１６０．８８（ｄ，^１Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２５１．８Ｈｚ），１４５．８１，１３４．８９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ，Ｆ＝５．０Ｈｚ），１３０．５９（ｄ，^３Ｊ_Ｃ，Ｆ＝９．５Ｈｚ），１２５．１３（ｄ，^３Ｊ_Ｃ，Ｆ＝３．５ＨＺ），１２１．７７（ｄ，^２Ｊ_Ｃ，Ｆ＝１９．６Ｈｚ），１１５．２２，１１１４．５８（ｄ，^２Ｊ_Ｃ，Ｆ＝２２．７Ｈｚ，１０２．５９，７７．２２，７６．９６，７４．４１，７０．１８，６１．４７；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１６ＣｌＦＯ_８Ｎａ^＋の計算値：４０１．０４１０、実測値４０１．０４０７。
中間体メチル（４−ブロモフェニル）ピルベート（Ｂ１８）の合成
合成は、ブスカ（Ｂｕｓｃａ）ら（有機および生物有機化学（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）２００４年、２、２６８４〜２６９１頁）により記載されたものに対応する経路で行った。

４−（４−ブロモベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン。無水酢酸（１３．７９ｇ、１３５ｍｍｏｌ）に４−ブロモベンズアルデヒド（２．８８ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン（３．８０ｇ、３２．４０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．８８ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を、連続的に撹拌しながら１時間還流した。冷却後、氷で反応を停止させ、氷浴中で１時間激しく撹拌して沈殿させた。濾過し、化合物を６４％の収量で得た。

３−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシアクリル酸。３Ｍ塩酸水溶液（３ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）に４−（４−ブロモベンジリデン）−２−メチルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン（１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を懸濁した懸濁液を３時間還流撹拌した。反応混合物を室温に達するように冷却し、結晶化させた。濾過し、標記化合物を７２％の収量で得た。

メチル（４−ブロモフェニル）ピルベート（Ｂ１８）。０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）に３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソプロピオン酸（７０．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＤＢＵ（７２．２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２０４ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で２．５時間撹拌した。反応を１Ｍ ＨＣｌで酸性化させ、エーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮し、真空乾燥して、淡褐色の油状化合物Ｂ１８を６８％の収量で得、そのまま次の工程に使用した。

（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ２９）。標記化合物を、メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１８（１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１０．２７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコースブロマイド（１６０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物白色固体の形態で３４％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２９）。標記化合物をＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９４％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＢｒＯ_８Ｎａ^＋の計算値：４２７．００００、実測値４２７．００１６。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（（Ｚ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（Ｃ３０）。標記化合物を、メチル３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソプロパノエートＢ１８（１００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１０．２７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトースブロマイド（１６０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を使用してＣ４について記載したように調製した。得られた化合物を白色固体の形態で１１％の収量で単離した。

（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−３０）。標記化合物を、ＲＸ−４について記載したように調製し、生成物を白色固体として９６％の収量で得た：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．８，１１．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＢｒＯ_８Ｎａ^＋の計算値：４２７．００００、実測値４２７．００１７。
（実施例）
以下の実施例により本発明をさらに説明する。
実施例１
３−フェニル−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）アクリル酸（ＲＸ１）
ルイボス（アスパタトゥス・リネアリス（Ａｓｐａｌａｔｈｕｓ ｌｉｎｅａｒｉｓ））のバッチから溶媒抽出した後、ＳＰＥおよび半分取ＨＰＬＣを行うことにより、フェニルピルビン酸のエノール型グルコシド（ここではＲＸ１）を単離した。あるいは、マレー（Ｍａｒａｉｓ）ら（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９６年）により記載されたように、化合物を単離することができる。

図１に示すように、ＲＸ１は、長時間サルの血糖を低下させることができる。図１は、一用量のＲＸ１（約７０．５ｕｇ／６．７８ｋｇ動物＝１０．４ｕｇ／ｋｇ ＢＷで試験）を投与した後の６時間にわたる糖尿病の霊長類Ｍ１０８１の血漿グルコース濃度（ベースライングルコース６．３ｍｍｏｌ／Ｌ）の低下を示す。
実施例２
未処置のおよびＲＸ−１処置された前糖尿病サルのグルコース刺激インスリン分泌率ＡＵＣ値
前糖尿病のサバンナザル（空腹時血漿グルコース濃度４．０〜５．５ｍＭ）を１０ｕｇ／ｋｇ ＲＸ−１で１日３回食事と共に７日間処置した。０分、５分、１０分、１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分および１８０分の時点で、１．７５ｇ／ｋｇ経口グルコース刺激を行った後、血液サンプルを採取した。算出したＡＵＣ値は、０〜１２０分の時間間隔にわたるグルコース刺激インスリン分泌値を意味する。各群（未処置、ＲＸ−１処置）に４匹のサルを使用した。図２から分かるように、ＲＸ−１処置によりインスリン分泌が４６％減少し、より良好な血糖コントロールが達成された。
実施例３
形質転換した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるグルコース取り込み量
インスリン、デキサメタゾンおよびイソブチルメチルキサンチンを補った改変ＤＭＥＭ分化培地を使用した培養物中で３Ｔ３−Ｌ１細胞を形質転換し、３日間培養した。次いで、形質転換された３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を、インスリン、メトホルミンおよび本発明の化合物（表１参照）に暴露する前に、１０％ＦＣＳを補った改変ＤＭＥＭ中でさらに５日間培養した。５日間処置した後、比色（ｃｏｌｏｕｒｏｍｅｔｒｉｃ）グルコースオキシダーゼ法（バイオビジョン社（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ Ｉｎｃ）、米国）を使用して、３時間にわたるグルコース取り込み量を測定した。

表１は、当該抽出物で２日間予め感作させた後、８ｍＭグルコースを含有する培地で３時間のグルコース取り込みアッセイを行った３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞のグルコース取り込み量のデータを示す。グルコース濃度の棒グラフは、細胞に３時間暴露した後に、培地中に残存するグルコース濃度を表す。グルコース取り込み量の棒グラフは、３時間暴露した後の、培地からのグルコース取り込み量を表す。ＳＤは標準偏差を表す。当該溶媒から算出した増加率およびＰ＝値を、それぞれ最後の２つの棒グラフに反映させている。

３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞グルコース取り込み量アッセイから、３−フェニル−２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−アクリル酸（ＲＸ−１）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（（Ｚ）−３−メトキシ−３−オキソ−１−フェニルプロプ−１−エン−２−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（ＲＸ−１−トリアセテート）、および（Ｚ）−メチル３−フェニル−２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アクリレート（ＲＸ−１アクリレート）が３時間の培養時間にわたるグルコース取り込み量を有意に増加させることが分かった。

実施例４
肥満、インスリン抵抗性ウィスターラットにおけるＲｘ−１のグルコース低下特性の分析
この試験の目的は、Ｒｘ−１のグルコース低下特性が、肝臓および筋肉におけるグルコース取り込み、インスリンシグナル伝達、脂肪酸酸化、サイトカインシグナル伝達およびグルカゴン受容体に関与する遺伝子の発現、ならびに膵臓におけるグルカゴンプロセシング、インスリン発現およびβ細胞の発生に重要な転写因子に関与する遺伝子の発現に関係するかどうかを調べることであった。
方法および結果
３週齢の雄性ラットに高脂肪食を２４週間与え、肥満症およびインスリン抵抗性を誘発させた。その後、ラットを０．３ｍｇ／ｋｇのＲｘ−１で毎日２週間、その後、３ｍｇ／ｋｇのＲｘ−１で毎日７週間処置した。処置前、０．３ｍｇ／ｋｇのＲｘ−１で２週間処置した後、および、その後再度３ｍｇ／ｋｇのＲｘ−１で７日間処置した後に空腹時グルコース濃度を測定した。３ｍｇ／ｋｇのＲｘ−１で処置した後、ラットを屠殺し（ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ）、肝臓、筋肉および膵臓の生検材料を採取した。定量的実時間ＰＣＲを使用して、肝臓および筋肉サンプル中の１２種類の遺伝子および膵臓サンプル中の１０種類の遺伝子の発現を測定した。

ラットは、霊長類ユニット（Ｐｒｉｍａｔｅ Ｕｎｉｔ）（医学研究会議（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ）、南アフリカ）で飼育した。給餌、グルコース測定および屠殺を含むラットの管理は、標準的作業手順（糖尿病発見プラットフォーム（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｐｌａｔｆｏｒｍ）、医学研究会議（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ））に準拠して行った。簡潔に言えば、３週齢のラットに高脂肪食を２４週間与え、Ｔ２Ｄを誘発した。試験群は１３匹のラットからなり、８匹のラットは０．３ｍｇ／ｋｇのＲｘ−１を２週間、その後、３ｍｇ／ｋｇのＲｘ−１を７日間、毎日強制経口投与することにより処置した。５匹のラットは対照として使用し、３週間水だけで処置した。処置後、ラットを屠殺し、肝臓組織、筋肉組織および膵臓組織を採取し、製造業者の推奨に従いＲＮＡレイター（ＲＮａｌａｔｅｒ）（アンビオン（Ａｍｂｉｏｎ））中に保存した。試験は、南アフリカ医学研究会議（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ａｆｒｉｃａ）の倫理委員会により認可された。
−肝臓組織からのＲＮＡ抽出
組織をＲＮＡレイター（ＲＮＡｌａｔｅｒ）から取り出し、重量を測定し（８０〜１００ｍｇ）、トリゾール（Ｔｒｉｚｏｌ）（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））１ｍｌおよびステンレス鋼製ビーズ（キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ））が入った２ｍｌマイクロチューブに入れた。組織をティシュー・ライザー（ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ）（キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ））内で２５Ｈｚにて６分間ホモジナイズし、１２，０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、上清を取り出し、室温で５分間インキュベートした。その後、クロロホルム（シグマ（Ｓｉｇｍａ））０．２ｍｌを添加し、１５秒間激しく振盪させた後、室温で３分間、時々混合してインキュベートした。サンプルを１２，０００ｇで１５分間４℃にて遠心分離し、水相を新しいチューブに移した。ＲＮＡを、イソプロパノール０．５ｍｌを添加することにより沈殿させ、３０秒間十分混合し、−２０℃で終夜放置した。翌日、チューブを１２，０００ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。ペレットを７５％エタノール１ｍｌで洗浄し、１２，０００ｇで１５分間４℃で遠心分離した。洗浄工程を繰り返した。２回目の洗浄後、チューブを、その蓋を開放した状態で（冷蔵し）ＰＣＲキャビネット内に２時間置くことによりペレットを空気乾燥させた。このインキュベーション中、時々チューブをペーパータオルで拭き取ることにより余分な液体を除去した。ＲＮアーゼ非含有水１００μｌを添加し、５５℃で１０分間インキュベートすることによりペレットを再懸濁させた。分光光度計（ナノドロップ・テクノロジーズ（Ｎａｎｏｄｒｏｐ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を使用してＲＮＡ濃度を測定した。その後、ＲＮイージー・ミニ・キット（ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ）を用いて製造業者の指示（キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ））に従ってＲＮＡを精製し、再度、ナノドロップ（Ｎａｎｏｄｒｏｐ）で濃度を測定した。キットが推奨するＤＮアーゼの単位およびインキュベーション時間の１．５倍を使用したこと以外、製造業者の指示に従って、ターボ・ＤＮＡ非含有ＤＮアーゼ（Ｔｕｒｂｏ ＤＮＡ−ｆｒｅｅ ＤＮａｓｅ）（アンビオン（Ａｍｂｉｏｎ））でＲＮＡを処理し、３７℃で９０分間インキュベートすることにより、ゲノムＤＮＡを除去した。簡潔に言えば、ＲＮＡ２０μｇを、ＤＮアーゼ１．５μｌ（３単位）、ＤＮアーゼ緩衝液５μｌ、およびヌクレアーゼ非含有水と共に最終反応容量５０μｌで４５分間、３７℃でインキュベートし、その後、ＤＮアーゼをさらに３単位添加し、さらに４５分間インキュベートした。キットと共に提供されたＤＮアーゼ不活化試薬を１／５の容量（１０μｌ）添加することにより、ＤＮアーゼを不活化させた。反応を室温で２分間インキュベートし、１４，０００ｒｐｍで１．５分間遠心分離した。上清を取り出し、ナノドロップ（Ｎａｎｏｄｒｏｐ）を使用してＲＮＡ濃度を測定した。ＲＮＡ６０００ナノキット（ＲＮＡ ６０００ Ｎａｎｏ ｋｉｔ）を用い、２１００バイオアナライザー・ラボ・オン・ア・チップ・システム（２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｓｅｒ Ｌａｂ−ｏｎ−ａ−Ｃｈｉｐ ｓｙｓｔｅｍ）を使用して、製造業者（アジレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））の推奨に従いＤＮアーゼ処理ＲＮＡの品質を測定した。
−逆転写
高容量逆転写キット（Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｋｉｔ）を使用し、製造業者（アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ））の推奨に従い、肝臓組織、筋肉組織および膵臓組織から抽出したＲＮＡをｃＤＮＡに変換した。簡潔に言えば、ＤＮアーゼで処理したＲＮＡ２μｇを１０μｌの容量のヌクレアーゼ非含有水に添加した。その後、反応緩衝液２μｌ、ｄＮＴＰｓ０．８μｌ、ランダムプライマー２μｌ、ＲＮアーゼ阻害剤１μｌ、逆転写酵素１μｌおよびヌクレアーゼ非含有水３．２μｌを添加した。逆転写酵素なしで同じ反応（マイナスＲＴ反応）を行い、ゲノムＤＮＡ混入を調べた。反応を２５℃で１０分間、３７℃で１２０分間、８５℃で５秒間インキュベートし、逆転写酵素を不活化させた。発現分析を行うまでｃＤＮＡサンプルを−２０℃で保存した。
−定量的実時間ＰＣＲ、データ収集および評価
ＲＴ反応のｑＲＴ−ＰＣＲを行うことにより、ゲノムＤＮＡ混入の程度を調べた。肝臓
、筋肉および膵臓から調製した未希釈のｃＤＮＡ（プラスおよびマイナスＲＴ反応）を、ＳＹＢＲグリーン・ミックス（ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ｍｉｘ）（アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ））１２．５μｌ、１０μＭのＧａｐｄｈフォワード・プライマー（Ｇａｐｄｈ Ｆｏｒｗａｒｄ Ｐｒｉｍｅｒ）（９００ｎＭ）２．２５μｌ、１０μＭのＧａｐｄｈリバース・プライマー（Ｇａｐｄｈ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｒｉｍｅｒ）（９００ｎＭ）２．２５μｌ、およびＨ_２Ｏと、最終容量２５μｌとなるように混合した。試薬を全て添加した後、ＰＣＲチューブを短時間遠心分離し、溶液が全てチューブの底部にあることを確実にした。ＡＢＩ ７５００配列検出システム装置（ＡＢＩ ７５００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ））で絶対定量（ＡＱ）ソフトウェア（Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ（ＡＱ）Ｓｏｆｔｗａｒｅ）（ＳＤＳ Ｖ１．４）を使用し、全てのサンプルを未知試料として標識してＰＣＲ反応を行った。５０℃で２分間、９５℃で１０分間の後、９５℃で１５秒間と６０℃で１分間とを１サイクルとして４０サイクルの共通サイクル条件を使用した。解離曲線を加えた。延長段階（６０℃で１分間）でデータを取得した。この実験の後、閾値サイクル（Ｃ_Ｔ）およびベースラインのデフォルト設定値を使用し、Ｃｔ値をエクセル（Ｅｘｃｅｌ）にエクスポートして解析を行った。

遺伝子発現の解析を行うために、肝臓、筋肉および膵臓から調製したｃＤＮＡ２５ｎｇを、タックマン・ユニバーサルＰＣＲマスター・ミックス（Ｔａｑｍａｎ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ）（アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ））１２．５μｌ、遺伝子特異的プライマーおよびプローブ混合物（予め開発された（ｐｒｅｄｅｖｅｌｏｐｅｄ）タックマン遺伝子発現アッセイ（Ｔａｑｍａｎ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓｓａｙｓ）、アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ））１．２５μｌ、およびＨ_２Ｏと、最終容量２５μｌとなるように混合した。使用したタックマン（Ｔａｑｍａｎ）アッセイを表１に記載する。添え字＿ｍは、プローブが関連遺伝子のエクソン−エクソン接合部にわたり、従ってゲノムＤＮＡを検出しないアッセイを表し、添え字＿ｓは、プライマーとプローブが単一のエクソン内に設計されるアッセイを表し、このようなアッセイはゲノムＤＮＡを検出する。

ＰＣＲ反応は、ＡＢＩ ７５００配列検出システム装置（ＡＢＩ ７５００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）（アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ））で前述の共通サイクル条件を使用して行った。サンプルは全て、デュープリケートで行った。ＡＢＩ ７５００装置（ＡＢＩ ７５００ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）で生成したデータは、ＡＢＩ相対定量（ＲＱ）ソフトウェア（ＡＢＩ Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ（ＲＱ）ｓｏｆｔｗａｒｅ）（ＳＤＳ Ｖ１．４）を用いてＣｔ閾値０．１を使用して解析した。２^{−ΔΔＣｔ}法を使用することにより、相対的発現レベルを算出したが、ここで、ΔΔＣｔ＝（Ｃｔ_{試験した遺伝子}−Ｃｔ_{ハウスキーピング遺伝子}）_処置−（Ｃｔ_{試験した遺伝子}−Ｃｔ_{ハウスキーピング遺伝子}）_対照である。遺伝子発現をハウスキーピング遺伝子に対して正規化し、ｃＤＮＡローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）の差に関して補正した。２つの遺伝子発現アッセイ、即ち、β−アクチン（ＡｃｔＢ）およびグリセリルアルデヒド３−リン酸脱水素酵素（Ｇａｐｄｈ）（表１）を内因性対照として使用した。２つの内因性対照のそれぞれに関して個々にＲＱソフトウェアで生成した相対的遺伝子発現データまたは２つの内因性対照の平均に対して正規化されたデータをマイクロソフト・エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ）にインポートし、解析した。
−統計解析
処置前後の正規化された遺伝子発現データの統計解析は、両側独立検定（グラプパッド・プリズム・バージョン３．０２ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒ
ｓｉｏｎ ３．０２ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）、米国、カリフォルニア州、サンディエゴ）を使用して行った。統計学的有意性は、Ｐ値≦０．０５で示した。

この試験の目的は、Ｒｘ−１による処置が、ＯＢ／ＩＲウィスターラットの肝臓および筋肉におけるグルコース取り込み、インスリンシグナル伝達、脂肪酸酸化、サイトカインシグナル伝達および炭水化物代謝に関与する遺伝子の発現レベルに影響を及ぼすかどうかを調べることであった。膵臓ではグルカゴンプロセシング、インスリン発現および転写因子に関与する遺伝子の発現に及ぼすＲｘ−１処置の影響を解析した。処置後の遺伝子発現プロファイルの解析は、Ｒｘ−１の作用機序に洞察を与え得る。

Ｒｘ−１処置されたラットと対照ラットの遺伝子発現レベルを、ＡｃｔＢ、ＧａｐｄｈまたはＡｃｔＢとＧａｐｄｈの平均に対して正規化した。遺伝子発現は使用した内因性対照により変化したが、一般に、Ｒｘ−１処置により、肝臓ではグルコース取り込み（ＧｌｕｔｌおよびＧｌｕｔ２）、インスリンシグナル伝達（ＩＲおよびＩＲＳ２）、脂肪酸酸化（ＰＰＡＲα）、サイトカインシグナル伝達（ＳＯＣＳ３）および炭水化物代謝（ＧｃｇＲ）に関与する遺伝子がアップレギュレートされた。Ｒｘ−１処置は、筋肉サンプルでのこれらの遺伝子の発現に影響を及ぼさなかった。膵臓では、Ｒｘ−１処置により、グルカゴンプロセシングに関与する遺伝子、ＧＬＰ−１Ｒ、ＧｃｇおよびＧｃｇＲ、インスリンをコードする遺伝子Ｉｎｓ１およびＩｎｓ２、ならびに転写因子をコードする遺伝子Ｉｓｌ１およびＰｄｘ１の発現が上昇する。膵臓で認められた変化はいずれも統計学的に有意ではなかった。Ｐｃｓｋ２およびネスチンの発現は、Ｒｘ−１処置の影響を受けなかった。Ｎｅｕｒｏ３はこの試験では検出できなかった。

Ｒｘ−１処置により、ＯＢ／ＩＲラットの肝臓ではＧｃｋ遺伝子発現が上昇した。しかし、この上昇は統計学的に有意ではなかった。Ｇｃｋは肝臓で主に発現する酵素であり、Ｇｃｋは肝臓でグルコースを感知し、それをグルコース−６−リン酸に変換するが、これは解糖系の第１段階である（アギウス（Ａｇｉｕｓ）、２００８年）。インスリン（イネジアン（ｌｙｎｅｄｊｉａｎ）ら、１９８８年）およびフェノール化合物（バレントバ（Ｖａｌｅｎｔｏｖａ）ら、２００７年）を含む多くの因子が、肝臓でのＧｃｋ遺伝子発現をアップレギュレートすることが報告された。Ｒｘ−１処置により、筋肉ではＧｃｋ ｉｍＲＮＡ濃度が減少した。筋肉は主要なＧｃｋ活性源ではないことが以前報告されている。

この試験から、Ｒｘ−１で処置されたＯＢ／ＩＲウィスターラットの肝臓ではＧｌｕｔｌおよびＧｌｕｔ２の発現が上昇することが分かった。これらの動物の筋肉中のＧｌｕｔ４ ｍＲＮＡ濃度は処置の影響を受けなかった。グルコースは、解糖およびクエン酸回路による細胞代謝およびＡＴＰの合成に重要である。細胞内への促進性グルコース輸送は、ＧＬＵＴタンパク質ファミリーの成員により媒介され、それは１２の膜貫通セグメント輸送体からなるはるかに大きいスーパーファミリーに属する。現在、１３の哺乳動物グルコース輸送体アイソフォームが同定されている（ジュースト（Ｊｏｏｓｔ）ら、２００２年）。これらのタンパク質は、組織特異的および細胞特異的に発現する。

ＧＬＵＴ１は、広く発現し、赤血球内へのおよび血液脳関門を通過するグルコース輸送を媒介し、大部分の細胞にそれらの基礎グルコース要求量を提供する。それはまた、上皮および内皮バリア組織を越えるグルコース輸送にも関与する。マクニ（Ｍａｋｎｉ）ら（２００８年）は、Ｇｌｕｔｌ多型がチュニジア人集団のＴ２Ｄと関連していることを報告した。

ＧＬＵＴ２は、肝細胞、膵臓β細胞、ならびに腸上皮細胞および腎上皮細胞の側底膜に発現する高Ｋｍアイソフォームである。耐糖能異常を有するフィンランド人対象のＧｌｕ
ｔ２遺伝子中の一塩基多型（ＳＮＰ）は、３倍のＴ２Ｄ発症リスクを伴った（ロウカネン（Ｌａｕｋｋａｎｅｎ）ら、２００５年）。

ＧＬＵＴ４は、専ら、インスリン感受性組織である脂肪および筋肉に発現する。ＧＬＵＴ４により、食後状態においてこれらの組織中でグルコース処理が増加し、ＧＬＵＴ４は全身のグルコース恒常性に重要である。インスリン刺激の結果、細胞内にある細胞内小胞から細胞膜へのＧＬＵＴ４のトランスロケーションが起こり、グルコース取り込み量が増加する。ＧＬＵＴ４のトランスロケーションが起こらないと、インスリン抵抗性およびＴ２Ｄが生じる。Ｇｌｕｔ４の遺伝子発現および機能は、インスリン抵抗性、Ｔ２Ｄ、肥満症および加齢時には低下する（カーニーリ（Ｋａｒｎｉｅｌｉ）ら、２００８年）。

処置されたラットの肝臓では、ＩＲ ｍＲＮＡ濃度が上昇したが、これらの動物の筋肉中では濃度は変化しなかった。ＩＲは、インスリンが結合する細胞外ドメインとチロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインとからなる膜貫通タンパク質である。インスリンが結合した後、ＩＲの基質チロシンキナーゼ活性により細胞リン酸化反応のカスケードが開始し、それによりＩＲＳ１およびＩＲＳ２を含む多くの基質がリン酸化される。その後、これらのリン酸化された基質は、Ｐｉ３ｋなどの細胞キナーゼに結合し、それを活性化させる結合分子の役割を果たし、その結果、グルコース取り込み、細胞増殖およびタンパク質合成が起こる（ヤングレン（Ｙｏｕｎｇｒｅｎ）、２００７年）。ＩＲ機能およびシグナル伝達の異常は、インスリン抵抗性およびＴ２Ｄと関連している。

Ｒｘ−１処置により、処置されたラットの肝臓ではＩＲＳ２遺伝子発現が上昇した。これらの動物の肝臓ではＩＲＳ１ ｍＲＮＡ濃度は変化せず、筋肉ではＩＲＳ１ ｍＲＮＡ濃度とＩＲＳ２ ｍＲＮＡ濃度が両方とも変化しなかった。インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質の４つのアイソフォームが同定された（ティロン（Ｔｈｉｒｏｎｅ）ら、２００６年）が、ＩＲＳ１およびＩＲＳ２が最も重要である。ＩＲＳタンパク質の役割には組織特異的な差があり、ＩＲＳ１は骨格筋肉で重要な役割を果たすが、ＩＲＳ２は肝臓における役割の方が重要である（ホワイト（Ｗｈｉｔｅ）、２００２年）。

Ｐｉ３ｋは肝臓でのみアップレギュレートされた。しかし、このアップレギュレーションは有意ではなかった。Ｐｉ３ｋはインスリンシグナル伝達に重要な役割を果たし、Ｔ２Ｄ患者の組織では鈍化していることが分かった。多くの研究で、Ｔ２Ｄの主因であるインスリン抵抗性を、Ｐｉ３ｋ自体またはその上流および下流モジュレーターを標的にすることにより治療できる可能性があることを示唆するエビデンスが得られた（ジャン（Ｊｉａｎｇ）およびチャン（Ｚｈａｎｇ）、２００２年）。

Ｒｘ−１処置後、肝臓では、ＰＰＡＲαが有意にアップレギュレートされた。ＰＰＡＲαは主に肝臓に発現し、筋肉での発現度は比較的低く、そこでＰＰＡＲαは脂質代謝およびグルコース恒常性を調節する（ルフェーブル（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ）ら、２００６年）。ＰＰＡＲαアゴニストは、肥満症、インスリン抵抗性およびＴ２Ｄの治療に使用されてきた。ＰＰＡＲαがインスリン抵抗性を改善する機序の１つは、脂肪酸代謝の遺伝子をアップレギュレートすることによるものである。

ＲＸ−１処置されたラットの肝臓および筋肉では、ＳＯＣＳ１およびＳＯＣＳ３ ｍＲＮＡの発現が上昇した。肝臓でのＳＯＣＳ３のアップレギュレーションだけが統計学的に有意であった。ＳＯＣＳ１およびＳＯＣＳ３は、サイトカインに対する細胞応答を負のフィードバック方式で調節すると考えられている、８種のタンパク質からなるファミリーのうちの２種である（ヤスカワ（Ｙａｓｕｋａｗａ）ら、２０００年）。研究から、ＯＢ／ＩＲマウスの肝臓ではＳＯＣＳ１およびＳＯＣＳ３の発現が上昇することが分かった（ウエキ（Ｕｅｋｉ）ら、２００５年）。肝臓ＳＯＣＳ１またはＳＯＣＳ３発現のアンチセン
ス媒介ノックダウンにより、肥満の糖尿病マウスのインスリン抵抗性が逆転するが、これは肥満症関連インスリン抵抗性におけるＳＯＣＳタンパク質の役割を強く裏付ける（Ｕｅｋｉら、２００５）。この研究で得られた矛盾する結果は、サイトカインシグナル伝達、インスリン抵抗性およびＴ２Ｄに関与する複雑な遺伝子ネットワークを強調する。ＳＯＣＳタンパク質の主要な機能はサイトカインシグナル伝達の負の調節因子としての機能であり、従って、これらの遺伝子の発現の上昇によりサイトカインシグナル伝達が低下し得るが、これはインスリン抵抗性およびＴ２Ｄ時には有益である（クレブス（Ｋｒｅｂｓ）およびヒルトン（Ｈｉｌｔｏｎ）、２００１年）。

Ｒｘ−１処置により、処置後の肝臓および筋肉ではＧｃｇＲ遺伝子の発現が上昇した。ＧｃｇＲのアップレギュレーションは統計学的に有意ではなかった。シャルボノ（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕ）は、ラットに高脂肪食を与えると、全肝臓ＧｃｇＲが約５５％減少することを報告した（シャルボノ（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕ）ら、２００７年）。従って、本発明者らのデータから、Ｒｘ−１処置により、食事によって誘導されるＧｃｇＲのダウンレギュレーションが逆転することが示唆される。

Ｒｘ−１処置後、膵臓ではＧＬＰ１Ｒ遺伝子発現が上昇した。インクレチンホルモンである、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）およびグルコース依存性インスリン分泌性ペプチドまたは胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）として知られているものは、炭水化物および脂肪の摂取後にインスリンの放出を刺激し、グルコース恒常性を維持する（キーファー（Ｋｉｅｆｆｅｒ）およびハーベナー（Ｈａｂｅｎｅｒ）、１９９９年）。ＧＬＰ１Ｒをコードする遺伝子を破壊すると、グルコース不耐性が生じ、グルコースに応答してインスリンを分泌することができなくなる（スクロッキ（Ｓｃｒｏｃｃｈｉ）ら、１９９６年）。ＧＬＰ１Ｒの活性化によりβ細胞の新生および増殖が誘導され（シュー（Ｘｕ）ら、１９９９年）、アポトーシスは抑制される（リ（Ｌｉ）ら、２００３年）。

Ｒｘ−１処置により、膵臓ではＰｄｘ１、Ｉｎｓ１およびＩｎｓ２遺伝子発現が上昇した。以前の研究では、ＧＬＰ１処置により、膵臓では転写因子Ｐｄｘ−１（ＩＤＸ−１，ＳＴＦ１およびＩＵＦ１としても知られる）ならびにインスリンのｍＲＮＡおよびタンパク質濃度が上昇することが報告された（ドイル（Ｄｏｙｌｅ）およびイーガン（Ｅｇａｎ）、２００７年）。本発明者らの実験室における他の研究から、ＲＸ−１処置されたＯＢ／ＩＲラットの血液中では循環ＧＬＰ１濃度が上昇することが分かった（ロウ（Ｌｏｕｗ）ら、２００８年）。

ＲＸ−１がＧＬＰ−１遺伝子発現の発現および循環血漿ＧＬＰ−１濃度を上昇させ得ることが分かったため、ＲＸ−１はインクレチン分泌の調節に関連する受容体の１つに結合することにより作用する可能性がある。これらは、ＧＰＲ ４０、４３、１１９、１２０および１３１として知られる（また、ＴＧＲ５としても知られる）（例えば、チャオ・ＹＦ（Ｚｈａｏ ＹＦ）、ペイ・Ｊ（Ｐｅｉ Ｊ）、チェン・Ｃ（Ｃｈｅｎ Ｃ）、内分泌学誌（Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．）２００８年９月；１９８（３）：５３３〜４０頁、電子出版、２００８年６月１２日、細胞内代謝産物と膜受容体シグナル伝達経路の両方でのリノール酸によるラット膵臓β細胞のＡＴＰ感受性カリウムチャンネルの活性化（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＰ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｒａｔ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ−ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｔｈｒｏｕｇｈ ｂｏｔｈ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｎｄ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ））。

コーニッシュ・Ｊ（Ｃｏｒｎｉｓｈ Ｊ）、マックギボン・Ａ（ＭａｃＧｉｂｂｏｎ Ａ）、リン・ＪＭ（Ｌｉｎ ＪＭ）、ワトソン・Ｍ（Ｗａｔｓｏｎ Ｍ）、キャロン・Ｋ
Ｅ（Ｃａｌｌｏｎ ＫＥ）、トング・ＰＣ（Ｔｏｎｇ ＰＣ）、ダンフォード・ＪＥ（Ｄｕｎｆｏｒｄ ＪＥ）、ファン・デル・ドーズ・Ｙ（ｖａｎ ｄｅｒ Ｄｏｅｓ Ｙ）、ウィリアムズ・ＧＡ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＧＡ）、グレイ・ＡＢ（Ｇｒｅｙ ＡＢ）、ナオト・Ｄ（Ｎａｏｔ Ｄ）、リード・ＩＲ（Ｒｅｉｄ ＩＲ）、脂肪酸による破骨細胞発生の調節（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ
ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ）、内分泌学（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２００８年１１月；１４９（１１）：５６８８〜９５頁、電子出版、２００８年７月１０日。

ロバート・Ｍ・ジョーンスト（Ｒｏｂｅｒｔ Ｍ Ｊｏｎｅｓｔ）、ジェイムズ・Ｎ・レオナルド（Ｊａｍｅｓ Ｎ Ｌｅｏｎａｒｄ）、ダニエル・Ｊ・バザード（Ｄａｎｉｅｌ Ｊ Ｂｕｚａｒｄ）およびユルク・レーマン（Ｊｕｅｒｇ Ｌｅｈｍａｎｎ）、２型糖尿病の治療のためのＧＰＲ１１９アゴニスト（ＧＰＲ１１９ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、治療特許の鑑定（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ）（２００９年）１９（１０））。

あるいは、ＲＸ−１は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴファミリー）のような分子と相互作用する可能性がある（グリブル・ＦＭ（Ｇｒｉｂｂｌｅ ＦＭ）、ウィリアムズ・Ｌ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｌ）、シンプソン・ＡＫ（Ｓｉｍｐｓｏｎ ＡＫ）、ライマン・Ｆ（Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ）、糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、２００３年５月；５２（５）：１１４７〜５４頁。ＧＬＵＴａｇ細胞株からのグルカゴン様ペプチド−１分泌に寄与する新規なグルコース感知機序（Ａ ｎｏｖｅｌ ｇｌｕｃｏｓｅ−ｓｅｎｓｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｔｏ ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＧＬＵＴａｇ
ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．））（オマリー・Ｄ（Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ Ｄ）、ライマン・Ｆ（Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ）、シンプソン・ＡＫ（Ｓｉｍｐｓｏｎ ＡＫ）、グリブル・ＦＭ（Ｇｒｉｂｂｌｅ ＦＭ）、糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、）２００６年１２月；５５（１２）：３３８１〜６頁。ナトリウム結合グルコース共輸送体は視床下部グルコース感知に寄与する（Ｓｏｄｉｕｍ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒs ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎ
ｓｉｎｇ））。（クリミ・ＲＢ（Ｋｒｉｍｉ ＲＢ）、レテロン・Ｐ（Ｌｅｔｔｅｒｏｎ
Ｐ）、チェディッド・Ｐ（Ｃｈｅｄｉｄ Ｐ）、ナザレ・Ｃ（Ｎａｚａｒｅｔ Ｃ）、デュークロック・Ｒ（Ｄｕｃｒｏｃ Ｒ）、マリー・ＪＣ（Ｍａｒｉｅ ＪＣ．）、レジスチン様分子−βはＳＧＬＴ−１活性を阻害し、ＧＬＵＴ２依存性空腸グルコース輸送を亢進する（Ｒｅｓｉｓｔｉｎ−ｌｉｋｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−ｂｅｔａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＳＧＬＴ−１ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ＧＬＵＴ２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｊｅｊｕｎａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ．）、糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）２００９年９月；５８（９）：２０３２〜８頁）。

Ｐｄｘ１は、インスリン遺伝子のプロモーターに結合することによりインスリン遺伝子発現を活性化させ、またインスリンｍＲＮＡの半減期も延長する（ポワトゥ（Ｐｏｉｔｏｕｔ）ら、２００６年）。げっ歯類の生体外および生体内試験から、グルコースおよび脂肪酸の濃度が慢性的に高い状況では、インスリン遺伝子発現が大きく減少することが分かった（ポワトゥ（Ｐｏｉｔｏｕｔ）ら、２００６年）。インスリンは、遺伝子であるインスリン１（Ｉｎｓ１）およびインスリン２（Ｉｎｓ２）によりコードされる。げっ歯類では、Ｉｎｓ１は、ＲＮＡ媒介複製−転移過程によりＩｎｓ２から生じたことが推測される。ヒトは、１つのインスリン遺伝子しか有しておらず、これは高度に保存されたげっ歯類Ｉｎｓ２と相同性を有する（マダディ（Ｍａｄａｄｉ）ら、２００８年）。

Ｒｘ−１処置後、ＯＢ／ＩＲラットの膵臓ではＧｃｇ、ＧｃｇＲおよびＩｓＩ１ ｍＲ
ＮＡ濃度が上昇した。グルカゴンは、肝臓に発現するホルモンであり、それは肝臓でのグルコース産生を刺激する。ＩｓＩ１は膵臓内分泌細胞の胚発生において重要な役割を有する（アーグレン（Ａｈｌｇｒｅｎ）ら、１９９７年）。２００８年、コウヤ（Ｋｏｙａ）らは、ストレプトゾシン誘発糖尿病マウスを組み換え型Ｐｄｘ−１で処置すると、β細胞の再生および肝臓細胞の分化が亢進され、正常血糖が回復することを報告した。彼らはさらに、組み換え型Ｐｄｘ−１で処置した後、これらのマウスの肝臓および膵臓でのＩｓｉ１およびＧｃｇ ｍＲＮＡ濃度がアップレギュレートされることを示した。シャルボノ（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕ）ら（２００７年）は、高脂肪食を与えたラットでは全肝臓ＧｃｇＲタンパク質含有量が減少し、運動後、ＧｃｇＲタンパク質濃度がわずかに上昇することを示した。

ネスチンは膵島幹細胞のマーカーであり、ネスチン反応陽性細胞は多能性膵臓幹細胞集団であり、これを糖尿病の治癒のために将来の細胞補充療法に使用できることが示唆された（ルメルスキー（Ｌｕｍｅｌｓｋｙ）ら、２００１年）。対照的に、ドゥラクール（Ｄｅｌａｃｏｕｒ）ら（２００４年）は、ネスチンが成人の膵臓外分泌細胞に発現することを示したが、ネスチンは膵島内分泌細胞の特異的マーカーではないことを示唆している。本発明者らの研究では、ネスチンｍＲＮＡ濃度はＲｘ−１処置の影響を受けなかった。

未処置のラットまたは処置されたラットでは、ニューロゲニン３は検出されなかった。ニューロゲニン−３は、内分泌始原細胞中に発現する転写因子であり、膵臓での内分泌細胞の発生に必要である（ハーベナー（Ｈａｂｅｎｅｒ）ら、２００５年）。リー（Ｌｅｅ）ら（２００６）は、ニューロゲニン−３が成体マウス膵臓組織には発現しないことを報告した。これらの結果は、既存のβ細胞の複製が成体マウスにおける主要なβ細胞再生機序であることを報告した他者のもの（ドール（Ｄｏｒ）ら、２００４年）と一致している。

Ｐｃｓｋ２またはプロコンベルターゼ２（ＰＣ２）ｍＲＮＡ濃度は、Ｒｘ−１処置の影響を受けなかった。α細胞中で、ＰＣ２はプログルカゴンを切断し、グルカゴンを産生する（ワイドマン（Ｗｉｄｅｍａｎ）ら、２００６年）。

要約すると、この研究から、Ｒｘ−１処置されたラットの肝臓ではグルコース取り込み、インスリンシグナル伝達、脂肪酸代謝およびサイトカインシグナル伝達に関与する遺伝子がアップレギュレートされることが分かった。これらのラットの膵臓では、ホルモンであるインスリンおよびグルカゴンをコードする遺伝子の発現が上昇し、転写因子Ｐｄｘ１およびＩｓｌ１もアップレギュレートされた。Ｒｘ−１処置されたラットの肝臓と膵臓では両方とも、ＧｃｇＲ ｍＲＮＡ濃度が上昇した。考え合わせると、これらの結果から、Ｒｘ−１処置によりＯＢ／ＩＲラットではインスリン抵抗性が逆転し、脂肪酸酸化が増加し得ることが示唆される。

Ｒｘ−１処置されたラットの肝臓では、グルコース取り込み（ＧｌｕｔｌおよびＧｌｕｔ２）、インスリンシグナル伝達（ＩＲおよびＩＲＳ２）、脂肪酸酸化（ＰＰＡＲα）、サイトカインシグナル伝達（ＳＯＣＳ１およびＳＯＣＳ３）ならびにグルカゴン受容体に関与する遺伝子がアップレギュレートされた。筋肉では、グルカゴン受容体だけがアップレギュレートされた。他の遺伝子の発現は、本質的に変化しなかった。Ｒｘ−１処置されたラットの膵臓では、グルカゴンプロセシング（ＧＬＰ１Ｒ、ＧｃｇおよびＧｃｇＲ）、インスリン発現（ｉｎｓ１およびＩｎｓ２）ならびに転写因子（Ｉｓｌ１およびＰｄｘ１）に関与する遺伝子がアップレギュレートされた。Ｐｃｓｋ２およびネスチンの発現はＲｘ−１処置の影響を受けなかったが、ニューロ３は検出できなかった。
結論
遺伝子発現解析は、Ｒｘ−１のグルコース低下作用機序に洞察を与え得る有用な方法で
ある。本研究の結果から、Ｒｘ−１は肝臓で作用し、肝臓でＲｘ−１がグルコース取り込み、インスリンシグナル伝達および脂肪酸酸化を刺激することが示唆される。さらに、Ｒｘ−１は、インスリン抵抗性および２型糖尿病の特徴であるサイトカインシグナル伝達を抑制すると思われる。膵臓では、Ｒｘ−１処置により、インスリン、転写因子であるＩｓｌ１およびＰｄｘ１、ならびにＧＬＰ１Ｒをコードする遺伝子の発現が上昇した。興味深いことに、これらのラットの血液中でもＧＬＰ１濃度が上昇した。考え合わせると、本発明者らの結果から、Ｒｘ−１は、肥満のインスリン抵抗性ラットのインスリン抵抗性を逆転させ、グルコース取り込み量および脂肪酸酸化を増加させ得ることが示唆される。
実施例５
形質転換した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＲＸ−１類似体のグルコース取り込み量
試験化合物をチャン（Ｃｈａｎｇ）細胞培養物に投与した後のＲＸ−１および選択された類似体のグルコース取り込み量を２−デオキシ−［^３Ｈ］−Ｄ−グルコースの作業手順で測定した。この手順についてはより詳細に後述するが、これはＲＸ−１（およびＲＸ−１類似体）媒介グルコース取り込み量を試験するように設計されたものである。表に、ＲＸ−１および代表的な類似体に関する取り込み量のＥＣ５０値を示す。

化合物の取り扱い
粉末状のＲＸ−１およびＲＸ−１類似体は、室温（２０〜２４℃）で真空乾燥下、暗所にて保存する。
保存溶液
ＲＸ−１保存溶液（１．０ｍＭ）。

ＲＸ−１保存溶液は、各アッセイ実験毎に新たに作成する。
１．０ｍＭのＲＸ−１保存溶液では、ＲＸ−１、３．３ｍｇを、０．１％ＢＳＡを補ったＤＭＥＭ１０ｍｌ（フェノールレッド、グルコースＬ−グルタミンおよびピルベート非含有）に溶解する。
ＲＸ−１類似体保存溶液（５ｍＭまたは４ｍＭ）
クライオバイアル（ドラッグ・モード（ＤｒｕｇＭｏｄｅ））で供給されるＲＸ−１類似体の保存溶液は、化合物を２００滅菌組織培養用水で希釈することにより調製した。これにより、５ｍＭ保存溶液が得られる。類似体が完全に溶解する場合、メタノールをさら
に５０μｌ添加する（これは来歴シートに明確に記録する）。これにより、４ｍＭ保存溶液が得られる。保存溶液は常時冷蔵し、類似体は、後で使用するために２０μｌずつ−８０℃で保存する。解凍したチューブはラベルにはっきりと印を付ける。
検量線用溶液
ＲＸ−１（１０μＭ）陽性対照溶液
・１０μＭのＲＸ−１溶液を陽性対照として調製するために、３０μｌを、８ｍＭグルコースを補った改変ＤＭＥＭ培地２９７０μｌに添加する。
ＲＸ−１類似体（３１．６μＭ）試験溶液
・３１．６μＭのＲＸ−１類似体試験溶液を調製するために、５ｍＭ、１９μｌを、８ｍＭのグルコースを補った改変ＤＭＥＭ培地２９８１μｌに添加する。４ｍＭ保存溶液から３１．６μＭのＲＸ−１類似体試験溶液を調製するために、２４μｌを、８ｍＭグルコースを補った改変ＤＭＥＭ培地２９７６μｌに添加する。
２４ウェルプレートへの細胞播種
・チャン（Ｃｈａｎｇ）細胞をＭＲＣ細胞培養ＳＯＰに記載の手順：ＴＣ−Ｂ２ａ細胞の解凍およびＴＣ−Ｂ１ａ細胞株の維持−一般原則に準拠して培養する。
細胞が対数期にあり（即ち、＜７０％コンフルエント）、継代数が２０未満となるようにする。

・０．２５％（ｗ／ｖ）トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ溶液を使用して細胞を採取する。
・細胞を計数し、１０％ＦＢＳ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、英国）を含有するＥＭＥＭ（ピルベートおよびＮＥＡＡを含有するが、Ｌ−グルタミン酸は含有しない（ロンザ（Ｌｏｎｚａ）、米国）中に、３００００細胞／ｍｌ（２４ウェルプレートのチャン（Ｃｈａｎｇ）細胞播種密度＝３００００細胞／ｍｌ）となるように再懸濁させ、１ｍｌ／ウェルの細胞懸濁液を２４ウェルプレートにピペットで移すが、これは３００００細胞／ウェルに対応する。
２−デオキシ−［^３Ｈ］−Ｄ−グルコース取り込み量アッセイ
・３日間細胞を増殖させた後、培地を吸引する
・３７℃に予熱したＤＰＢＳで１回細胞を洗浄する
・３７℃に予熱したＤＭＥＭ／０．１％ＢＳＡ（フェノールレッド、グルコースおよびピルベート非含有）５００μｌを血清不足細胞に添加し、残留グルコースおよびＦＢＳを除去する
・３７℃、加湿空気および５％ＣＯ_２中で３０分間インキュベートする
・ＤＭＥＭ／０．１％ＢＳＡ（フェノールレッド、グルコースおよびピルベート非含有）を吸引する
・試験希釈溶液をプレート・レイアウト（下記参照）に記載のように調製する
・プレート・レイアウトに従い、３７℃に予熱した試験希釈溶液を１ウェル当たり５００μｌ添加する
・３７℃、加湿空気および５％ＣＯ_２中で３時間インキュベートする
・試験培地を除去し、ＤＰＢＳ（３７℃）で１回細胞を洗浄する
・０．５μＣｉ／ｍｌの^３Ｈ−２−ＤＯＧを含有する試験培地２５０μｌを、使用する各ウェルに添加する（培地１ｍｌに^３Ｈ０．５μｌ）
・細胞を３７℃、加湿空気および５％ＣＯ_２中で１５分間インキュベートする
・培地を吸引する
・反応を停止するために、氷冷ＤＰＢＳで２回洗浄する
・ＤＰＢＳを吸引し、ウェルができるだけ乾燥するようにする
・０．３Ｎ ＮａＯＨ／１％ＳＤＳを１ｍｌ添加することにより細胞を溶解し、３７℃で少なくとも４５分間インキュベートする
・後でＬＳＣおよびブラッドフォード（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質測定に使用する前に細胞可溶化物を十分混合する

Claims (12)

1. 代謝疾患の治療のために用いる化合物またはその生理学的に許容される塩であって、式Ｉ
   の化合物またはその生理学的に許容される塩。
   （式中、
   Ａｒはベンゼンであり；
   ｎは１であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アリール、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^４は水素であり、
   Ｘ^１は、−ＯＨ、および−ＯＲ^５からなる群から独立して選択され；
   Ｘ^２は、−ＣＨ_２ＯＨであり；
   Ｘ^３は、−Ｏ−であり；
   Ｘ^４は、−Ｏ−であり；
   Ｘ^５は、（−ＣＨ_２）_ｍ−であり；
   ｍは０であり；
   Ａは−ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から選択され；
   Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択されるが；
   但し：
   ・Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が−Ｈであり、Ｘ^１が−ＯＨであり、Ｘ^３およびＸ^４が−Ｏ−であり、ｎが１であり、かつＸ^５が（−ＣＨ_２）_ｍ−（式中、ｍは０である）であるときを除き；
   ・Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３がヒドロキシである場合、Ｒ^１、Ｒ^２またはＲ^３はＸ^５に対してパラ位にない。）
2. Ｘ^１が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
3. Ａが−ＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、水素、フッ素、塩素、および臭素からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１およびＲ^２が水素である、請求項１記載の化合物。
6. 糖尿病、肥満症およびメタボリックシンドロームのうちの少なくとも１つを含む代謝疾患を治療するための医薬を製造するために使用される、式ＩＶ
   の化合物の使用方法。
   （式中、
   Ａｒは、ベンゼンであり；
   ｎは、１であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アリール、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^４は水素であり、
   Ｘ^１は−ＯＨであり；
   Ｘ^２は、−ＯＨ、および−ＣＨ_２ＯＲ^５からなる群から選択され；
   Ｘ^３は、−Ｏ−であり；
   Ｘ^４は、−Ｏ−であり；
   Ｘ^５は、（−ＣＨ_２）_ｍ−であり；
   ｍは０であり；
   Ａは−ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から選択され；
   Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択される）
7. １型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、非自己免疫性２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満症およびメタボリックシンドロームのうちの少なくとも１つを治療するための医薬を製造するために使用される、式ＩＶ
   の化合物の使用方法。
   （式中、
   Ａｒは、ベンゼンであり；
   ｎは、１であり；
   Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アリール、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、およびニトロからなる群から独立して選択され、
   Ｒ^４は水素であり、
   Ｘ^１は−ＯＨであり；
   Ｘ^２は、−ＣＨ_２ＯＨであり；
   Ｘ^３は、−Ｏ−であり；
   Ｘ^４は、−Ｏ−であり；
   Ｘ^５は、（−ＣＨ_２）_ｍ−であり；
   ｍは０であり；
   Ａは−ＣＯ_２Ｈ、および−ＣＯ_２Ｒ^５からなる群から選択され；
   Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルキルからなる群から選択される）
8. Ａが−ＣＯＯＨである、請求項６または７に記載の化合物の使用方法。
9. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノおよびニトロからなる群から独立して選択され、好ましくは水素である、請求項６または７に記載の化合物の使用方法。
10. １型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、非自己免疫性２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満症およびメタボリックシンドロームのうちの少なくとも１つを治療するための医薬を製造するために使用される、式ＩＩ
    の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用方法の使用方法。
11. １型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、非自己免疫性２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、肥満症およびメタボリックシンドロームのうちの少なくとも１つを治療するための医薬を製造するために使用される、式ＩＩＩ
    の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用方法。
12. 請求項１に記載の化合物であって、以下からなる群から選択される化合物：
    （Ｚ）−３−（２−ニトロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
    −イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２）；
    （Ｚ）−３−（２−ニトロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−３）；
    （Ｚ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−４）；
    （Ｚ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−５）；
    （Ｚ）−３−フェニル−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−６）；
    （Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−７）；
    （Ｚ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−８）；
    （Ｚ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−９）；
    （Ｚ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１０）；
    （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１１）；
    （Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１２）；
    （Ｚ）−３−（２−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１３）；
    （Ｚ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１４）；
    （Ｚ）−３−（チオフェン−２−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１５）；
    （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１６）；
    （Ｚ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（（Ｓ２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１７）；
    （Ｚ）−３−（ｍ−トルイル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１８）；
    （Ｚ）−３−（ｍ−トルイル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，
    ５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−１９）；
    （Ｚ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２０）；
    （Ｚ）−３−（２−クロロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２１）；
    （Ｚ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２２）；
    （Ｚ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２３）；
    （Ｚ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２４）；
    （Ｚ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２５）；
    （Ｚ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２６）；
    （Ｚ）−３−（チオフェン−２−イル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２７）；
    （Ｚ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−２８）；および
    （Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アクリル酸（ＲＸ−３０）。