JP2016108323A - 新規な機能性ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
接着を強固にすることで、将来的に発症しうる網膜剥離を予防できる。既に網膜剥離が発症している場合は、硝子体中に手術器具を挿入し、眼の中から網膜を復位する硝子体手術を行う。しかしながら、難治症例においては、硝子体手術後でも網膜が再剥離する。この場合は網膜と網膜色素上皮との間の接着性を良好にすることで再剥離の防止が期待できる。神経網膜と網膜色素上皮の間隙に存在する視細胞外マトリックス、なかでもグルコサミノグリカンであるヒアルロン酸は豊富に存在する。この視細胞外マトリックスを利用して、網膜の接着を促進する作用があれば、硝子体手術の成功率の上昇に寄与するものと考えられる。
すなわち本発明は、以下の発明に関する。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する]
[2]上記[1]に記載の一般式(1)又は一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であって、塩基性アミノ酸が、Arg、His又はLysであり、酸性アミノ酸が、Asp又はGluであり、分岐アミノ酸が、Leu、Ile又はValであり、含アミドアミノ酸が、Asn又はGlnであり、含ヒドロキシアミノ酸が、Ser又はThrであり、脂肪族アミノ酸が、Ala又はGlyであり、芳香族アミノ酸が、Phe、Trp又はTyrであり、そして含硫アミノ酸が、Cys又はMetである、前記ペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[3]上記[1]又は[2]に記載の一般式(1)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であって、
前記一般式(1)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
前記ペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
前記一般式(2)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時にCysを示すか、又は、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
前記ペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[5]アミノ酸配列が配列番号7〜38で表される、上記[1]又は[2]に記載のペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
[6]アミノ酸配列が配列番号15、27又は28で表される、上記[1]又は[2]
に記載のペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する]
[8]上記[7]に記載の医薬であって、塩基性アミノ酸が、Arg、His又はLysであり、酸性アミノ酸が、Asp又はGluであり、分岐アミノ酸が、Leu、Ile又はValであり、含アミドアミノ酸が、Asn又はGlnであり、含ヒドロキシアミノ酸が、Ser又はThrであり、脂肪族アミノ酸が、Ala又はGlyであり、芳香族アミノ酸が、Phe、Trp又はTyrであり、そして含硫アミノ酸が、Cys又はMetである、前記医薬。
[9]上記[7]又は[8]に記載の一般式(1)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬であって、
前記一般式(1)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
上記[7]又は[8]に記載の医薬。
[10]上記[7]又は[8]に記載の一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬であって、
前記一般式(2)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時にCysを示すか、又は、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
上記[7]又は[8]に記載の医薬。
[12]配列番号15、27又は28で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、上記[7]又は[8]に記載の医薬。
[13]眼疾患の予防及び/又は治療用の、上記[7]〜[12]のいずれかに記載の医薬。
[14]眼疾患が、網膜剥離である、上記[13]に記載の医薬。
[15]網膜疾患が、網膜剥離、糖尿病性網膜症又は黄斑変性である、上記[14]に記載の医薬。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する]
[17]眼疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造のための、次の一般式(1)又は一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する]
[18](A)次の一般式(1)又は一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
(B)グルコサミノグリカン又はその塩とを含有する医薬。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する]
[19]上記[18]に記載の医薬であって、塩基性アミノ酸が、Arg、His又はLysであり、酸性アミノ酸が、Asp又はGluであり、分岐アミノ酸が、Leu、Ile又はValであり、含アミドアミノ酸が、Asn又はGlnであり、含ヒドロキシアミノ酸が、Ser又はThrであり、脂肪族アミノ酸が、Ala又はGlyであり、芳香族アミノ酸が、Phe、Trp又はTyrであり、そして含硫アミノ酸が、Cys又はMetである、前記医薬。
前記一般式(1)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
上記[18]又は[19]に記載の医薬。
前記一般式(2)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時にCysを示すか、又は、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成す
る、
上記[18]又は[19]に記載の医薬。
[23]成分(A)が配列番号15、27又は28で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、上記[18]又は[19]に記載の医薬。
[24]成分(B)がヒアルロン酸又はその塩である、上記[18]〜[23]のいずれかに記載の医薬。
[25]眼疾患又は皮膚疾患の予防及び/又は治療用の、上記[18]〜[24]のいずれかに記載の医薬。
[27]角結膜上皮障害が、ドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん又は角膜潰瘍である、上記[26]に記載の医薬。
[28]皮膚疾患が、皮脂欠乏症、進行性指掌角皮症又はアトピー性皮膚炎である、上記[25]に記載の医薬。
[29]成分(A)と成分(B)を同一の製剤中に含む医薬組成物の形態である、上記[18]〜[28]のいずれかに記載の医薬。
[30]成分(A)と成分(B)を別個の製剤中に含むキット製剤の形態である、上記[18]〜[28]のいずれかに記載の医薬。
(B)グルコサミノグリカン又はその塩の治療有効量とを必要とする患者に同時に又は時間を変えて別々に投与する工程を含む、眼疾患又は皮膚疾患の予防及び/又は治療方法。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する]
[32]眼疾患又は皮膚疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造のための、(A)次の一般式(1)又は一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、(B)グルコサミノグリカン又はその塩の組み合わせの使用。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する]
(B)グルコサミノグリカン又はその塩とを含有する化粧品。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する]
[34]上記[33]に記載の化粧品であって、塩基性アミノ酸が、Arg、His又はLysであり、酸性アミノ酸が、Asp又はGluであり、分岐アミノ酸が、Leu、Ile又はValであり、含アミドアミノ酸が、Asn又はGlnであり、含ヒドロキシアミノ酸が、Ser又はThrであり、脂肪族アミノ酸が、Ala又はGlyであり、芳香族アミノ酸が、Phe、Trp又はTyrであり、そして含硫アミノ酸が、Cys又はMetである、前記化粧品。
前記一般式(1)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
上記[33]又は[34]に記載の化粧品。
前記一般式(2)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時にCysを示すか、又は、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
上記[33]又は[34]に記載の化粧品。
[38]成分(A)が配列番号15、27又は28で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、上記[33]〜[37]のいずれかに記載の化粧品。
[39]成分(B)がヒアルロン酸又はその塩である、上記[33]又は[34]に記載の化粧品。
[40]成分(A)と成分(B)を同一の製剤中に含む組成物の形態である、上記[33]〜[39]のいずれかに記載の化粧品。
[41]成分(A)と成分(B)を別個の製剤中に含むキットの形態である、上記[33]〜[39]のいずれかに記載の化粧品。
ても、生体由来のペプチドと比べて遥かに高い結合能を示すため、本発明のペプチドは、ヒアルロン酸を有効成分として含有するものに限られず、これ以外のグルコサミノグリカンを有効成分とする薬剤にも適用することが可能である。
「塩基性アミノ酸」とは、塩基性側鎖を有するアミノ酸を意味し、アルギニン(Arg)、ヒスチジン(His)、リシン(Lys)などを挙げることができる。
「酸性アミノ酸」とは、酸性側鎖を有するアミノ酸を意味し、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)などを挙げることができる。
「分岐アミノ酸」とは、分岐アルキル側鎖を有するアミノ酸を意味し、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、バリン(Val)などを挙げることができる。
「含アミドアミノ酸」とは、アミド又はカルバモイル基を側鎖に有するアミノ酸を意味し、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)などを挙げることができる。
「含ヒドロキシアミノ酸」とは、水酸基を側鎖に有するアミノ酸を意味し、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)などを挙げることができる。
「脂肪族アミノ酸」としては、アラニン(Ala)、グリシン(Gly)などを挙げることができる。
「芳香族アミノ酸」としては、フェニルアラニン(Phe)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)などを挙げることができる。
「含硫アミノ酸」とは、硫黄原子を側鎖に有するアミノ酸を意味し、システイン(Cys)、メチオニン(Met)などを挙げることができる。
「グルコサミノグリカン」としては、ヒアルロン酸(HA)、コンドロイチン(chn)、コンドロイチン硫酸A(CSA)、コンドロイチン硫酸C(CSC)、デルマタン硫酸(DS)、ヘパラン硫酸(HS)、ヘパリン(hep)、ヘパリン類似物質などを挙げることができる。
のアシル基やその他の修飾基で修飾した修飾ポリペプチド、該ポリペプチドの誘導体のC末端のカルボキシキル基をカルボキシレート、アミド又はエステルなどに変換したポリペプチドも発明に包含される。さらに、血中半減期の延長を狙ってPEG化されたポリペプチドや、糖鎖が付加されたポリペプチドも本発明に包含される。
「医薬組成物」とは、少なくとも、本発明のペプチド、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有していればよい。
「眼疾患」としては、網膜疾患、角結膜上皮障害などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。網膜疾患としては、網膜剥離、糖尿病性網膜症、黄斑変性などが挙げられる。また、角結膜上皮障害としては、ドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん、又は角膜潰瘍などが挙げられる。
「皮膚疾患」としては、皮脂欠乏症、進行性指掌角皮症、又はアトピー性皮膚炎などが挙げられる。
本発明のペプチドのX1及びX4における酸性アミノ酸としては、グルタミン酸(Glu)が好ましい。
本発明のペプチドのX1、X3、X4及びX5における分岐アミノ酸としては、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)及びバリン(Val)が好ましい。
本発明のペプチドのX2、X4及びX7における含アミドアミノ酸としては、アスパラギン(Asn)及びグルタミン(Gln)が好ましい。
本発明のペプチドのX3及びX6における含ヒドロキシアミノ酸としては、セリン(Ser)及びトレオニン(Thr)が好ましい。
本発明のペプチドのX4及びX7における脂肪族アミノ酸としては、アラニン(Ala)及びグリシン(Gly)が好ましい。
本発明のペプチドのY1及びY2における含硫アミノ酸としては、システイン(Cys)が好ましい。
本発明のペプチドのY1とY2における分子内結合としては、ペプチド結合、ジスルフィド結合などが挙げられ、ジスルフィド結合が好ましい。
本発明のペプチドのX1としては、アルギニン(Arg)、リシン(Lys)、グルタミン酸(Glu)、ロイシン(Leu)が好ましく、特に、アルギニン(Arg)、リシン(Lys)が望ましい。
本発明のペプチドのX2としては、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)が好ましく、特に、アルギニン(Arg)、グルタミン(Gln)が望ましい。
本発明のペプチドのX4としては、グルタミン酸(Glu)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、バリン(Val)、アスパラギン(Asn)、アラニン(Ala)が好ましく、特に、グルタミン酸(Glu)、バリン(Val)、アスパラギン(Asn)、アラニン(Ala)が望ましい。
本発明のペプチドのX5としては、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、バリン(Val)が好ましく、特に、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)が望ましい。
本発明のペプチドのX6としては、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、バリン(Val)、トレオニン(Thr)が好ましく、特に、ロイシン(Leu)、トレオニン(Thr)が望ましい。
本発明のペプチドのX7としては、アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、グリシン(Gly)が好ましく、特に、アスパラギン(Asn)、グリシン(Gly)が望ましい。
本発明のペプチドのX8としては、フェニルアラニン(Phe)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)が好ましく、特に、フェニルアラニン(Phe)が望ましい。
本発明のペプチドのX9としては、アルギニン(Arg)、リシン(Lys)が好ましい。
ク質の単離、精製方法によって精製することができる。具体的には、例えば抽出、再結晶、硫酸アンモニウムや硫酸ナトリウムなどによる塩析、遠心分離、透析、限外濾過法、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過法、ゲル浸透クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、電気泳動法、向流分配などや、これらの組合せなどの処理操作が挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、食用赤色2号及び3号、食用黄色4号及び5号、食用青色1号及び2号などの食用色素などの水溶性着色タール色素、それらのアルミニウム塩である不溶性レーキ色素、β-カロチン、クロロフィル、ベンガラなどの天然色素などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖、キシリトール、果糖などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
安定化剤の好適な例としては、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウムなどの第4級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジンなどが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、安息香酸ナトリウム、グリセリン、D−ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、D−マンニトールなどが挙げられる。
基剤の好適な例としては、ワセリン、流動パラフィン、スクワランなどの炭化水素類、ミツロウ、ホホバ油、カルナウバワックスなどのエステル類、オレイン酸トリグリセリド以外のトリグリセリド類、オリーブ油、牛脂などの油脂類、セタノール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸などの高級脂肪酸類、エタノール、プロパノールなどの低級アルコール類、水などが挙げられる。
乳化剤の好適な例としては、脂肪酸モノグリセライド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などのノニオン界面活性剤、高級脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルスルホコハク酸エステルなどのアニオン界面活性剤、4級アルキルアミン塩などのカチオン界面活性剤、アルキルベタインなどの両性界面活性剤などが挙げられる。
である。このような態様として、例えば、網膜剥離のための硝子体手術時において、網膜に直接塗布することが挙げられる。経口製剤としては、錠剤(舌下錠、口腔内崩壊剤を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、散剤、顆粒剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などが挙げられる。また、注射剤としては、皮内注射、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、脊髄腔内注射、硬膜外注射、局所注射、眼内注射などが挙げられる。また、経皮製剤としては、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散布剤などが挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤又は徐放性製剤などの放出制御製剤(徐放性マイクロカプセルを含む)であってもよい。また、点眼剤としては、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏などのいずれでもよい。また、生体組織に直接適用するための製剤としては、水性点眼剤と同様の組成を有する液剤などが挙げられる。
投与する場合には、通常、成人一人当たり本発明のペプチドが約0.01μg〜1000mg、グルコサミノグリカンが約0.1mg〜1000mgとなるよう一日一回ないし数回投与し、より好ましくは、成人一人当たり本発明のペプチドが約0.01μg〜1000mg、グルコサミノグリカンが1mg〜300mgとなるよう一日1〜2回投与する。
特表2005−538961号公報の実施例1に記載の方法と同様にして、下記実施例1〜9を固相合成法(Fmoc法)により製造した。各実施例のペプチドの製造においては、カップリング試薬として1,3−ジイソプロピルカルボジイミド/HOBtを使用した。また、各々の段階の脱保護反応及びペプチド鎖の伸長反応の終了は、ニンヒドリン試験により確認した。
各実施例で製造したペプチドの検定は、高速液体クロマトグラフィー(条件については各実施例に詳述)による純度の算出と分子量分析により行った。その結果、各実施例で製造した部分ペプチドの純度はいずれも95%以上であり、分子量分析の結果も理論値とよく一致した。これらの結果から、各ペプチドが正しく製造されたことが確認された。
・HPLC[カラム:YMC−Pack ODS−AM(150 X 4.6 mm);溶媒系A(0.02% TFA/H2O)、B(0.02% TFA/CH3CN)、10%B 10分;流速:0.6mL/分;検出214nmのUV]
保持時間:6.9分(純度98.9%)
・MS(m/z)[ESI−MS]:1007.8(理論値:1007.1)
・HPLC[カラム:YMC−C18(150 X 4.6 mm);溶媒系A(0.02% TFA/H2O)、B(0.02% TFA/CH3CN)、10%B 20分;流速:1mL/分;検出214nmのUV]
保持時間:7.2分(純度98.0%)
・MS(m/z)[MALDI−TOF−MS]:1050.8(理論値:1050.2)
・HPLC[カラム:YMC−C18(150 X 4.6 mm);溶媒系A(0.02% TFA/H2O)、B(0.02% TFA/CH3CN)、15%B 20分;流速:1mL/分;検出214nmのUV]
保持時間:11.6分(純度99.2%)
・MS(m/z)[MALDI−TOF−MS]:1159.7(理論値:1160.4
)
・HPLC[カラム:YMC−C18(150 X 4.6 mm);溶媒系A(0.02% TFA/H2O)、B(0.02% TFA/CH3CN)、20%B 20分;流速:1mL/分;検出214nmのUV]
保持時間:6.9分(純度98.7%)
・MS(m/z)[MALDI−TOF−MS]:1130.6(理論値:1130.4)
・HPLCカラム:YMC−C18(150 X 4.6 mm);溶媒系A(0.02% TFA/H2O)、B(0.02% TFA/CH3CN)、10%B 20分;流速:1mL/分;検出214nmのUV]
保持時間:6.5分(純度96.4%)
・MS(m/z)[ESI−MS]:1078.8(理論値:1078.2)
・HPLC[カラム:YMC−Pack ODS−AM(150 X 4.6 mm);溶媒系A(0.02% TFA/H2O)、B(0.02% TFA/CH3CN)、10%B 20分;流速:1mL/分;検出214nmのUV]
保持時間:8.6分(純度98.1%)
・MS(m/z)[ESI−MS]:1035.2(理論値:1035.2)
・HPLC[カラム:YMC−C18(150 X 4.6 mm);溶媒系A(0.02% TFA/H2O)、B(0.02% TFA/CH3CN)、20%B 20分;流速:1mL/分;検出214nmのUV]
保持時間:9.2分(純度98.5%)
・MS(m/z)[MALDI−TOF−MS]:1162.0(理論値:1161.3)
・HPLC[カラム:YMC−C18(150 X 4.6 mm);溶媒系A(0.02% TFA/H2O)、B(0.02% TFA/CH3CN)、15%B 20分;流速:1mL/分;検出214nmのUV]
保持時間:11.0分(純度99.6%)
・MS(m/z)[MALDI−TOF−MS]:1102.3(理論値1103.0)
・HPLC[カラム:YMC−C18(150 X 4.6 mm);溶媒系A(0.02% TFA/H2O)、B(0.02% TFA/CH3CN)、20%B 20分;流速:1mL/分;検出214nmのUV]
保持時間:10.8分(純度98.7%)
・MS(m/z)[MALDI−TOF−MS]:2243.2(理論値:2242.8)
特表2005−538961号公報の実施例1に記載の方法と同様にして、下記実施例
10〜11を固相合成法(Fmoc法)により製造した。各実施例のペプチドの製造においては、カップリング試薬として1,3−ジイソプロピルカルボジイミド/HOBtを使用した。また、各々の段階の脱保護反応及びペプチド鎖の伸長反応の終了は、ニンヒドリン試験により確認した。ペプチド中のCysには、Fmoc−Cys(Acm)−OH(N-α-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)-S-アセトアミノメチル-L-システイン)を使用
し、ヨウ素を用いてペプチドを樹脂から切り出すことで、ペプチド中のチオール基の脱保護とジスルフィド結合の生成を行った。
各実施例で製造したペプチドの検定は、高速液体クロマトグラフィー(条件については各実施例に詳述)による純度の算出と分子量分析により行った。その結果、各実施例で製造した部分ペプチドの純度はいずれも高く、分子量分析の結果も理論値とよく一致した。これらの結果から、各ペプチドが正しく製造されたことが確認された。
保持時間:9.7分(純度82.1%)
・MS(m/z)[MALDI−TOF−MS]:1335.6(理論値1334.7)
保持時間:10.3分(純度75.2%)
・MS(m/z)[MALDI−TOF−MS]:2448.7(理論値2447.0)試験例1:ビオチン化ヒアルロン酸と各ペプチドとの結合活性比較実験
各ペプチド5 nmolをニトロセルロース膜にImmunoBlot(商標、Hoefer社製)を用いてイムノブロットした。10% nonfat milk in phosphate-buffered saline (PBS) containing0.1% Tween 20 (PBS-Tween)溶液にてブロッキングを42℃にて1時間実施した。ヒアルロン酸(ニワトリ鶏冠由来:生化学工業株式会社製)はビオチン化して、2 mg/mLの濃度で準備した。ビオチン化の行程は井上らの報告(Inoue Y, Yoneda M, Zhao J, Miyaishi O, Ohno-Jinno A, Kataoka T, Isogai Z, Kimata K, Iwaki M, Zako M. Molecular cloning and characterization of chick SPACRCAN. J Biol Chem. 2006;281:10381-8.)に従った。ヒアルロン酸をPBS-Tween溶液にて500倍希釈して室温にて30分間インキュベーションし、膜上のペプチドと結合させた。PBS-Tween溶液にて室温にて30分間washした。HRP-conjugated streptavidin (GE Healthcare Bio-Sciences Corp., Piscataway, NJ)に
て室温にて30分間インキュベーションした。PBS-Tween溶液にて室温にて30分間washした。WESTERN LIGHTNING (商標、PerkinElmer Life Sciences Inc., Boston, MA) にて発光させ、X線フィルムに感光させて検出した。
C1Wにおける発光強度を1として実施例2〜11で合成したペプチド又は環状ペプチドにおける発光強度と比較した結果を図1に示す。C2M(E/V)2、Cycle C2M(E/V)、Cycle C2M(E/V)2がそれぞれ67.7、58.1、62.7を示し、C1Wと比べて非常に高いヒアルロン酸結合能が認められた。
ヒアルロン酸の替わりにヘパラン硫酸(ウシ腎臓由来:生化学工業株式会社製)を用いて試験例1と同様の操作を行った。
C1Wにおける発光強度を1として実施例2〜11で合成したペプチド又は環状ペプチドにおける発光強度と比較した結果を図2に示す。C2M(E/V)2、Cycle C2M(E/V)、Cycle C2M(E/V)2がそれぞれ13.9、4.9、25.8を示し、C1Wと比べて非常に高いヘパラン硫酸結合能が認められた。
ヒアルロン酸の替わりにコンドロイチン硫酸A(クジラ軟骨由来:生化学工業株式会社製)を用いて試験例1と同様の操作を行った。
C1Wにおける発光強度を1として実施例2〜11で合成したペプチド又は環状ペプチドにおける発光強度と比較した結果を図3に示す。C2M(E/V)2、Cycle C2M(E/V)、Cycle C2M(E/V)2がそれぞれ105.3、57.6、41.3を示し、C1Wと比べて非常に高いコンドロイチン硫酸A結合能が認められた。
ヒアルロン酸の替わりにコンドロイチン硫酸C(サメ軟骨由来:生化学工業株式会社製)を用いて試験例1と同様の操作を行った。
C1Wにおける発光強度を1として実施例2〜11で合成したペプチド又は環状ペプチドにおける発光強度と比較した結果を図4に示す。C2M(E/V)2、Cycle C2M(E/V)、Cycle C2M(E/V)2がそれぞれ171.7、142.9、154.2を示し、C1Wと比べて非常に高いコンドロイチン硫酸C結合能が認められた。
1μg/mLに調整したCycle C2M(E/V)2水溶液を用いて、豚眼(丸尚食品から購入)の角膜に毛筆で「H」と書き、10μg/mLFluorescein-HAを豚眼に点眼した。3分経過後、豚眼を生理食塩水の滴下による洗浄を3分毎に行った。10回の洗浄後、SFA-RB(BEX社製)による光照射条件下、豚眼の蛍光状態を撮影(カメラ:Nikon D5100(ニコン社製)、レンズ:AF-S Micro NIKKOR 40mm 1:2.8G(ニコン社製))した。また、Cycle C2M(E/V)2水溶液の替わりに生理食塩水を用いて別の豚眼の角膜に毛筆で「H」と書き、同様の操作を行ったものをコントロールとした。
コントロールの写真を図5(a)、試験例の写真を図5(b)に示す。コントロールでは文字が認識できないが、試験例の豚眼からは、「H」の文字が認識でき、Cycle C2M(E/V)2による角膜からのヒアルロン酸流出抑制作用が認められた。
1μg/mLに調整したCycle C2M(E/V)2水溶液を用いて、豚眼(丸尚食品から購入)の角膜に毛筆で「C」と書き、10μg/mLFluorescein-CSを豚眼に点眼した。3分経過後、豚眼を生理食塩水の滴下による洗浄を3分毎に行った。10回の洗浄後、SFA-RB(BEX社製)による光照射条件下、豚眼の蛍光状態を撮影(カメラ:Nikon D5100(ニコン社製)、レンズ:AF-S Micro NIKKOR 40mm 1:2.8G(ニコン社製))した。また、Cycle C2M
(E/V)2水溶液の替わりに生理食塩水を用いて別の豚眼の角膜に毛筆で「C」と書き、同様の操作を行ったものをコントロールとした。
コントロールの写真を図6(a)、試験例の写真を図6(b)に示す。コントロールでは文字が認識できないが、試験例の豚眼からは、「C」の文字が認識でき、Cycle C2M(E/V)2による角膜からのコンドロイチン硫酸C流出抑制作用が認められた。
(1)豚眼の準備
豚眼(丸尚食品から購入)を毛様体に沿って眼球に切開を加え、前眼部及び硝子体を除去した。その後、眼球の後極側を1cm x 1.5cmサイズの楕円形に眼組織を切り取った。さらに、眼組織から網膜を剥離し、生じた水分をキムワイプで拭き取った。
(2)剥離網膜接着能の比較
1μg/mLに調整したCycleC2M(E/V)2溶液を用いて、試験例7で剥離させた網膜に塗布し、元の眼組織に網膜を接着させた。1分経過後、上記の眼組織を木材(20cm x 2cm x
5mm)長辺の片端から1cm離れた位置に針で固定した。また、木材の眼組織を固定した位置から中心に向かって1cm離れた位置および17cm離れた位置に、文鎮(132mm x 12mm x 12mm)を木材と垂直の向きに置いた。このとき、文鎮がその中心で木材と交差するようにした。さらに木材と2本の文鎮をそれぞれ輪ゴムで固定した。眼組織と2本の文鎮が固定された木材をPBS(-)溶液2L入りの10Lビーカーに沈め、ビーカー中のPBS(-)溶液をマグネティックスターラー(600rpmに設定)とスターラーバーを用いて水流を生じさせ、網膜が眼組織から3/4以上が剥離する又は水流で流れ去るまでの時間(網膜剥離に要する時間)を計測した。また、ペプチド水溶液の替わりに生理食塩水を用いて別の眼細胞と剥離した網膜を接着させ、同様の操作を行ったものをコントロールとした。
ペプチド水溶液およびコントロールを用いた際の網膜剥離に要する時間を図7に示す。ペプチド水溶液によって、網膜剥離に要する時間の有意な延長が認められた。
Claims (37)
- 次の一般式(1)又は一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物(ただし、配列番号3〜6で表されるアミノ酸配列からなるペプチドを除くものとする)。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する] - 請求項1に記載の一般式(1)又は一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であって、塩基性アミノ酸が、Arg、His又はLysであり、酸性アミノ酸が、Asp又はGluであり、分岐アミノ酸が、Leu、Ile又はValであり、含アミドアミノ酸が、Asn又はGlnであり、含ヒドロキシアミノ酸が、Ser又はThrであり、脂肪族アミノ酸が、Ala又はGlyであり、芳香族アミノ酸が、Phe、Trp又はTyrであり、そして含硫アミノ酸が、Cys又はMetである、前記ペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 請求項1又は2に記載の一般式(1)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であって、
前記一般式(1)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
前記ペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1又は2に記載の一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であって、
前記一般式(2)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時にCysを示すか、又は、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
前記ペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - アミノ酸配列が配列番号7〜38で表される、請求項1又は2に記載のペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- アミノ酸配列が配列番号15、27又は28で表される、請求項1又は2に記載のペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 次の一般式(1)又は一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する] - 請求項7に記載の医薬であって、塩基性アミノ酸が、Arg、His又はLysであり、酸性アミノ酸が、Asp又はGluであり、分岐アミノ酸が、Leu、Ile又はValであり、含アミドアミノ酸が、Asn又はGlnであり、含ヒドロキシアミノ酸が、Ser又はThrであり、脂肪族アミノ酸が、Ala又はGlyであり、芳香族アミノ酸が、Phe、Trp又はTyrであり、そして含硫アミノ酸が、Cys又はMetである、前記医薬。
- 請求項7又は8に記載の一般式(1)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬であって、
前記一般式(1)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
請求項7又は8に記載の医薬。 - 請求項7又は8に記載の一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬
上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬であって、
前記一般式(2)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時にCysを示すか、又は、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
請求項7又は8に記載の医薬。 - 配列番号3〜38で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、請求項7又は8に記載の医薬。
- 配列番号15、27又は28で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、請求項7又は8に記載の医薬。
- 眼疾患の予防及び/又は治療用の、請求項7〜12のいずれか一項に記載の医薬。
- 眼疾患が、網膜疾患である、請求項13に記載の医薬。
- 網膜疾患が、網膜剥離、糖尿病性網膜症又は黄斑変性である、請求項14に記載の医薬。
- (A)次の一般式(1)又は一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
(B)グルコサミノグリカン又はその塩とを含有する医薬。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する] - 請求項16に記載の医薬であって、塩基性アミノ酸が、Arg、His又はLysであり、酸性アミノ酸が、Asp又はGluであり、分岐アミノ酸が、Leu、Ile又はValであり、含アミドアミノ酸が、Asn又はGlnであり、含ヒドロキシアミノ酸が、
Ser又はThrであり、脂肪族アミノ酸が、Ala又はGlyであり、芳香族アミノ酸が、Phe、Trp又はTyrであり、そして含硫アミノ酸が、Cys又はMetである、前記医薬。 - 成分(A)が、請求項16又は17に記載の一般式(1)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であって、
前記一般式(1)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
請求項16又は17に記載の医薬。 - 成分(A)が、請求項16又は17に記載の一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であって、
前記一般式(2)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時にCysを示すか、又は、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
請求項16又は17に記載の医薬。 - 成分(A)が配列番号3〜38で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項16又は17に記載の医薬。
- 成分(A)が配列番号15、27又は28で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項16又は17に記載の医薬。
- 成分(B)がヒアルロン酸又はその塩である、請求項16〜21のいずれか一項に記載の医薬。
- 眼疾患又は皮膚疾患の予防及び/又は治療用の、請求項16〜22のいずれか一項に記載の医薬。
- 眼疾患が、角結膜上皮障害である、請求項23に記載の医薬。
- 角結膜上皮障害が、ドライアイ、乾性角結膜炎、点状表層角膜症、角膜びらん又は角膜潰瘍である、請求項24に記載の医薬。
- 皮膚疾患が、皮脂欠乏症、進行性指掌角皮症又はアトピー性皮膚炎である、請求項23に記載の医薬。
- 成分(A)と成分(B)を同一の製剤中に含む医薬組成物の形態である、請求項16〜
26のいずれか一項に記載の医薬。 - 成分(A)と成分(B)を別個の製剤中に含むキット製剤の形態である、請求項16〜26のいずれか一項に記載の医薬。
- (A)次の一般式(1)又は一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
(B)グルコサミノグリカン又はその塩とを含有する化粧品。
Y1−X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−Y2(配列番号1)
(1)
Y1−(X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9)2−Y2(配列番号2)
(2)
[式中、
X1は、独立して、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸又は分岐アミノ酸を示し、
X2は、独立して、含アミドアミノ酸又は塩基性アミノ酸を示し、
X3及びX6は、互いに独立して、分岐アミノ酸又は含ヒドロキシアミノ酸を示し、
X4は、独立して、分岐アミノ酸、脂肪族アミノ酸、含アミドアミノ酸又は酸性アミノ酸を示し、
X5は、独立して、分岐アミノ酸を示し、
X7は、独立して、脂肪族アミノ酸又は含アミドアミノ酸を示し、
X8は、独立して、芳香族アミノ酸を示し、
X9は、独立して、塩基性アミノ酸を示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時に含硫アミノ酸を示すか、又は、
Y1及びY2は、同時に含硫アミノ酸を示し、かつ、前記Y1とY2のアミノ酸が分子内結合を形成する] - 請求項29に記載の化粧品であって、塩基性アミノ酸が、Arg、His又はLysであり、酸性アミノ酸が、Asp又はGluであり、分岐アミノ酸が、Leu、Ile又はValであり、含アミドアミノ酸が、Asn又はGlnであり、含ヒドロキシアミノ酸が、Ser又はThrであり、脂肪族アミノ酸が、Ala又はGlyであり、芳香族アミノ酸が、Phe、Trp又はTyrであり、そして含硫アミノ酸が、Cys又はMetである、前記化粧品。
- 成分(A)が、請求項29又は30に記載の一般式(1)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であって、
前記一般式(1)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
請求項29又は30に記載の化粧品。 - 成分(A)が、請求項29又は30に記載の一般式(2)で表されるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であって、
前記一般式(2)において、
X1及びX9が、互いに独立して、Arg又はLysを示し、
X2及びX7が、互いに独立して、Asn又はGlnを示し、
X3、X4、X5及びX6が、互いに独立して、Leu、Ile又はValを示し、
X8が、Phe、Trp又はTyrを示し、
Y1及びY2は、同時に存在しないか、又は同時にCysを示すか、又は、
Y1及びY2が、同時にCysを示し、そして前記アミノ酸がジスルフィド結合を形成する、
請求項29又は30に記載の化粧品。 - 成分(A)が配列番号3〜38で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項29又は30に記載の化粧品。
- 成分(A)が配列番号15、27又は28で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、その誘導体、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物である、請求項29又は30に記載の化粧品。
- 成分(B)がヒアルロン酸又はその塩である、請求項29〜34のいずれか一項に記載の化粧品。
- 成分(A)と成分(B)を同一の製剤中に含む組成物の形態である、請求項29〜35のいずれか一項に記載の化粧品。
- 成分(A)と成分(B)を別個の製剤中に含むキットの形態である、請求項29〜35のいずれか一項に記載の化粧品。
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