JP2016043272A - 眼組織の架橋結合 - Google Patents

Abstract

【課題】本開示は、眼組織の架橋結合に関する。【解決手段】眼組織の架橋結合のためのデバイスが提供される。デバイスは、光増感剤およびナノ粒子を眼組織に導入または適用するように設計される機器を備える。デバイスは、眼組織の架橋結合のために、導入または適用された光増感剤、および／または導入または適用されたナノ粒子を活性化するように設計される光源をさらに備える。【選択図】図１

Description

本開示は、眼組織の架橋結合に関する。本開示の実施形態は、眼組織の架橋結合のための、光増感剤および／またはナノ粒子の活性化に関する。

眼科学の分野において、例えば、治療目的のために、いわゆる光増感剤および電磁放射を利用して、眼組織、すなわち、角膜の生体力学的および生化学的特性を変化させることが周知である。

ヒトの眼は、眼球の外膜によって区切られている。眼の後方部において、眼の外膜は、白い硬化性膜（強膜）によって形成されている。可視光に透過性の角膜は、前部に位置する。眼の外膜の変形は、視力障害を引き起こし得る。例えば、一種の近視、軸性近視は、眼の硬化性軸方向伸長に起因し得る。角膜の楕円体表面は、角膜拡張症または乱視と呼ばれる、ある種の乱視につながり得る。円錐角膜は、角膜のさらなる疾患である。円錐角膜において、角膜の不自然な軟化は、眼球角膜の進行性菲薄化および円錐体の変形につながる。弓隆部が増加するにつれて、角膜は、通常、角膜の中心の下か、または最も高い点（頂点）でより薄くなる。まれに、穿孔が後部角膜に形成し得、それによって、前眼房からの液体が、角膜に入ることを可能にする。これは、急性円錐角膜と呼ばれ、例えば、角膜移植として周知である医療処置を用いて直ちに治療しなければならない。

ブリルアン分光法は、ＯＣＴ（光干渉断層撮影）と組み合わされて、ヒトの角膜の安定性の生体力学的非接触測定のための方法を作成して、初期の円錐角膜を検出し、それによって、初期段階で介入し、疾患が進行を防ぐことを可能にした。

その後の用途は、架橋結合によって角膜を安定化させる用途であることができる。この治療は、角膜の生体力学的および生化学的特性の光化学的な非組織研磨安定化または変化をもたらす。光増感剤溶液は、変化する眼組織に適用され、光増感剤を硬化させる放射に曝露される。この場合、約３００ｎｍ〜約８００ｎｍの波長領域の電磁放射（ＵＶ−Ａ放射またはＮＩＲ放射）は、通常、一次放射として使用される。

リボフラビンとしても周知のビタミンＢ２は、現在、光増感剤として一般的に使用されている。本来の用途において、リボフラビンは、角膜の上皮を少なくとも部分的に除去することができるように、搬送媒体デキストランによって粘性に作られて、リボフラビンが角膜に浸透することを確実にした。有効成分の現代の組成物は、水等の液体であり、角膜の組織内へのリボフラビン分子の拡散に対する制限を既に克服していて、したがって、上皮の有痛性の除去‐患者によって経験される結果としての痛みおよびその後の上皮の治癒工程‐が不要となると考えられる。

角膜架橋結合の目的は、角膜の安定性を強化する目的である。角膜の主な組織、いわゆる、角膜実質は、互いに接続される個々のコラーゲン繊維を含む。角膜実質は、特異的様式で治療して、個々のコラーゲン繊維間に付加結合、すなわち、架橋結合を作成することができる。角膜実質の特異的治療において、例えば、レーザー角膜切削形成術（ＬＡＳＩＫ）において、アルコールを用いて、またはフラップ（組織への蝶番式接続を有する小さい被覆）またはキャップ（組織への接続がない小さい被覆）を折り開けることによって、最初に、表面の保護層、特に、涙膜、上皮、およびボーマン膜（ボーマン層または外境界膜とも呼ばれる）を除去し、リボフラビン等の光増感剤を適用し、その後、角膜組織にＵＶＡ光を約３０分間照射することが可能である。結合（クロスリンクとも呼ばれる）は、架橋結合と呼ばれることが多い。したがって、個々の繊維は、互いと「高密度なメッシュ」を形成し、これは、角膜の全体的な安定性を増加させる。

光増感剤を眼組織に導入するために眼を準備するための従来の方法は、レーザー放射源、眼組織に対してレーザー放射を誘導および集束するための手段、ならびに上述の手段を制御するためのコンピュータを含む。コンピュータは、レーザー放射が、眼組織の内部に少なくとも部分的に延在する、例えば、眼組織の表面からその内部に延在する、少なくとも１つのチャネルを眼組織に作成するように、レーザー放射を制御するようにプログラムされる。したがって、この目的のために、または、例えば、フラップを折り開けるか、またはキャップを除去するために、上皮の相当な部分を除去する必要なく、標的化された様式で、光増感剤を少なくとも１つのチャネルに容易に導入することが可能である。

本開示によると、眼組織の架橋結合は、患者に対してより標的化され、より早い様式で起こり、したがって、患者が２０分〜３０分待つ必要がないことを確実にする。加えて、本開示は、患者が、例えば、より短時間の間、開瞼器にさらされるため、治療法および患者の快適さを支援する。

第１の態様によると、眼組織の架橋結合のためのデバイスが提供される。デバイスは、光増感剤およびナノ粒子を眼組織に導入または適用するように設計される機器を備える。デバイスは、眼組織の架橋結合のために、導入または適用された光増感剤、および／または導入または適用されたナノ粒子を活性化するように設計される光源をさらに備える。

眼組織は、例えば、角膜組織であることができるか、または角膜組織を含むことができる。この場合において、眼組織の架橋結合は、角膜の架橋結合であると見なされる。短い硬化時間は、ナノ粒子を光増感剤に追加し、光増感剤および／またはナノ粒子を活性化することによって達成することができる。

本出願の残りにおいて、用語「光増感剤」は、一般的な意味で使用され、この用語は、使用されるある種類および数の光増感剤に限定されると見なされるべきできはない。加えて、本出願の残りにおいて、用語「ナノ粒子」が使用され、１つの可能な実施形態において、この用語は、生物学的に分解可能なナノ粒子を含む。説明される本開示によると、非生物学的に分解可能であるナノ粒子を使用することも可能であるが、それは、無毒性であるか、適切な添加物によって低減される毒性を有する。

一種類のみの光増感剤および一種類のみのナノ粒子で始まる任意の数が可能である。例えば、ある一種類の光増感剤およびある一種類のナノ粒子を使用することが可能である。また、複数の異なる光増感剤および複数の異なるナノ粒子を使用することも可能である。以下により詳細に説明されるように、唯一の関連する点は、眼組織の架橋結合が活性化されるということである。

光増感剤およびナノ粒子が目に適用される場合において、光増感剤およびナノ粒子の両方が、拡散を介して眼組織に浸透されて、例えば、活性化され、架橋結合の所望の効果を達成することができる。ナノ粒子は、角膜および涙膜等の体の天然障害物を通過することができ、すなわち、ナノ粒子は、光増感剤が眼組織内に拡散することを容易にすることができる。

光源は、光増感剤、ナノ粒子、または光増感剤およびナノ粒子を活性化するように設計することができる。第１の実施形態において、光源は、光増感剤のみを活性化するように設計されるような光源であることができるか、またはそのような光源を含むことができる。活性化された光増感剤による架橋結合に関する上述の詳細が参照される。ナノ粒子は、例えば、光増感剤による架橋結合のために、１つの触媒または複数の触媒として使用することができ、例えば、架橋結合を促進することができる。

光増感剤の活性化のために、ＩＲ、ＮＩＲ、可視、またはＵＶ領域の光を使用することが可能である。１９０ｎｍ〜５００ｎｍ、例えば、２７０ｎｍ、３６６ｎｍ、または４４５ｎｍの波長領域の光を使用して、光増感剤を活性化することができる。例えば、リボフラビンを、光増感剤として使用することができ、ＵＶ光源を、光源として使用することができる。光源は、例えば、角膜等の眼組織の架橋結合のために、すなわち、角膜内に新しいタンパク質結合を作成するために、例えば、３６０ｎｍ〜３７０ｎｍの波長領域の光を提供するように設計することができる。３６０ｎｍ〜３７０ｎｍの波長領域は、リボフラビンで飽和されたヒトの角膜によって、最大レベルで吸収される。しかしながら、別の波長領域の光の放射を介して活性化することができる他の光増感剤が存在する。角膜の堅さは、角膜架橋結合によって最大１．５倍向上することができる。

波長領域を参照して上述したように、光源は、ＵＶ光源であることができるか、またはＵＶ光源を含むことができる。代替として、または加えて、光源は、１つ以上のＵＶ発光ダイオード（ＬＥＤ）、１つ以上のガラス繊維、および／または１つ以上の光導波路であることができるか、またはそれらを含むことができる。複数のＵＶ ＬＥＤ、ガラス繊維、または光導波路を光源として提供することが可能である。複数のＵＶ ＬＥＤ、ガラス繊維、または光導波路のうちのいずれかを、光増感剤の活性化のために光を提供するように構成することができる。

代替的な実施形態において、適した散乱素子が、光路に統合され、かつ硬化に適切な波長が、散乱素子によって提供されるのであれば、ＩＲ−ＦＳレーザー、ＵＶ−ＦＳレーザー、エキシマレーザー、またはそれらの組み合わせ等の屈折レーザーを使用することも可能である。

眼の角膜の実質にチャネルを形成するための代替的な方法において、ＵＶ ＬＥＤ、ガラス繊維、または光導波路の選択は、眼組織の１つ以上の部分表面に光を照射することを可能にし、意図は、ある領域のみを、光増感剤およびナノ粒子によって作用させることである。このように、架橋結合は、チャネルを切る侵襲的外科処置なしで、選択的に制御することができる。組織への入射光の強度は、選択を交互に変更することよって修正することができる。

第２の実施形態において、光源は、ナノ粒子のみを活性化するように設計される光源であることができるか、またはそのような光源を含むことができる。ナノ粒子は、次に、例えば、光増感剤を放出することができるか、光増感剤を活性化することができるか、または光増感剤を放出し、活性化することができる。

組織架橋結合は、角膜移植の特定の実施形態、例えば、ＤＡＬＫ、ＤＥＳＥＣ、ＤＳＡＥＫ、表層角膜移植において有利であることができる。ＤＥＳＥＣ方法に関して、デスメ膜および内皮を有するある部分の角膜実質のみが、ドナー材料と置換される。外科処置において、ある種類のバルーンを前眼房に挿入し、これは、ドナー材料が患者の組織によって治癒するまで、角膜の後部に圧力を印加し、それによって、角膜が前房に入らないことを確実にする。工程を促進し、かつバルーンを除去するための複雑なその後の手術の必要性を防ぐために、ナノ粒子および光増感剤を使用して、短時間で組織架橋結合を達成することが本開示に従って提供される。

また、光増感剤の活性剤を様々なナノ粒子と共に導入することができる、前眼房内の液体に対する保護として、ある種類の保護層を治癒される組織の周囲に形成するナノ粒子を使用して、治癒工程を促進および／または人工前房を回避することができる。

レンチクル摘出のさらなる可能な実施形態において、レンチクルが、上皮に対して角膜実質の中心部または下部に配置される場合、屈折矯正を実施するためのボーマン膜および上皮の所望される表面変形の代わりに、例えば、眼および／または前眼房の内圧に対するデスメ膜および内皮の所望されない変形が生じる可能性がある。これは、予測し得ない屈折矯正につながり、これは、レンチクル摘出によって形成される空洞に光増感剤の活性剤およびナノ粒子を導入することによって防ぐことができる。

患者の眼が、そのようなレンチクル切開を行うように、患者インターフェースによって作用された後、かつレンチクルが除去され、光増感剤およびナノ粒子が導入された後、患者インターフェースを、患者の眼に再度移動して、定められた圧力を上皮に印加し、それによって、前側から、特に、上皮の側から角膜実質内の空洞を閉じることができる。適切な放射を導入して、活性剤を硬化し、レンチクルの除去に起因する２つの隣接面の安定した接続を確実にすることができる。

活性剤を放出するためのナノ粒子の活性化に関して、周知の科学報告書（例えば、Ｐ．Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ ｅｔ ａｌ，２０１０、書誌参考文献の［２］を参照）が参照される。これらの科学報告書は、カーボンナノ粒子を、例えば、レーザーパルスによって活性化することができ、それによって、細胞内に小分子、タンパク質、およびＤＮＡをより容易に提供することを可能にすることを開示する。

光源は、ナノ粒子を活性化するように設計されるレーザーであることができるか、またはそのようなレーザーを含むことができる。レーザーの波長領域は、近赤外（ＮＩＲ）領域にあることができる。レーザーの波長は、８０８〜９８０ｎｍ（ダイオードレーザー）の領域にあることができる。レーザーの波長は、約８１０ｎｍであることができる。レーザーの波長は、約１０６４ｎｍ（Ｎｄ：ＹＡＧレーザー）であることができる。

ナノ粒子は、レーザーエネルギーを吸収することができ、これを、とりわけ、熱に変換することができる。このエネルギーを、次に、光増感剤によるコラーゲンの架橋結合を触媒または促進するために使用することができる。

第３の実施形態において、光源は、光増感剤およびナノ粒子を活性化するように設計される光源であることができるか、またはそのような光源を含むことができる。この目的を達成するために、光源は、光増感剤およびナノ粒子が活性化される単一の波長領域の光を提供するように設計することができる。代替として、または加えて、光源は、例えば、ＳＨＧ（第二次高調波発生）結晶、ＴＨＧ（第三高調波発生）結晶等の適した結晶を用いて、あるいは、２つ以上の異なる光源のうちの少なくとも１つにおいて光増感剤が活性化され、かつ少なくとももう１つにおいてナノ粒子が活性化される、２つ以上の異なる光源を用いて、２つ以上の少なくとも部分的に異なる波長領域の光を提供するように設計することができる。

光増感剤およびナノ粒子を活性化することができる単一の波長領域の光が提供される場合、そのような波長領域は、例えば、ＵＶ領域にあることができ、ナノ粒子は、表面改質を介して適応されて、ＵＶ領域において活性化することができる可能性がある。また、波長領域は、ＮＩＲ領域にあることもでき、ナノ粒子は、上述の様式で活性化することができ、同時に、光増感剤は、熱の吸収を介して活性化することができる。

さらなる実施形態において、活性化のための光源は、１つより多い光源であることができるか、または１つより多い光源を含むことができ、そのうちの１つは、光増感剤を活性化し、そのうちのもう１つは、ナノ粒子を活性化する。したがって、１つのＵＶ光源および１つのＩＲ光源は、例えば、互いに隣接して使用することができる。ＵＶ光源は、例えば、光増感剤を活性化することができ、一方で、ＩＲ光源は、ナノ粒子を活性化し、その逆の場合も同じである。活性化は、連続して、または同時に起こることができる。

一実施形態によると、レーザーは、上述の散乱素子と共に使用することができ、例えば、散光を用いた光増感剤の活性化および散乱素子の分離後、上述のレーザーの波長は、コヒーレント光に変換されて、ナノ粒子を活性化する。

さらなる実施形態によると、光源の波長は、２つのビーム経路に分離され、したがって、増幅素子によって適応され、それによって、ＳＨＧまたはＴＨＧ結晶を用いて、様々な波長を同時に照射することを確実にして、光増感剤およびナノ粒子を同時に活性化する。

さらなる実施形態によると、２つの異なるレーザーは、例えば、ハウジングに配置することができ、これらのレーザーは、２つの別々の、および／または組み合わされたビームチャネルまたはそれらの一部分を、共通のビームチャネルとして使用して、光増感剤およびナノ粒子の同時活性化を確実にする。

デバイスは、架橋結合制御システムを備えることができる。架橋結合制御システムは、適切な投薬デバイスによって、光増感剤およびナノ粒子の導入または適用を自動的に制御するようにプログラムされる制御コンピュータを備えることができる。代替として、または加えて、制御コンピュータは、光増感剤および／またはナノ粒子の活性化を制御するようにプログラムすることができる。架橋結合制御システムは、光増感剤および／またはナノ粒子を活性化するために使用することができる。

角膜架橋結合の場合、光増感剤およびナノ粒子を、様々な方法で、角膜組織に導入することができるか、または角膜組織に適用することができる。

デバイスは、光増感剤および／またはナノ粒子の導入のために、眼組織に少なくとも１つの切開を作成するように設計されるシステムをさらに備えることができる。このシステムは、少なくとも１つのレーザー放射源と、眼組織に対してレーザー放射を誘導および集束するためのシステムとを備えることができる。システムは、システムを制御するためのコンピュータをさらに備えることができる。コンピュータは、眼組織内に少なくとも部分的に延在し、かつ眼の表面の少なくとも１つの開口部に接続される、少なくとも１つの受容チャネルが眼組織に作成されるように、システムおよび／またはレーザー放射を制御するようにプログラムすることができる。

本明細書において強調すべき点は、切開を作成するために使用されるレーザー放射源が、活性化のために上述されたものと異なる光源であることができることである。しかしながら、同一の光源を使用して、切開を作成し、光増感剤および／またはナノ粒子を活性化することも可能である。

光増感剤およびナノ粒子の導入または適用のための、眼組織における少なくとも１つの切開は、様々な方法で作成することができる。少なくとも１つの切開は、１つの切開および／または少なくとも１つのチャネル切開であることができるか、またはそのような切開を含むことができる。少なくとも１つのチャネル切開は、光増感剤および／またはナノ粒子の角膜への導入のための作成することができる。例えば、少なくとも１つのチャネル切開は、光増感剤および／またはナノ粒子の導入のために、１つ以上のチャネルを形成することができる。少なくとも１つの切開は、光増感剤の角膜への適用のために作成することができる。少なくとも１つの切開は、レーザー放射を提供するように設定されるレーザー源によって作成することができる。レーザー源の例としては、アト秒レーザー、フェムト秒レーザー、ナノ秒レーザー、またはピコ秒レーザーがある。フェムト秒レーザー等のそのようなレーザー源は、レーザー光のエネルギーを用いて、組織の光切断によって眼組織を切り、これは、レーザー誘起光学的穿孔（ＬＩＯＢ）を作成し、これは、次に、キャビテーション気泡を生成する。

要約すると、例えば、少なくとも１つの切開および／または少なくとも１つのチャネル切開を含む少なくとも１つの切開は、レーザー放射を用いて、眼組織、例えば、角膜を処理することによって作成することができる。その後、光増感剤およびナノ粒を、少なくとも１つのチャネル切開に導入および／または少なくとも１つの切開に適用することができる。

上述のように、切開を作成するためのレーザー放射源は、光増感剤および／またはナノ粒子を活性化するための光源のものと異なることができる。この場合において、第１のステップは、上述のように、レーザー放射源を用いて少なくとも１つの切開を組織に作成し、その後、光増感剤およびナノ粒子を組織に導入または適用し、少なくとも１つの第２の光源を用いて光増感剤および／またはナノ粒子を活性化するステップであることができる。

しかしながら、同一の光源を使用して、切開を作成し、光増感剤および／またはナノ粒子を活性化することも可能である。一実施形態において、切開を作成するために使用されるレーザー放射源は、光増感剤およびナノ粒子を活性化するために使用することもできる。

レーザー放射源は、３００ｎｍ〜１９００ｎｍの波長領域、例えば、３００ｎｍ〜６５０ｎｍ、６５０ｎｍ〜１０５０ｎｍ、１０５０ｎｍ〜１２５０ｎｍ、または１１００ｎｍ〜１９００ｎｍの領域の波長のレーザー放射を提供することができる。同一のレーザー放射は、また、ナノ粒子を活性化するためにも使用することが可能であり、例えば、ＮＩＲ（例えば、約８１０ｎｍまたは１０６４ｎｍ）にあることができる。この場合において、レーザー放射源は、切開を作成し、ナノ粒子を活性化するために使用することができる。さらなる目的が、光増感剤を活性化する目的である場合、発せられた波長領域が異なることができるか、または光増感剤に適応される波長を有する放射源を使用することができる。レーザー放射源の光強度は、少なくとも１つの切開が作成された後に、低減することが可能である。その後、レーザー放射の減少したエネルギーまたは強度は、切開を組織に作成することができる閾値を下回ることができる。例えば、強度は、例えば、ポッケルスセルを用いた様式で設定することができる。この場合において、光増感剤および／またはナノ粒子は、レーザー放射源の助力を得て活性化することができる。代替として、光増感剤および／またはナノ粒子は、別の放射源の助力を得て活性化することができる。

光増感剤およびナノ粒子を導入または適用するための機器は、例えば、カニューレまたは中空針であることができる。光増感剤を導入するための機器は、光増感剤を眼組織に導入することができる、カニューレであることができる。カニューレは、光増感剤を眼に導入するための２つ以上の出口開口部を備えることができる。全ての実施形態において、ガス、例えば、空気を１つのカニューレまたは複数のカニューレに注入することも可能である。光増感剤およびナノ粒子を適用するための機器は、光増感剤の正確な投薬を可能にする、例えば、カニューレ、中空針、ピペット、または別の種類の機器であることができる。光増感剤およびナノ粒子を適用するための機器は、例えば、カニューレである。

光増感剤は、架橋結合によって組織を安定化するのに適していて、かつ安定化することが可能である。光増感剤は、共有結合および三価の架橋結合の形成によって、コラーゲン繊維間のコラーゲンを導入するのに適することができ、かつ導入することが可能であることができる。角膜架橋結合の場合、光増感剤は、角膜組織を安定化する任意の適した成分を含むことができる。光増感剤は、リボフラビン（ビタミンＢ２）、リジル酸化酵素、トランスグルタミナーゼ、糖アルデヒド、エチルカルボジイミド、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、またはそれらの混合物、例えば、カーノブスキー溶液から選択することができる。

１つ以上のさらなる眼科学的活性剤を光増感剤に追加することができる。そのような活性剤は、例えば、組織治癒または硬化を促進または向上させる活性剤であることができる。抗生物質または他の治療的に有効な点眼剤が可能である。

眼組織の架橋結合のために、ナノ粒子および光増感剤の組み合わせを使用することができる。

一実施形態において、光増感剤による架橋結合を触媒するのに適していて、かつ触媒することができるナノ粒子を使用することができる。触媒能力は、例えば、光増感剤によるコラーゲンの架橋結合を促進する能力である。

触媒能力は、周囲への熱の放散またはナノ粒子の表面上でのラジカルの作成であることができる。触媒能力は、ナノ粒子が触媒反応によって全く消費されないほど狭義に必ずしも解釈される必要はない。むしろ、ナノ粒子自体が、反応時に消費されることも可能である。したがって、触媒能力は、光増感剤のみの使用とは対照的に、光増感剤による組織の硬化を促進する能力であると理解することができる。

硬化は、ＯＣＴ（光干渉断層撮影）と共にブリルアン散乱の使用等の診断法を用いて、および活性剤の十分な硬化後に無色になる色混合物を用いて、検査することができる。

ナノ粒子は、光増感剤による架橋結合の触媒に適することができ、かつ触媒することが可能であることができる。ナノ粒子は、カーボンナノロッド、フラーレン、およびカーボンブラックナノ粒子から選択することができる。これは、ナノ粒子が、例えば、カーボンブラックナノ粒子を含むことができるか、または、カーボンブラックナノ粒子として形成することができることを意味する。ナノ粒子は、１〜１００ｎｍのサイズを有することができる。治療の点から、検討すべきナノ粒子の要因は、（ｉ）活性剤の取り込みおよび放出、（ｉｉ）形成の安定性および貯蔵寿命、（ｉｉｉ）生体適合性、（ｉｖ）体内分布および標的化、ならびに（ｖ）機能性である。

一実施形態において、ナノ粒子のみを活性化することが可能である。その後、これらは、非活性化の光増感剤による架橋結合を触媒することができる。ナノ粒子は、レーザーエネルギーを吸収することができ、これを、とりわけ、熱に変換することができる。このエネルギーは、次に、光増感剤によるコラーゲンの架橋結合を触媒または促進するために使用することができる。

一実施形態において、光増感剤のみを活性化することが可能である。その後、ナノ粒子は、それら自体が触媒される必要なく、古典的な意味で触媒として機能することができる。

一実施形態において、光増感剤ならびにナノ粒子を活性化することが可能である。ナノ粒子の活性化は、光増感剤の活性化の後に、またはそれと同時に起こることができる。

一実施形態において、光増感剤は、ナノ粒子に結合することができる。その後、光増感剤およびナノ粒子の両方を、組織によって一緒に吸収することができる。したがって、ナノ粒子のおかげで、光増感剤を、組織に導入または適用することができる。

光増感剤およびナノ粒子が眼に適用される場合において、光増感剤およびナノ粒子は両方が、例えば、拡散によって、眼組織に浸透することができ、すなわち、組織への光増感剤の拡散は、例えば、ナノ粒子によって単純化することができる。

エネルギーは、標的化された様式で、ナノ粒子に、組織内の活性剤を放出させるように供給することができる。そのために必要とされるエネルギーは、上記のように、放射によって供給することができる。

一実施形態において、光増感剤をナノ粒子に結合しないことが可能である。この場合において、光増感剤は、ナノ粒子と一緒に組織に導入または適用することができる。眼組織の架橋結合が起こるように、上記のように、エネルギーを供給して、光増感剤および／またはナノ粒子を活性化することができる。

使用可能なナノ粒子は、天然材料またはそれらの誘導体（例えば、キトサン、デキストラン、ゼラチン、アルギン酸、リポソーム、澱粉）から成ることができる。他の可能性は、デンドリマー（分岐ポリマー）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリシアノアクリレート、ポリエチレンイミン、ブロックコポリマー、ポリカプロラクトン、アルブミン、キトサン、ハイドロゲル、ポリ（エチレングリコール）／ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリアルキルシアノアクリレート複合体、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール）酸（＝ＰＬＧＡ））等のポリマーを含む。

デンドリマーは、その特定の性質に起因して、活性剤の送達に適している。これらは、特定の抗体または他の化合物を用いて、その表面で比較的容易に機能化することができ、その樹状の性質および高分岐に起因して、高負荷の活性剤を可能にすることができる。

強磁性流体（ＳＰＩＯＮＳ、ＵＳＰＩＯＮＳ）、量子ドット、金ナノ粒子、および磁性酸化鉄を使用することも可能である。

金ナノ粒子は、広範囲にわたって使用され、様々な形（ロッド、量子ドット）で合成することができ、様々なサイズ範囲で市販され、低濃度で容易に検出することができる。細胞は、細胞毒性効果なく、金ナノ粒子を吸収することができる。金ナノ粒子は、ＰＥＧで修飾することもでき、その後、さらに低減された毒性を示すことができる。

金ナノロッド（ＧＮＲ）は、平均的な形状およびサイズを有し、したがって、ＮＩＲ領域（約８１０ｎｍ）でのその光吸収が最大化される（書誌参考文献のＦ．Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；［３］を参照）。金ナノロッドは、典型的には、４０×１０ｎｍ（軸ｘ直径）のサイズを有する円柱である。

さらなるナノ粒子は、カーボン（フラーレン、カーボンチューブ）またはシリコンに基づくことができる。

カーボンベースのナノ粒子は、種々の理由のために適している。その光線力学的能力が周知である。カーボンベースのナノ粒子は、カーボンナノロッド、フラーレン、およびカーボンブラックナノ粒子（すすナノ粒子とも呼ばれる）を含むことができる。

カーボンナノロッド（またはカーボンナノチューブ）は、１つの壁またはいくつかの壁を有することができる長いカーボンベースのロッドである。ナノロッドは、＞１００の高さ−幅比を有し、数ｍｍの長さならびに単層カーボンナノチューブ（ＳＷＮＴまたはＳＷＣＮＴ）の場合は０．７〜１．５ｍｍ、および多層カーボンナノチューブ（ＭＷＮＴまたはＭＷＣＮＴ）の場合は２〜５０ｎｍの直径を有する。従来のカーボンナノチューブは、例えば、２４８ｎｍ（ＫｒＦレーザー）、５３２ｎｍ（Ｎｄ：ＹＯＶ₄レーザー）、６３２．８ｎｍ（Ｈｅ−Ｎｅレーザー）の領域の波長に応答する（書誌参考文献のＭ．Ｔａｃｈｉｂａｎａ，２０１３；［４］を参照）。これらの粒子に関して、種々の有毒性が説明されている。しかしながら、これらの全ての報告書は、活性剤の送達のための用途におけるナノ粒子の生体適合性に取り組んでいる。眼に関する用途は説明されていない。

十分に開示されているように、フラーレンは、抗菌剤としての可能性を有する。光励起後、フラーレンは、活性酸素種を生成することが可能である（例えば、書誌参考文献のＹａｍａｋｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００３；［５］を参照）。

黒鉛は、すすナノ粒子（またはカーボンブラックナノ粒子もしくはＣＢナノ粒子）の基本構造である。黒鉛は、天然の形で存在し、かつ人工的に生成することができる、柔らかく黒い光沢のある金属材料である。個々のカーボンブラックナノ粒子は、２５ｎｍの平均直径を有することができるが、しかし、凝集された形では最大２００ｎｍの平均直径を有することが多い。カーボンブラックナノ粒子は、例えば、１０６４ｎｍの波長領域の放射によって活性化することができる（書誌参考文献のＡ．Ｓｅｎｇｕｐｔａ，２０１３および２０１４；［６］を参照）。

細孔表面上の酸化基は、触媒、化学、および電気反応性等のカーボンブラックナノ粒子の物理化学的特性に最大の影響を与える。主に、塩基性ヒドロキシル、酸性カルボキシル、ならびにカルボニル、およびラクトン基が表面上に形成される。活性カーボンブラックの生成において、最大１５％の質量分率を有する官能酸素基を導入することができる。

一実施形態において、ナノ粒子は、カーボンナノチューブ、フラーレン、およびカーボンブラックナノ粒子から選択することができる。

ナノ粒子は、周知の製造者および供給者から調達することができる。本明細書に言及されるナノ粒子の生成は、当業者には周知であり、本明細書でより詳細に説明する必要はない。

さらに、ナノ粒子をコーティングで被覆して、例えば、凝集を防ぐか、または生体適合性を向上させることが可能である。そのようなコーティングは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、例えば、デキストラン、キトサン、プルラン等の天然ポリマー、およびオレイン酸ナトリウム、ドデシルアミン等の界面活性剤等の様々なポリマーを含むことができる（書誌参考文献のＷ．Ｄｅ Ｊｏｎｇ，Ｐ．ＪＡ Ｂｏｒｍ；［８］を参照）。エチレングリコールが提供されるナノ粒子は、白血球がナノ粒子を異物として認識することを防ぐことができ、それによって、ナノ粒子が活性部位にドッキングすることができるまで、ナノ粒子を血液中により長くとどまらせることを可能にする。

ナノ粒子に対して種々のサイズが可能である。この場合において、０．１〜２００ｎｍ、例えば、１〜１００ｎｍの領域の平均サイズを有する粒子を、ナノ粒子として分類することができる。ナノ粒子が、光増感剤による架橋結合を触媒または促進することが可能な場合、ナノ粒子に対して他のサイズが可能である。

ナノ粒子のサイズは、当業者に周知の方法を用いて判定することができる。１つの可能な方法は、動的光散乱（ＤＬＳ）である。しかしながら、他の測定方法も使用され得る。

最近頻繁に議論される話題となっているナノ粒子に関連付けられる問題は、その潜在的な毒性である。ここ何年かの間、いくつかの科学論文が、フラーレン、カーボンナノロッド、および量子ドット等の毒性に取り組み、サイズおよび表面を含む多くのパラメータ、ならびに表面改質が毒性の一因となったことを示した（書誌参考文献のＷ．Ｄｅ Ｊｏｎｇ，Ｐ．ＪＡ Ｂｏｒｍ ２００８；［８］を参照）。生体適合性は、単純に、ナノ粒子のサイズのわずかな変更を用いて改質することができる。表面改質に関して上述したコーティングが参照される。ナノ粒子毒性に関しても、ナノ粒子を選択するために当業者が参照する、大規模なデータ収集が存在する。そのようなデータ収集は、例えば、Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ ２００２，２００４；Ｏｂｅｒｄｏｅｒｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ ２００５，Ｂｏｒｍ ｅｔ ａｌ ２００６に開示され、また、そのようなデータ収集の概要に関しては、Ｗ．Ｄｅ Ｊｏｎｇ，Ｐ．ＪＡ Ｂｏｒｍ ２００８も参照されたい（書誌参考文献の［９］〜［１２］を参照）。

さらなる態様によると、医薬組成物が提供される。医薬組成物は、眼組織の架橋結合のために、本明細書で説明される光増感剤および本明細書で説明されるナノ粒子を含む。光増感剤およびナノ粒子は、上記のように選択することができる。

医薬組成物の１つの特定の例として、医薬組成物は、リボフラビンおよびカーボンブラックナノ粒子を含むことができる。さらなる実施形態において、医薬組成物は、リボフラビンおよび金ナノ粒子を含むことができる。

さらなる態様によると、拡張症、例えば、円錐角膜の治療のためのデバイスおよび／または医薬組成物の使用が提供される。これは、拡張症、例えば、円錐角膜の治療のために、デバイスおよび医薬組成物を使用することができることを意味する。さらなる態様によると、角膜移植の治療におけるデバイスおよび／または医薬組成物の使用が提供される。さらなる態様によると、ＬＡＳＩＫにおける、例えば、フラップの安全な固定におけるデバイスおよび／または医薬組成物の使用が提供される。

さらなる態様によると、眼組織の架橋結合のための方法が提供される。方法は、光増感剤およびナノ粒子の眼組織への導入または適用と、眼組織の架橋結合のために、光増感剤および／またはナノ粒子を活性化するのに適した波長を有する光を提供することとを含む。

本発明による眼組織の架橋結合のためのデバイスを備えるレーザーシステムの例の略図を示す。 ＵＶ照射によって活性化される光増感剤およびナノ粒子を用いて、眼組織の架橋結合反応を行う方法を示す。 ＵＶ照射によって活性化される光増感剤およびナノ粒子を用いて、眼組織の架橋結合反応を行う別の方法を示す。 ＩＲ照射によって活性化される光増感剤およびナノ粒子を用いて、眼組織の架橋結合反応を行う別の方法を示す。

図１の説明
続く図面を参照して、特定の例示的な実施形態がより詳細に説明される。図面において、理解を高めるために、個々の要素がより正確に作られているが、これは、示される主題を限定するよう意図されるものではない。例えば、ＵＶ光源（２２）は、様々な波長領域の光を発するように設定することもできる。

図１は、一実施形態による眼組織の架橋結合のためのデバイスを備えるレーザーシステム（１００）の例の略図を示す。デバイスは、光増感剤およびナノ粒子を眼組織に導入または適用するように設計される光増感剤分配ユニット（１０）を備える。単に明確する目的のためであって、限定する目的のためではなく、リボフラビンが、本例において、光増感剤の例として使用され、機器は、光増感剤およびナノ粒子を提供し、かつ光増感剤およびナノ粒子を投与し、分配するように構成されるため、この光増感剤分配ユニットは、以下において、リボフラビン分配ユニット（１０）と呼ばれる。レーザーシステム（１００）は、光増感剤およびナノ粒子（１２）の適用のための機器をさらに備え、これは、例えば、カニューレであることができる。光増感剤およびナノ粒子（１２）を適用するための機器は、リボフラビン分配ユニット（１０）の一部であることができるか、または別々のユニットであることができる。

レーザーシステムは、光源（２０）をさらに含む。本例において、光源（２０）は、例えば、ＵＶ波長領域（２４）の光を提供するように構成されるＵＶ光源（２２）を含む。光源（２０）は、例えば、ＩＲ波長領域（２８）の光を提供するように構成されるＩＲ光源（２６）をさらに含む。

この場合において、レーザーシステム（１００）は、制御コンピュータ（３０）をさらに含み、これは、別々の制御ユニット、すなわち、リボフラビン制御ユニット（３２）、光源制御ユニット（３４）、およびレーザー制御ユニット（３６）を有する。リボフラビン制御ユニット（３２）は、リボフラビン分配ユニット（１０）および／または光増感剤およびナノ粒子（１２）を適用するための機器を制御するように構成される。光源制御ユニット（３４）は、光源（２０）を制御するように構成される。例えば、光源制御ユニット（３４）は、ＵＶ光源（２２）およびＩＲ光源（２６）を互いに独立して制御するように構成することができる。レーザー制御ユニット（３６）は、レーザー放射を提供するレーザー源（５０）を制御するように構成される。

ＵＶ光源（２２）およびレーザー源（５０）は、様々な特性を有する放射を提供する別々のユニットとして示されているが、適した放射を提供するように構成される１つの源の放射のみを提供することも可能である。放射が、光増感剤およびナノ粒子を組織に導入または適用するために、少なくとも１つの切開を作成し、かつ角膜架橋結合のために、光増感剤および／またはナノ粒子を活性化するのに適しているように、放射を制御することができる。

図１に示される例において、制御コンピュータ（３０）は、本明細書においてＷａｖｅＮｅｔ（商標）（４０）と呼ばれる、コンピュータネットワークに接続される。これは、とりわけ、患者データならびに治療および診断パラメータへのアクセスを提供する。

図１はまた、レーザーシステム（１００）のベンチ（７０）に配置される、治療される患者（６０）も示す。

以下において、種々の波長の放射と組み合わせたあるナノ粒子の使用によって、どの効果を達成することができるかを示すように、複数の例が概説される。図１に示されるデバイス、または同様に設計されるデバイスを使用して、これらの例を実施することができる。

実施例１
ＩＲレーザー放射によって眼組織に切開が作成される（図２ａ）。リボフラビンおよびカーボンブラックナノ粒子が切開に導入される（図２ｂ）。その後、眼組織およびナノ粒子によって吸収されるリボフラビンが、３６０ｎｍ〜３７０ｎｍの領域のＵＶ放射によって活性化される（図２ｃ）。硬化時間は、ナノ粒子なしのリボフラビンのみの適用と比べて大幅に短縮される。

実施例２：
リボフラビンおよびカーボンブラックナノ粒子が眼組織に適用される（図３ａ）。待ち時間後、リボフラビンおよびナノ粒子は、組織内に拡散する（図３ｂ）。その後、眼組織およびナノ粒子によって吸収されたリボフラビンは、３６０ｎｍ〜３７０ｎｍの領域のＵＶ放射によって活性化される（図３ｃ）。硬化時間は、ナノ粒子なしのリボフラビンのみの適用と比べて大幅に短縮される。

実施例３：
ＩＲレーザー放射によって眼組織に切開が作成される（図４ａ）。リボフラビンおよびカーボンブラックナノ粒子が、切開に導入される（図４ｂ）。その後、眼組織およびナノ粒子によって吸入されたリボフラビンは、１０６４ｎｍの領域のＩＲ照射によって活性化される（図４ｃ）。硬化時間は、ナノ粒子なしのリボフラビンのみの適用と比べて大幅に短縮される。

参考文献
[1] Brianna Deane, Nanodiamond-embedded contact lenses improve glaucoma treatment, Science and Technology, UCLA, 13 February 2014.
[2] P. Chakravarty et al, Delivery of molecules into cells using carbon nanoparticles activated by femtosecond laser pulses, Nature Nanotechnology, 5, 607-611, (2010).
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[12] Borm et al 2006, The Potential risks of nanomaterials: a review carried out for ECETOC, PArt. Fiber Toxicol., 2006, 3, 11.

Claims (13)

1. 眼組織の架橋結合のためのデバイスであって、
   光増感剤およびナノ粒子を前記眼組織に導入または適用するように設計される機器と、
   前記眼組織の架橋結合のために、導入または適用された前記光増感剤、および／または導入または適用された前記ナノ粒子を活性化するように設計される光源と、を備える、デバイス。
2. 前記光源は、ＵＶ光源を含む、請求項１に記載のデバイス。
3. 架橋結合制御システムを備え、
   制御コンピュータが、
   前記光増感剤および前記ナノ粒子の前記導入または適用を制御する、および／または
   前記光増感剤および／または前記ナノ粒子の前記活性化を制御する、
   ようにプログラムされる、請求項１または２に記載のデバイス。
4. 前記眼組織に前記光増感剤および／または前記ナノ粒子を前記導入または適用するための少なくとも１つの切開を作成するように設計される、システムをさらに備える、請求項１〜３のいずれか１項に記載のデバイス。
5. 前記システムは、
   レーザー放射源と、
   前記眼組織に対して前記レーザー放射を誘導および集束するためのシステムと、
   前記システムを制御するためのコンピュータであって、前記眼組織内に延在し、かつ前記眼の表面の少なくとも１つの開口部に接続される、少なくとも１つのチャネルが前記眼組織に作成されるように、レーザー放射を制御するようにプログラムされる、コンピュータと、
   を備える、請求項５に記載のデバイス。
6. 前記レーザー放射源は、３００〜１９００ナノメートル（ｎｍ）の波長領域の光を提供するように設計される、請求項５に記載のデバイス。
7. 前記光増感剤は、リボフラビン（ビタミンＢ２）、リジル酸化酵素、トランスグルタミナーゼ、糖アルデヒド、エチルカルボジイミド、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、またはそれらの混合物を含むか、またはそれらから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載のデバイス。
8. 前記ナノ粒子は、前記光増感剤による架橋結合を触媒するのに適している、請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
9. 前記ナノ粒子は、カーボンナノロッド、フラーレン、および／またはカーボンブラックナノ粒子を含むか、またはそれらから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のデバイス。
10. 前記カーボンナノ粒子は、１〜１００ｎｍの領域のサイズを有する、請求項９に記載のデバイス。
11. 眼組織の架橋結合のための光増感剤およびナノ粒子を含む、医薬組成物。
12. 拡張症もしくは円錐角膜の治療のための、または角膜移植もしくはＬＡＳＩＫの処置において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のデバイスおよび／または請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
13. 眼組織の架橋結合のための方法であって、
    光増感剤およびナノ粒子を角膜に導入または適用するステップと、
    前記眼組織の架橋結合のために、導入または適用された前記光増感剤、および／または導入または適用された前記ナノ粒子を活性化するのに適した波長を有する光を提供するステップと、を有する、方法。