CN105380745B - 眼组织的交联 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及眼组织的交联。本公开的实施方案涉及激活光敏剂和/或纳米粒以用于眼组织的交联。
Description
技术领域
本公开涉及眼组织的交联。本公开的实施方案涉及激活光敏剂和/或纳米粒以用于眼组织的交联。
背景技术
在眼科学领域中，已知利用所谓的光敏剂和电磁辐射来改变眼组织(即，角膜)的生物力学和生物化学特性，以用于治疗目的。
人眼被眼球的外壳限定。在眼睛的后区中，眼睛的外壳由白色巩膜(巩膜)形成。可见光可透过的角膜位于前区中。眼睛外壳的变形可能是视觉缺陷的原因。举例来说，近视的一种形式，轴性近视，可源自眼睛的巩膜轴向伸长。角膜的椭球面可导致一种形式的散光，其称为角膜突出或散光。圆锥形角膜是角膜的另一疾病。在圆锥形角膜中，角膜的非自然软化导致角膜逐渐变薄和发生圆锥形变形。随着凸性增加，角膜通常在角膜的中心或最高点(顶点)下方变薄。在极少情况下，可在后角膜中形成穿孔，借此允许来自眼睛的前房的流体进入角膜。这称为急性圆锥形角膜，其必须例如利用称为角膜移植的医疗手术立即治疗。
布里渊光谱法与OCT(光学相干断层成像术)组合以产生用于人类角膜的稳定性的生物力学无接触测量以检测早期圆锥形角膜的方法，借此使得有可能进行早期干预并防止疾病发展。
随后应用可为通过交联使角膜稳定。此治疗产生角膜的生物力学和生物化学特性的光化学无组织摩擦稳定或改变。光敏剂溶液施加到待更改的眼组织上或眼组织中，且曝露于辐射，辐射使光敏剂固化。近似300nm到近似800nm的波长范围内的电磁辐射(UV-A辐射或NIR辐射)通常在此情况下用作主要辐射。
目前维生素B2(也称为核黄素)通常用作光敏剂。在原始应用中，核黄素通过载体介质葡聚糖而变得粘性使得角膜的上皮必须至少部分移除，以便确保核黄素穿透角膜。活性成分的现代组分为比如水等液体且已经克服了核黄素分子扩散到角膜组织中的限制，且因此上皮的疼痛移除以及所产生的患者经历的痛苦和后续上皮愈合过程不再有必要。
角膜交联的目标是加强角膜的稳定性。角膜的主要组织，所谓的基质，包括个别胶原纤维，其彼此连接。角膜基质可以特定方式处理以便产生个别胶原纤维之间的额外键，即交联。在角膜基质的特定处理过程中，有可能(例如)首先在例如激光原位角膜磨削术(LASIK)中使用酒精或通过展开皮瓣(具有铰链式连接到组织的小覆盖物)或冠(不具有连接到组织的小覆盖物)而移除表层保护层(特定来说，泪液膜)、上皮和前弹力膜(也称为鲍曼氏层或前界层)，施加例如核黄素等光敏剂，且随后用UVA光辐射角膜组织持续近似30分钟。联接(也称为交联)常常称为交联。个别纤维因此彼此形成“较密集网格”，这增加角膜的总体稳定性。
用于使眼睛准备好以供将光敏剂引入到眼组织中的常规方法包括用于激光辐射的源、用于相对于眼组织引导和聚焦激光辐射的构件，以及用于控制上文提及的构件的计算机。计算机经编程以控制激光辐射使得激光辐射在眼组织中产生至少一个通道，该通道至少部分在眼组织内部延伸，例如从眼组织表面延伸到其内部。因此有可能容易地以瞄准的方式将光敏剂引入到至少一个通道中而不需要为此目的移除上皮的很多部分或例如展开皮瓣或移除冠。
发明内容
根据本公开，以对于患者来说更瞄准且更快的方式发生眼组织的交联，借此确保患者不必等待20到30分钟。另外，本公开支持治疗手术和患者的舒适度，因为例如患者经受眼睑拉钩所持续的时间周期较短。
根据第一方面，提供一种用于眼组织的交联的装置。该装置包括经设计以将光敏剂和纳米粒引入或施加到眼组织中或眼组织上的仪器。该装置进一步包括光源，其经设计以激活已引入或施加的光敏剂和/或已引入或施加的纳米粒，用于眼组织的交联。
眼组织可为或可包括(例如)角膜组织。在此情况下，眼组织的交联被视为角膜的交联。可通过将纳米粒添加到光敏剂且激活光敏剂和/或纳米粒而实现短固化时间。
在本申请的其余部分中，术语“光敏剂”将在一般意义上使用，其中此术语不应被视为对所使用的“光敏剂”的某类型和数目的限制。另外，术语“纳米粒”在本申请的其余部分中使用，其中在一个可能实施方案中，此术语包含可生物降解的纳米粒。根据所描述的本公开，还有可能使用不可生物降解的纳米粒，但其无毒或具有通过适当添加剂减轻的毒性。
以仅一种类型的光敏剂和仅一种类型的纳米粒开头的任何数字都是可行的。举例来说，有可能使用一种一个某些类型的光敏剂和一个某些类型的纳米粒。还有可能使用多个不同光敏剂和多个不同纳米粒。唯一重要的点是，激活眼组织的交联，如下文将更详细阐释。
在光敏剂和纳米粒施加到眼睛上的情况下，光敏剂和纳米粒两者可(例如)经由扩散而穿透眼组织，以便在该处激活且实现所需的交联效果。纳米粒可通过身体的天然障碍物，例如角膜和泪液膜，即纳米粒可使得光敏剂更容易扩散到眼组织中。
光源可经设计以激活光敏剂、纳米粒或光敏剂和纳米粒。在第一实施方案中，光源可为经设计以仅激活光敏剂的此光源或可包括经设计以仅激活光敏剂的光源。此处参考关于通过经激活光敏剂进行的交联的上文提及的细节。纳米粒可用作(例如)用于通过光敏剂进行的交联的催化剂，且可(例如)加速交联。
有可能使用IR、NIR、可见或UV范围内的光用于激活光敏剂。190nm到500nm的波长范围内的光(例如，270nm、366nm或445nm)可用于激活光敏剂。核黄素可用作光敏剂，且例如UV光源可用作光源。光源可例如经设计以提供360nm到370nm的波长范围内的光以(例如)用于眼组织(例如，角膜)的交联，以便在角膜中产生新的蛋白键。360nm到370nm的波长范围由呈核黄素饱和状态的人类角膜以最大水平吸收。然而，存在其它光敏剂，其可经由利用另一波长范围内的光的辐射来激活。角膜的硬度可通过角膜交联而改进达1.5倍。
如上文参考波长范围描述，光源可为UV光源或包括UV光源。作为替代或另外，光源可为或包括一个或多个UV发光二极管(LED)、一个或多个玻璃纤维和/或一个或多个光波导。提供多个UV LED、玻璃纤维或光波导作为光源是可行的。多个UV LED、玻璃纤维或光波导中的任一种可经配置以提供光用于光敏剂的激活。
在替代实施方案中，还有可能使用折射激光器，例如IR-FS激光器、UV-FS激光器、准分子激光器或其组合，提供适宜的散射元件，其集成到光学路径中，且该散射元件提供适于用于固化的波长。
在用于在眼睛的角膜的基质中形成通道的替代方法中，UV LED、玻璃纤维或光波导的选择允许眼组织的一个或多个局部表面被光照射，其中意图是仅某些区将被光敏剂和纳米粒作用。以此方式，可选择性地控制交联而无需切割通道的侵入性外科手术。入射在组织上的光的强度可通过交替地改变选择而修改。
在第二实施方案中，光源可为经设计以仅激活纳米粒的光源或可包括经设计以仅激活纳米粒的光源。纳米粒继而可接着(例如)释放光敏剂、激活光敏剂，或释放并激活光敏剂。
组织交联在例如DALK、DESEC、DSAEK、上皮角膜移植等角膜移植的特定实施方案中可能是有利的。关于DESEC方法，仅基质的具有后弹力膜和内皮的某些部分被供体材料替代。在外科手术过程中，一种类型的囊插入到眼睛的前房中，其将压力施加到角膜的后区上直到供体材料愈合了患者的组织为止，借此确保角膜不会掉落到前房中。为了加速进程且防止需要复杂的后续操作来移除囊，根据本公开，使用纳米粒和光敏剂在短时间周期内实现组织交联。
还可使用形成待愈合的组织周围的一种类型的保护层的纳米粒，以保护眼睛的前房中的流体，光敏剂的活性剂可能与不同纳米粒一起引入到眼睛的前房中以便加速愈合过程和/或避免人工前房。
在微透镜提取的另一可能实施方案中，在微透镜相对于上皮安置在基质的中心或下部区中的情况下，有可能代替于用于实施折射校正的前弹力膜和上皮的所需表面变形，将发生后弹力膜和内皮例如相对于眼睛的内压和/或眼睛的前房的非想要变形。这将导致不可预见的折射校正，其可通过将光敏剂和纳米粒的活性剂引入到微透镜提取所形成的腔中来防止。
在患者的眼睛已被用以执行此类微透镜切口的患者界面作用之后，且在微透镜已移除且已引入光敏剂和纳米粒之后，患者界面可再次移动到患者的眼睛上以便将所界定压力施加到上皮上，且借此从前侧(特定来说从上皮的侧部)关闭基质中的腔。可引入适当辐射以便使活性剂固化且确保因移除微透镜引起的两个邻近表面的可靠连接。
相对于激活纳米粒以释放活性剂，参考已知科研报告(例如，P.Chakravarty等人，2010年，见文献题录[2])。这些科研报告公开了可通过(例如)激光脉冲激活碳纳米粒，借此使得较容易提供细胞中的小分子、蛋白和DNA。
光源可为经设计以激活纳米粒的激光或包括经设计以激活纳米粒的激光。激光的波长范围可在近红外(NIR)区中。激光的波长可在808到980nm的范围内(二极管激光)。激光的波长可近似为810nm。激光的波长可近似为1064nm(Nd:YAG激光)。
纳米粒可吸收激光能量且将此转换为(除其它外)热。此能量继而可用于催化或加速光敏剂对胶原的交联。
在第三实施方案中，光源可为经设计以激活光敏剂和纳米粒的光源或可包括经设计以激活光敏剂和纳米粒的光源。为此，光源可经设计以提供可在其中激活光敏剂和纳米粒的单一波长范围内的光。作为替代或另外，光源可经设计以(例如)借助适宜的晶体(例如，SHG(二次谐波发生)晶体、THG(三次谐波发生)晶体)或借助两个或更多个不同光源而提供两个或更多个至少部分不同波长范围中的光，在两个或更多个不同光源的至少一个中激活光敏剂，且在两个或更多个不同光源的至少另一个中激活纳米粒。
如果提供可在其中激活光敏剂和纳米粒的单一波长范围内的光，那么此波长范围可在(例如)UV范围内，其中纳米粒可能经由表面改性而调适以便在UV范围内激活。波长范围还可在NIR范围内，其中可以上述方式激活纳米粒，且同时可经由热的吸收而激活光敏剂。
在另一实施方案中，用于激活的光源可为一个以上光源或可包括一个以上光源，其中一个激活光敏剂且其中另一个激活纳米粒。因此，一个UV光源和一个IR光源可(例如)靠近彼此使用。UV光源可(例如)激活光敏剂，而IR光源激活纳米粒，或反之亦然。激活可循序或同时发生。
根据一个实施方案，激光可与上文提及的散射元件一起使用，其中，在(例如)借助漫射光激活光敏剂且将散射元件解耦之后，上文提及的激光的波长转换为相干光以便激活纳米粒。
根据另一实施方案，光源的波长可分为两个光束路径且通过放大元件相应地调适，借此确保(例如)通过使用SHG或THG晶体同时照射不同波长，以便同时激活光敏剂和纳米粒。
根据另一实施方案，两个不同激光可(例如)安置在外壳中，其中这些激光使用两个单独和/或组合光束通道或其部分量作为共同光束通道以便确保同时激活光敏剂和纳米粒。
装置可包括交联控制系统。交联控制系统可包括控制计算机，其经编程以通过适当定量给料装置自动控制光敏剂和纳米粒的引入或施加。作为替代或另外，控制计算机可经编程以控制光敏剂和/或纳米粒的激活。交联控制系统可用于激活光敏剂和/或纳米粒。
在角膜交联的情况下，光敏剂和纳米粒可引入到角膜组织中或以不同方式施加到角膜组织上。
装置可进一步包括系统，其经设计以在眼组织中产生至少一个切口以用于引入光敏剂和/或纳米粒。此系统可包括至少一个激光辐射源和用于相对于眼组织引导和聚焦激光辐射的系统。该系统可进一步包括用于控制系统的计算机。该计算机可经编程以控制系统和/或激光辐射使得在眼组织中产生至少一个接收通道，其至少部分延伸到眼组织中且连接到眼睛表面中的至少一个开口。
此处应强调的一点是，用以产生切口的激光辐射源可为不同于上文描述的用于激活的光源的光源。然而，也有可能使用相同光源来产生切口且激活光敏剂和/或纳米粒。
眼组织中的用于引入或施加光敏剂和纳米粒的至少一个切口可以不同方式产生。至少一个切口可为一个切口和/或至少一个通道切口或包括一个切口和/或至少一个通道切口。至少一个通道切口可经产生用于将光敏剂和/或纳米粒引入到角膜中。举例来说，至少一个通道切口可形成用于引入光敏剂和/或纳米粒的一个或多个通道。至少一个切口可经产生用于将光敏剂施加到角膜上。至少一个切口可由经设定以提供激光辐射的激光源产生。激光源的实例为阿秒激光、飞秒激光、纳秒激光或皮秒激光。例如飞秒激光等此类激光源通过用激光的能量对组织进行光致破裂而切割眼组织，这产生激光引发的光学穿透(LIOB)，LIOB继而产生空泡。
总的来说，至少一个切口(例如，包括至少一个切口和/或至少一个通道切口)可通过利用激光辐射处理眼组织(例如，角膜)而产生。光敏剂和纳米粒可随后引入到至少一个通道切口中和/或施加到至少一个切口上。
如上文提及，用于产生切口的激光辐射的源可不同于用于激活光敏剂和/或纳米粒的光源。在此情况下，第一步骤可为借助激光辐射源在组织中产生至少一个切口，且接着将光敏剂和纳米粒引入或施加到组织中或组织上并借助至少一个第二光源激活光敏剂和/或纳米粒，如上文描述。
然而，也可能使用相同光源产生切口且激活光敏剂和/或纳米粒。在一个实施方案中，用于产生切口的激光辐射的源还可用于激活光敏剂和纳米粒。
激光辐射源可提供300nm–1900nm波长范围内的激光辐射，例如300nm–650nm、650nm–1050nm、1050nm–1250nm或1100nm-1900nm的范围内的波长。相同激光辐射还可用于激活纳米粒，且可(例如)在NIR(例如，近似810nm或1064nm)内。在此情况下，激光辐射源可用于产生切口且激活纳米粒。如果另一目标是激活光敏剂，那么所发射波长范围可变化，或可使用具有适于光敏剂的波长的辐射源。在产生至少一个切口之后减少激光辐射源的光强度是可行的。激光辐射的衰减的能量或强度可因而在组织中产生切口所达的阈值以下。该强度(例如)可借助普克尔盒以此方式设定。在此情况下，光敏剂和/或纳米粒可在激光辐射源的辅助下激活。作为替代，光敏剂和/或纳米粒可在另一辐射源的辅助下激活。
用于引入或施加光敏剂和纳米粒的仪器可为(例如)插管或中空针。用于引入光敏剂的仪器可为插管，可经由其将光敏剂引入到眼组织中。插管可包括用于将光敏剂引入到眼睛中的两个或更多个出口开口。在所有实施方案中，还可能将例如空气等气体注射到一个插管或多个插管中。用于施加光敏剂和纳米粒的仪器可为插管、中空针、吸管或(例如)允许光敏剂的精确定量给料的另一类型的仪器。用于施加光敏剂和纳米粒的仪器为(例如)插管。
光敏剂适于且能够通过交联使组织稳定。光敏剂可适于且能够通过形成共价和三价交联而在胶原纤维之间引入胶原交联。对于角膜交联，光敏剂可包括使角膜组织稳定的任何适宜的成分。光敏剂可选自核黄素(维生素B2)、赖氨酰化氧、转谷氨酰胺酶、糖醛、乙基碳二亚胺、戊二醛、甲醛或其混合物(例如，Karnovsky溶液)。
一个或多个其它眼科活性剂可添加到光敏剂。此类活性剂可为(例如)加速或改进组织愈合或硬化的活性剂。抗生素或其它治疗活性滴眼剂是可行的。
纳米粒与光敏剂的组合可用于眼组织的交联。
在一个实施方案中，可使用适于且能够催化通过光敏剂进行的交联的纳米粒。催化能力使(例如)加速通过光敏剂对胶原的交联的能力。
催化能力可为将热耗散到周围环境或在纳米粒表面上产生基团。催化能力不一定在催化反应完全不消耗纳米粒的如此狭义的意义上解释。事实上，还有可能纳米粒本身在反应期间被消耗。催化能力可因此理解为相对于单独使用光敏剂加速由光敏剂对组织的固化的能力。
固化可借助诊断方法检查，例如使用布里渊散射以及OCT(光学相干断层成像术)以及借助彩色添加剂，该彩色添加剂在活性剂充分固化后变为无色。
纳米粒可适于且能够催化通过光敏剂进行的交联。纳米粒可选自碳纳米棒、富勒烯和碳黑纳米粒。这意味着纳米粒包括(例如)碳黑纳米粒，或形成为碳黑纳米粒。纳米粒可具有1-100nm范围内的大小。依据治疗，纳米粒的待考虑的因素为(i)活性剂的并入和释放，(ii)制剂的稳定性和储存寿命，(iii)生物相容性，(iv)体内分布和靶向性，以及(v)功能性。
在一个实施方案中，仅激活纳米粒是可行的。这些可接着催化通过非激活光敏剂进行的交联。纳米粒可吸收激光能量且将此转换为(除其它外)热。此能量继而可用于催化或加速光敏剂对胶原的交联。
在一个实施方案中，仅激活光敏剂是可行的。纳米粒可接着在经典意义上充当催化剂而本身不需要被催化。
在一个实施方案中，激活光敏剂以及纳米粒是可行的。纳米粒的激活可在激活光敏剂之后或随其同时发生。
在一个实施方案中，光敏剂可与纳米粒结合。光敏剂和纳米粒两者可接着被组织一起吸收。光敏剂可因此由于与纳米粒结合而引入到组织中或施加到组织上。
在光敏剂和纳米粒施加到眼睛上的情况下，光敏剂和纳米粒两者可(例如)通过扩散而穿透眼组织，即光敏剂到组织中的扩散可(例如)通过纳米粒简化。
可供应能量以触发纳米粒以瞄准的方式在组织中释放活性剂。为此所需的能量可通过辐射来供应，如上文描述。
在一个实施方案中，光敏剂不与纳米粒结合是可行的。在此情况下，光敏剂可与纳米粒一起引入到组织中或施加到组织上。可供应能量以便激活光敏剂和/或纳米粒(如上文描述)，使得发生眼组织的交联。
可用的纳米粒可由天然材料或其衍生物组成(例如，壳聚糖、葡聚糖、明胶、藻酸盐、脂质体、淀粉)。其它可能性包含例如树枝状聚合物(支化聚合物)、聚乳酸(PLA)、聚腈基丙烯酸酯、聚乙烯亚胺、嵌段共聚物、聚已酸内酯、白蛋白、壳聚糖、水凝胶、聚(乙二醇)/聚(ε-己内酯)、聚氰基丙烯酸烷基酯复合物、聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)(＝PLGA)等聚合物。
树枝状聚合物归因于其特定性质而适于活性剂的递送。这些可与特定抗体或其它化合物一起在其表面上相对容易地功能化，且归因于其树枝状性质和高支化，允许活性剂的高负载。
使用铁磁流体(SPIONS、USPIONS)、量子点、金纳米粒和磁性氧化铁也是可行的。
金纳米粒在较广领域使用，可以不同形式(棒、量子点)合成，以不同大小范围市售，且可容易地在小浓度下检测到细胞可在无细胞毒性效应的情况下吸收金纳米粒。金纳米粒还可用PEG改性且接着展现进一步减小的毒性。
金纳米棒(GNR)具有平均形状和大小，且因此其在NIR范围内(近似810nm)的光学吸收率最大化(参见F.Rossi等人，2012；文献题录[3])。金纳米棒通常为具有40x 10nm(轴x直径)大小的圆柱体。
其它纳米粒可基于碳(富勒烯、碳管)或硅。
基于碳的纳米粒适于各种用途。其光动力能力是已知的。基于碳的纳米粒可包括碳纳米棒、富勒烯和碳黑纳米粒(也称为煤烟纳米粒)。
碳纳米棒(或碳纳米管)是可具有一个壁或若干壁的长的基于碳的棒。纳米棒具有>100的高宽比，长度为几mm，且对于单壁碳纳米管(SWNT或SWCNT)来说直径为0.7到1.5mm，且对于多壁碳纳米管(MWNT或MWCNT)来说直径为2到50nm。常规碳纳米管(例如)响应于248nm(KrF激光)、532nm(Nd:YOV4激光)、632.8nm(He-Ne激光)范围内的波长(参见M.Tachibana,2013；文献题录[4])。已描述这些粒子的各种有毒性质。然而，所有这些报告解决纳米粒应用于递送活性剂的生物相容性。尚未描述眼睛上的应用。
富勒烯具有作为抗菌剂的潜力，如已充分公开。在光致激发之后，富勒烯能够产生反应性氧物质(参见例如Yamakoshi等人，2003；文献题录[5])。
石墨是煤烟纳米粒的基本结构(或碳黑纳米粒或CB纳米粒)。石墨是以天然形式发生的柔软黑色金属光泽材料且可人工产生。个别碳黑纳米粒可具有25nm的平均直径，但在聚集形式下通常具有达200nm的平均直径。碳黑纳米粒可(例如)通过1064nm的波长范围内的辐射激活(参见A.Sengupta，2013和2014；文献题录[6])。
孔表面上的氧化物群对碳黑纳米粒的物理化学性质具有最大影响，例如催化、化学和电反应性。首先，碱性羟基、酸性羧基以及羰基和内酯基形成在表面上。在活性碳黑的生产过程中，可引入具有达15％的质量分数的功能氧基。
在一个实施方案中，纳米粒可选自碳纳米棒、富勒烯和碳黑纳米粒。
纳米粒可从已知制造商和供应商取得。此处提及的纳米粒的生产是本领域的技术人员已知的且不需要在此处更详细描述。
此外，用涂层涂覆纳米粒(例如)以防止结块或改进生物相容性是可行的。此类涂层可包括不同聚合物，例如聚乙二醇(PEG)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)，例如天然聚合物(比如葡聚糖、壳聚糖、支链淀粉)和表面活性剂(例如，油酸钠、十二烷胺等)(参见W.DeJong、P.JA Borm；文献题录[8])。具备乙二醇的纳米粒可防止白细胞将纳米粒辨识为异物，借此使纳米粒能够保留在血液中更长时间，直到这些可对接到活性部位为止。
各种大小对于纳米粒来说都是可行的。在此情况下，具有0.1-200nm范围内的平均大小(例如，1-100nm)的粒子可分类为纳米粒。如果纳米粒能够催化或加速通过光敏剂进行的交联，那么纳米粒的其它大小也是可行的。
可借助本领域已知的方法确定纳米粒的大小。一种可行方法是动态光散射(DLS)。然而，还可使用其它测量方法。
最近成为经常性讨论话题的与纳米粒相关联的问题是其潜在毒性。在过去几年，若干科研论文解释了例如富勒烯、碳纳米棒和量子点等纳米粒的毒性，且表明包括大小和表面以及表面改性的许多参数都对毒性有促进作用(参见W.De Jong、P.JA Borm 2008；文献题录[8])。可借助纳米粒的大小的稍许改变来简单地改进生物相容性。参考上文相对于表面改性描述的涂层。还存在关于纳米粒毒性的大量数据收集，本领域的技术人员将参考数据收集而选择纳米粒。此类数据收集例如在Donaldson等人2002、2004；
等人2005、Borm等人2006中公开，还参见W.De Jong、P.JA Borm 2008以获得此类数据收集的简要概述(参见文献题录[9]到[12])。
根据另一方面，提供一种药物组合物。该药物组合物包括用于眼组织的交联的本文描述的光敏剂和本文描述的纳米粒。光敏剂和纳米粒可如上文描述而选择。
作为药物组合物的一个特定实例，该药物组合物可包括核黄素和碳黑纳米粒。在另一实施方案中，药物组合物可包括核黄素和金纳米粒。
根据另一方面，提供装置和/或药物组合物治疗扩张症(例如圆锥形角膜)的用途。这意味着可使用该装置和药物组合物来治疗扩张症，例如圆锥形角膜。根据另一方面，提供使用装置和/或药物组合物治疗角膜移植的用途。根据另一方面，提供该装置和/或在LASIK中的药物组合物在(例如)皮瓣的安全紧固过程中的用途。
根据另一方面，提供一种用于眼组织的交联的方法。该方法包括将光敏剂和纳米粒引入或施加到眼组织中或眼组织上，以及提供具有适于激活用于眼组织的交联的光敏剂和/或纳米粒的波长的光。
附图说明
图1展示根据本发明包括用于眼组织的交联的装置的激光系统的实施例的示意说明。
图2展示在光敏剂和纳米粒被UV照射激活的情况下实行眼组织的交联反应的方式。
图3展示在光敏剂和纳米粒被UV照射激活的情况下实行眼组织的交联反应的另一方式。
图4展示在光敏剂和纳米粒被IR照射激活的情况下实行眼组织的交联反应的另一方式。
具体实施方式
图1的描述
将参看以下图式更详细描述特定示例性实施方案。尽管个别元件制造地得更精确以便增强理解，但此不希望限制所展示的主题。举例来说，UV光源(22)还可经设定以在不同波长范围内发射光。
图1展示根据一个实施方案包括用于眼组织的交联的装置的激光系统(100)的实施例的示意说明。该装置包括经设计以将光敏剂和纳米粒引入或施加到眼组织中或眼组织上的光敏剂施配单元(10)。此光敏剂施配单元在下文称为核黄素施配单元(10)，因为仅为了清晰起见且绝不为了限制，核黄素在本实施例中用作光敏剂的实例，且仪器经配置以提供光敏剂和纳米粒以及对光敏剂和纳米粒进行定量给料和施配。激光系统(100)进一步包括用于施加光敏剂和纳米粒的仪器(12)，其可为(例如)插管。用于施加光敏剂和纳米粒的仪器(12)可为核黄素施配单元(10)的一部分或可为从核黄素施配单元(10)分离的单元。
激光系统进一步包括光源(20)。在本实施例中，光源(20)包括(例如)UV光源(22)，其经配置以在UV波长范围(24)内提供光。光源(20)进一步包括(例如)IR光源(26)，其经配置以在IR波长范围(28)内提供光。
在此情况下，激光系统(100)进一步包括控制计算机(30)，其继而具有单独控制单元，即核黄素控制单元(32)、光源控制单元(34)和激光控制单元(36)。核黄素控制单元(32)经配置以控制核黄素施配单元(10)和/或用于施加光敏剂和纳米粒的仪器(12)。光源控制单元(34)经配置以控制光源(20)。举例来说，光源控制单元(34)可经配置以独立于彼此而控制UV光源(22)和IR光源(26)。激光控制单元(36)经配置以控制提供激光辐射的激光源(50)。
尽管UV光源(22)和激光源(50)展示为提供具有不同特性的辐射的单独单元，但也有可能仅提供一个经配置以提供适宜辐射的辐射源。该辐射可经控制使得辐射适于产生用于将光敏剂和纳米粒引入或施加到组织中或组织上的至少一个切口，且激活光敏剂和/或纳米粒以用于角膜交联。
在图1所示的实施例中，控制计算机(30)连接到计算机网络，其在本文称为WaveNetTM(40)。此尤其提供对患者数据以及治疗和诊断参数的访问。
图1还展示待治疗的患者(60)安置在激光系统(100)的工作台(70)上。
将在下文概述多个实施例以说明可通过使用某些纳米粒与各种波长的辐射组合而实现哪些效果。图1所示的装置或类似设计的装置可用于实施这些实施例。
实施例1：
通过IR激光辐射在眼组织中产生切口(图2a)。将核黄素和碳黑纳米粒引入到切口中(图2b)。眼组织吸收的核黄素和纳米粒接着由360nm到370nm范围内的UV辐射激活(图2c)。固化时间与仅施加核黄素而无纳米粒的情况相比实质上缩短。
实施例2：
将核黄素和碳黑纳米粒施加到眼组织上(图3a)。在等待时间之后，核黄素和纳米粒扩散到组织中(图3b)。眼组织吸收的核黄素和纳米粒接着由360nm到370nm范围内的UV辐射激活(图3c)。固化时间与仅施加核黄素而无纳米粒的情况相比实质上缩短。
实施例3：
通过IR激光辐射在眼组织中产生切口(图4a)。将核黄素和碳黑纳米粒引入到切口中(图4b)。眼组织吸收的核黄素和纳米粒接着由1064nm范围内的IR辐射激活(图4c)。固化时间与仅施加核黄素而无纳米粒的情况相比实质上缩短。
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Claims (6)
1.一种用于眼组织的交联的装置，包括：
仪器，其经设计以将光敏剂和纳米粒引入到所述眼组织中，
第一放大元件和第二放大元件，以及
激光辐射源，其经配置以发射用于在所述眼组织中产生通道的激光辐射，其中，该激光辐射源还包括被配置为发射第一激活辐射的二次谐波发生晶体和被配置为发射第二激活辐射的三次谐波发生晶体中的两者，第一放大元件被配置为放大用于激活所述纳米粒的第一激活辐射，并且第二放大元件被配置为放大用于激活所述光敏剂的第二激活辐射；
用于相对于所述眼组织引导和聚焦所述激光辐射、所述第一激活辐射和所述第二激活辐射的系统；以及
用于控制所述系统的计算机，其中所述计算机经编程以：
第一，控制所述激光辐射以产生至少部分通过所述眼组织的上皮层的至少一个通道；
第二，使所述仪器将所述光敏剂和所述纳米粒引入到通过所述眼组织的所述上皮层的所述至少一个通道中；以及
第三，同时激活所述光敏剂和所述纳米粒中的每一个，其中所述光敏剂当被激活时，实现所述眼组织中的交联，并且其中所述纳米粒当被激活时，对所述光敏剂进行的交联进行催化。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述激光辐射源经配置以发射UV光。
3.根据权利要求1所述的装置，其中所述激光辐射源经设计以提供300-1900纳米(nm)的波长范围内的光。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述光敏剂选自由核黄素(维生素B2)、赖氨酰化氧、转谷氨酰胺酶、糖醛、乙基碳二亚胺、戊二醛、甲醛和其混合物组成的组。
5.根据权利要求1所述的装置，其中所述纳米粒选自由碳纳米棒、富勒烯和碳黑纳米粒组成的组。
6.根据权利要求5所述的装置，其中所述纳米粒具有1-100nm范围内的大小。
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