JP2016101390A

JP2016101390A - 透光性生体留置デバイス及びその利用

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Publication number: JP2016101390A
Application number: JP2014242148A
Authority: JP
Inventors: 拓範平等; Hironori Hirato; 平等　　拓範; 庸一佐藤; Yoichi Sato; 佐藤　　庸一; 淳一鍋倉; Junichi Nabekura; 弘明和氣; Hiroaki Wake
Original assignee: National Institute of Natural Sciences
Current assignee: National Institute of Natural Sciences
Priority date: 2014-11-28
Filing date: 2014-11-28
Publication date: 2016-06-02
Anticipated expiration: 2034-11-28
Also published as: WO2016084961A1; JP6653096B2; US20170325961A1; US10806585B2

Abstract

【課題】透光性生体留置デバイスを提供する。【解決手段】希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を備える、生体留置デバイスを提供する。【選択図】なし

Description

本明細書は、透光性生体留置デバイス及びその利用に関する。

従来、人工骨、人工関節など、人体の一部を人工物で置換して、当該置換部位に関わる生体機能を改善又は維持することが行われている。また、脳に対しても電極等を留置して電気刺激を外部から付与して中枢神経系疾患の治療が行われるようになってきている。人工骨等としては、従来、人工骨等としては、脊椎動物の骨を構成するヒドロキシアパタイトが用いられてきている。ヒドロキシアパタイト(HAp : Hydoroxyapatite) は化学式Ca₁₀(Po₄)₆(OH)₂で示される塩基性リン酸カルシウムで、天然の骨や歯の主成分である（非特許文献１）。

また、例えば、脳の頭蓋骨を切除してレーザー光を導入した顕微観察する透明な窓材を設置して脳内を観察したり制御したりすることも行われている。すなわち、ガラス窓を介して超短パルスレーザーを脳の特定部分に集光することによって、蛍光タンパク質の多光子吸収過程による発光で観測したり、光活性物質を用いて神経細胞の活動を高度に制御することが行われている。こうした窓材としてはガラスが用いられている（非特許文献２）。

さらに、近年では、ブレイン−マシンインターフェイス（ＢＭＩ）と称される技術が注目されるようになってきている。ＢＭＩは、脳の機能を機械で補助若しくは調整する、又は脳と機械とを人工的に接続する技術である（非特許文献３）。

セラミックス４３（２００８）、Ｎｏ．１１、９８４−９８６中枢神経系の２光子励起in vivo イメージング、実験医学別冊、in vivo イメージング実験プロトコール、羊土社２０１２年１１月発行、１７１−180 電子情報通信学会誌、VOL.91、No,12、2008、1066-1075

生体に留置する人工デバイスは、人工デバイスが留置されるホストの免疫系によって拒絶されない生体適合性が求められる。また、生体環境においてもその形態や機能を安定して維持できるような化学的安定性及び強度も求められる。

さらに、レーザー光や光刺激を利用した治療、研究、ＢＭＩにおいては、光を透過させる十分な透光性を安定的に有する必要がある。

しかしながら、ヒドロキシアパタイトは、生体適合性に優れているが、透明性がない。また、ガラスは、生体適合性に劣り、免疫系を惹起してしまい当初の透光性が顕著に低下する傾向がある。

そこで、本明細書は、透光性生体留置デバイス及びその利用を提供することを１つの目的とする。

本発明者らは、希土類がドープされたフッ化アパタイトであって一定以上の密度を有する材料であれば、光散乱損失が小さく、かつ生体適合性のほか、化学的安定性及び強度に優れる透光性生体留置デバイスを構築できることを見出した。また、希土類元素添加フッ化アパタイトは、生体に対して透光性を維持できるため、生体内情報の生体外への出力が可能であるほか、生体外情報を生体に対して入力することができる。こうした知見に基づき、本明細書は以下の手段を提供する。

（１）希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を備える、生体留置デバイス。
（２）前記希土類元素添加フッ化アパタイトは、直線透過率が５０％以上である、（１）に記載の生体留置デバイス。
（３）前記希土類元素添加フッ化アパタイトは、気孔率が０．２％未満である、（１）又は（２）に記載の生体留置デバイス。
（４）前記希土類元素添加フッ化アパタイトは、レーザー発振する、（１）〜（３）のいずれかに記載の生体留置デバイス。
（５）骨補填デバイスである、（１）〜（４）のいずれかに記載の生体留置デバイス。
（６）脳に対する光学デバイスである、（１）〜（４）のいずれかに記載の生体留置デバイス。
（７）光学窓である、（６）に記載の生体留置デバイス。
（８）モニタリング用途である、（６）に記載の生体留置デバイス。
（９）外部からの光照射用途である、（６）に記載の生体留置デバイス。
（１０）生体を対象とした情報の入出力のためのシステムであって、
希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を含む基材と、
前記基材を介して光を媒体とする生体内情報を出力するか又は前記基材を介して光を媒体とする生体外情報を入力するための装置と、
を備える、システム。
（１１）脳を対象とする、（１０）に記載のシステム。
（１２）前記光は、レーザー光である、（１０）又は（１１）に記載のシステム。
（１３）治療のための入出力システムである、（１０）〜（１２）のいずれかに記載のシステム。
（１４）生体を対象とする情報の入力又は出力方法であって、
生体に留置された希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を含む基材を介して光を媒体とする生体内情報を出力するか又は前記基材を介して光を媒体とする生体外情報を入力するステップを備える、方法。

本デバイスを生体に留置した状態の一例を示す図である。本デバイスを生体に留置した状態の他の一例を示す図である。本デバイスにレーザー発振させる状態の一例を示す図である。本デバイスにレーザー発振させる状態の一例を示す図である。本デバイスにレーザー発振させる状態の一例を示す図である。本デバイスにレーザー発振させる状態の一例を示す図である。本デバイスの用途等を例示する図である。実施例におけるマウスの頭皮切開状態を示す図である。実施例におけるマウスに対する希土類元素添加フッ化アパタイトの留置状態（載置例）を示す図である。実施例におけるマウスに対する希土類元素添加フッ化アパタイトの留置状態（はめ込み例）を示す図である。留置後０日及び２８日（載置例）と留置後０日及び２１日（はめ込み例）を示す図である。

本明細書は、透光性生体留置デバイス（以下、単に本デバイスという。）及びその利用に関する。本デバイスによれば、生体適合性等に優れる透光性の生体留置デバイスを提供できる。本デバイスは、こうした特性から、生体に対して低侵襲性でもあり、透光性を維持して長期にわたる留置に好適である。

本デバイスによれば、本デバイスを生体に留置することにより、その生体適合性、化学的安定性及び強度等に基づいて骨等を補填することができる。

また、本デバイスを生体に留置することにより、その良好な生体適合性、透光性、化学的安定性及び強度等に基づいて、生体において安定的に透光性を維持して留置できる。このため、本デバイスを介して、本来の生理的状態により近い状態でインビボでのモニタリングやイメージングが可能となる。すなわち、生体内情報の取得又は読み出し（出力）が可能となる。

また、本デバイスを生体に留置することにより、本デバイスを介して、外部から光に基づく生体外情報を、生体に提供又は書き込み（入力）できる。
することができる。

さらに、本デバイスを生体に留置することにより、希土類元素の光活性元素としての性質を利用して、本デバイスにレーザー発振させて、レーザー光に基づく情報を生体に入力できる。

本デバイスは、特に、生体における化学的安定性や強度のほか、骨との接着性も優れるため、骨の一部を置換して上記のようにして、生体内情報や生体外情報のインターフェースとして利用できる。

なお、従来よりヒドロキシアパタイトは、骨や歯との生体適合性が良好であるとされてきたものの、フッ化アパタイトについては、骨や歯との生体適合性や接着性は必ずしも確立されたわけでなかった。さらに、本デバイスにおいて用いるフッ化アパタイトは、従来のヒドロキシアパタイトのように多孔質性でなく、緻密質であって透光性を有するように結晶性が制御されている。従来、ヒドロキシアパタイトの生体適合性や親和性は、こうした多孔質性により細胞や細胞間物質の浸透によるものと考えられていた。

本開示のフッ化アパタイトは、そのような高い生体適当性や骨接着性が予測される多孔質構造も備えていないほか、それ自体の生体適合性も明らかでなく、ひいては、希土類元素添加フッ化アパタイトについては生体適合性は全く報告されていなかった。したがって、本デバイスに用いる希土類元素添加フッ化アパタイトの生体適合性や骨接着性は従来技術から示唆されるものではなく、当業者といえども予測することが困難であったといえる。

本デバイスは、フッ化アパタイトをマトリックスとする透光性領域を有している。本デバイスは、哺乳類を含む脊椎動物に対する生体留置デバイスとして用いることができる。脊椎動物の種類は特に限定されないが、好ましくは、ヒトを含む哺乳類である。ヒト以外の哺乳類としては、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、マウス、サル等の実験動物が挙げられる。

以下、本デバイスとその利用について適宜図面を参照しつつ詳細に説明する。図１には、本デバイスを生体に留置した状態の一例を示し、図２には、本デバイスを生体に留置した状態の他の一例を示し、図３〜６には、本デバイスの適用例を示す。まず、本デバイスで利用する希土類元素添加フッ化アパタイトについて説明し、その後、本デバイス及びその生体への適用について説明する。

（生体留置デバイス）
（希土類元素添加フッ化アパタイト）
透光性を有する希土類元素添加フッ化アパタイトは、それ自体公知である。本開示においては、透光性を有する希土類元素添加フッ化アパタイトを用いることができる。希土類元素添加フッ化アパタイトは、多結晶材料であっても単結晶材料であってもよい。多結晶材料の場合には、透光性を有し、レーザー発振が可能であるためには、その結晶軸が一軸にあるいはある程度制御されて配向されている。なお、アパタイトなどの一軸性結晶においては、ｃ軸方向が結晶主軸方向であるとされている。結晶軸が配向された希土類元素添加フッ化アパタイト（多結晶材料）については、国際公開ＷＯ２０１０／０７３７１２号及び特開２０１２−１６６４３３号公報に開示されている。なお、こうした希土類元素添加フッ化アパタイトがレーザー発振が可能であることは、上記特許文献ほか、各種文献においても公知である（Applied Physics Express 4 (2011)022703, IEEE JOURNAL OF QUANTUM ELECTRONICS, VOOL., 30, NO. 1, JANUARY 1994, 170-179）.

フッ化アパタイトは、一般式α₅（βＯ₄）₃γ（αは、Ｃａ又はＳｒを示し、βは、Ｐ又はＶを示し、γはＦを示す。）で表される。具体的には、Ｃａ₅（ＰＯ₄）₃Ｆ、Ｓｒ₅（ＰＯ₄）₃Ｆ、Ｃａ₅（ＶＯ₄）₃Ｆ、Ｓｒ₅（ＶＯ₄）₃Ｆで表される。

また、ドープされる希土類元素は、特に限定されない。ドープされる希土類元素としては、例えば、セリウム（Ｃｅ）、プラセオジウム（Ｐｒ）、ネオジム（Ｎｄ）、プロメチウム（Ｐｍ）、サマリウム（Ｓｍ）、テルビウム（Ｔｂ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、ホロミウム（Ｈｏ）、エルビウム（Ｅｒ）、ツリウム（Ｔｍ）やイッテルビウム（Ｙｂ）を挙げることができる。これらの希土類元素のうちの一種が単独でフッ化アパタイトの単結晶粒子に含まれていてもよいし、あるいは複数種類の希土類元素が単結晶粒子に含まれていてもよい。またこれらの希土類元素の中でも、特に固体レーザーにドープする代表的な元素であるＮｄ及びＹｂのうちの少なくとも一方が単結晶粒子に含まれていることが好ましい。

希土類元素がドープされたフッ化アパタイトは、公知の方法で製造することができる。例えば、希土類元素が添加されたフッ化アパタイトに希土類元素が均一分散した１又は２以上の単結晶粉末を含んだ懸濁液を準備し、磁場空間にキャスティングして単結晶粒子を配向させた状態で成形し、その後、焼成する。本デバイスに用いる希土類ドープアパタイトは、国際公開ＷＯ２０１０／０７３７１２号及び特開２０１２−１６６４３３号公報等を適宜参照して取得することができる。なお、これらの製造方法によれば、本デバイスとして好適に用いうるサイズや形態の希土類元素ドープフッ化アパタイトを容易に得ることができる。

希土類元素添加フッ化アパタイトは、所定の透光性を有していることが好ましい。透光性の基準としては、直線透過率及び／又は気孔率が挙げられる。本デバイスに用いる希土類元素添加フッ化アパタイトは、直線透過率が５０％以上であることが好ましい。直線透過率が５０％以上であると、生体モニタリングやレーザ発振が可能となる。より好ましくは直線透過率は、６０％以上であり、さらに好ましくは７０％以上であり、一層好ましくは８０％以上である。なお、希土類元素添加フッ化アパタイトの直線透過率Ｔ_１は、平行して直進するパワーI₀の光を試料片に対して垂直に入射して計測するが、試料片を透過した光のうち光路に対して平行のまま広がらずに直進する光に変換される光のパワーがＩ₁である場合、Ｔ_１＝Ｉ_１／Ｉ_０×１００(％)と評価される。直線透過率Ｔ_１は、市販の紫外可視分光光度計（例えば日本分光株式会社Ｖ−７００、Ｖ−７０００等）を用いて計測することができる。直線透過率を計測するのにあたり、試料片表面における光の乱反射や屈折などの影響を除去するために、試料における計測光の入射面および出射面は平行かつ光学研磨されていることが好ましい。

また、希土類元素添加フッ化アパタイトの気孔率が０．２％未満であることが好ましい。気孔率が０．２％未満であると、生体モニタリングやレーザー発振が可能となる。より好ましくは気孔率は、０．１％以下であり、さらに好ましくは０．０５％以下である。なお、希土類元素添加フッ化アパタイトの気孔率は、閉気孔を含んだ（全）気孔率である。したがって、気孔率＝（真密度−焼結体密度）／真密度として求めることができる。ここで、焼結体密度は、試料の重さを、JIS R 1634：１９９８により定義される外形容積で除した数値である。また、真密度は理想結晶における密度であり、原子量及び結晶構造から算定することができる。

さらに、希土類元素添加フッ化アパタイトは、その光散乱損失係数が０．１ｍｍ^-1以下であることが好ましい。こうした光散乱損失特性を備えることで、さらに一層、生体モニタリングやレーザー発振に好適となる。なお、希土類元素添加フッ化アパタイトの光散乱損失係数は、直線透過率Ｔ_１と、試料の光に対する屈折率ｎとから、以下の式に基づいて算出することができる。
光散乱損失係数σ＝−Ｉｎ（１−Ｔ_１―（（（ｎ−１）²＋１）／（（ｎ＋１）²＋１））²）／Ｌ
（ただし、Ｌは試料片の厚みcｍである。）

こうした透光性を有する希土類元素添加フッ化アパタイトは、その希土類元素に基づきレーザー媒質となりうる（国際公開ＷＯ２０１０／０７３７１２号及び特開２０１２−１６６４３３号公報等を参照できる）。

（デバイス形態及びデバイスの生体留置）
本デバイスは、希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を備えることができる。上記したように本デバイスで用いる透光性を有する希土類元素添加フッ化アパタイトを、少なくとも一部の領域に含み、当該領域において透光性を有している。本デバイスの構成は特に限定しない。生体における適用部位やその用途に応じて各種の形態を採ることができる。本デバイスは、その一部の領域のみが希土類元素添加フッ化アパタイトで構成されていてもよいし、全ての領域が希土類元素添加フッ化アパタイトで構成されていてもよい。

本デバイスは生体適合性等に優れるため、それ自体生体内に留置できるほか、骨との接着性にも優れるため、骨と接着して生体内に留置することができる。本デバイスは、それ自体骨接着性を有しているが、骨等との早期接着のために、必要に応じ骨等との当接部位において公知の歯科用セメントや生体組織用の接着剤を適宜用いることができる。なお、本デバイスにおける希土類元素添加フッ化アパタイト結晶のｃ軸方向と、生体留置時の骨におけるアパタイト結晶のｃ軸方向に沿っていてもよいし、そうでなくてもよい。留置位置の骨のアパタイト結晶のｃ軸配向性は必ずしも一軸性でもなく、周辺環境も同一でないほか、用いることができる接着材料等も相違するからである。したがって、留置部位の生体アパタイトのｃ軸方向等を考慮して、留置する本デバイスにおける希土類元素添加フッ化アパタイトの結晶のｃ軸方向性を適宜選択して留置部位に適用すればよい。

（骨補填デバイス）
本デバイスは、骨補填デバイスとして用いることができる。骨補填デバイスは、ヒトなどの動物の骨部を補填し、その機能を回復又は改善させる。本デバイスが、骨への適用を意図する場合には、希土類元素添加フッ化アパタイトのみで、特定骨部の一部あるいは全体を代替するための全領域を占めるような形態を採ることができる。また、透光性やレーザー発振を意図する領域にのみ希土類元素添加フッ化アパタイトを用い、他の領域従来の材料（例えば、ヒドロキシアパタイトなどの他のセラミックスや金属）を組み合わせて用いることもできる。

骨補填デバイスとしては、特に限定されないで、ヒトなどの動物の各種の骨部の一部又は全体を補填するような形態を採ることができる。例えば、本デバイスは、従来、整形外科、脳神経外科及び口腔外科等に適用されている骨補填デバイスとしてできる。典型的には、ヒト等の頭蓋プレートの一部又は全体。バーホールボタンの一部又は全体、腸骨の一部又は全体、頸椎若しくはブロックの一部又は全体、椎弓の一部又は全体、棘突起の一部又は全体、下垂体プレートの一部又は全体、下顎又は上顎の一部又は全体、歯槽骨の一部又は全体等が挙げられる。

これらの中でも、頭蓋プレートやボーホールボタンの一部又は全体を補填する骨補填デバイスとして用いる場合には、脳内のモニタリング等を可能とする光学デバイスやインターフェースとしても有用である。

例えば、図１に示すように、頭蓋骨等の一部を代替するように本デバイスを留置して骨補填デバイスとして用いることができる。また、図２に示すように、骨部欠損部を覆うようにして本デバイスを留置して骨補填デバイスとして用いることもできる。図１及び図２に示す形態は、主に体表近くに存在する頭蓋骨に対して好適である。

（光学デバイス）
本デバイスは、光を媒体として生体内情報を生体の外に出力したり、生体外情報を生体に入力したりする光学デバイス（光学窓）として用いることができる。本デバイスの生体への留置形態は特に限定しないで、光学デバイスとして機能できる形態であればよい。例えば、頭蓋骨に適用する場合には、図１及び図２に示すような形態を用いることができる。

ここで、光とは、特に限定しないで、最も広い概念で解釈される。典型的には、可視光、紫外光、赤外光、Ｘ線、レーザー光等が挙げられる。

ここで、光を媒体とする生体内情報とは、光を媒体として取得可能な生体内部における情報であればよく、特に限定されないが、例えば、生体内の細胞、組織、器官、臓器、又は血液などの生体流体や薬剤の動態等の観察等が挙げられる。なお、生体内情報を取得するのにあたっては、予め、外部から刺激（電気刺激、感覚刺激、運動刺激等）を与える場合もある。なお、こうした外部刺激は、光を媒体として光学デバイスとしての本デバイスを介して供給されることもある。細胞等や薬剤等の動態等は、遺伝子工学的な手法や投与した薬剤等によって特定の物質等を標識したりするなどして可視化することにより、情報として取得しやすくなる。こうした手法としては、例えば、中枢神経系の２光子励起in vivoイメージング（実験医学別冊、in vivo イメージング実験プロトコール、羊土社２０１２年１１月発行、１７１−１８０）等に開示されている。

図３には、本デバイスの光学デバイスとしての適用例を示す。図３に示すように、本デバイスを頭蓋骨に留置し、脳組織に近接又は当接して配置する。本デバイスは透光性を有するため、光学窓等として機能して外部からレーザー光等の光を生体組織に到達させることができる。また、本デバイスは、こうした外部からの入射光に対して組織あるいは組織内に存在する物質からの信号光を取得することができる。

図３に示す形態において、本デバイスの外表面に近接してあるいは当接して、マイクロチップレーザー（発振器）及び／又は受光器を備えるようにすることで、本デバイスを光学窓として備えるウェラブルな生体留置型のレーザー発振デバイスを構築できる。この場合、本デバイスに対してマイクロチップレーザーを本デバイスの外表面に対してアレイ状に配置することで、２Ｄアレイの生体留置型レーザー発振デバイスを構築できる。なお、後述するように、図４〜図６に示す形態も、光学デバイスでもある。

（モニタリング用途）
生体内情報を生体に出力するための本デバイスの用途としては、典型的には、生体内情報をモニタリングするためのモニタリング用途が挙げられる。モニタリング用途として用いる場合には、生体内のモニタリングが可能な状態で生体に本デバイスが留置される。典型的には、上述の光学デバイスのように、頭蓋プレートの一部又は全体、ボーホールボタンの一部又は全体とするときには、脳内モニタリングデバイスとなる。

なお、生体内情報は、肉眼によるほか、各種検出装置や顕微鏡でも取得可能である。また、本デバイスを介して、外部からレーザーを生体内に照射することによって生体内を観察する生物用共焦点レーザー走査型顕微鏡、多格子励起レーザー走査型顕微鏡等によっても取得可能である。モニタリング用途においても、上記した図１〜図３他、後述する図４〜６に例示する適用形態が好ましく用いられる。

光を媒体とする生体外情報とは、光を媒体として提供可能な生体外部からの情報であればよく、特に限定されないが、各種光刺激が挙げられる。こうした生体外情報としては、ニューロン等の細胞、組織、器官等を刺激できる赤外光やレーザー光等の各種光であってもよい。また、生体に本来的に内在する物質等を活性化したり不活化できる各種光（刺激）であってもよい。光刺激は、遺伝子工学的にあるいは投与等により予め生体内に存在させておいた物質を活性化したり不活性化したり、あるいは検出するためのものであってもよい。光による生体物質の活性化については、光遺伝学に基づいて、チャネルロドプシン２、ハロロドプシン等の活性化イオンチャネル等が知られている（Deisseroth K, Feng G, Majewska AK, Miesenbock G, Ting A, Schnitzer MJ. Next-generation optical technologies for illuminating genetically targeted brain circuits. J Neurosci. 2006 Oct 11; 26(41):10380-6., Wu YI, Frey D, Lunqu OI, Jaehriq A, Schlichting I, Kuhlman B, Hahn KM. A geneticaly encoded @hotoactivatable RAc controls the motility of living cells. Nature 2009 Sep 3; 461(7260):104-8. ）。

（外部からの光照射による治療用途、研究用途等）
生体外情報を生体に入力するための本デバイスの用途としては、生体外情報としての光刺激を生体内に適用するための光学窓としての利用が挙げられる。これにより、本デバイスを、治療用途（機能改善に基づく介護又は福祉用途を含む）、研究用途等が挙げられる。治療用途としては、本デバイスを介して外部から赤外光やレーザー光等を生体に到達させることによる細胞や組織の活性化が挙げられる。例えば、特定のレーザー光によって、アルツハイマー病やパーキンソン病の原因タンパク質の不活性等が報告されている（Nature Photonics, Volume 7, 969-972,2013）。

また、フェムト光レーザーによって、ドーパミンを内包し金ナノ粒子を繋いだリポソームを脳内に投与しておき、フェムト光レーザーを照射することにより、リポソームからドーパミンを放出することによるパーキンソン病に対する治療効果が報告されている（Scientic Reports, 4, Article number:5398）。

また、光遺伝学に基づいて、光刺激による光活性化タンパク質である、チャネルロドプシン、ハロロドプシン（既出）のほか、遺伝子工学的に創出されたタンパク質であるLight-gated ionotoropic グルタミン酸レセプター（Molecular Therapy, vol.19, no.9, july 2011, 1212-1219）や、Light-dependent ionotropic グルタミン酸レセプター（Molecular Therapy, vol.19, no.9, july 2011, 1190-1192）、1212-1219）等を利用した神経細胞やその他の細胞の制御等が挙げられる（総論として、Biol Phchiatry 012, 71, 1020-1032）。

こうした治療用途は、そのまま治療方法の開発や機能解析のための研究用途にも適用される。

以上の本デバイスの各種用途は、いずれも、頭蓋骨において本デバイスを留置した場合において、脳に対する各種用途として特に有用である。例えば、図１〜図３他、後述する図４〜６に示す適用形態が好ましく用いられる。

また、以上のことから、本デバイスは、生体を対象として、光を媒体とする情報（生体外情報、生体内情報）の入出力インターフェースとして有用である。

（レーザー発振デバイス）
希土類元素添加フッ化アパタイトは、レーザー媒質であることから、本デバイスをレーザー発振デバイスの一部（レーザー媒質）として利用できる。

本デバイスを光学デバイスの一種としてのレーザー発振デバイスとして用いる場合の態様は特に限定しないが、例えば、図４又は図５に示す態様を採ることができる。図４及び図５に示す態様では、頭蓋骨の一部を代替するように、本デバイスを留置し、デバイスの体表面側に入射鏡を配置し、本デバイスの体内表面側に出射鏡を備えるようにする。また、出射鏡の外側において光スイッチを備えるようにする。図４に示すように、入射鏡、出射鏡及び光スイッチは、外部に備えるようにしてもよいし、図５に示すように、予め本デバイス内のセラミックスマトリックス内に備えるようにしてもよい。なお、出射鏡はフレネル反射で代用することで省略可能である。また、光スイッチも省略可能である。こうした形態のレーザー発振デバイスに外部から所定の励起光を入射させることで、本デバイスがレーザー媒質として機能して、レーザーを発振して生体組織（脳組織）に対して外部からレーザー光を入射させることができる。また、図３と同様に、発振したレーザー光に対する信号光も生体組織から取得することができる。反射ミラーと出力ミラーとを設置する。本デバイスに対して外部から必要な光を照射することで、レーザー発振を確認することができる。

なお、これらの態様において、本デバイスの最も体表面側に、ＬＤ等の励起光発振デバイスを備えることができる。励起光発振デバイスも、アレイ状に発振部位を構成することで、２Ｄアレイ状にレーザーを発振することができるようになる。

本デバイスをレーザー発振デバイスとして用いる場合の態様として、さらに例えば、図６に示す態様を採ることができる。図６に示す態様は、本デバイス内の体表面側に入射鏡を配置し、同様に本デバイス内部の体内表面側に出射鏡を備えるようにする。また、本デバイスの内部の出射鏡の外側において光スイッチを備えるようにする。さらに、この態様では、励起光発振デバイスとしての励起用ＬＤを、本デバイスの内部であって、かつ入射鏡の外側に配置することができる。こうすることで、骨補填する本デバイス内でレーザー発振が可能となる。図６に示すように、励起用ＬＤは、線状又はマトリックス状のアレイとして備えることができるとともに、受光器も同時に備えるようにすることもできる。こうすることで、広い範囲にかつ任意の部位でレーザー発振及び受光が可能となる。なお、励起用ＬＤや受光器には、適宜、インターフェースを介して外部と接続し、給電ほか、入出力を制御することができる。なお、本態様においても、出射鏡及び光スイッチは省略可能である。さらに、この形態では、不透明なセラミックス、例えば、生体適合性に優れる不透明なフッ化アパタイト（ＦＡＰ）やアパタイト等でこうした本デバイスを被覆することで、効率的なレーザー発振が可能となる。

本デバイスをレーザー発振デバイスとして用いることで、生体外部のレーザ−発振デバイスから生体にレ−ザーを照射するのでなく、直接生体において生体内に対してレーザー発振が可能となり、従来にはない治療方法が期待できる。すなわち、本デバイスを光照射用の光学窓として使用した場合の既述の治療用途等を、本デバイスからレーザー発振することで実現できる。

（生体を対象とする情報の入出力のためのシステム）
本開示の生体を対象とする情報の入出力のためのシステムは、希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を含む基材と、前記基材を介して光を媒体とする生体内情報を出力するか又は前記基材を介して光を媒体とする生体外情報を入力するための装置と、を備えることができる。本システムによれば、希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を含む基材（本デバイス）を光学窓として利用して、光を媒体とする情報を入出力することができる。希土類元素添加フッ化アパタイトは、生体適合性ほか、化学的安定性及び強度に優れるため、透明性を安定して維持できるため、良好な光学窓として利用して生体情報を容易に入出力できる。

本システムにおける基材は、既述の本デバイスを、既に説明した適用される各種実施態様で用いることができる。また、本システムは、本デバイスについて既に説明した動物、部位、用途等のため用いることができる。

本システムにおける入出力装置は、光を媒体とする入出力装置であればよい。典型的には、既述したような、本デバイスに適用できる各種の光の照射装置や各種顕微鏡や検出装置が挙げられる。

したがって、本システムは、脳を対象とする入出力システムとして用いることが好ましい。また、本システムは、治療又は介護のための入出力システムであることが好ましい。
また、光としては、レーザー光他、各種の光を利用できる。

（生体を対象とする情報の入力又は出力方法）
本開示の生体を対象とする情報の入力又は出力方法は、生体に留置された希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を含む基材（本デバイス）を介して光を媒体とする生体内情報を出力するか又は前記基材を介して光を媒体とする生体外情報を入力するステップを備えることができる。本方法によれば、本システムと同様、本デバイスを良好な光学窓として利用して光を媒体とする生体情報を容易に入出力できる。

以上のとおり、本デバイスは、良好な生体適合性と透光性を有するほか、レーザー媒質でもあることから、優れた光学窓等としてのほか、光の入出力、光を媒体として生体内情報や生体外情報の入出力インターフェースデバイスに適している。本デバイスは、生体適合性に優れるため、低侵襲性であり、この点においても有用である。

このため、図７に示すように、本デバイスの生体（例えば、脳）への留置により、神経系疾患（例えば、脳神経疾患であるアルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツェルヤコブ病、認知症、てんかん等）の治療、診断、研究を目的とした情報の出力及び入力が可能となる。また、コミニュケーション機能の代替、回復及び促進のための情報の出力及び入力が可能となる。さらに、運動機能の代替、回復及び促進のための情報の出力及び入力が可能となる。生体からの情報は、概して、解析に付されて、情報に応じて利用される。コミニュケーション機能関連の情報は、ＰＣ等に入力されて、被験者の意思等を表明できるようになる。また、運動機能関連情報は、ロボット等に入力されて、ロボットの動きとして実現されるようになる。こうした情報の入出力や各種機能の代替等はＢＭＩの意図するところもである。

本実施例では、マウスの頭蓋骨の開口を形成し、当該開口に対して希土類元素添加フッ化アパタイト（Ｙｂ：ｓ−ＦＡＰ、(Ｙｂ_0.05Ｓｒ_4.95(PO₄)₃Ｆ)）を適用して、その生体適合性を確認した。

希土類元素添加フッ化アパタイトは、直径４ｍｍ、厚さ０．４ｍｍのディスク状焼結体を用いた。この焼結体はの気孔率は、０．２％未満であり、直線透過率は５０％以上であった。また、厚さ方向に沿ってアパタイトのｃ軸方向が配向していたものを用いた。

（１）動物の準備
８週齢の雄の遺伝子改変マウス（Thy１−ＧＦＰ transgenic mouse（M-line）を用いし、ケタミンとキシラジンとの腹腔内投与（それぞれ、１００ｍｇ／kg、１０ｍｇ／ｋｇ）で全身麻酔後、ステレオタキシス（ＳＲ−5N、NARISIGE社）とイヤーバーでマウスの頭部を固定後、はさみを用いて図８に示すような形状（前後方向１４ｍｍ、左右方向１０ｍｍ程度）の範囲で頭皮を切開して頭蓋骨を露出させた。

（２）フッ化アパタイトディスクの留置
ａ）アパタイトを頭蓋の上に載せる場合
専用の固定チャンバーを容易して、歯科用セメント（スーパーボンド、サンメディカル社）を固定具に塗布して頭蓋骨と接合させた。次いで、生体組織用接着剤（3M^TM社, Vetbond^TM）によって接合を補強した。その後、イヤーバーを外し、ステレオタキシスと固定チャンバーで頭部を固定した。さらに、先端径0.5ミリの小型ドリル（19007-05, FST社およびSD-101, NARISHIGE社）使用して、頭蓋に直径2〜3ミリ程度の穴を開けた。開口において露出した脳表に人工脊髄液又は生理食塩水を載せた後、ディスクで蓋をして、スーパーボンドでディスク外縁と頭蓋とを接着した（図９参照）。頭皮を縫合せずにケージに戻した。
ｂ）アパタイトを頭蓋にはめ込む場合
頭蓋に対して、ステレオタキシスとイヤーバーで固定したままの状態で小型ドリルで頭蓋に直径４ｍｍの孔を明け、露出した脳表に対してディスクを直接載せた後、頭皮を縫合する以外は、ａ）と同様に操作して、マウスをケージに戻した（図１０参照）。なお、このケースでは、ディスクより大きな開口を形成していた。

これら生体に留置したフッ化アパタイトのディスクの骨接合状態を図１１に示す。図１１の左側には頭蓋載置例を示し、同右側には頭蓋はめ込み例を示す。図１１左側に示すように、ディスク載置例では、留置０日でもディスクと頭蓋とはよく固定されていた。また、２８日後に歯科用セメントを除去後においても、両者はよく接着しており、フッ化アパタイトと頭蓋とが直接に接着していることがわかった。また、ディスクは、免疫反応を惹起せずに、安定して脳表に保持されていた。さらに、ディスクは、外部に曝されているものの良好な透明性を維持していることがわかった。

また、図１１右側に示すように、ディスクはめ込み例では、留置０日では、ディスクはぼと固定されるに至っていなかったが、２１日目には、膜組織が、骨の内縁とディスクの外縁との間に浸潤していた。ある程度ディスクが開口内に固定されていた。すなわち、骨組織が再生・接合が進行していることがわかった。ディスクの透明性は良好に維持されていた。

以上の結果から、希土類元素添加フッ化アパタイトは、脊椎動物において良好な生体適合性を有しており、免疫応答の惹起が抑制されるか回避されていることがわかった。また、良好な骨接合性を有していることもわかった。さらに、その透明性を安定して維持できることもわかった。

Claims

希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を備える、生体留置デバイス。
前記希土類元素添加フッ化アパタイトは、直線透過率が５０％以上である、請求項１に記載の生体留置デバイス。
前記希土類元素添加フッ化アパタイトは、気孔率が０．２％未満である、請求項１又は２に記載の生体留置デバイス。
前記希土類元素添加フッ化アパタイトは、レーザー発振する、請求項１〜３のいずれかに記載の生体留置デバイス。
骨補填デバイスである、請求項１〜４のいずれかに記載の生体留置デバイス。
脳に対する光学デバイスである、請求項１〜４のいずれかに記載の生体留置デバイス。
光学窓である、請求項６に記載の生体留置デバイス。
モニタリング用途である、請求項６に記載の生体留置デバイス。
外部からの光照射用途である、請求項６に記載の生体留置デバイス。
生体を対象とした情報の入出力のためのシステムであって、
希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を含む基材と、
前記基材を介して光を媒体とする生体内情報を出力するか又は前記基材を介して光を媒体とする生体外情報を入力するための装置と、
を備える、システム。
脳を対象とする、請求項１０に記載のシステム。
前記光は、レーザー光である、請求項１０又は１１に記載のシステム。
治療のための入出力システムである、請求項１０〜１２のいずれかに記載のシステム。
生体を対象とする情報の入力又は出力方法であって、
生体に留置された希土類元素添加フッ化アパタイトを含んで透光性を有する領域を含む基材を介して光を媒体とする生体内情報を出力するか又は前記基材を介して光を媒体とする生体外情報を入力するステップを備える、方法。