JP2016053049A - 5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−n−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドと、その塩及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】機器により、ラキニモドバッチの試料中のDELAQの全量を決定すること;及び前記バッチの試料が、ラキニモドとDELAQとの合計重量に対して、0.1重量%未満のDELAQを含むと決定された場合にのみ、前記バッチを配給用に認可することを含む製造方法および、該バッチを使用した薬学的組成物。
【選択図】なし
Description
ラキニモドは、急性実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて有効であることが示されている化合物である。その化学名は、N−エチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−5−クロロ−1−メチル−2−オキソキノリン−3−カルボキサミドであり、その化学登録番号は、248281−84−7である。ラキニモドの合成方法、及びそのナトリウム塩の製造方法は、米国特許第6077851号に開示されている。ラキニモドのさらなる合成方法は、米国特許第6875869号に開示されている。
ラキニモドの製造において、望ましくない不純物が確認されている。
の混合物を含む薬学的組成物を提供する。
a)ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチを得ること;
b)機器により、前記ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチ中に存在する5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの全量を決定すること;及び
c)前記バッチが、5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを0.10重量%未満で含んでいる場合のみ、前記バッチを用いて薬学的組成物を製造すること
を含む製造方法を提供する。
a)前記薬学的組成物のバッチを得ること;
b)機器により、前記バッチの試料中の5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの全量を決定すること;及び
c)前記バッチの試料が、ラキニモドと5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドとの合計重量に対して、0.1重量%未満の5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを含むと決定された場合にのみ、前記バッチを配給用に認可すること
を含む製造方法を提供する。
a)N−エチルアニリンのバッチを得ること;
b)機器により、前記N−エチルアニリンのバッチ中のアニリンの全量を決定すること;及び
c)前記N−エチルアニリンのバッチが0.5重量%未満のアニリンを含有している場合にのみ、前記N−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
a)N−エチルアニリンのバッチを得ること;
b)前記N−エチルアニリンのバッチからアニリンを分離することにより、前記N−エチルアニリンのバッチを精製すること;及び
c)工程b)からの前記精製されたN−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
a)アニリンを0.5重量%未満含むN−エチルアニリンのバッチを得ること;及び
b)前記N−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
a)5−クロロ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメチルエステルとアニリンとを適切な条件で反応させること;及び
b)前記反応から、5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを得ること
を含む製造方法を提供する。
の混合物を含む薬学的組成物を提供する。
a)ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチを得ること;
b)機器により、前記ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチ中に存在する5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの全量を決定すること;及び
c)前記バッチが、5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを0.10重量%未満で含んでいる場合のみ、前記バッチを用いて薬学的組成物を製造すること
を含む製造方法を提供する。
a)前記薬学的組成物のバッチを得ること;
b)機器により、前記バッチの試料中の5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの全量を決定すること;及び
c)前記バッチの試料が、ラキニモドと5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドとの合計重量に対して、0.1重量%未満の5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを含むと決定された場合にのみ、前記バッチを配給用に認可すること
を含む製造方法を提供する。
a)N−エチルアニリンのバッチを得ること;
b)機器により、前記N−エチルアニリンのバッチ中のアニリンの全量を決定すること;及び
c)前記N−エチルアニリンのバッチが0.5重量%未満のアニリンを含有している場合にのみ、前記N−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
a)N−エチルアニリンのバッチを得ること;
b)前記N−エチルアニリンのバッチからアニリンを分離することにより、前記N−エチルアニリンのバッチを精製すること;及び
c)工程b)からの前記精製されたN−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
a)アニリンを0.5重量%未満含むN−エチルアニリンのバッチを得ること;及び
b)前記N−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法を提供する。
a)5−クロロ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメチルエステルとアニリンとを適切な条件で反応させること;及び
b)前記反応から、5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを得ること
を含む製造方法を提供する。
以下の化学構造を有すDELAQ(デスエチルラキニモド;5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)は、ラキニモド合成の望ましくない合成副生成物であり、ラキニモドの潜在的な分解副生成物である。
例1:DELAQの調製
5−クロロ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸メチルエステルからのDELAQの合成
5−クロロ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸メチルエステルの調製は、全体の内容を本願に援用する米国特許第7560557号の例1に記載されている。
出発物質であるN−エチルアニリン(NEA)が不純物としてアニリンを含む場合、DELAQは、ラキニモドの製造において不純物として生成し得る。それ故、出発物質であるN−エチルアニリン中のアニリンのレベルをモニターし、アニリンの量が0.5%未満である場合のみ、ラキニモドの製造にN−エチルアニリンを使用する。
検出:240nmのUV
流量:1.5mL/min
注入量:50μL
カラム温度:40℃
オ−トサンプラ−温度:5℃
移動相:30%の溶液A−70%の溶液B(ACNの合計濃度55%)
溶液A:800mL酢酸アンモニウム緩衝液−200mLACN
溶液B:300mL酢酸アンモニウム緩衝液−700mLACN
緩衝液pH7.0:2000mLの水に7.7gの酢酸アンモニウムを溶かし、アンモニア水又は氷酢酸でpHを7.0±0.05に調整する。
希釈液B:移動相
実行時間:少なくとも35分間
N−エチルアニリンの試料は、アニリンの存在について上述したHPLC法を用いて分析した。図3は、そのようなHPLC条件の下でのN−エチルアニリンの試料の分析結果を示すHPLCクロマトグラムである。図3に示すように、上記HPLC法を用いて、アニリンは3.003分の保持時間でN−エチルアニリンの試料中に存在していた。
カラム及び充填剤:Inertsil ODS−3V, 5μm, 4.6x250mm, GL Sciencesガ−ドカラム:Opti−Guard C 18, 1mm
UV検出:240nm
流量:1.5mL/min
注入量:50μL
カラム温度:40℃
オ−トサンプラ−温度:5℃
実行時間:12分間
移動相:850mLのACN−150mLの酢酸アンモニウム緩衝液
酢酸アンモニウム緩衝液:2000mLの水に7.7gの酢酸アンモニウムを溶かし、アンモニア水又は氷酢酸でpH7.0±0.05に調整する。
カラム及び充填剤:Inertsil ODS−3V, 5μm, 4.6x250mm, GL Sciencesガ−ドカラム:Opti−Guard C 18, 1mm
検出:240nmでのUV
流量:1.5mL/min
注入量:50μL
カラム温度:40℃
オ−トサンプラ−温度:5℃
実行時間:12分間
移動相:750mLのアセトニトリル及び250mLの酢酸アンモニウム緩衝液をよく撹拌し、使用前に脱ガスする。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
[1]
本発明は、組成物であって、構造:
[2]
a)ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩;
b)少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体;及び
c)構造:
の混合物を含む薬学的組成物。
[3]
[2]に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて3ppm未満の量で存在している薬学的組成物。
[4]
[3]に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて2ppm未満の量で存在している薬学的組成物。
[5]
錠剤形状の[2]乃至[4]の何れか1に記載の薬学的組成物。
[6]
[2]乃至[5]の何れか1に記載の薬学的組成物を製造する方法であって、
a)ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチを得ること;
b)機器により、前記ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチ中に存在する5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの全量を決定すること;及び
c)前記バッチが、5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを0.10重量%未満で含んでいる場合のみ、前記バッチを用いて薬学的組成物を製造すること
を含む製造方法。
[7]
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物の配給用に認可された(validated)バッチの製造方法であって、
a)前記薬学的組成物のバッチを得ること;
b)機器により、前記バッチの試料中の5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの全量を決定すること;及び
c)前記バッチの試料が、ラキニモドと5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドとの合計重量に対して、0.1重量%未満の5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを含むと決定された場合にのみ、前記バッチを配給用に認可すること
を含む製造方法。
[8]
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
a)N−エチルアニリンのバッチを得ること;
b)機器により、前記N−エチルアニリンのバッチ中のアニリンの全量を決定すること;及び
c)前記N−エチルアニリンのバッチが0.5重量%未満のアニリンを含有している場合にのみ、前記N−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
[9]
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
a)N−エチルアニリンのバッチを得ること;
b)前記N−エチルアニリンのバッチからアニリンを分離することにより、前記N−エチルアニリンのバッチを精製すること;及び
c)工程b)からの前記精製されたN−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
[10]
ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
a)アニリンを0.5重量%未満含むN−エチルアニリンのバッチを得ること;及び
b)前記N−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。
[11]
5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの製造方法であって、
a)5−クロロ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメチルエステルとアニリンとを適切な条件で反応させること;及び
b)前記反応から、5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを得ること
を含む製造方法。
[12]
[11]に記載の方法であって、前記反応工程はヘプタンとオクタンとの混合物中で行われる方法。
Claims (12)
- 請求項2に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて3ppm未満の量で存在している薬学的組成物。
- 請求項3に記載の薬学的組成物であって、前記化合物は、該化合物とラキニモドとの合計重量に基づいて2ppm未満の量で存在している薬学的組成物。
- 錠剤形状の請求項2乃至4の何れか1項に記載の薬学的組成物。
- 請求項2乃至5の何れか1項に記載の薬学的組成物を製造する方法であって、
a)ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチを得ること;
b)機器により、前記ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩のバッチ中に存在する5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの全量を決定すること;及び
c)前記バッチが、5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを0.10重量%未満で含んでいる場合のみ、前記バッチを用いて薬学的組成物を製造すること
を含む製造方法。 - ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物の配給用に認可された(validated)バッチの製造方法であって、
a)前記薬学的組成物のバッチを得ること;
b)機器により、前記バッチの試料中の5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの全量を決定すること;及び
c)前記バッチの試料が、ラキニモドと5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドとの合計重量に対して、0.1重量%未満の5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを含むと決定された場合にのみ、前記バッチを配給用に認可すること
を含む製造方法。 - ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
a)N−エチルアニリンのバッチを得ること;
b)機器により、前記N−エチルアニリンのバッチ中のアニリンの全量を決定すること;及び
c)前記N−エチルアニリンのバッチが0.5重量%未満のアニリンを含有している場合にのみ、前記N−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。 - ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
a)N−エチルアニリンのバッチを得ること;
b)前記N−エチルアニリンのバッチからアニリンを分離することにより、前記N−エチルアニリンのバッチを精製すること;及び
c)工程b)からの前記精製されたN−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。 - ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩の製造方法であって、
a)アニリンを0.5重量%未満含むN−エチルアニリンのバッチを得ること;及び
b)前記N−エチルアニリンのバッチを使用して、ラキニモド又は薬学的に許容可能なその塩を製造すること
を含む製造方法。 - 5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの製造方法であって、
a)5−クロロ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−キノリン−3−カルボン酸のメチルエステルとアニリンとを適切な条件で反応させること;及び
b)前記反応から、5−クロロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−N−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドを得ること
を含む製造方法。 - 請求項11に記載の方法であって、前記反応工程はヘプタンとオクタンとの混合物中で行われる方法。
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