JP2016029073A - マグネシウム組成物およびその使用 - Google Patents

マグネシウム組成物およびその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】マグネシウム組成物。
【解決手段】トレオン酸マグネシウムを含む、対象において、神経障害、認知障害、代謝障害またはマグネシウム欠損を治療するための、錠剤、カプセル、液体、カプセル内に封入された複数のビーズ、固体または半固体であるような２０ｍｇ〜１．５ｇのマグネシウム元素を含む経口剤形。
【選択図】なし

Description

背景技術
[0001] ヒトの体内にはマグネシウムが存在し、多岐にわたる役割を果たしている。分子レベルにおいて、マグネシウムは、ヒトを含む哺乳動物において最も重要な一部の生体活性の一因となる３００種類を超える酵素の共因子である。生細胞において、マグネシウムは、ナトリウム、カリウム、およびカルシウムなど他のミネラルのホメオスタシス、および生細胞における主要なエネルギー源であるアデノシン三リン酸（ATP）の形成、輸送、貯蔵、および利用に関与する。ヒトの体内において、マグネシウムは、筋肉および神経の正常な機能、心調律、骨の強度、および免疫系の健康の維持に関与する。マグネシウムはまた、血糖値の調節および正常な血圧の促進にも関与する。
[0002] マグネシウムが、初期発達における神経回路の組織化および後の段階における情報の記憶に関与すると考えられる細胞過程である、シナプス可塑性の調節において役割を果たすことが報告されている（Slutsky et al、Neuron、44、835-849（2004））。マグネシウムは、その間は有意味な神経シグナルが影響を受けずに済む、いわゆるシナプスのバックグラウンド活性またはバックグラウンドノイズの選択的な抑制に関与すると考えられている。こうして、マグネシウムは、シナプス伝達のシグナル対ノイズ比（S/N比）を増大させ、これによりシナプス可塑性を増強すると考えられる。
[0003] シナプスは、一般に、老化途上の脳または罹患した脳において可塑性が低下する。短期記憶に関連する脳の領域である海馬における可塑性が失われると、老齢者に共通の健忘症が生じる。こうした可塑性の喪失により、軽度認知障害（MCI）、またはより重篤な場合、アルツハイマー病（AD）と関連する病態が生じる場合もある。後者については、ＡＤに罹患して死亡したヒトの方が、ＡＤに罹患しないで死亡した同年齢のヒトよりも、その脳領域中のマグネシウムレベルが著明に低かったことが報告されている（Andrasi et al.、Magnesium Res. 13（3）、189-196（2000））。老化の影響については、老化途上のラットの食餌にマグネシウムを補充することにより、特定の脳内分子であるＮＭＤＡ受容体の発現レベルが増大し、認知機能の改善と関連する効果であると考えられることが報告されている（米国特許出願公開第ＵＳ２００６／００８９３３５Ａ１号）。
[0004] ヒトの健康におけるマグネシウムの生理的役割にもかかわらず、食事において十分なマグネシウムが摂取されない場合がある。米国内人口ではマグネシウムの食事による摂取が歴史的に不十分である（Ford et al.、（2003）J. Nutr. 133、2879-2882）か、またはある人口セグメントでは比較的低い（Institute of Medicine、For Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Flouride、202 and 393（1997））ことが、研究により示されている。マグネシウム欠損症は、例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、疲労、発作、心調律の異常、糖尿病、および／または心血管疾患など、多くの病理学的症状をもたらす場合もあり、これらと関連する場合もある。いくつかの研究によれば、マグネシウム欠損症は、小児における注意欠陥過活動性障害（ADHD）およびこれと関連する症状をもたらす場合もあり、これらと関連する場合もある（Kozielec et al.、Magnes. Res. 10（2）、143-148（1997）およびMousain-Bosc et al.、Magnes. Res. 19（1）、46-52（2006））。
[0005] 市販のマグネシウムサプリメントは、酸化マグネシウムの錠剤またはカプセル、例えば、水酸化マグネシウムおよび硫酸マグネシウムなど各種の無機マグネシウム化合物、例えば、グルコン酸、クエン酸、および乳酸のマグネシウム塩など各種の有機酸マグネシウム塩化合物、および各種のキレートマグネシウム化合物を含む。酸化マグネシウムは、マグネシウム元素の含量は高量でありうるが、ヒト体内におけるマグネシウムバイオアベイラビリティーまたは同吸収速度は極めて低度でありうる（Ranade et al.、Am. J. Therapeut. 8（5）、345-357（2001））。水酸化マグネシウムおよび硫酸マグネシウムなどの無機マグネシウム化合物もまた、マグネシウムバイオアベイラビリティーの点で劣り、下痢という望ましくない副作用をもたらす場合がある。グルコン酸、クエン酸、および乳酸のマグネシウム塩など各種の有機酸マグネシウム塩化合物は、消化器損傷、緩下作用、および／または下痢と関連する場合がある。各種のいわゆるキレートマグネシウム化合物は、より良好なマグネシウムバイオアベイラビリティーを有するものとして普及しているが、これらの化合物は、高度にアルカリ性であり、催嗜好性の点で劣る。
[0006] 成人の場合、推奨される毎日のマグネシウム摂取量は、一般に、約１５ｍｍｏｌ〜２０ｍｍｏｌ（３０ｍＥｑ〜４０ｍＥｑ）であり、正常な血清マグネシウムレベルは、０．７ｍｍｏｌ／Ｌ〜１．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲である。マグネシウムに富む食品は、マメ、全粒穀物、緑色葉野菜、ナッツ、コーヒー、チョコレート、およびミルクを含む。これらの食品は容易に摂取できるが、毎日の栄養的必要を満たす十分量を摂取しない人もいる。さらに、マグネシウムをより少なく含有する傾向にある加工食品摂取の拡大により、前世紀中の米国における食事中のマグネシウム量の大幅な減少が説明されるかもしれない。こうして、マグネシウム欠損症を有する人々には、信頼できる吸収およびバイオアベイラビリティーを提供する経口マグネシウムサプリメントの持続的な使用が推奨される。経口マグネシウムサプリメントは、酸化物、グルコン酸、塩化物、または乳酸二水和物など、異なる陰イオンまたは塩を用いる多数の製剤が市販されている。しかし、これらの製剤は、吸収、バイオアベイラビリティー、および催嗜好性が異なるので、互換性を有さない。
[0007] マグネシウムは、遠位小腸において主に吸収され、健康者は摂取されたマグネシウムの約３０％〜４０％を吸収する。マグネシウムは何よりもまず細胞内陽イオンであるので、剤形の有効性は、その溶解度および小腸から血流内への取り込み速度ならびにその組織内への輸送により評価される。マグネシウム収支は、腎臓によって調節される。血中マグネシウムレベルが高いと、腎臓は急速に余剰を排出する。他方、マグネシウム摂取が低度であると、腎臓による排出が１日当たり０．５ｍｍｏｌ〜１ｍｍｏｌ（１ｍＥｑ〜２ｍＥｑ）まで低下する。
[0008] サプリメントとしてヒトの体内にマグネシウムを供給する手段が、当技術分野では提起されてきた。例えば、不整脈の治療では、硫酸マグネシウムが患者に投与されてきた。他の栄養補助食品には、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、および炭酸マグネシウムが含まれていた。これらの化合物は、そのマグネシウムレベルを上昇させる能力にもかかわらず、消化管内で主に不溶性であり、このため、副作用なく容易に消化器系へと送達されることはなかった。こうして、マグネシウム組成物の改良、その使用、および／または関連する技法に対する多大な必要が存在する。本発明では、これらの必要を満たす他、関連する利点も提供する。
[0009] 本明細書では、対象への投与用組成物について説明する。こうした組成物は、少なくとも１種類のマグネシウム含有成分（ＭＣＣ）を含む場合もあり、本明細書ではまた、マグネシウム−対イオン化合物として用いられる場合もある。ＭＣＣの例は、アミノ酸のマグネシウム塩、酢酸マグネシウム、アスコルビン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、ピロリドンカルボン酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、およびトレオン酸マグネシウムを含む。こうした組成物は、ＭＣＣと関連するマグネシウム元素のバイオアベイラビリティーを増強するのに十分な少なくとも１種類の非酸性化乳成分を含みうる。こうした成分の例は、例えば、こうした増強に十分な、ラクトース、脂肪酸もしくは乳脂肪、および／またはその別の有機成分を含む。少なくとも１種類のＭＣＣに関連するマグネシウム元素量と該成分量との質量比は、約１対約５〜約１対約３０００でありうる。こうした組成物は、対象への経口投与に適しうる。
[0010] 一実施形態において、本発明では、３００ｍｇ〜１．５ｇのトレオン酸マグネシウムを含む経口剤形を提供する。経口剤形は、錠剤の場合もあり、液状形態に調合される場合もあり、速放または徐放フォーマットの場合もある。一部の態様において、経口剤形は、カプセル中に封入された複数のビーズを含む。こうしたフォーマットは、徐放製剤として用いられる。
[0011] 別の実施形態において、本発明では、以下の特徴：（ａ）組成物中に含有されるマグネシウムが少なくとも約８％の重量百分率を有すること、（ｂ）対イオンが少なくとも２個のヒドロキシル基を含むこと、（ｃ）組成物が少なくとも２０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有すること、および（ｄ）水中に溶解させると、組成物が約６〜８．５のｐＨ値を示すことを有する、マグネシウム含有組成物が提供される。
[0012] 本発明ではまた、薬学的活性作用物質および賦形剤を含むマグネシウム含有経口剤形であって、賦形剤がトレオン酸マグネシウムである経口剤形も提供される。
[0013] 本発明でさらに提供されるのは、食品担体およびマグネシウム含有化合物を含み、マグネシウム含有化合物が、ａ）化合物中に含有される炭素が、対イオン重量の少なくとも約８％の重量百分率を有すること、ｂ）対イオンが少なくとも２個のヒドロキシル基を含むこと、ｃ）組成物が少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有すること、およびｄ）水中に溶解させると、組成物が約６〜８．５のｐＨ値を示すことを特徴とする食品組成物である。一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、トレオン酸マグネシウムを含む。他の実施形態において、食品組成物は、飲料、固体食品、または半固体食品として包装される。さらに他の実施形態において、食品組成物は、スナックバー、穀物製品、パン製品、または乳製品として包装される。食品組成物は、ミルクまたはソフトドリンクでありうる。一部の実施形態において、食品組成物は、それを必要とする対象における認知機能を調節する有効量のマグネシウムまたはその塩、および食品担体を含む。所望の場合、食品組成物は、トレオン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態において、食品組成物は、短期記憶もしくは長期記憶を増強するか、認知症を改善するか、またはうつ病を改善するのに有効な量で存在するマグネシウムまたはその塩を含有する。また、トレオン酸マグネシウムを含む栄養補助食品も提供される。また、トレオン酸マグネシウムを食品添加剤と混合するステップを含む、栄養補助食品の調製法も提供される。一部の実施形態において、食品添加剤は、甘味剤、着香剤、着色剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、または防腐剤である。
[0014] 本明細書で説明される組成物、キット、および／または方法は、例えば、例のみを目的として述べれば、マグネシウム欠損症、軽度認知障害（MCI）、アルツハイマー病（AD）、注意欠陥過活動性障害（ADHD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）もしくはルーゲーリック病、パーキンソン病、糖尿病、偏頭痛、不安障害、気分障害、および高血圧症など、対象の健康、栄養、および／もしくは別の状態、および／または認知機能、学習機能、および／もしくは記憶機能を維持するステップ、増強するステップ、および／または改善するステップなど、本明細書で説明される目的に有用でありうる。
[0015] 本明細書では、対象にマグネシウム補給を行う方法が説明される。こうした方法は、上記で説明した任意のＭＣＣなど、少なくとも１種類のＭＣＣを対象に投与するステップを含みうる。こうした方法は、上記で説明した任意のＭＣＣなど、ＭＣＣと関連するマグネシウム元素のバイオアベイラビリティーを増強するのに十分な少なくとも１種類の非酸性化乳成分を対象に投与するステップを含みうる。少なくとも１種類のＭＣＣと関連するマグネシウム元素量と該成分量との質量比は、上記で説明した通りでありうる。こうした方法は、対象への経口投与を含みうる。
[0016] 一実施形態において、本発明では、認知機能の増強法が提供される。該方法は、約０．７５ｍＭ以上の生理的マグネシウム濃度を達成するのに有効な量のマグネシウム含有化合物を対象に投与するステップを含み、前記マグネシウム濃度は空腹状態下で測定される。一部の場合において、マグネシウム濃度は、少なくとも約１２時間にわたる空腹後に測定される。他の場合において、生理的濃度は血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である。一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム−対イオン化合物である。他の実施形態において、対イオンは有機イオンである。他の場合において、有機対イオンはトレオン酸である。一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム補充食材である。また、認知機能が短期記憶または長期記憶である方法も提供される。一部の場合において、生理的濃度は１カ月を超える期間にわたり維持される。
[0017] 一実施形態において、認知機能を維持する方法であって、生理的マグネシウム濃度を投与前の初期マグネシウムレベルと比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量のマグネシウム含有化合物を対象に投与するステップを含む方法が提供される。一部の場合において、上昇は、空腹状態下で測定される。他の場合において、生理的濃度は、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である。一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム−対イオン化合物である。他の実施形態において、対イオンは有機対イオンである。具体的な実施形態において、有機対イオンはトレオン酸である。一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム補充食材である。なおさらなる実施形態において、濃度は４カ月を超える期間にわたり維持される。さらに別の実施形態において、該方法は、対象の初発の生理的マグネシウム濃度を空腹状態下において決定するステップを含む。
[0018] また、認知機能を維持および／または増強する方法であって、生理的トレオン酸濃度を投与前の初期トレオン酸レベルと比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量の金属−有機対イオン複合体を対象に投与するステップを含む方法も提供される。一部の場合において、金属−有機対イオン複合体は、対イオンとしてトレオン酸を含む。
[0019] 本発明の別の態様において、認知機能障害を治療的または予防的に処置する方法であって、認知機能障害に対する治療的または予防的な処置を必要とする対象にマグネシウム含有組成物を投与して、少なくとも約１５日間にわたり０．７５ｍＭ以上のレベルに維持される生理的マグネシウム濃度レベルをもたらすステップを含む方法が提供される。一部の場合において、マグネシウムは、少なくとも約１カ月間または少なくとも約４カ月間にわたり０．７５ｍＭ以上のレベルで維持される。他の場合において、マグネシウム濃度は、少なくとも約８時間にわたる空腹後において測定された血漿マグネシウム濃度である。一部の実施形態において、対象は成人である。他の実施形態において、対象は認知症またはアルツハイマー病に罹患しているかまたはこれに罹患すると診断された患者である。
[0020] 所望の場合、約０．７８ｍＭ、０．８ｍＭ、０．８２ｍＭ、０．８４ｍＭ、０．８６ｍＭ、０．８８ｍＭ、０．９０ｍＭ、０．９２ｍＭ、０．９４ｍＭ、０．９６ｍＭ、０．９８ｍＭ以上の生理的マグネシウム濃度を達成するのに有効な量のマグネシウム含有化合物を対象に投与することができる。一態様において、こうしたマグネシウム濃度は、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、１年間、１．５年間、２年間またはこれよりもさらに長期にわたって維持される。マグネシウム濃度は、空腹状態下、例えば、少なくとも約８時間、１０時間、１２時間、１５時間、２４時間またはこれよりもさらに長時間にわたる空腹後において測定することが好ましい。生理的マグネシウム濃度は、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度でありうる。こうした生理的濃度は、赤血球における細胞内イオン化マグネシウム、骨中のマグネシウム含量、脳脊髄液中のマグネシウム濃度、舌下マグネシウムアッセイにおける細胞内遊離マグネシウムを測定するか、または核磁気共鳴分光法により決定することができる。一部の態様において、マグネシウム含有化合物は、短期記憶または長期記憶を改善するのに有効である。
[0021] 関連する実施形態において、本発明では、認知機能障害の治療的または予防的な処置の方法であって、認知機能障害の治療的または予防的な処置を必要とする対象にマグネシウム組成物を投与して、例えば複数回の投与後に、少なくとも約１５日間にわたり０．７５ｍＭ以上の持続的な生理的マグネシウム濃度レベルをもたらすステップを含む方法が提供される。有益な効果は、２０日間、２５日間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、１年間、１．５年間、２年間以上にわたり持続しうることが好ましい。
[0022] 別の実施形態において、本発明では、神経障害の影響を改善する方法が提供される。該方法は、生理的マグネシウム濃度を投与前の初期マグネシウムレベルと比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量のマグネシウム含有化合物を対象に投与するステップを含む。一部の場合において、上昇は、空腹状態下で測定される。他の場合において、マグネシウム濃度は、少なくとも約１２時間にわたる空腹後に測定される。この方法の一部の実施形態において、神経障害は認知症、アルツハイマー病、またはうつ病である。該方法の他の実施形態において、生理的濃度は、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である。この方法の一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム−対イオン化合物である。所望の場合、対イオンは有機イオンである。具体的な実施形態において、有機対イオンはトレオン酸である。一部の場合において、マグネシウム−対イオン化合物は、マグネシウム補充食材である。この方法の一部の場合において、濃度は、４カ月を超える期間において維持される。他の実施形態において、該方法は、対象の初発の生理的マグネシウム濃度を空腹状態下において決定するステップをさらに含む。
[0023] 本発明のさらに別の態様では、神経障害に対する治療的または予防的な処置の方法であって、前記神経障害に対する治療的または予防的な処置を必要とする対象にマグネシウム含有組成物を投与して、少なくとも約１５日間にわたり０．７５ｍＭ以上の持続的な生理的マグネシウム濃度レベルをもたらすステップを含む方法が提供される。一部の実施形態において、マグネシウム組成物は、少なくとも約１カ月間または少なくとも約４カ月間にわたり、０．７５ｍＭ以上の持続的な生理的マグネシウム濃度レベルをもたらす。一部の場合において、神経障害は、認知症、うつ病、またはアルツハイマー病である。
[0024] さらに別の実施形態では、神経障害に対する治療的または予防的な処置の方法であって、生理的トレオン酸濃度を投与前の初期トレオン酸レベルと比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量の金属−有機対イオン複合体を対象に投与するステップを含む方法が提供される。一部の場合において、金属−有機対イオン複合体は、対イオンとしてトレオン酸を含む。
[0025] また、代謝障害の影響を改善する方法であって、生理的マグネシウム濃度を投与前の初期マグネシウムレベルと比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量のマグネシウム含有化合物を対象に投与するステップを含む方法も提供される。一部の場合において、マグネシウム濃度は、少なくとも約１２時間にわたる空腹後に測定される。他の場合において、生理的濃度は、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である。この方法の一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム−対イオン化合物である。他の実施形態において、対イオンは有機イオンである。具体的な実施形態において、有機対イオンはトレオン酸である。一部の場合において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム補充食材である。一部の実施形態において、代謝障害は糖尿病である。他の実施形態において、濃度は、１カ月を超える期間にわたり維持される。
[0026] 本発明のさらに別の態様では、代謝障害に対する治療的または予防的な処置の方法であって、代謝障害に対する治療的または予防的な処置を必要とする対象にマグネシウム含有組成物を投与して、少なくとも約１５日間にわたり０．７５ｍＭ以上の持続的な生理的マグネシウム濃度レベルをもたらすステップを含む方法が提供される。一部の場合において、マグネシウムは、少なくとも約１カ月間または少なくとも約４カ月間にわたり、０．７５ｍＭ以上のレベルで維持される。他の場合において、マグネシウム濃度は、少なくとも約８時間にわたる空腹後に測定される血漿マグネシウム濃度である。一部の実施形態において、対象は成人である。
[0027] 本発明のさらに別の態様では、代謝障害に対する治療的または予防的な処置の方法であって、生理的トレオン酸濃度を投与前の初期トレオン酸レベルと比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量の金属−有機対イオン複合体を対象に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態において、金属−有機対イオン複合体は、対イオンとしてトレオン酸を含む。他の実施形態において、金属−有機対イオン複合体は、トレオン酸マグネシウムである。さらに他の実施形態において、金属−有機対イオン複合体は、経口投与される。さらに他の実施形態において、金属−有機対イオン複合体は、栄養補助食品として提供される。
[0028] 別の実施形態では、対象の寿命を延ばす方法であって、０．７５ｍＭ以上の生理的マグネシウム濃度を達成するのに有効な量のマグネシウム含有化合物を前記対象に投与し、これにより、前記対象の寿命を延ばすステップを含み、前記濃度が空腹状態下で測定される方法が提供される。一部の実施形態において、マグネシウム濃度は、少なくとも約１２時間にわたる空腹後に測定される。他の実施形態において、生理的濃度は、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である。一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム−対イオン化合物である。他の実施形態において、対イオンは、有機対イオンである。具体的な実施形態において、有機対イオンはトレオン酸である。一部の実施形態において、前記マグネシウム含有化合物は、マグネシウム補充食材である。一部の実施形態において、濃度は、１カ月を超える期間にわたり維持される。
[0029] 別の実施形態では、対象の寿命を延ばす方法であって、生理的マグネシウム濃度を投与前の初期マグネシウムレベルと比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量のマグネシウム含有化合物を対象に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態において、上昇は、空腹状態下において測定される。一部の実施形態において、生理的濃度は、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である。一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム−対イオン化合物である。一部の実施形態において、対イオンは、有機対イオンである。一部の実施形態において、有機対イオンはトレオン酸である。一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム補充食材である。一部の実施形態において、濃度は、４カ月を超える期間にわたり維持される。一部の実施形態において、該方法は、前記対象の初発の生理的マグネシウム濃度を空腹状態下において決定するステップをさらに含む。
[0030] 本発明のさらに別の実施形態では、対象の寿命を延ばす方法であって、生理的トレオン酸濃度を投与前の初期トレオン酸レベルと比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効な量の金属−有機対イオン複合体を対象に投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態において、金属−有機対イオン複合体は、対イオンとしてトレオン酸を含む。
[0031] また、生理的効果をもたらすのに有効なマグネシウム量を決定する方法であって、ａ）被験対象から試料を得るステップであって、前記試料を空腹状態下において採取するステップと、ｂ）前記試料に由来する生理的マグネシウム濃度を決定するステップと、ｃ）約０．７５ｍＭ以上の生理的マグネシウム濃度を達成するのに有効なマグネシウム含有化合物投与レジメンを対象に提供するステップとを含む方法も提供される。一部の実施形態において、マグネシウム濃度は、少なくとも約１２時間にわたる空腹後において測定される。他の実施形態において、生理的濃度は、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である。一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム−対イオン化合物である。さらに他の実施形態において、対イオンは、有機対イオンである。具体的な実施形態において、有機対イオンはトレオン酸である。一部の実施形態において、マグネシウム含有化合物は、マグネシウム補充食材である。別の実施形態において、該方法は、前記対象が前記投与レジメンを開始した後における生理的マグネシウム濃度を決定するステップをさらに含む。
[0032] 本発明の別の実施形態では、生理的効果をもたらすのに有効なマグネシウム量を決定する方法であって、ａ）被験対象から試料を得るステップであって、前記試料を空腹状態下において採取するステップと、ｂ）前記試料に由来する生理的マグネシウム濃度を決定するステップと、ｃ）生理的マグネシウム濃度を空腹状態下において測定した初期マグネシウムレベルと比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効なマグネシウム含有化合物投与レジメンを対象に提供するステップとを含む方法が提供される。
[0033] 所望の場合、マグネシウム含有化合物の量は、生理的マグネシウム濃度を投与前の初期マグネシウムレベルと比較して少なくとも約１２％、１４％、１５％、２０％、２５％以上上昇させるのに有効である。生理的マグネシウム濃度の上昇は、少なくとも１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、１年間、１．５年間、２年間またはこれよりもさらに長期にわたって持続する。本明細書で説明される通り、生理的マグネシウム濃度の上昇は、空腹状態後において測定することが好ましい。本方法により改善しうる神経障害は、認知症、アルツハイマー病、およびうつ病を含むがこれらに限定されない。関連するが別個の実施形態において、本発明では、うつ病に対する治療的または予防的な処置を必要とする対象にマグネシウム組成物を投与して、例えば複数回の投与後に、少なくとも約１５日間にわたり０．７５ｍＭ以上の持続的な生理的マグネシウム濃度レベルをもたらすステップにより、うつ病を改善する方法が提供される。有益な効果は、２０日間、２５日間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、１年間、１．５年間、２年間以上にわたり持続しうることが好ましい。
[0034] さらに別の実施形態において、本発明では、骨密度を上昇させる方法が提供される。該方法は、骨密度に対する治療的または予防的な処置を必要とする対象に、少なくとも約１５日間、２０日間、２５日間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、１年間、１．５年間、２年間以上にわたり、０．７５ｍＭ以上のレベルで維持されるマグネシウム組成物を投与するステップを含む。
[0035] さらに別の実施形態において、本発明では、対象の寿命を延ばす方法であって、０．７５ｍＭ以上の生理的マグネシウム濃度を達成するのに有効な量のマグネシウム含有化合物を前記対象に投与し、これにより、前記対象の寿命を延ばすステップを含み、前記濃度が空腹状態下で測定される方法が提供される。また、関連の実施形態では、対象の寿命を延ばす方法であって、対象にマグネシウム組成物を投与して、少なくとも約１５日間、２０日間、２５日間、１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、１年間、１．５年間、２年間以上にわたり、０．７５ｍＭ以上の持続的な生理的マグネシウム濃度レベルをもたらすステップを含む方法も提供される。
[0036] 本発明ではまた、生理的効果をもたらすのに有効なマグネシウム量を決定する方法も提供される。該方法は、（ａ）被験対象から試料を得るステップであって、前記試料を空腹状態下において採取するステップと、（ｂ）前記試料に由来する生理的マグネシウム濃度を決定するステップと、（ｃ）約０．７５ｍＭ以上の生理的マグネシウム濃度を達成するのに有効なマグネシウム含有化合物投与レジメンを前記対象に提供するステップとを含む。関連するが別個の実施形態において、生理的効果をもたらすのに有効なマグネシウム量を決定する方法は、（ａ）被験対象から試料を得るステップであって、前記試料を空腹状態下において採取するステップと、（ｂ）前記試料に由来する生理的マグネシウム濃度を決定するステップと、（ｃ）生理的マグネシウム濃度を空腹状態下において測定した初期マグネシウムレベルと比較して少なくとも約１０％上昇させるのに有効なマグネシウム含有化合物投与レジメンを対象に提供するステップとを含む。該生理的効果は、認知機能（例えば、短期記憶または長期記憶）の増強、アルツハイマー病またはうつ病などの神経疾患の影響の改善に及ぶ。
[0037] 本明細書では、これらおよび各種の他の態様、特徴、および実施形態をさらに説明する。本出願の任意の他の部分は、それが本出願と関連しうる１つまたは複数の任意の特許請求の範囲に記載の対象など、本明細書で説明される対象の要約を容易としうるのと同程度において、参照により本概要に組み込まれる。
[0038] 関連するが別個の実施形態において、本発明では、約０．１ｍｇ〜８００ｍｇのトレオン酸マグネシウムを含む経口剤形が提供される。所望の場合、該経口剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、またはこれを超えるトレオン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態において、該経口剤形は、実質的に賦形剤を含まない。該経口剤形は、錠剤、カプセル、または任意の他の既知のフォーマットでありうる。本発明ではまた、対象ＭＣＣまたはマグネシウム−対イオン化合物を含む栄養補助食品も提供される。
[0039] また、対象に生理的効果をもたらすのに必要なマグネシウム含有化合物量を決定する方法であって、
ａ．対象から体液試料を得るステップと、
ｂ．式：
Figure 2016029073
［式中、Ｍｇｘは、前記対象に供給されるマグネシウムの有効量であり、
［Ｍｇ］ｏ １は、細胞外コンパートメント中の初期マグネシウム濃度であり、
Ｋｘは、前記マグネシウム含有成分のバイオアベイラビリティーであり、
ＧＦＲは、糸球体濾過速度であり、
ｋｅは、腎臓において濾過されたＭｇの排出速度であり、
Ｔは、時間単位の時間であり、
Ｍｇｍｗは、マグネシウム元素の分子量であり、
［Ｍｇ］ｏ ２は、前記対象に決定量のマグネシウム含有成分を補給するステップに基づいて達成される所望のマグネシウム濃度である］
に従い前記対象に供給されるマグネシウム量を計算するステップと
を含む方法も提供される。
[0040] 一部の実施形態において、前記体液中のマグネシウム濃度は、空腹状態下で測定される。一部の実施形態において、マグネシウム濃度は、少なくとも約１２時間にわたる空腹後に測定される。一部の実施形態において、体液は、血液、血清、および血漿から選択される。一部の実施形態において、供給されるマグネシウム量は、生理的マグネシウム濃度を空腹状態下において測定した初期マグネシウムレベルと比較して少なくとも約５％上昇させるのに有効である。
参照による組み込み
[0041] 本明細書において言及されるすべての公刊物および特許出願は、各個の公刊物および特許出願が参照により具体的かつ個別に組み込まれることが示される場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
[0042] 本発明の新規な特徴は、付属の特許請求の範囲において具体的に示される。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、そこにおいて本発明の原理が用いられ、それに付随する図面が参照される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明への参照により得られるであろう：
[0043] 本明細書では、以下に簡単に説明する付属の図面を参照しながら、各種の態様、特徴、実施形態、および実施例の説明を提供する。図面により、１つまたは複数の態様、特徴、実施形態、および／または実施例を、全体または部分において例示することができる。図面は例示的なものであり、必ずしも縮尺通りではない。
[0044]実施例２でさらに説明される通り、ミルクおよび各種のマグネシウム供給源を含む２種類の異なる組成物に関する味覚試験の結果についてのグラフ表示である。 [0045]それぞれ、４種類の異なる組成物：１）スキムミルク中におけるグルコン酸マグネシウム（１２ｍＭ）、２）粉乳から調製されたミルク中におけるグルコン酸マグネシウム（１２ｍＭ）、３）１％のクリームを含む水中におけるグルコン酸マグネシウム（１２ｍＭ）、または４）５重量パーセントのラクトースを含む水中におけるグルコン酸マグネシウム（１２ｍＭ）に曝露された、４群の若齢成体ラットにおけるマグネシウム吸収速度の増強についてのグラフ表示である。実施例３でさらに説明される通り、マグネシウム吸収の増強は、グルコン酸マグネシウム（１２ｍＭ）および水を含む組成物に曝露された若齢成体ラットの対照群におけるマグネシウム吸収速度に対する百分率として測定された。 [0046]実施例４でさらに説明される通り、マグネシウム−対イオン成分の混合物および水の組成物に曝露された若齢成体ラットにおけるマグネシウム吸収速度、ならびにマグネシウム−対イオン成分の同じ混合物およびスキムミルクの組成物に曝露された若齢成体ラットにおけるマグネシウム吸収速度のグラフ表示である。 [0047]実施例５でさらに説明される通り、塩化マグネシウムおよび水の組成物、グルコン酸マグネシウムおよびスキムミルクの組成物、またはグルコン酸マグネシウムおよび５重量パーセントのラクトースを含む水の組成物に曝露された若齢成体ラットにおける、マグネシウム元素摂取量（ｍｇ／日／匹）に対するマグネシウム吸収速度のグラフ表示である。 [0048]実施例６でさらに説明される通り、塩化マグネシウムおよび水の組成物、またはトレオン酸マグネシウムおよび水の組成物に曝露された若齢成体ラットにおける、マグネシウム元素摂取量（ｍｇ／日／匹）に対するマグネシウム吸収速度のグラフ表示である。 [0049]実施例７でさらに説明される通り、塩化マグネシウムおよび水の組成物、トレオン酸マグネシウムおよび水の組成物、またはグルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムの混合物およびスキムミルクまたは脱イオン化水の組成物に曝露された若齢成体ラットから採取した血清中における平均マグネシウム濃度のグラフ表示である。 [0050]各種の訓練日数および試験期間に対してプロットした、各種の餌を与えられた各種の若年ラットおよび老齢ラットについての空間作業記憶結果の平均改善百分率（パネルＡおよびＢ）；およびマグネシウム補給した若年ラットおよび老齢ラットにおける増強百分率（パネルＣ）のグラフ表示である。 [0051]ラットにおける短期認識記憶に対するマグネシウムの回復効果を示す実験データのグラフ表示である。図の上部は、実験法の図解である。 [0052]マグネシウムを与えられたラットにおける認識記憶低下の経過時間の増大を示す実験データのグラフ表示である。図の上部は、実験法の図解である。 [0053]若齢ラットおよび老齢ラットについての高所Ｔ字型迷路作業に由来する結果のグラフ表示である。表示されたデータは、マグネシウムにより、老齢ラットにおける作業記憶および短期空間記憶が改善されることを示す。図の上部は、実験法の図解である。 [0054]マグネシウム混合物および５％ラクトースを投与されるラットにおける短期記憶の増強に由来する実験結果のグラフ表示である。 [0055]若齢ラットおよび老齢ラットに対して実施された水迷路試験に由来する実験結果のグラフ表示である。表示されたデータは、トレオン酸マグネシウムの補給により、若齢ラットおよび老齢ラットのいずれにおいても学習記憶および長期記憶の増強がもたらされることを示す。 [0056]若齢ラットおよび老齢ラットに対して実施された記憶試験の結果についてのグラフ表示である。データは、マグネシウムの補給により、いずれの集団においても記憶が増強されることを示す。 [0057]老齢ラットに対して実施されたパターン完成試験に由来する実験結果のグラフ表示である。データは、記憶過程に対するトレオン酸マグネシウムの効果を示す。図の上部は、実験法の図解である。 [0058]アルツハイマー病（AD）のマウスモデルにおける記憶過程に対するトレオン酸マグネシウムの効果についてのグラフ表示である。データは、ＡＤマウスにトレオン酸マグネシウムを投与すると、６カ月後および１３カ月後のいずれにおいても、学習（パネルＡおよびＣ）および記憶（パネルＢおよびＤ）が共に改善されることを示す。 [0059]ＡＤを治療するのに用いられる薬剤であるアリセプトまたはメマンチンとトレオン酸マグネシウム治療に対する、学習（パネルＡ）および記憶（パネルＢ）についての比較に由来する結果のグラフ表示である。 [0060]男性および女性における血清マグネシウム濃度レベルのグラフ表示である。 [0061]１８〜３５歳の女性における血清マグネシウム濃度レベルのグラフ表示である。 [0062]マグネシウム摂取量と短期記憶への効果との相関についてのグラフ表示である。 [0063]血漿マグネシウム濃度と短期記憶への効果との相関についてのグラフ表示である。 [0064]マグネシウム摂取量とＡＤを有するおよび有さないマウスにおける７カ月後および１５カ月後の両方における運動性の増大との間の相関についてのグラフ表示である。 [0065]マグネシウムの抗うつ効果についてのグラフ表示である。 [0066]ショウジョウバエ（Drosophila）の寿命に対するマグネシウムの効果についてのグラフ表示である。 [0067]ショウジョウバエにおける寿命の延伸とマグネシウム摂取量との間の相関についてのグラフ表示である。 [0068]異なるマグネシウム含有組成物のバイオアベイラビリティーについてのグラフ表示である。 [0069]脳内マグネシウム濃度とマグネシウム摂取量との間の相関（パネルＡ）、および脳内マグネシウム濃度と短期記憶への効果との間の相関（パネルＢ）についてのグラフ表示である。 [0070]脳による吸収において、ミルク中のグルコン酸マグネシウムと比較したトレオン酸マグネシウムの有効性についてのグラフ表示である（パネルＡ）。また、トレオン酸マグネシウム（パネルＢ）およびグルコン酸マグネシウム＋ミルク（パネルＣ）を用いる記憶試験の結果についての比較も示す。 [0071]空腹状態下における基礎マグネシウム濃度に基づく有効なマグネシウム投与レジメンを決定する方法についてのグラフ表示である。パネルＡは血中マグネシウム濃度と尿中マグネシウム濃度との関係を示し、パネルＢは細胞外コンパートメント中および尿中におけるマグネシウム濃度の使用による適正な容量の決定を示す。 [0072]トレオン酸マグネシウム治療によるＡＤマウスにおけるシナプス喪失の保護を示す図である。パネルＡは、ＡＤマウスの海馬歯状回におけるシナプスカウントの低下を示す。パネルＢは、同じ領域におけるシナプス密度の上昇を示す。パネルＣは、ＡＤマウス、ＭｇＴ治療を受けるＡＤマウス、および野生型マウスにおけるシナプス密度の定量的比較を示す。
[0073] 本明細書では、本発明の好ましい実施形態を示し説明したが、こうした実施形態が例のみを目的として提供されることは当業者に明らかであろう。本発明から逸脱しない限りにおいて、いまや多数の変化、変更、および置換が当業者に生じることであろう。本発明を実施するステップでは、本明細書で説明される本発明の実施形態に対する各種の代替法を用いうることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これにより、これらの特許請求の範囲およびその同等物の範囲内にある方法および構造を対象とすることが意図される。
[0074] 別段に理解されるかまたは言及されることが暗示または明示されるのでない限り、本明細書において単数形で現れる語は、その複数形を包含し、本明細書において複数形で現れる語は、その単数形を包含する。さらに、本明細書で説明される任意の所与の成分について列挙される任意の可能な候補物質または代替物質は、別段に理解されるかまたは言及されることが暗示または明示されるのでない限り、一般に、個別にまたは互いとの組合せにおいて用いうることを理解されたい。加えて、こうした候補物質または代替物質の任意のリストは、別段に理解されるかまたは言及されることが暗示または明示されるのでない限り、例示的であるにすぎず限定的ではないことを理解されたい。さらにまた、本明細書で示される任意の数量または数もしくは量は近似値であり、その任意の数値範囲は、別段に理解されるかまたは言及されることが暗示または明示されるのでない限り、「〜を含む（inclusive）」またはその他の語が用いられているかどうかによらず、該範囲を定義する最小数および最大数を含むことを理解されたい。通常、数量または数もしくは量を指す「約（approximately）」もしくは「約（about）」という用語または「約（≒）」という記号は、別段に理解されるかまたは言及されることが暗示または明示されるのでない限り、同数量の±５％の範囲内に収まる数を含む。さらにまた、用いられる任意の見出しは、便宜を目的とするものであり、限定を目的とするものではないことを理解されたい。加えて、任意の許容的、未確定的、または無制約的な表現は、別段に理解されるかまたは言及されることが暗示または明示されるのでない限り、それぞれ、任意の相対的に許容的な表現から制限的な表現まで、より少なく未確定的な表現から確定的な表現まで、またはより少なく無制約的な表現から制約的な表現までを包含することを理解されたい。例のみを目的として述べれば、「〜を含む（comprising）」という語は、「〜を含む（comprising）」、「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」、および／または「〜からなる（consisting of）」の型の表現を包含しうる。
[0075] 本明細書で説明されるマグネシウム−対イオン組成物、キット、および／または方法は、例のみを目的として述べれば、マグネシウム欠損症、軽度認知障害（MCI）、アルツハイマー病（AD）、注意欠陥過活動性障害（ADHD）、ＡＬＳ、パーキンソン病、糖尿病、偏頭痛、不安障害、気分障害、および高血圧症など、例えば、対象の健康、栄養、および／もしくは別の状態、および／または認知機能、学習機能、および／もしくは記憶機能を維持するステップ、増強するステップ、および／または改善するステップなど、本明細書で説明される目的に有用でありうる。本明細書では、各種の態様、特徴、実施形態、および実施例の説明が提供される。
[0076] ヒト集団中における体内マグネシウムレベルは人によってばらつきがあり、ほぼガウス曲線に従い分布する。例えば、９５０６例の白人男女を対象とする調査において、血清Ｍｇレベルは約０．７５ｍＭ〜約０．９５ｍＭに分布し、大半の被験者は分布の中央付近の血清マグネシウムレベルを有する。男女における分布を図１７に示す（Kao et al.、Arch. Intern. Med. 159: 2151-9（1999）; 図18から転用）。図１８に示す通り、若く健康な女性における血清マグネシウムレベルの分布もまた報告されており、同様の分布パターンを示す（Cole and Quamme、J. Amer. Soc. Nephrol. 11: 1937-47（2000）から転用）。しかし、ＡＤ患者における血中（血清または血漿中）マグネシウムレベルは、健康な対照群よりも約２０％低い。例えば、Ｌｅｍｋｅ、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．３７：３４１−３（１９９５）、Ｃｉｌｌｉｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ．５３：４１９−２２（２００７）を参照のこと。
[0077] ヒトにおける体内マグネシウムレベルを評価するのに、多数の方法が用いられてきた。これらの方法は、用いられる試料および分析技術の種類において互いに異なる。一部の試験では赤血球試料または組織試料が用いられたが、血清および血漿が、最も一般的に用いられる２つの試料種類であった。用いられるＭｇ検出法には、吸光度ベースの染色法、原子吸収法、イオン選択電極法、およびＮＭＲ法がある。最初の２つの技法では、イオン化した遊離Ｍｇ２＋ならびに試料中のタンパク質および他の分子に結合したＭｇ２＋を共に含む総マグネシウム濃度を測定するのに対し、後の２つの技法では、イオン化マグネシウムのみを測定する。
[0078] 上述の各種方法に関する主要な問題は、その下で試験を実施する条件の標準化を含む試験の標準化の欠如である。各種方法から得られる実験値の間の相互関係についてもほとんど理解されていない。このため、健康な被験者または患者について報告される血中（血清中または血漿中）マグネシウムレベルの範囲は、試験によって、または試験室によって著しく異なる。例えば、Ｃｉｌｌｉｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．は、軽度および中等度と診断されたＡＤ患者、重度と診断されたＡＤ患者、および非ＡＤの対照被験者の平均血清Ｍｇレベルが、それぞれ、０．９２ｍＭ（２．１９７ｍｇ／ｄｌ）、０．８８ｍＭ（２．１１ｍｇ／ｄｌ）および１．０５ｍＭ（２．５１ｍｇ／ｄｌ）であることを報告した。ＡＤ患者とその健康な対照被験者との間における血中マグネシウムレベルの傾向はより早い時期における知見と符合するが、これらの著者により決定された血清マグネシウムレベルの絶対値は、他所で報告された値よりも著明に高値である。例えば、Ｃｉｌｌｉｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．により報告された０．９２および０．８８ｍＭの血清マグネシウム濃度は、図１７および１８に示される健康者の血清マグネシウム濃度の平均よりもさらに高値である。Ｇａｒｂａ，ｅｔ ａｌ．による別の試験では、１８〜４０歳の健康被験者２０例における平均血清Ｍｇレベルは、０．２７ｍＭ（６４０μｇ／ｄｌ）にすぎなかった。
[0079] 試料採取時期に関するガイドラインの欠如が、混乱のさらなる一因となっている。一部の試験では、血液試料採取前に被験者を一晩の空腹下に置くのに対し、他の一部の試験では、この試料採取プロトコールが明確には順守されていなかった。混乱の一部は、血中マグネシウム試験に関する大半の臨床ガイドラインが、試験のための準備（空腹など）を一切要請しないという事実（例えば、http://health.nytimes.com/health/guides/test/serum-magnesium-test/overview.html、http://www.med.umich.edu/llibr/aha/aha_smagnesi_crs.htm、およびhttp://www.privatemdlabs.com/lp/magnesium_info.phpを参照されたい）と関連しうる。こうして、試料採取手順の非標準化が、文献において報告されるヒト血中マグネシウムレベルの広範なばらつきを説明する主要な寄与因子でありうる。本発明の一態様では、マグネシウムの生理的濃度決定の標準化法を提供する。本発明の別の態様では、こうした決定を用いて、マグネシウムの有益な効果を増強するマグネシウムサプリメントに関するガイドラインを提供する。
[0080] 一実施形態において、本発明では、所望の生理的効果を及ぼす生理的に有用なマグネシウム濃度範囲を提供する。一部の実施形態において、これらの濃度は、「最高」濃度である。こうした「最高」濃度は、約０．６０ｍＭ、０．６５ｍＭ、０．７０ｍＭ、０．７５ｍＭ、０．８０ｍＭ、０．８５ｍＭ、０．９５ｍＭ、１．０ｍＭ、１．０５ｍＭ、１．１０ｍＭ、１．１５ｍＭ〜１．２ｍＭもしくはさらに高値の血清マグネシウム濃度、約０．７０ｍＭ、０．７５ｍＭ、０．８０ｍＭ、０．８５ｍＭ、０．９５ｍＭ、１．０ｍＭ〜１．０５ｍＭもしくはさらに高値の血漿マグネシウム濃度、および／または約０．５０ｍＭ、０．５５ｍＭ、０．６０ｍＭ、０．６５ｍＭ〜約０．７０ｍＭの血中イオン化マグネシウム濃度を含む。他の一部の実施形態において、対象のマグネシウム含有化合物は、生理的マグネシウム濃度を対象に対するその投与前の初期マグネシウムレベルと比較して少なくとも約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％またはさらに高く上昇させるのに有効である。所望の場合、本明細書で説明されるマグネシウム補給効果を及ぼすのに適する濃度は、報告される中央値の約０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６倍でありうる。所望の場合、選択される生理的マグネシウム濃度は、空腹状態下、例えば、少なくとも約８時間、１０時間、１２時間、１５時間、２４時間またはさらに長時間にわたり食物を摂取せずに測定する。
[0081] 加えて、マグネシウム化合物は、ポンプまたは他の任意の適切な注射器を介して対象の脳へと送達することができる。こうした機器は当技術分野で知られており、これらにより、脳に直接的にまたは脊髄を介して間接的に化合物を送達することができる。こうした機器を用いる投与、例えば、脊髄周囲のエタネルセプト投与が、既に説明されている（Tobinick and Gross. Neuroinflammation 5:2を参照されたい）。この例は、例示のみを目的として示すものであり、本発明に対して限定的であることを意図するものではない。脳へと送達されるマグネシウム量は、ＣＳＦ中のマグネシウム濃度である［Ｍｇ］ＣＳＦを、少なくとも７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％以上上昇させることができる量である。所望の場合、［Ｍｇ］ＣＳＦは、約０．６０、０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９５、１．０、１．０５、１．１０、１．１５、１．２０、１．２５、１．３０、１．３５、１．４０、１．４５、または１．５ｍＭまで上昇させることができる。脳脊髄液中濃度（［Ｍｇ］ＣＳＦ）が、少なくとも１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、２０％、２５％以上上昇することが好ましい。所望の場合、［Ｍｇ］ＣＳＦは約１．２ｍＭまで上昇させることができる。ポンプまたは注射器は、脳への治療作用物質の送達用に当技術分野で知られる任意のポンプまたは注射器でありうる。
[0082] マグネシウムは、多数の生理的機能におけるその役割のために、人体に必須のミネラルである。しかし、産業世界の少なくとも半数の人々がその食事から十分なマグネシウムを得ていないことが一般に認められている。糖尿病およびアルツハイマー病などのいくつかの疾患が、マグネシウム欠損症と関連している。したがって、マグネシウム補給の必要が存在する。マグネシウムの１日当たりの推奨許容量（RDA）は、成人で４００ｍｇである。人々が、必要とされるマグネシウムの４０〜５０％を食事から得ると仮定することにより、マグネシウムサプリメントの推奨量は、一般に、成人で１日当たり約２００〜２５０ｍｇとされている。マグネシウムサプリメントとして用いられてきたマグネシウム化合物が多数存在する。これらの化合物は、例えば、酸化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、ピドロ酸マグネシウム、およびジグリシン酸マグネシウムを含む。少なくとも栄養的目的の場合、市販マグネシウムサプリメントの大半について推奨されるマグネシウム補給量は、マグネシウム化合物のバイオアベイラビリティーおよび吸収されたマグネシウム量を保持する個体の腎機能に関わらずほぼ同じ（すなわち、１日当たり約２５０ｍｇのマグネシウム）である。一部のマグネシウムサプリメントの販売元は、ここでもマグネシウム保持に関する個体の腎機能を考慮することなく、その製品について毎日のより高量のマグネシウム摂取を推奨している。マグネシウム欠損症と同様に、体内における過剰量のマグネシウム（高マグネシウム血症）もまた、神経筋抑制、低血圧症、心臓不整脈、および呼吸麻痺などの健康問題をもたらす。こうして、血中マグネシウムレベルを正常な範囲内にとどまるようにすることが重要である。本明細書では、マグネシウムレベルを正常範囲の特定の領域に調節する新規な方法を開示する。本発明の一部の態様において、この方法はまた、記憶能力の向上、寿命の延伸、うつ病の軽減、ＡＤを含む神経障害症状の軽減など、具体的な健康利益ももたらす。
[0083] 栄養的使用に加え、マグネシウムサプリメントは、２型糖尿病の治療にも用いられている。１つの研究では、１カ月間にわたり、酸化マグネシウムを用いる毎日約１ｇのマグネシウムにより糖尿病患者が治療された（de Lordes Lima, et al.、Diabetes Care. 21: 682-6（1998））。該治療により患者の血清マグネシウムレベルは約１０％上昇したが、代謝制御の改善はごくわずかであった。別の研究では、３カ月間にわたり、７２０ｍｇ／日のマグネシウムにより糖尿病患者が治療された。同様に、患者の血中マグネシウムレベルは平均で約１０％上昇した（Eibl, et al.、Diabetes Care. 21: 2031-2（1995））。しかし、そのＨｂＡ１ｃレベルにより評価される患者の代謝制御は改善を示さなかった。
[0084] マグネシウムイオンは、一般に認知症の治療に有用であることが報告されている（例えば、米国特許第４，９８５，２５６号）。Ｌａｎｄｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎは、８日間にわたり２％の酸化マグネシウムを含有する食物を与えられた若齢（９カ月齢）および老齢（２５カ月齢）のラットが、認知機能改善の何らかの徴候を示したことを示した（Landfield and Morgan、Brain Research、322: 167-171（1984））。しかし、認知機能の向上は一過性であり、動物に下痢および体重減少の代償をもたらした。実際、副作用が重篤であったため、同研究者らは、動物に４日間にわたる高Ｍｇの餌を与えた後、２日間にわたり通常の餌を与え、次いで、さらに４日間にわたり高Ｍｇの餌に戻すステップによる、交代式の給餌計画を用いなければならなかった。
[0085] マグネシウム化合物はまた、骨密度に作用するように用いることもできる。骨粗鬆症を含むがこれに限定されない骨密度障害は、本発明のマグネシウム化合物補給により治療することができる。低骨密度の影響を改善する目的で、または骨密度喪失に対する予防として、対象を治療することができる。骨密度は、二重エネルギーＸ線吸収（DEXA）法、超音波定量式コンピュータ断層撮影法、一重エネルギー吸収法、磁気共鳴画像法、中手骨幅測定法、および手掌Ｘ線解析法を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られた任意の手段により測定することができる。
[0086] 上述の通り、本明細書で説明されるマグネシウム−対イオン組成物および／または方法は、例えば、対象の健康、栄養、および／もしくは別の状態、および／または認知機能、学習機能、および／もしくは記憶機能を維持するステップ、増強するステップ、および／または改善するステップなど、各種の目的に有用でありうる。対象のこうした状態の例は、例のみを目的として述べれば、マグネシウム欠損症、軽度認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、自閉症、統合失調症、疾患または医学的治療（ＨＩＶ疾患、癌、化学療法）の二次的な結果としての認知低下、うつ病、認知症、注意欠陥過活動性障害、ＡＬＳ、パーキンソン病、糖尿病、心血管疾患（例えば、高血圧症）、緑内障、偏頭痛、不安障害、気分障害、および高血圧症を含む。マグネシウム補給はまた、アルコール依存症、食欲不振、過食症、メタボリック症候群、および栄養不良を含むがこれらに限定されない体内マグネシウム喪失を結果としてもたらしうる状態を維持するステップ、増強するステップ、および／または改善するステップに有用でもありうる。こうした任意の状態は、例えば、生理的、精神病理学的、精神的、または医学的な状態または障害とみなすまたは定義することができる。一般に、「対象」という用語は、任意の動物を指す場合がある。こうした動物の例は、実験、診断、栄養、および／または治療的な目的で組成物が投与される、冷血動物、温血動物、哺乳動物、家畜、霊長動物、ヒト、および個体または患者を含むがこれらに限定されない。対象または患者は、正常な、良好な、または優れた健康状態、気分状態、認知状態、および／または栄養状態、あるいは、異常状態、不良状態、損傷状態、不健康状態、障害状態、疾患状態、および／または栄養欠損状態を含む、損なわれた健康状態、気分状態、認知状態、および／または栄養状態の対象または患者でありうる。対象は、高齢を含む任意の年齢でありうる。
[0087] 一般に、「認知」という用語は、情報または知識を得る過程、組織化する過程、理解する過程、処理する過程、および／または用いる過程を指す場合がある。一般に、認知機能を増強するステップは、例えば、学習、知的操作の実行、情報および／もしくは思考、記憶の保存、回復、および／もしくは使用、および／または対象の認知状態の低下の防止などのこうした過程の任意の態様を増強するステップを指す。各種の標準化された検査を用いて認知、認知機能、および／または認知状態を評価することができ、また、これらを、同状態の維持および／もしくは増強に資する、これらから利益を得る、および／またはこれらを必要としうる対象を同定するステップ、および／またはこれに関する治療効果をモニタリングするステップに用いることができる。適切な検査の例は、ミニメンタルステート検査（Folstein、1975）、プロスペル神経精神検査バッテリーの構成要素（Houx、2002）、および／またはその他の検査を含む。家族歴、年齢、および／または他の因子もまた、認知、認知機能、および／または認知状態の維持および／もしくは増強に資する、これらから利益を得る、および／またはこれらを必要としうる対象を同定するのに用いることができる。
[0088] 一般に、成分、作用物質、物質、材料、組成物、および／またはその他など、対象体内への投与のための２種類以上の投与対象に関する「併用投与」という用語は、投与対象が、最小量未満の時間間隔にわたり、対象体内または対象体内の作用部位に共に存在するように、（１種類または複数種類の）用量および（１種類または複数種類の）時間間隔を用いて実施される投与を指す。時間間隔は、例えば、適切な分間隔、時間間隔、日間隔、または週間隔など、任意の適切な時間間隔でありうる。投与対象は、例えば、単一組成物の一部または別の形などで共に投与されうる。投与対象は、実質的に同時（例えば、互いに約５分間以内、約３分間以内、または約１分間以内など）または互いに短時間以内（例えば、互いに約１時間以内、約３０分間以内、もしくは約１０分間以内、または約５分間を超えて約１時間未満以内など）に投与することができる。このように投与される投与対象は、実質的に同時に投与されたと考えることができる。当業者は、投与対象が対象体内に最小量を超えて存在する、および／または対象体内に有効濃度で存在するように、対象体内への投与対象の投与に適切な（１種類または複数種類の）用量および（１種類または複数種類の）時間間隔を決定することができるであろう。投与対象が対象体内に併用投与される場合、任意のこうした投与対象は、単独で投与された場合に用いられうる有効量未満の有効量でありうる。本明細書でさらに説明される「有効量」という用語は、このより少ない有効量および通常の有効量を共に包含し、実際、具体的な状態、効果、および／または応答を引き起こすのに有効な任意の量を包含する。こうして、任意のこうした併用投与対象の用量は、単独で投与された場合に用いられうる用量よりも低量でありうる。（１つまたは複数の）任意のこうした投与対象の（１つまたは複数の）効果は、相加的でも相乗的でもありうる。（１つまたは複数の）任意のこうした投与対象は、複数回にわたり投与することができる。
[0089] 一般に、活性作用物質に関する「有効量」という用語は、具体的な生物学的状態、効果、および／または応答を引き起こすのに十分な活性作用物質の量を指す。こうした形で有効な具体的な作用物質の絶対量は、例えば、所望の生物学的エンドポイント、作用物質それ自体、対象もしくはその標的部分、および／またはその他など、各種の因子に応じて変化しうる。活性作用物質の有効量は、単回投与または複数回投与で投与することができる。活性作用物質の有効量から生じうる生物学的な状態、効果、または応答は、例えば、認知機能に関与もしくは関連する対象の作業能力を維持するステップおよび／もしくは改善するステップ、認知機能に関するまたは関連する何ものかを測定する検査における対象の能力を維持するステップおよび／もしくは改善するステップ、認知機能の低下速度を維持するステップおよび／もしくは改善するステップ（例えば、緩徐化するステップ）、および／またはその他のステップを含む。本明細書において、成分は、少なくとも有効量を有するものとして、または本明細書で説明される任意の目標または目的など、具体的な目標または目的と関連するなど、少なくとも有効な量を有するものとして説明される場合がある。
[0090] 一般に、本明細書で説明されるマグネシウム−対イオン化合物との関連で用いられる「マグネシウム元素」という用語は、遊離イオンとして存在するマグネシウムと、１つまたは複数の対イオンと結合したマグネシウムとの総量を指す場合がある。一般に、こうした用語は、マグネシウム−対イオン組成物（例えば、薬剤組成物、栄養補給食品組成物、マグネシウム−対イオン化合物を補充した食材）の成分でありうるマグネシウム−対イオン化合物以外の作用物質と関連しうるマグネシウムを指すのには用いない。少量のマグネシウムは、こうした作用物質中に天然で存在する場合もあり、こうした作用物質と別様に関連する場合もある。例えば、果汁抽出物または芳香作用物質は、それが由来する果物中に天然で存在する果汁抽出物または芳香作用物質に由来するある量のマグネシウムを含みうる。一般に、マグネシウム−対イオン化合物との関連で用いられる「マグネシウム元素」という用語は、こうした作用物質関連のマグネシウムを包含しない。
[0091] 本明細書で用いられる「マグネシウム含有成分」（ＭＣＣ）および「マグネシウム−対イオン化合物」という用語は互換的に用いられ、例えば、マグネシウム欠損症、糖尿病、気分障害、注意欠陥過活動性障害、ＡＬＳ、パーキンソン病、不安障害、うつ病、および／または偏頭痛など、対象の健康、栄養、および／もしくは別の状態、および／または、例えば、ＭＣＩおよび／もしくはＡＤなど、認知機能、学習機能、および／もしくは記憶機能を維持するステップ、増強するステップ、および／または改善するステップなど、本明細書で説明される目的に有用である。
[0092] 対象への投与に適切な組成物など、こうした組成物は、少なくとも１種類のマグネシウム含有成分（ＭＣＣ）を含みうる。ＭＣＣは、適切なバイオアベイラビリティーを有するマグネシウム含有成分など、任意の適切なマグネシウム含有成分でありうる。ＭＣＣは、生物学的に許容される任意の適切なマグネシウム含有成分でありうる。ＭＣＣは、例えば、非毒性でＣ２〜Ｃ１２のカルボン酸のマグネシウム塩または非毒性でＣ２〜Ｃ１２のスルホン酸のマグネシウム塩など、任意の適切な有機酸マグネシウム塩でありうる。例のみを目的として述べると、ＭＣＣは、アミノ酸のマグネシウム塩、酢酸マグネシウム、アスコルビン酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、ピロリドンカルボン酸マグネシウム（ピドロ酸マグネシウム）、タウリン酸マグネシウム、および／またはトレオン酸マグネシウムでありうる。少なくとも１種類のＭＣＣが、例えば、本明細書で説明される任意の状態または機能など、対象の健康、栄養、および／もしくは別の状態、および／または認知機能、学習機能、および／もしくは記憶機能の維持、増強、および／または治療に少なくとも有効な量で存在しうる。
[0093] 一実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン化合物を含みうる。他の実施形態において、本発明は、２、３、４、５種類以上のマグネシウム−対イオン化合物を含む組成物を含む。他の実施形態において、（１種類または複数種類の）対イオンは、有機（例えば、トレオン酸）対イオンである。さらに他の実施形態において、マグネシウム−対イオン化合物は、グルコン酸Ｍｇ／乳酸Ｍｇなどとは異なる範囲の溶解度を有する。さらに他の実施形態において、マグネシウム−対イオン化合物中のマグネシウム重量％は６％以上である。他の実施形態において、マグネシウム−対イオン化合物中のマグネシウム重量％は４％、５％、６％、７％、８％以上である。一部の実施形態において、有機対イオンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個以上の炭素原子を有する。他の実施形態において、本発明のマグネシウム−対イオン化合物は、緩下作用を実質的に有さない。
[0094] 一実施形態において、対象のマグネシウム含有組成物は、（ａ）組成物中に含有されるマグネシウムが少なくとも約８％の重量百分率を有すること、（ｂ）対イオンが少なくとも２個のヒドロキシル基を含むこと、（ｃ）組成物が少なくとも２０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有すること、および（ｄ）水中に溶解させると、組成物が約６〜８．５のｐＨ値を示すことを有することを特徴とする。これらの特徴を有するマグネシウム含有組成物の例は、トレオン酸マグネシウムを含む組成物である。
[0095] マグネシウム−対イオン化合物は、適切なバイオアベイラビリティーを有する任意の組成物でありうる。マグネシウム−対イオン化合物は、生物学的に許容される任意の適切なマグネシウム−対イオン化合物でありうる。少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン化合物が、例えば、本明細書で説明される任意の状態または機能など、対象の健康、栄養、および／もしくは別の状態、および／または認知機能、学習機能、および／もしくは記憶機能の維持、増強、および／または治療に少なくとも有効な量で存在しうる。
[0096] マグネシウム−対イオン組成物はまた、マグネシウム−対イオンペアリングの組合せも含有しうる。対象への投与に適切なマグネシウム−対イオン組成物はまた、本明細書でさらに説明する通り、マグネシウム−対イオン化合物またはその組合せと関連するマグネシウムバイオアベイラビリティーを増強する作用物質も含みうる。バイオアベイラビリティーに作用しうる物質の例は、マグネシウムおよび／または対イオンの吸収、排出、分泌、保持、および他の生理的に重要なパラメータに作用しうる物質を含む。例えば、マグネシウム−対イオン組成物は、腎臓によるマグネシウム排出を低減しうるビタミンＤ３（Ritchie et al.、Am. J. Physiol. Renal Physiol.、280: 868-78（2001）、Montgomery et at.、J. Anim. SW.、82: 2742（2004））および／または血中マグネシウムが組織に入ることを促進することが示唆されているビタミンＥ（Barbagallo, et al.、Hypertension、34: 1002-6（1999）、Paolisso et al.、Clin. Endocrinol. Metab.、85: 109-15（2000））を含みうる。当業者は、これら２種類のビタミンが、本発明が意図する物質の例としてのみ提起されるものであり、こうした物質がこれら２種類のビタミンに限定されるものではないことを認めるであろう。
[0097] マグネシウム−対イオン化合物任意のバイオアベイラビリティーは、適切な方法により、または任意の適切な基準を用いて評価または測定することができる。一般に、マグネシウム−対イオン化合物のバイオアベイラビリティーは、マグネシウム吸収速度および／またはマグネシウム負荷許容量に基づいて評価することができる。マグネシウム吸収速度とは、対象の身体により吸収される対象のマグネシウム摂取量の画分を指す。場合によって、マグネシウム吸収速度のみではマグネシウム−対イオン化合物のバイオアベイラビリティーを評価するのに十分でない場合もある。例えば、所与のマグネシウム−対イオン化合物について、マグネシウム吸収速度は、マグネシウム−対イオン組成物が比較的低用量で投与される場合のみにおいて比較的一定に維持される。
[0098] さらに例を目的として述べると、所与のマグネシウム−対イオン化合物の所与の摂取量については、２４時間など、特定の時間内において対象の身体によりマグネシウム−対イオン組成物から吸収されうるマグネシウム量に対する上限が存在しうる。こうした場合、マグネシウム含有組成物の用量があるレベルまで増大すると、マグネシウム−対イオン組成物と関連するマグネシウム吸収速度は、おそらくは著明に低下しうる。こうして、所与のマグネシウム−対イオン組成物について、マグネシウム吸収速度は、マグネシウム−対イオン組成物が比較的低用量で投与される場合には適切でありうるが、比較的高用量では低下する場合、それほど適切でない場合、および／または不適切な場合もある。
[0099] すぐ前で説明した種類の上限を、マグネシウム−対イオン化合物のバイオアベイラビリティーを評価するのに用いうるマグネシウム負荷許容量と称する場合がある。比較的低度のマグネシウム負荷許容量と関連するマグネシウム−対イオン化合物を、一方の場合に比較的高用量で対象に投与し、比較的低用量の別の場合と比較すると、一方の場合におけるマグネシウム吸収速度は、他の場合におけるマグネシウム吸収速度よりも比較的低度でありうる。こうして、比較的低度のマグネシウム負荷許容量と関連するマグネシウム−対イオン化合物の場合、用量の単純な増加では、効率的なマグネシウムの摂取、供給、および／または補給に対して、有効性が不十分である場合もあり無効である場合もある。
[00100] 適切なバイオアベイラビリティーを有するマグネシウム−対イオン化合物は、適切もしくは良好なマグネシウム吸収速度および／または適切もしくは良好なマグネシウム負荷許容量と関連しうる。適切な速度で対象にマグネシウムを供給するためには、適切なバイオアベイラビリティーを有するマグネシウム−対イオン化合物を、比較的高用量で対象に供給することができる。一部の実施形態において、水性の媒体または溶媒中に比較的高濃度を有するマグネシウム−対イオン化合物を対象に経口投与して、比較的急速に対象へとマグネシウムを送達することができる。マグネシウムの急速な送達は、例えば、重度のマグネシウム欠損症および／またはこの形での治療が適切な別の状態を有する対象の治療における場合など、一部の場合において重要でありうる。経口投与の方が、こうした場合および／または他の場合における静脈内注射よりも比較的簡便でありうる。
[00101] 対象により吸収されうるマグネシウム量または対象によるマグネシウム吸収速度は、各種の因子のいずれかに基づき、対象によって変化しうる。こうした因子の例は、代謝速度、腎機能、全身の健康、および／または対象に関する他の（１つまたは複数の）因子、ならびに対イオン、任意の増強剤、その投与媒体もしくは投与法、および／またはマグネシウム−対イオン化合物および／もしくは対象へのその投与に関する（１つまたは複数の）他の因子など、マグネシウム−対イオン化合物自体の特性または性質を含む。
[00102] 対象へのマグネシウム−対イオン化合物の投与に適切な用量を決定するステップでは、例えば、すぐ前で言及した因子など、任意の各種の因子、（１つまたは複数の）任意の潜在的もしくは顕在的な副作用、ならびに／あるいは栄養的もしくは予防的目的、認知の維持もしくは増強の目的、疾患もしくは病態の治療の目的、および／またはそのために対象にマグネシウム−対イオン組成物を投与しうる（１つまたは複数の）他の目的など、マグネシウム−対イオン組成物の投与目的を考慮に入れることができる。適切な用量を決定するステップでは、これらの任意の因子、（１つまたは複数の）他の任意の適切な因子、（１つまたは複数の）任意の副作用、動物試験によるモデル化、ヒト試験によるモデル化、臨床試験によるモデル化、薬剤試験によるモデル化、およびこれらの間の任意のバランスを考慮に入れることができる。
[00103] 対象へのマグネシウム−対イオン化合物の投与用量は、約１．５ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約１８ｍｇ／体重ｋｇ／日でありうることを意図する。例えば、対象へのマグネシウム−対イオン化合物の投与用量は、（１つまたは複数の）栄養的および／もしくは予防的目的のための少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン化合物と関連する、約１．５ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約９ｍｇ／体重ｋｇ／日のマグネシウム元素でもありえ、（１つまたは複数の）認知の維持および／もしくは増強の目的のための少なくとも１種類の対イオンと関連する、約６ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約１８ｍｇ／体重ｋｇ／日のマグネシウム元素でもありえ、また、例えば、マグネシウム欠損症、ＭＣＩ、ＡＤ、注意欠損過活動障害、ＡＬＳ、パーキンソン病、糖尿病、偏頭痛、うつ病、不安障害、気分障害、および／または高血圧の治療など、（１つまたは複数の）疾患および／もしくは病態の治療の目的のための少なくとも１種類の対イオンと関連する、約９ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約１８ｍｇ／体重ｋｇ／日のマグネシウム元素でもありうることを意図する。こうした量は、例えば、ヒト対象に適しうる。
[00104] 上述の通り、こうした用量は、被験者、例えば、ヒト被験者に関する臨床試験の結果など、（１つまたは複数の）任意の適切な因子に基づいて決定、改変、および／または精緻化することができる。一部の実施形態において、適切な用量は、例えば、実験的研究または試験に基づく適切な動物モデルに適する用量の決定、および、例えば、（１つまたは複数の）確立された任意の適切な変換因子など、（１つまたは複数の）適切な変換因子に基づく適切な動物用量の適切なヒト用量への変換に基づいて決定、改変、および／または精緻化することができる。さらに例を目的として述べると、任意のこうした適切なヒト用量が、例えば、ヒト被験者に関与する臨床試験に基づいてさらに決定、改変、および／または精緻化されうることを意図する。
[00105] 上述の通り、対象への投与に適切なマグネシウム−対イオン組成物はまた、該組成物の対イオンまたは該組成物の複数の対イオンと関連するマグネシウムバイオアベイラビリティーを増強する少なくとも１種類の作用物質（「増強剤」）も含みうる。増強剤は、生物学的に許容される作用物質など、任意の適切な作用物質でありうる。例のみを目的として述べると、少なくとも１種類の対イオンと関連するマグネシウム元素量と、少なくとも１種類の増強剤量との質量比は、約１対約５（約１：約５）〜約１対約３０００（約１：約３０００）、または約１対約１０（約１：約１０）〜約１対約１０００（約１：約１０００）、または約１対約２００（約１：約２００）〜約１対約３０００（約１：約３０００）でありうる。本明細書において、こうした質量比は、組成物中にただ１種類の増強剤が存在する場合は単一種類の増強剤の総質量、または組成物中に複数種類の増強剤が存在する場合は複数種類の増強剤の総質量に対する、組成物中にただ１種類のマグネシウム−対イオン化合物が存在する場合は単一のマグネシウム−対イオン化合物の総質量、または組成物中に複数種類のマグネシウム−対イオン化合物が存在する場合は複数種類のマグネシウム−対イオン化合物の総質量比を指す。
[00106] 例のみを目的として述べると、対象への投与に適切なマグネシウム含有組成物は、少なくとも１種類のＭＣＣと、少なくとも１種類のＭＣＣと関連してマグネシウムバイオアベイラビリティーを増強するのに十分な少なくとも１種類の非酸性化乳成分とを含みうる。例えば、そのラクトース、脂肪酸、もしくは乳脂肪、および／またはその別の有機成分など、水以外の哺乳動物非酸性化乳成分または複数種類の同成分が、ＭＣＣまたは複数種類のＭＣＣと関連するマグネシウムバイオアベイラビリティーを増強しうる。こうした成分またはこうした複数種類の成分の哺乳動物乳による供給源は、例えば、自然発生量の乳脂肪など、その元の量の乳脂肪、または操作された量もしくは人工的に低減された量の乳脂肪など、その元の量の乳脂肪よりも少量の乳脂肪を有する供給源でありうる。したがって、例えば、脂肪酸成分などの成分は、例えば、より多くのもしくはより少ない脂肪を含む場合、および／またはより長いもしくは短い鎖長を有する場合がある。例えば、発酵と関連する酸化などの酸化がこうした成分または複数種類のこうした成分を変質させると、該組成物中の該成分または複数種類の該成分の存在によるマグネシウムバイオアベイラビリティーの増強がなされなくなるかまたは同増強の程度が十分でなくなるので、該成分または複数種類の該成分の哺乳動物乳による供給源は非酸性化乳でありうる。例のみを目的として述べると、ラクトースが適切な増強剤でありうる一方、ラクトースの酸性化による生成物である乳酸は適切な増強剤ではありえない。例のみを目的として述べると、適切な非酸性化哺乳動物乳による供給源は、約５．７〜約７．２のｐＨを有しうる。
[00107] 例のみを目的として述べると、対象への投与に適切なマグネシウム含有組成物は、少なくとも１種類のＭＣＣおよびラクトースを含む場合があり、後者は増強剤として作用しうる。こうした場合において、少なくとも１種類のＭＣＣと関連するマグネシウム元素量のラクトース量に対する質量比は、約１対約１０（約１：約１０）〜約１対約１０００（約１：約１０００）でありうる。さらに、例のみを目的として述べると、対象への投与に適切なマグネシウム含有組成物は、少なくとも１種類のＭＣＣおよび非酸性化乳の水を除く完全な有機成分を含む場合があり、後者は増強剤または複数種類の増強剤を含みうる。こうした場合において、少なくとも１種類のＭＣＣと関連するマグネシウム元素の（１種類または複数種類の）増強剤に対する質量比は、約１対約２００（約１：約２００）〜約１対約３０００（約１：約３０００）でありうる。
[00108] 上述の通り、対象への投与に適切なマグネシウム含有組成物は、例えば、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、および／またはクエン酸マグネシウムなど、少なくとも１種類のＭＣＣを含みうる。グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、およびクエン酸マグネシウムの各々は市販されており、比較的催嗜好性である。忍容される程度または比較的に催嗜好性であるＭＣＣまたはこれを含む組成物は、食品、飲料、および／または、例えば、ヒト対象などの対象の食事と関連しうる別の種類の摂取用媒体中で用いることができる。こうして、対象は、例えば、少なくとも１種類のマグネシウム含有丸薬、同カプセル、および／または同錠剤など、比較的非食事的な手段によるのではなく、少なくとも１種類のこうしたマグネシウム含有摂取用媒体を含む食事により、正常なマグネシウム摂取量を供給および／または補給することができる。当然ながら、対象は、マグネシウムの摂取、供給、および／または補給の１つまたは複数の手段を用いることができる。
[00109] これもまた上述の通り、対象への投与に適切なマグネシウム含有組成物は、複数種類のＭＣＣ、またはＭＣＣの組合せを含みうる。例のみを目的として述べると、こうしたマグネシウム含有組成物は、本明細書で説明される任意のＭＣＣのうちの少なくとも２種類のＭＣＣなど、少なくとも２種類のＭＣＣを含みうる。さらに、例のみを目的として述べると、マグネシウム含有組成物は、例えば、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、およびリンゴ酸マグネシウムから選択される、または、例えば、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、およびクエン酸マグネシウムの全３種類など、例えば、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、およびクエン酸マグネシウムから選択される少なくとも２種類のＭＣＣを含みうる。さらにまた、例のみを目的として述べると、マグネシウム含有組成物は、例えば、約２５％など、約５〜約５０％の量における乳酸マグネシウム；例えば、約２５％など、約５〜約５０％の量におけるクエン酸マグネシウム；および／または、例えば、約５０％など、約１０〜約７０％の量におけるグルコン酸マグネシウムを含みうる（すべての百分率は、これら３種類のＭＣＣのうちで存在するいずれかの総重量に対する重量百分率である）。任意のこうした組成物は、また、例えば、本明細書で説明される任意の増強剤など、任意の適切な増強剤も含みうる。
[00110] 乳酸マグネシウムは、重量で約１２パーセントの比較的良好なマグネシウム含量と関連する。クエン酸マグネシウムは、重量で約１８．４６パーセントの比較的良好なマグネシウム含量と関連する。グルコン酸マグネシウムは、重量で約５．８６パーセントの比較的低度のマグネシウム含量と比較的低度の催嗜好性に関連する一方、特に高濃度においては、乳酸マグネシウムまたはクエン酸マグネシウムと関連する溶解度よりも比較的良好な水または水性媒体中における溶解度とも関連する。上述の通り、マグネシウム含有組成物は、例えば、これら全３種類のＭＣＣなど、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、およびクエン酸マグネシウムから選択される少なくとも２種類のＭＣＣを含みうる。
[00111] 複数種類のマグネシウム−対イオン化合物を含むマグネシウム−対イオン組成物は、単一のマグネシウム−対イオン化合物を含むマグネシウム−対イオン組成物と比べ、適切、有益、または所望でありうる。複数種類のマグネシウム−対イオン化合物の組合せは、例えば、マグネシウム含量、溶解度、催嗜好性、マグネシウムバイオアベイラビリティー、生物学的許容性、および／またはその他など、任意の数の特徴または因子に関して適切、有益、または所望でありうる。複数種類のマグネシウム−対イオン化合物の組合せは、催嗜好性に関して適切、有益、または所望でありうる。複数種類のマグネシウム−対イオン化合物の組合せは、マグネシウム−対イオン化合物または複数種類のマグネシウム−対イオン化合物の属性または複数の属性を維持するステップおよび／または増強するステップに関して適切、有益、または所望でありうる。
[00112] 溶解度に関して、マグネシウム−対イオン化合物または複数種類のマグネシウム−対イオン化合物は、例のみを目的として述べると、少なくとも約５０ｍＭまたは少なくとも約８０ｍＭなど、少なくとも約２０ｍＭの水中溶解度を有しうる。マグネシウム含量に関して、マグネシウム−対イオン化合物または複数種類のマグネシウム−対イオン化合物は、少なくとも約８重量パーセントのマグネシウム含量を有しうる。バイオアベイラビリティーに関して、マグネシウム−対イオン化合物または複数種類のマグネシウム−対イオン化合物は、塩化マグネシウムと関連するバイオアベイラビリティーより大きくはないにせよ、少なくともこれと同等なバイオアベイラビリティーと関連しうる。
[00113] 少なくとも１種類のＭＣＣと増強剤とを含むマグネシウム含有組成物は、適切なマグネシウムバイオアベイラビリティーと関連しうる。こうした組成物は、適切なマグネシウム吸収速度と関連しうる。例を目的として述べると、異なる媒体、すなわち、スキムミルク、５重量パーセントのラクトースを含む水、粉乳および水から調製されたミルク、ミルククリームおよび水から調製されたミルク、ならびに対照媒体の水中に、それぞれ１２ｍＭずつの濃度のグルコン酸マグネシウムを含む異なる組成物をラットに与えたところ、４種類の各組成物は、マグネシウム吸収速度に関して対照組成物を上回る能力を示した。さらに、図２にグラフで示し、実施例３で説明する通り、対照媒体以外の媒体を含む各組成物は、マグネシウム吸収速度の増強百分率に関して、対照媒体である水を含む組成物を上回る能力を示した。さらに例を目的として述べると、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、およびクエン酸マグネシウムとスキムミルクの組合せを含む組成物をラットに与えたところ、図３にグラフで示し、実施例４で説明する通り、該組成物は、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、およびクエン酸マグネシウムの同じ組合せを含むが、スキムミルクの代わりに水を含む対照組成物と関連するマグネシウム吸収速度よりも高度である、適切なマグネシウム吸収速度と関連した。さらに例を目的として述べると、各種の比較的低度のマグネシウム用量でのグルコン酸マグネシウムと、スキムミルクまたは５重量パーセントのラクトースを含む水とを含む組成物をラットに与えたところ、図４にグラフで示し、実施例５で説明する通り、該組成物は、適切なマグネシウム吸収速度と関連した。
[00114] 少なくとも１種類の対イオンおよび増強剤を含むマグネシウム−対イオン組成物は、例えば、比較的高度の負荷許容量など、適切なマグネシウム負荷許容量と関連しうる。こうした組成物は、例えば、比較的広い用量範囲全体にわたって、比較的高度のマグネシウム吸収速度と関連しうる。こうした組成物を比較的高用量で対象に投与すると、対象は、栄養量、治療量、および／または予防量など、適切な量のマグネシウムを吸収できる場合もあり、比較的短時間においてそのようにできる場合もある。比較を目的として述べると、低度のマグネシウム負荷許容量と関連する組成物を比較的高用量で対象に投与すると、対象は、栄養量、治療量、および／または予防量など、適切な量のマグネシウムを吸収できない場合もあり、比較的短時間においてそのようにできない場合もある。すなわち、後者の場合では、低マグネシウム負荷許容量と関連する高用量の組成物を対象に単純に投与しても、具体的な目的に十分または有効とはならない場合がある。例を目的として述べると、比較的低度のマグネシウム用量および比較的高度のマグネシウム用量でのグルコン酸マグネシウムと、スキムミルクまたは５重量パーセントのラクトースを含む水とを含む組成物をラットに与えたところ、図４にグラフで示し、実施例５で説明する通り、低用量の組成物が適切なマグネシウム吸収速度と関連し、高用量の組成物も、低用量の組成物と関連するマグネシウム吸収速度に適切に近接する適切なマグネシウム吸収速度と関連した。こうして、これらのグルコン酸マグネシウム含有組成物は、適切なマグネシウム負荷許容量と関連した。こうして、グルコン酸マグネシウムと、ミルク、ラクトース、または別の増強剤とを含む組成物は、高用量で投与しても、急速および／または効率的なマグネシウムの摂取、供給、および／または補給に適しうる。比較を目的として述べると、比較的低度のマグネシウム用量および比較的高度のマグネシウム用量での塩化マグネシウムおよび水を含む組成物をラットに与えたところ、図４にグラフで示し、実施例５で説明する通り、低用量の組成物が適切ではあるがより低度のマグネシウム吸収速度と関連し、高用量の組成物は、より望ましくないマグネシウム吸収速度と関連した。こうして、塩化マグネシウムは、極めて良好なバイオアベイラビリティーと既に関連しているが、バイオアベイラビリティーレベルは比較的低用量と関連し、比較的高用量とは関連しない場合がある。こうして、塩化マグネシウムおよび水を含む組成物は、高用量で投与すると、急速および／または効率的なマグネシウムの摂取、供給、および／または補給にはそれほど望ましくないかまたは適さず、おそらく不適切な場合がある。
[00115] 対象への投与に適切なマグネシウム−対イオン化合物は、以下に提示する式中に示される通り、各マグネシウム陽イオンが２つずつのトレオン酸陰イオンと会合する、トレオン酸マグネシウムを含みうる。
Figure 2016029073
こうした組成物は、予防的および／または治療的に適切または有益でありうる。トレオン酸は、動物における非毒性（Thomas et al.、Food Chem. 17、79-83（1985））、および動物におけるビタミンＣ取り込みの促進などの生物学的有益性（Verlangieri et al.、Life Sci. 48、2275-2281（1991））と関連しうるビタミンＣまたはアスコルビン酸の天然代謝生成物である。
[00116] トレオン酸マグネシウムは、対象に対して適切なマグネシウムバイオアベイラビリティーと関連しうる。こうして、対象への投与に適切なマグネシウム−対イオン組成物は、トレオン酸マグネシウム、および、場合によって、増強剤を含みうる。例を目的として述べると、トレオン酸マグネシウムおよび水を含む比較的希釈された組成物を、比較的低用量でラットに与えたところ、図５にグラフで示し、実施例６で説明する通り、組成物は、適切なマグネシウム吸収速度と関連した。図５にグラフで示し、実施例６で説明することから示される通り、この組成物のマグネシウム吸収速度は、塩化マグネシウムおよび水を含み、同様に比較的低用量で調べた組成物と関連するマグネシウム吸収速度と同様であった。トレオン酸マグネシウムおよび水を含む組成物を、高用量でラットに与えたところ、図５にグラフで示し、実施例６で説明する通り、組成物は、やはり適切なマグネシウム吸収速度と関連した。図５にグラフで示し、実施例６で説明することから示される通り、この組成物のマグネシウム吸収速度は、塩化マグネシウムおよび水を含み、同様に高用量で調べた組成物と関連するマグネシウム吸収速度よりも著明に高度であった。こうして、トレオン酸マグネシウムを含む組成物は、適切なマグネシウム負荷許容量と関連し、急速および／または効率的なマグネシウムの摂取、供給および／または補給に適しうる。
[00117] トレオン酸マグネシウムは、各種の無機マグネシウム化合物および各種のキレート化マグネシウムなど、他の一部のマグネシウム−対イオン化合物よりも対象への経口投与により適切であるかまたは望ましい。例えば、塩化マグネシウムおよび硫酸マグネシウムなど、各種の無機マグネシウム化合物の高用量での経口投与は、下痢、緩下作用、および／またはその他の一因となるかまたはこれらをもたらしうる。消化器系に対する硫酸マグネシウムの緩下作用に関しては、非緩下的な目的で消化器系全体を回避するために、静脈内注射により硫酸マグネシウムを投与しうる。さらに、ジグリシン酸マグネシウムなど、各種のキレート化マグネシウムの経口投与は、アルカリ度および／または催嗜好性の考慮により複雑となりうる。キレート化マグネシウムは、１個のアミノ酸分子または２個のアミノ酸分子と会合する１個のマグネシウムイオンを含む場合があり、比較的高度のバイオアベイラビリティーと関連しうる。キレート化マグネシウムは、水中で溶解すると、１０以上のｐＨで高度にアルカリ性でありうる。キレート化マグネシウムは、おそらく、そのアミン基がマグネシウムに対して、安定的に結合するのとは対照的に比較的遊離していることを反映して、腐敗した魚類と関連するにおいまたは味に似たにおいまたは味と関連しうる。キレート化マグネシウムと関連しうるアルカリ度、感覚および／または催嗜好性の考慮に関して、こうした化合物は、摂取用媒体または経口投与によるマグネシウムの摂取、供給、および／または補給には適さない場合がある。
[00118] トレオン酸マグネシウムは、各種の無機マグネシウム化合物および各種のキレート化マグネシウムと関連しうる困難を示さない。トレオン酸マグネシウムを含む組成物は、図５および実施例６に関して説明する通り、塩化マグネシウムを含む組成物よりも適切なマグネシウム負荷許容量を有することが示された。略述すると、４０ｍｇ／体重ｋｇ／日の平均マグネシウム用量で、３カ月間にわたり、４８ｍＭのトレオン酸マグネシウム濃度を有するトレオン酸マグネシウム溶液を、１０匹の成体雄ラットに与えたところ、ラットは下痢の徴候を示さなかった。さらにまた、水中にトレオン酸マグネシウムによるマグネシウム−対イオン組成物を含む餌にラットを曝露したところ、図６にグラフで示し、実施例７で説明する通り、ラットの血清マグネシウム濃度は、他の２種類のマグネシウム−対イオン組成物を含む餌、または脱イオン化水を含む餌に曝露したラットと関連する血清マグネシウム濃度よりも高度であった。血中に比較的高度のマグネシウム濃度をもたらすのに十分なマグネシウム−対イオン化合物（例えば、トレオン酸マグネシウム）は、例えば、治療的適用など、各種の任意の適用において有用でありうる。
[00119] トレオン酸マグネシウムは、栄養的もしくは予防的適用、および／または治療的適用など、各種の任意の適用に適するかまたは有益でありうるのと同様、比較的急速なマグネシウムの摂取、供給、および／または補給にも適しうる。トレオン酸マグネシウムは、例えば、マグネシウム強化食品および／またはマグネシウム強化飲料など、食事用媒体または摂取用媒体を介して達成しうる任意の適用など、マグネシウムの摂取、供給、および／または補給の（１つまたは複数の）適用に適するかまたは有益な媒体でありうる。
[00120] 対象への投与に適切なマグネシウム−対イオン化合物は、栄養的適用および／または治療的適用に有用でありうる。栄養的適用とは、マグネシウム欠損症と関連するおよび／またはＡＤ、ＭＣＩ、および／もしくは糖尿病などのマグネシウムによる治療を受ける病態および／または疾患を回避するステップおよび／または予防するステップに適する適用を指すことがある。栄養的適用とは、正常と考えられる状態における生理的機能など、生理的機能を維持するステップおよび／または増強するステップに適する適用を指すことがある。健康なヒトの、例えば、学習機能または記憶機能など、認知機能のレベルは、適切なマグネシウム−対イオン組成物を投与するステップによって維持および／または増強しうる。治療的適用は、マグネシウム欠損症と関連する、および／またはＡＤ、ＭＣＩ、ＡＬＳ、パーキンソン病、糖尿病、および／もしくは高血圧症など、マグネシウムによる治療を受ける病態および／または疾患を治療するステップを含むがこれに限定されない。
[00121] トレオン酸マグネシウムなどのマグネシウム−対イオン化合物、および／または１種類もしくは複数種類のマグネシウム−対イオン化合物を含む組成物は、認知機能を少なくとも維持する、および／または増強するのに十分でありうる。こうした組成物において、少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン化合物と関連するマグネシウム量または同有効量は、本明細書で説明される任意の適切な機能に十分でありうる。例えば、液体形態（例えば、水溶液）におけるこうした組成物の少なくとも１種類の対イオンと会合するマグネシウム元素の濃度は、例えば、約５０ｍｇ／Ｌ〜約１２ｇ／Ｌなど、約５ｍｇ／Ｌ〜約１２ｇ／Ｌでありうる。
[00122] トレオン酸マグネシウムなどのマグネシウム−対イオン化合物、および／または１種類もしくは複数種類の対イオンを含む組成物は、ＭＣＩ、ＡＤ、および／または他の任意の適切な疾病もしくは疾患を治療するステップに十分でありうる。こうした組成物において、少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン成分と関連するマグネシウム量または同有効量は、本明細書で説明される任意の適切な機能に十分でありうる。例えば、液体形態（例えば、水溶液）におけるこうした組成物の少なくとも１種類の対イオンと会合するマグネシウム元素の濃度は、例えば、約５０ｍｇ／Ｌ〜約１２ｇ／Ｌなど、約５ｍｇ／Ｌ〜約１２ｇ／Ｌでありうる。
[00123] ＡＤに罹患している対象は、介助の有無によらず、例えば、話すこと、理解すること、書くこと、読むこと、身づくろいすること、飲むこと、または食べることなどの作業を実行するのに支障を有しうる。かつて、ＡＤは、時間と共に悪化するのが典型的な、不治の疾患であると考えられてきた。ＡＤを治療するのに用いられてきた各種の薬剤は、その進行を遅らせる目的で設計されてきた。これらの薬剤の一部は、各種の副作用と関連しており、その一部は重度または重篤でありうる。ＭＣＩに罹患している対象は、日常生活に影響を及ぼしうる健忘症を経験しうる。かつて、ＡＤに進行しうるＭＣＩに特異的に実施可能な治療は存在しなかった。ＡＤを治療するのに用いられてきた各種の薬剤は、関連する副作用の点で、より軽度の疾患であるＭＣＩを治療するのには適切でない場合がある。例えば、トレオン酸マグネシウムなどのマグネシウム−対イオン化合物、および／または１種類もしくは複数種類のマグネシウム−対イオン化合物を含む組成物は、例えば、ＡＤおよび／もしくはＭＣＩを治療する目的、および／またはこれらと関連する症状を改善する目的など、本明細書で説明される任意の適切な目的に十分でありうる一方で、望ましくない重度の副作用をもたらすことがない。
[00124] 一部の実施形態では、本発明のマグネシウム−対イオン化合物を対象に投与して、栄養的または予防的もしくは治療的のいずれであれ任意の適切な形で認知機能に対処しうる。図７にグラフで示し、実施例８で説明する通り、１カ月間にわたりマグネシウム強化餌を与えられたＡＤ罹患マウスは、通常の餌を与えられたＡＤ罹患マウスと比べ、短期的な空間記憶および学習能力の改善を示した。
[00125] 本明細書で説明されるマグネシウム−対イオン化合物を、認知低下、認知欠損、および／または認知障害に罹患しているかまたは罹患していないかのいずれであれ対象に投与して、栄養的または予防的もしくは治療的のいずれであれ任意の適切な形で認知機能に対処しうる。例えば、こうした化合物は、比較的若齢の対象および／または健康な対象に投与することができる。本明細書で説明されるマグネシウム−対イオン化合物は、対象に投与して、比較的短期間において任意の適切な形で認知機能に対処する目的など、その目的を達成することができる。図８にグラフで示し、実施例９で説明する通り、認知低下、認知欠損、および／または認知障害と関連していない若齢のラットに、マグネシウム強化餌を経時的に与えたところ、空間作業記憶および学習の強化の点において顕著に改善することが経時的に示された。これに対し、通常の餌を経時的に与えられたラットは、一般的に、こうした形では改善しないことが経時的に示された。さらに、顕著な改善を示したラットは、２週間未満の期間において改善された。
[00126] 本明細書で説明されるマグネシウム−対イオン化合物は、ヒト対象に投与して、任意の適切な形で、例えば、認知機能に対処するのに有用でありうるのと同様、例えば、栄養的、予防的、および／または治療的効果など、適切または有益な効果をもたらしうることも意図する。一部の実施形態において、本発明のマグネシウム−対イオン化合物は、ＭＣＩおよび／またはＡＤに罹患しやすいまたは罹患するヒト対象に投与して、適切または有益な効果をもたらしうる。他の実施形態において、マグネシウム−対イオン化合物またはこうした化合物を含有する組成物をヒト対象に投与して、認知機能、学習、記憶、気分障害、不安障害、うつ病、偏頭痛、および／または他の状態の維持、増強、および／または改善など、各種の有用な目的を満たしうる。マグネシウム−対イオン組成物は、内因性ミネラルであるマグネシウムおよび、例えば、本明細書で説明される増強剤など、おそらくは他の天然成分を含むので、大半の実施形態において、本発明のマグネシウム−対イオン化合物の投与は比較的長期間にわたり安全でありうる。さらに他の実施形態において、こうしたマグネシウム−対イオン化合物または組成物の投与は、長期間にわたり生じる。例えば、何週間か、何カ月間か、何年間か、および／または生涯にわたり、本発明の化合物および／または組成物を対象に投与しうる。こうした長期間の投与は、ＭＣＩなどの状態を予防するステップまたは治療するステップに用いる場合もあり、状態の進行を阻止するステップ（例えば、ＭＣＩなどの状態がＡＤなどの別の状態へと進行することを阻止するステップ）に有用である場合もある。本発明のマグネシウム−対イオン化合物の長期間にわたる投与は、本明細書で説明され当業者に認知される多数の目的に用いることができるので、これらの例は限定的な例ではない。
[00127] 本明細書で説明されるマグネシウム−対イオン組成物は、例えば、ＭＣＩ、ＡＤ、糖尿病、ＡＤＨＤ、ＡＬＳ、パーキンソン病、ＡＬＳ、および／または高血圧症の治療と関連する適切な薬剤組成物または薬剤など、１種類または複数種類の他の適切な成分を含みうる。特に、本発明のマグネシウム−対イオン化合物の形態におけるマグネシウム（例えば、トレオン酸マグネシウム）は、高血圧症の治療に有効でありうる。ＭＣＩ、ＡＤおよび／または糖尿病に罹患している対象は、マグネシウム欠損症を有する場合があり、これは、該罹患を治療するのに用いる薬剤組成物により対処しうる。本明細書で説明されるマグネシウム−対イオン組成物中のマグネシウムおよびこうした薬剤組成物または薬剤が、生物学的に有益な形および／または治療的に有効な形など、適切な形で相乗的に働きうることを意図する。ＡＤの治療と関連する薬剤組成物または薬剤の非限定的な例は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスタグミン、またはガランタミン）および、メマンチンなどのＮＭＤＡチャネル遮断剤を含む。当業者は、これらの薬剤物質が例のみを目的として挙げられるものであり、本発明のマグネシウム−対イオン化合物と組み合わせて用いうる薬剤物質の範囲を確定するものではないことを認めるであろう。
[00128] 対象への投与に適切なマグネシウム−対イオン化合物は、任意の適切な形で投与することができる。こうした投与は、経口および／または経皮、筋肉内、膣内、直腸内、皮下など、他の任意の適切な投与でありうる。少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン化合物および少なくとも１種類のマグネシウムバイオアベイラビリティー増強剤など、マグネシウム−対イオン組成物の成分は、本明細書および／または米国特許出願公開第ＵＳ２００６／００８９３３５Ａ１号で説明される任意の形の併用投与などにより対象に併用投与することができる。
[00129] 対象への投与に適切なマグネシウム−対イオン化合物は、例えば、液体形態、ゲル形態、半液体（例えば、粘稠性液体など、ある程度の固体も含有する液体）形態、半固体（ある程度の液体も含有する固体）形態、および／または固体形態など、任意の適切な形態で提供しうる。例のみを目的として述べると、錠剤形態、カプセル形態、食品形態、咀嚼形態、非咀嚼形態、徐放（slow- or sustained-release）形態、非徐放（non-slow- or non-sustained-release）形態、および／またはその他を用いることができる。当技術分野では、徐放（gradual-release）錠剤が知られている。こうした錠剤の例は、米国特許第３，４５６，０４９号に示されている。こうした組成物は、能動的であれ受動的であれ、さらなる作用物質または複数種類のさらなる作用物質を含みうる。こうした作用物質の例は、例のみを目的として述べると、任意の適切な形態における甘味剤、着香剤、着色剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、賦形剤、防腐剤、加工剤、および／またはその他を含む。徐放（slow- or sustained-release）形態は、例えば、比較的長期間などの期間にわたり、組成物および／または１種類もしくは複数種類のその成分の分解および／または吸収を遅延させうる。食品形態は、例えば、食品バー、穀物製品、パン製品、乳製品、および／またはその他の形態をとりうる。パン製品の形態は、例のみを目的として述べると、例えば、ベーグルまたはパン自体など、パン型の製品、ドーナッツ、マフィン、および／またはその他の形態をとりうる。マグネシウム−対イオン組成物の成分は、マグネシウム−対イオン組成物の別の成分の形態以外の形態で提供することができる。例えば、液体の食用物質など液体形態での増強剤と共に摂取される固体の食品またはシリアルなど固体形態で、少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン化合物を供給することができる。マグネシウム−対イオン組成物のこうした複数形態での投与は、同時に（例えば、トレオン酸マグネシウム錠剤をトレオン酸マグネシウム強化ミルクと共に摂取する）または異なる時点において生じうる。
[00130] 一部の実施形態において、丸薬、錠剤、カプセルまたはその他の手段の形態におけるマグネシウム−対イオン組成物は、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇのマグネシウム元素を含みうる。他の実施形態において、マグネシウム−対イオン組成物は、少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン化合物と関連する約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのマグネシウム元素を含有しうる。さらに他の実施形態において、食品供給、または同様の食事供給の形態におけるマグネシウム−対イオン組成物は、約２０ｍｇ〜約１ｇまたはさらに１．５ｇのマグネシウム元素を含みうる。さらに他の実施形態において、食品供給、または同様の食事供給の形態におけるマグネシウム−対イオン組成物は、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇのマグネシウム元素を含みうる。
[00131] 対象への投与に適切なマグネシウム含有組成物は、経口投与、非経口投与、および／または他の適切な経路に適する液体形態など、液体形態で提供しうる。こうした組成物は、能動的であれ受動的であれ、任意の適切なさらなる作用物質または複数種類の同作用物質を含みうる。こうした作用物質の例は、任意の適切な形態における水、甘味剤、着香剤、着色剤、テクスチャリング剤、安定化剤、防腐剤、加工剤、および／またはその他を含む。例えば、リン酸またはポリリン酸など、マグネシウムバイオアベイラビリティーに対して否定的に作用しうる成分は回避することができる。液体形態におけるマグネシウム−対イオン組成物は、該組成物のマグネシウム−対イオンと会合する、例えば、約５０ｍｇ／Ｌ〜約１２ｇ／Ｌなど、約５ｍｇ／Ｌ〜約１２ｇ／Ｌのマグネシウム元素を含みうる。マグネシウム−対イオンと会合する、例えば、約１００ｍｇ／Ｌ〜約１．５ｇ／Ｌなど、約５０ｍｇ／Ｌ〜約３ｇ／Ｌの量のマグネシウム元素は、予防的適用および／または栄養的適用に適しうる。マグネシウム−対イオンと会合する、例えば、約５００ｍｇ／Ｌ〜約３．５ｇ／Ｌなど、約３００ｍｇ／Ｌ〜約１２ｇ／Ｌの量のマグネシウム元素は、治療的適用に適しうる。
[00132] 液体形態におけるマグネシウム−対イオン組成物は、任意の適切な形で用いることができる。一部の実施形態において、マグネシウム−対イオン組成物は、ミルクベースの飲料、スポーツ飲料、果汁飲料、アルコール飲料、および／またはその他などの飲料として用いうる。他の実施形態において、液体形態におけるマグネシウム−対イオン組成物は、複数種類のマグネシウム−対イオン化合物を含有する。こうした実施形態において、各マグネシウム−対イオン化合物の重量百分率は、他の化合物との関係で変化しうる。さらに他の実施形態において、液体形態におけるマグネシウム−対イオン組成物は、水、トレオン酸マグネシウム、および、場合によって、該生成物に適切な特性を賦与するのに十分な少なくとも１種類の作用物質を含むマグネシウム強化生成物の形態をとりうる。さらに別の実施形態において、液体形態におけるマグネシウム−対イオン組成物は、乾燥飲料混合物またはマグネシウム強化ミルク含有粉末など、乾燥混合物から調合しうる。乾燥混合物は、移送、保管、および／または保管寿命の点で適しうる。該組成物は、適切な液体（例えば、水、ミルク、果汁、アルコールなど）を添加するステップによるなど、任意の適切な形で乾燥混合物から調合しうる。
[00133] （１種類または複数種類の）マグネシウム−対イオン化合物および（１種類または複数種類の）マグネシウム−対イオン組成物、ならびにその調製、試験、および／または使用に関する実施例は、下記で提供される。
栄養補助食品としての使用
[00134] 本発明の一実施形態は、マグネシウム栄養補助食品である。一部の実施形態において、マグネシウム栄養補助食品は、本発明の１種類または複数種類のマグネシウム−対イオン化合物を含有し、場合によって、防腐剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニゾール）、食品グレードの乳化剤（例えば、レシチン、プロピレングリコールエステル）、および薬学的に許容される担体および賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、潤滑剤、溶出補助剤）を含むがこれらに限定されない、食品添加材への使用に安全であると一般に認められている他の成分を含有しうる。
[00135] 一実施形態において、本発明のマグネシウム−対イオン栄養補助組成物は、トレオン酸マグネシウムまたは本発明の他のマグネシウム化合物の他、任意選択の成分を所望の相対量で組み合わせ、実質的に均質の混合物を作製する既知の方法に従って成分を混合することにより作製される。
[00136] 別の実施形態において、マグネシウム−対イオン組成物はまた、炭酸カルシウムなどのカルシウム含有物質、スタンノールエステル、ヒドロキシクエン酸、ビタミン、ミネラル、薬草物質、香料、およびこれらの混合物を限定なしに含む他の栄養活性物質も含有しうる。さらなる成分として使用されるビタミンの例は、ビタミンＡ（レチノール）、ビタミンＤ（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ群（アルファ−トコフェロールおよび他のトコフェロール）、ビタミンＫ群（フィロキノンおよびメナキノン）、チアミン（ビタミンＢ１）、リボフラビン（ビタミンＢ２）、ニアシン、ビタミンＢ６群、葉酸、ビタミンＢ１２（コバラミン）、ビオチン、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。最終生成物中に存在するビタミン量または複数種類のビタミン量は、具体的なビタミンに依存する。さらなる成分として使用されるミネラルの例は、カルシウム、マグネシウム、リン、鉄、亜鉛、ヨウ素、セレニウム、カリウム、銅、マンガン、モリブデン、およびこれらの混合物を含むがこれらに限定されない。ビタミンの場合と同様に、最終生成物中に存在するミネラル量または複数種類のミネラル量は、具体的なミネラルに依存する。さらなる栄養剤成分の本リストが、例のみを目的として提供されるものであり、限定を意図するものではないことは、当業者に明らかであろう。
[00137] トレオン酸マグネシウムは、マグネシウム−対イオン組成物の高バイオアベイラビリティー形態である。しかし、このトレオン酸マグネシウムのｉｎ ｖｉｖｏでのアクセシビリティーは、複数の方法で提供することができる。一部の実施形態において、対象はトレオン酸マグネシウムを摂取する。他の実施形態では、マグネシウム−対イオン組成物のｉｎ ｖｉｖｏにおける再構成を結果としてもたらす他の栄養補助食品と共にマグネシウムを摂取しうる。理論にとらわれずに述べれば、トレオン酸は、任意の形態におけるマグネシウムの細胞による取り込みを促進するように機能し、また、脳および中枢神経系への送達も増強しうる。こうして、一部の実施形態において、マグネシウムは、トレオン酸と複合させずに投与することができ、トレオン酸を同じ対象に供給して吸収を増強する。例えば、グルコン酸マグネシウムおよびトレオン酸カリウムは、基本的に併用摂取されて、トレオン酸マグネシウムのｉｎ ｖｉｖｏにおける再構成を結果としてもたらし、および／またはマグネシウムの取り込みおよび／もしくは脳へのマグネシウム送達を増強することができる。別の例において、一部の対イオンは、他の物質の代謝生成物でありうる。例えば、ビタミンＣは、ヒトにおいてトレオン酸イオンに代謝され、したがって、身体により取り込まれうる形態におけるマグネシウムおよびビタミンＣの摂取の結果、体内ではトレオン酸マグネシウムの再構成が生じる。ヒトにおいてトレオン酸に代謝される物質の別の例は、アスコルビン酸である。こうして、本発明の一部の実施形態において、アスコルビン酸マグネシウムを対象に供給することができ、この物質が、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてマグネシウムおよびトレオン酸に代謝される。当業者は、これらの例が例示のみを目的として提供されるものであり、マグネシウム化合物と二次化合物との他の組合せの結果、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてマグネシウム−対イオン組成物の再構成が生じうることを認めるであろう。
[00138] さらに別の実施形態において、本栄養補助食品または食品組成物は、摂取に適して望ましい味、テクスチャー、および粘稠度を有するように調合される。本食品組成物中では、任意の適切な食品担体を用いうる。本発明の食品担体は、事実上任意の食製品を含む。こうした食品担体の例は、食品バー（グラノーラバー、タンパク質バー、キャンディーバーなど）、穀物製品（オートミール、朝食用シリアル、グラノーラなど）、パン製品（パン、ドーナッツ、クラッカー、ベーグル、ペストリー、菓子パンなど）、飲料（ミルクベースの飲料、スポーツ飲料、果汁飲料、アルコール飲料、ボトル入り飲用水）、パスタ、穀類（コメ、トウモロコシ、オートムギ、ライムギ、小麦、小麦粉など）、鶏卵製品、スナック類（キャンディー、チップス、ガム、チョコレートなど）、肉、果実、および野菜を含むがこれらに限定されない。
[00139] ある実施形態において、本明細書で用いられる食品担体は、１種類または複数種類の対象マグネシウム−対イオン化合物中に存在すると、望ましくない味（例えば、苦み）を遮蔽しうる。所望の場合、本明細書で示される食品組成物は、マグネシウム−対イオン化合物の場合よりも望ましいテクスチャーおよび芳香を示す。
[00140] 例えば、本発明に従う液体の食品担体を用いて、栄養補助ジュース、栄養補助コーヒー、栄養補助紅茶、およびその他などの飲料の形態で本食品組成物を得ることができる。他の実施形態では、本発明に従う固体の食品担体を用いて、栄養補助スナックバー、栄養補助パスタ、栄養補助パン、およびその他などの代用食品の形態で本食品組成物を得ることができる。さらに他の実施形態では、本発明に従う半固体の食品担体を用いて、ガム、咀嚼用キャンディー、またはスナック、およびその他の形態で本食品組成物を得ることができる。
[00141] 別の実施形態において、本発明の栄養補助組成物は、液体剤形（例えば、懸濁液またはスラリー）、および経口固体剤形（例えば、錠剤またはバルク粉末）を含む任意の経口剤形で投与することができる。本明細書で用いられる「錠剤」という用語は、一般に、軟性のゼラチンカプセルおよびトローチを含む錠剤、カプレット、カプセルを指す。
[00142] 錠剤は、当技術分野で知られる方法により作製され、当技術分野で知られる適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘導剤、融解剤をさらに含みうる。経口固体剤形は、場合によって、１種類または複数種類の水分、酸素、および光からマグネシウム−対イオン栄養補助組成物の成分を保護し、任意の望ましくない味または外見を遮蔽する膜被覆を有する。適切な被覆剤は、例えば、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。所望の場合、錠剤は徐放フォーマットで調合しうる。徐放錠剤の作製法は当技術分野で知られており、例えば、参照により両文献共に本明細書に組み込まれるＵＳ２００６０５１４１６およびＵＳ２００７００６５５１２を参照されたい。
[00143] さらに他の実施形態において、本発明のマグネシウム−対イオン化合物は、食材に添加される。こうした食材は、天然では高マグネシウム食材でも低マグネシウム食材でもよい。高マグネシウム食材の例は、ソフトドリンク（例えば、コカコーラ、ゲータレード、コーヒー）、ミルク、ブランフレーク、オートミール、シュレデッドウィート、全粒パン、果汁および／または野菜ジュース、ならびに馬鈴薯を含むがこれらに限定されない。他の食材は容易に明らかであり、多数の例が説明されている。例えば、米国特許第６，７９０，４６２号、同第６，２６１，５８９号、および米国特許出願第１０／７２５，６０９号および同第１１／６０２，１２６号を参照されたい。
薬剤物質としての使用
[00144] 本発明の一実施形態は、治療レベルのマグネシウムを必要とする患者への投与用が典型的である薬剤組成物である。例えば、リポソーム内への封入、微粒子、マイクロカプセルなど各種の送達系が知られており、これらを用いて本発明のマグネシウム組成物を投与することができる。送達法は、動脈内経路、筋肉内経路、静脈内経路、鼻腔内経路、および経口経路を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の薬剤組成物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合があり、これは、例えば、また限定を目的とせずに、経皮パッチ、手術中の局所注入、注射、カテーテル（付属のポンプを伴うまたは伴わない）、またはマグネシウム溶液中への浸漬により達成することができる。一部の実施形態において、作用物質は、対象の神経系、好ましくは中枢神経系に送達される。
[00145] 一部の実施形態において、マグネシウム−対イオン組成物の投与は、１回の投与で、治療期間全体にわたり連続的に、または治療期間にわたり間欠的に実施することができる。投与の最も有効な手段および用量を決定する方法は当業者に知られており、治療に用いられる組成物、治療目的、治療される標的細胞または組織、および治療される対象により変化する。治療する医師が選択する投与レベルおよび投与パターンにより、単回または複数回の投与を実施することができる。
[00146] 経口投与の場合、本発明の組成物は、場合によって、マグネシウム含有組成物を、当技術分野でよく知られる生理的または薬学的に許容される担体と混合することによって調合することもできる。こうした経口剤形は、治療される個体または患者による経口摂取用の錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、乳剤、親油性および親水性の懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、およびその他として調合されうる。
[00147] 一実施形態において、マグネシウム含有組成物はカプセル中に含有される。経口投与に適するカプセルは、ゼラチンから作製される押し込み型カプセルの他、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから作製される軟性の密封型カプセルも含む。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに、場合によっては、安定化剤と混合した有効成分を含有しうる。場合によって、本発明の経口用組成物は、マグネシウム含有組成物を固体の賦形剤と混合し、場合によって結果として得られる混合物をすりつぶし、所望の場合は、適切な助剤を添加した後で顆粒混合物を加工し、錠剤または糖衣錠のコアを得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（PVP）などのセルロース調製物などの充填剤である。所望の場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギニン酸、もしくはアルギニン酸ナトリウムなどのその塩など、崩壊剤を添加することができる。糖衣錠のコアは、適切な被覆により提供される。この目的で、場合によってアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶剤、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有しうる濃縮糖溶液を用いうる。錠剤被覆または糖衣錠被覆に染料または顔料を添加して、活性化合物投与の異なる組合せの同定またはこの特徴づけを行うことができる。口腔内投与の場合、本発明の組成物は、従来の形で調合される錠剤またはトローチ剤の形態をとりうる。吸入投与の場合、本発明の組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体の使用を伴う加圧パックもしくは噴霧器、または噴射剤を含有しない乾燥粉末式吸入器からのエアゾール噴霧提示の形態で送達することができる。加圧エアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するバルブを提供することにより決定することができる。吸入器（inhaler or insufflator）で用いる、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、該化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末混合物を含有するように調合することができる。
[00148] 本発明の薬剤組成物の調製は、製剤の調製に一般に許容される手順に従い実施される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ ｅｄ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ＰＡを参照されたい。使用目的および投与方法に応じ、マグネシウム−対イオン化合物を、薬剤組成物の調製においてさらに加工することが望ましい場合がある。適切な加工するステップは、適切な非毒性および非干渉性成分と混合するステップと、滅菌するステップと、投与単位に分割するステップと、送達機器内に封入するステップとを含みうる。
[00149] 経口、鼻腔内、または局所投与用の薬剤組成物は、錠剤、カプセル、粉末、液体、および懸濁液を含む固体形態、半固体形態、または液体形態で供給することができる。注射用組成物は、溶液または懸濁液として、乳剤として、または注射前における液体中での溶解もしくは懸濁に適する固体形態として供給することができる。気道を介する投与の場合、好ましい組成物は、固体、粉末、または適切なエアゾール化機器と共に用いる場合ならエアゾールを供給する組成物である。
[00150] 薬学的に許容される液体組成物は、例えば、本明細書で実現されるポリペプチドを、水、生理食塩液、デキストロース水溶液、グリセロール、またはエタノールなど、液体の賦形剤中に溶解または分散させることにより調製することができる。組成物はまた、保湿剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤など、他の薬剤作用物質（medicinal agents、pharmaceutical agents）、アジュバント、担体、および助剤物質も含有しうる。
[00151] 一部の実施形態では、患者の食事に本発明のマグネシウム組成物を補充することによりマグネシウム補給を提供して、最適な体内マグネシウム状態を達成する。本明細書で説明する通り、それを下回ったり上回ったりすれば有害作用が生じる、所望の体内マグネシウム範囲が存在する。例えば、体内マグネシウムが低度にすぎる場合は、認知機能障害が結果として生じるが、過度に高マグネシウムの食事は、結果として下痢をもたらす。最適なマグネシウム用量を式により決定する手法は、実施例でより十分詳細に提供される。一部の実施形態において、下記の実施例で説明される式（および他のこうした方法）により、対象は、有害作用を受けることなく、可能な限り高度の生理的濃度を許容する投与レジメンの維持が可能となる。望ましい体内マグネシウム状態は、血中マグネシウム濃度、ＣＳＦマグネシウム濃度、組織マグネシウム濃度、細胞内マグネシウム濃度、および赤血球マグネシウム濃度を含むがこれらに限定されない各種の方法で定義および／または決定することができる。所望の体内マグネシウム状態は、全般的な健康の他、本明細書で説明される特定の治療的適用（例えば、軽度認知障害、ＡＤ、うつ病、骨粗鬆症、糖尿病など）にも適用されうる。異なる状態の治療に応じて、所望の効果を達成する最適な体内マグネシウム状態は異なることを理解されたい。例えば、例のみを目的として述べると、認知障害を治療するには、体内マグネシウム濃度を１０％上昇させるマグネシウム用量を患者に与えることが必要でありうるが、糖尿病および／または心血管機能を治療するには、体内マグネシウム濃度を１５％上昇させる用量を患者に与えることが必要でありうる。言い換えれば、本明細書で説明される組成物を本明細書で説明される方法で用いて、治療的に有効な体内マグネシウム濃度を達成することができる。
[00152] 薬剤組成物は、それによって長期間にわたり比較的一定レベルの活性化合物が提供される、徐放（slow release or sustained release）剤形に調合することができる。一部の実施形態において、マグネシウム−対イオン組成物および／または他の治療作用物質は、制御放出剤形を用いて共にまたは個別に投与することができる。本発明の範囲内にある制御放出とは、多数の持続放出（extended release）剤形の任意の１つを意味するものと理解することができる。持続放出剤形は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｈｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１２９７６２Ａ１号およびＥｄｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．、米国特許出願公開第２００７／０１２８２７９Ａ１号で説明されている。持続放出（time-release）製剤は当技術分野で知られており、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓａｗａｄａ ｅｔ ａｌ．、米国特許出願公開第２００６／０２９２２２Ａｌ号で説明されている。本発明の目的において、以下の用語は、制御放出と実質的に同義であると考えることができる：連続放出、制御放出、遅延放出（delayed release）、デポ、段階的放出、長期放出、プログラム化された放出、持続放出（prolonged release）、比例放出、遷延放出、持続、遅延、徐放（slow release）、分散放出、徐放（sustained release）、持続放出被覆、持続放出（timed release）、遅延作用、持続作用（extended action）、多層式持続作用、長時間作用性、持続作用（prolonged action）、反復作用、緩徐作用性（slowing acting）、緩徐作用（sustained action）、緩徐作用剤（sustained-action medications）、および持続放出（extended release）。これらの用語についてのさらなる議論は、Ｌｅｓｃｚｅｋ Ｋｒｏｗｃｚｙｎｓｋｉ、Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、１９８７（CRC Press, Inc.）において見出すことができる。各種の制御放出法は、極めて広範なスペクトルの薬剤剤形を対象とする。制御放出法は、物理的な系および化学的な系を含むがこれらに限定されない。
賦形剤としての使用
[00153] 本発明の賦形剤は、増強剤を伴いまたは伴わずに、トレオン酸マグネシウムを含む。対象のマグネシウム−対イオン化合物、例えば、トレオン酸マグネシウムは、薬学的に許容される賦形剤として機能しうる。実際、純粋なトレオン酸マグネシウムの圧縮により、その形状を保持し、耐湿性であり、許容される保管寿命を有する錠剤が得られる。
[00154] 本発明の一部の実施形態において、トレオン酸マグネシウムは、賦形剤なしで丸薬形態に成形することができる。他の実施形態において、トレオン酸マグネシウムは、ステアリン酸マグネシウムなどの薬学的に許容される潤滑剤と組み合わせることができる。さらに他の実施形態において、トレオン酸マグネシウムは、認知機能および／または全般的な健康に作用する他の成分（例えば、ビタミンＤおよびＥ）と組み合わせることができる。さらに他の実施形態において、丸薬、錠剤、糖衣錠、トローチ、または薬学的に許容される他の剤形は、トレオン酸マグネシウムを賦形剤として含有することがあり、ＡＤを治療するのに用いられる薬剤（例えば、コリンエステラーゼ阻害剤−アリセプト、エクセロン、ラザダイン；グルタミン酸調節剤−メマンチン）を含むがこれらに限定されない別の選択作用物質と組み合わせることができる。当業者は、トレオン酸マグネシウムが賦形剤として用いられる、本明細書で説明される剤形に、任意の数の他の薬剤物質、栄養物質、栄養補助物質、および他の成分を添加しうることを認めるであろう。
[00155] 直接圧縮による錠剤の製造が、製薬業における多くの製品にとって好ましい。それは、それほど大規模でない設備、それほど長くない作業時間、およびそれほど高価でない費用を伴う簡潔な工程である。微晶質セルロースが、直接圧縮加工用賦形剤の一例である。微晶質セルロースは、その塑性変形および限定的な弾性回復のために、高度の成形性を固有に有する。微晶質セルロースは、通常、一部の薬剤および特級品の微晶質セルロースによる薬剤の良好な分散、偶数次混合を提供する。しかし、大半の等級の微晶質セルロースでは、材料流動特性が比較的低度である。製剤がホッパーから打錠機上のダイへと移動する際に、間欠的で不均質な流動が生じうる。この不均質な流動により、完成した錠剤剤形において薬剤含量のばらつきが生じうる。
[00156] 一部の実施形態では、湿式造粒法を用いる。直接圧縮工程に比した湿式造粒工程の普及は、少なくとも３つの潜在的な利点に基づいている。第１に、一部の疎水性薬剤または成分の保湿特性、崩壊特性、および溶出特性を改善するために、湿式造粒法では、成形される材料に、より親水性の性質を与えることができる。第２に、ブレンド中に薬剤および賦形剤成分を共に締め固める造粒ステップを用いて、含量の均質性および薬剤分離耐性を増強することができる。最後に、成形前に成分粉末のマイクロメーター単位の特性を最適化することができ、これは、ポリマー結合剤の組み込みにより支援されることが多い。湿式造粒法が有するこの最後の特性により、著明により高度の成形性を有する生成物が得られ、その結果、より大きな強度を有し、より頑健な錠剤が得られると通常は考えられる。
[00157] 本発明は、部分的に、薬学的に許容される賦形剤としてのトレオン酸マグネシウムの新規な使用を目的とする。
[00158] 乾燥の量および種類、ウェットケーキ形態でのトレオン酸マグネシウムの濃度、ならびに存在する任意の増強剤に応じて、圧縮される粒子は、異なる粒子サイズ、密度、ｐＨ、水分含量などを有する。当業者は、ラクトース、微晶質セルロース、二酸化ケイ素、二酸化チタン、ステアリン酸、デンプン（トウモロコシ）、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、α化デンプン、クロスカルメロース、エチルセルロース、リン酸カルシウム（二塩基性）、タルク、スクロース、ステアリン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセラック（およびグレーズ）を含むがこれらに限定されない他の賦形剤との組合せでトレオン酸マグネシウムを用いうることを理解するであろう。
[00159] その崩壊結果の改善を得ることのできる治療的な活性作用物質の例は、比較的高用量（２００ｍｇ超／回）で不水溶性のイブプロフェン、アルドリル、およびゲムフェブロジル；中用量薬剤（２５〜２００ｍｇ／回）で水溶性のベラパミル、マックスザイド、ジクロフェナク、およびメトロロール；中用量（２５〜２００ｍｇ／回）で不水溶性のマプロチリン；比較的低用量（２５ｍｇ未満／回）で水溶性のトリアゾラム、ミノキシジルを含む。これらの例は、議論のみを目的として提示するものであり、多種多様な薬剤に対する本発明の広範な適用可能性の範囲を示すことを意図するものである。いずれにせよ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
[00160] 本発明において圧縮性増強剤として用いうる界面活性剤は、一般に、薬学的に許容されるすべての界面活性剤を含む。薬学的に許容される適切な陰イオン性界面活性剤は、例えば、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン、および硫酸イオンを含有する界面活性剤を含む。カルボン酸イオンを含有する界面活性剤は、時に石鹸と称する場合があり、一般に、アルカリ溶液中における天然脂肪酸グリセリドの鹸化により調製される。これらの界面活性剤と関連する最も一般的な陽イオンは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、およびトリエタノールアミンである。脂肪酸の鎖長は、１２〜１８の範囲である。多数のアルキル硫酸が界面活性剤として用いられるが、特に好ましい１種類の界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、これは、約４０のＨＬＢ値を有する。
[00161] 製薬技術分野において、ラウリル硫酸ナトリウムは、製剤重量で約０．１％までの量における乳化剤として用いられてきた。ラウリル硫酸ナトリウムは、白色またはクリーム色の粉末、結晶、またはフレークとして生成される水溶性の塩であり、保湿剤および洗剤として用いられる。ドデシル硫酸ナトリウムとしても知られるラウリル硫酸ナトリウムは、実際、主にラウリル硫酸ナトリウムからなるアルキル硫酸ナトリウムの混合物である。ラウリル硫酸ナトリウムはまた、硫酸モノドデシルエステルのナトリウム塩としても知られる。さらに、ラウリル硫酸ナトリウムは、Ｓｉｇｍａ社またはＡｌｄｒｉｃｈ社などの販売元から、固体形態および溶液のいずれでも容易に入手できる。ラウリル硫酸ナトリウムの溶解度は、水１０ｍｌ当たり約１ｍｇである。主にラウリン酸からなるココナッツ油の脂肪酸を触媒的に水素化して、対応するアルコールを形成する。次いで、このアルコールを硫酸によりエステル化（硫酸化）し、結果として得られるアルキルビスルフェート（アルキル硫酸）の混合物を制御されたｐＨ条件下においてアルカリと反応させることにより、ナトリウム塩に転換する。
[00162] 代替的な陰イオン性界面活性剤は、そのナトリウム塩など、ドキュセート塩を含む。他の適切な陰イオン性界面活性剤は、限定せずに、アルキルカルボン酸、アシル乳酸、アルキルエーテルカルボン酸、Ｎ−アシルサルコシネート、多価アルキルカルボン酸、Ｎ−アシルグルタメート、脂肪酸、ポリペプチド濃縮物、および硫酸エステルを含む。
[00163] 本発明の他の態様では、両性（両親媒性［amphipathic/amphiphilic］界面活性剤）で非イオン性の界面活性剤および／または陽イオン性の界面活性剤を、本発明の共加工組成物中に含める。例えば、ポリオキシエチレン化合物、レシチン、エトキシル化アルコール、エトキシル化エステル、エトキシル化アミド、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシル化アルコール、エトキシル化／プロポキシル化ブロックポリマー、プロポキシル化エステル、アルカノールアミド、酸化アミン、多価アルコールの脂肪酸エステル、エチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ＳＰＡＮ（例えば、ソルビタンエステル）、ＴＷＥＥＮ（すなわち、スクロースエステル）、グルコース（デキストロース）エステル、およびシメチコンなどの薬学的に許容される適切な非イオン性界面活性剤。
[00164] 薬学的に許容される他の適切な界面活性剤は、アカシアガム、塩化ベンザルコニウム、コレステロール、乳化ろう、モノステアリン酸グリセロール、ラノリンアルコール、レシチン、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、およびヒマシ油誘導体を含む。当業者は、本発明で用いられる界面活性剤の名称および／または調製法が、生成物の有用性の決定因子ではないことを理解するであろう。
[00165] 高極性分子もまた、圧縮性増強剤として用いることができる。こうした高極性分子は、一部の染料、特に、セルロースの表面に結合する能力を有しうる一方で、その後、セルロース表面から「遠ざかる方向に作用し」、水素結合などのセルロース表面間における親水性相互作用を妨げる、該分子の疎水性部分（例えば、疎水性尾部）の存在のために、比較的疎水性の環境を創出する染料を含む。好ましくは、染料は、固体剤形に含めるのに薬学的に許容されるものである。
[00166] 適切な染料の例は、コンゴレッド（化学名：３，３’−［［１，１’ビフェニル］−４，４’−ジイルビス−（アゾ）］ビス［４−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸］二ナトリウム塩）、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．４０（「アルラレッド」としても知られる）（化学名：６−ヒドロキシ−５［（２−メチル−４−スルホフェニル）アゾ］−２−ナフタレンスルホン酸の二ナトリウム塩）、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．５（一般名：タルトラジン）（化学名：５−オキソ−１−（ｐ−スルホフェニル）−４−［（ｐ−スルホフェニル）アゾ］−２−ピラゾリン−３−カルボン酸の三ナトリウム塩）、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６（一般名：サンセットイエローFCF）（化学名：１−ｐ−スルホフェニルアゾ−２−ナフトール−６−スルホン酸の二ナトリウム塩）、ポンソー４Ｒ（化学名：三ナトリウム−２−ヒドロキシ−１−（４−スルホナト−１−ナフチルアゾ）ナフタレン−６，８−ジスルホネート）、ブラウンＨＴ（化学名：二ナトリウム４，４’−（２，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−３，３−フェニレンビスアゾ）ジ（ナフタレン−１−スルホネート））、ブリリアントブラックＢＮ（化学名：四ナトリウム４−アセトアミド−５−ヒドロキシ−６−［７−スルホナト−４−（４−スルホナトフェニルアゾ）−１−ナフチルアゾ］ナフタレン−１，７−ジスルホネート）、カルモイジン（化学名：二ナトリウム４−ヒドロキシ−３−（４−スルホナト−１−ナフチルアゾ）ナフタレン−１−スルホネート）、アマランス（化学名：三ナトリウム２−ヒドロキシ−１−（４−スルホナト−１−ナフチルアゾ）ナフタレン−３，６−ジスルホネート）、およびこれらの混合物を含む。
[00167] 圧縮性増強剤として用いうる他の高極性分子は、任意選択のさらなる活性作用物質自体を含む。例えば、抗精神病剤など一部のクラスの薬剤物質が高極性の性質を有し、本発明に従う圧縮性増強剤として用いうることは、当業者によく知られている。
[00168] 選択される界面活性剤に用いられる濃度範囲は、その分子量だけでなく、特に、噴霧乾燥して所望の粒子を形成する撹拌されたスラリー中に存在する場合、その発泡度にも部分的に依存する。こうして、ラウリル硫酸ナトリウム以外の界面活性剤をトレオン酸マグネシウムと共加工する本発明の態様では、界面活性剤がトレオン酸マグネシウムの圧縮性を増強するが、噴霧乾燥を実質的に阻害する発泡度を有さない量で存在することを理解されたい。
[00169] 噴霧乾燥工程を用いる実施形態では、トレオン酸マグネシウムと圧縮性増強剤（例えば、界面活性剤または二酸化ケイ素）との水性分散液を、液滴の蒸発および乾燥をもたらすのに十分な容量の熱風と一体化させる。高度に分散したスラリーは、送り出し微粒化することができる。該スラリーは、蒸発用の熱を供給し、乾燥した生成物を回収器へと送り込む、濾過された熱風の流れの中に噴霧される。次いで、該熱風は、水分を除去して排気される。結果として得られる噴霧乾燥粉末粒子は、ほぼ球形でありえ、粒子サイズが比較的均質でありえ、これにより、優れた流動性を有しうる。共加工された粒子は、必ずしも均質または一様ではない。フラッシュ乾燥法、リング乾燥法、ミクロン乾燥法、トレイ乾燥法、真空乾燥法、ラジオ周波数乾燥法、およびおそらくはマイクロ波乾燥法など他の乾燥法もまた用いうる。
[00170] 代替的に、賦形剤のすべてまたは一部は、有効成分と共に湿式造粒法にかけることができる。代表的な湿式造粒法は、Ｂａｋｅｒ−Ｐｅｒｋｉｎｓ社から市販される造粒機など、適切な造粒機内に新規な賦形剤粒子を投入するステップと、好ましくは、水性の造粒液を用いて有効成分と共に粒子を造粒するステップとを含む。一部の実施形態において、新規な賦形剤の総量の一部は、有効成分と共に湿式造粒され、その後、新規な賦形剤のさらなる部分を造粒物に添加する。さらに他の実施形態では、賦形剤／有効成分による造粒物に添加される新規な賦形剤のさらなる部分は、当然ながら具体的な製剤の要件に応じて、当業者が一般的に用いる他の賦形剤により置換することができる。
[00171] 本発明の他の実施形態では、トレオン酸マグネシウムおよび／または圧縮性増強剤にさらなる材料を添加する。こうしたさらなる材料は、二酸化ケイ素、ケイ素以外の金属の酸化物、デンプン、デンプンの誘導体、界面活性剤、ポリアルキレンの酸化物、セルロースＡエーテル、セルロースエステル、これらの混合物、およびその他を含む。水性スラリー中（およびその結果、結果として凝集する微晶質セルロース賦形剤中）に含めうるさらなる特定の材料は、酸化アルミニウム、ステアリン酸、カオリン、ポリジメチルシロキサン、シリカゲル、二酸化チタン、珪藻土、トウモロコシデンプン、高アミローストウモロコシデンプン、高アミロペクチントウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシル化デンプン、改変馬鈴薯デンプン、これらの混合物、およびその他である。これらの添加物は、当業者に明らかとなる所望の量で含めることができる。
[00172] １種類または複数種類の有効成分に加えて、薬学的に許容されるさらなる賦形剤（薬剤物質の場合）または当業者に知られる他の添加剤（薬剤物質以外の適用の場合）を、最終生成物の調製前に新規な賦形剤に添加することができる。例えば、所望の場合、一般に許容される可溶性または不溶性の任意の不活性薬剤充填剤（希釈剤）材料を、最終生成物（例えば、固体剤形）中に含めることができる。こうした不活性薬剤充填剤は、単糖、二糖多価アルコール、無機リン酸、無機硫酸、もしくは無機炭酸、および／またはこれらの混合物を含みうる。適切な不活性薬剤充填剤の例は、スクロース、デキストロース、ラクトース、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、これらの混合物、およびその他である。
[00173] 場合によって、カルシウム石鹸またはマグネシウム石鹸を含む、一般に許容された任意の有効量の薬剤潤滑剤を、薬剤が添加される時点、または固体剤形中への圧縮前の任意の時点で新規な賦形剤に添加することもできる。潤滑剤は、例えば、固体剤形の重量で約０．５〜３％の任意の量でステアリン酸マグネシウムを含みうる。圧縮性増強剤の一部またはすべてとして界面活性剤が含まれる実施形態において、さらなる潤滑剤の包含は必要でない場合がある。
[00174] 次いで、錠剤の均質なバッチを作製するのに十分な量での完全な混合物を、従来の生産規模における打錠機において、その打錠機に通常の圧縮圧力、例えば、約１５００〜１０，０００ｌｂ／平方インチで打錠するステップにかけることができる。混合物は、その後、胃液に曝露されたときにその水和が困難となる程度にまで圧縮すべきではない。
[00175] 円形錠剤の平均錠剤サイズは約５０ｍｇ〜５００ｍｇであり、カプセル形状の錠剤では約２００ｍｇ〜２０００ｍｇであることが好ましい。しかし、本発明に従い調製される他の製剤は、他の体内腔、例えば、歯周ポケット、手術による創傷、膣内、直腸内など、他の使用または部位に適する形状でありうる。一部の使用、例えば、抗酸錠剤、膣用錠剤、場合によりインプラントの場合、錠剤はより大型であることを意図する。
[00176] 本明細書で説明される新規な賦形剤と共に本発明の固体剤形中に組み込みうる（１種類または複数種類の）活性作用物質は、全身治療活性作用物質、局所治療活性作用物質、消毒作用物質、化学的含浸剤、洗浄剤、脱臭剤、着香剤、染料、動物忌避剤、防虫剤、施肥剤、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、および植物成長刺激剤、ならびにその他を含む。
[00177] 本発明と組み合わせて、多種多様な治療活性作用物質を用いることができる。本発明の組成物中で用いうる治療活性作用物質（例えば、薬剤作用物質）は、水溶性の薬剤および不水溶性の薬剤を共に含む。こうした治療活性作用物質の例は、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびデクスクロルフェニラミンマレエート）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドンなど）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、ナプロキシン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク）、制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、メプロバメート、およびニトラゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジリチアゼム、およびニカルジリン）、鎮咳剤および去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息剤（例えば、テオフィリン）、制酸剤、抗けいれん剤（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病剤（例えば、インスリン）、利尿剤（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルアジド）、昇圧剤（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、降圧剤（例えば、クロニジン、メチルドーパ）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、ステロイド剤（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生剤（例えば、テトラサイクリン）、抗痔疾剤、睡眠剤、向精神剤、止瀉剤、粘液溶解剤、鎮静剤、充血除去剤、緩下剤、ビタミン剤、刺激剤（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制剤を含む）を含む。上記のリストは、排他的なものであることを意図しない。
[00178] 本明細書で説明される新規な賦形剤と組み合わせて、多種多様の局所活性作用物質を用いることができ、これには水溶性の作用物質および不水溶性の作用物質が共に含まれる。本発明の制御放出製剤中に含まれうる（１種類または複数種類の）局所活性作用物質は、一部の場合では周囲の粘膜を介する血液中への吸収により全身作用も有しうるが、使用環境内、例えば、口腔内でその効果を発揮することが意図される。
[00179] （１種類または複数種類の）局所活性作用物質は、抗菌剤（例えば、アムフォテリシンＢ、クロトリマゾール、ニスタチン、ケトコナゾール、ミコナゾールなど）、抗生剤（ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アミノグリコシドなど）、抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、イドキスリジンなど）、口臭防止剤（例えば、クロロフィル）、鎮咳剤（例えば、デキストロメトルファンヒドロクロリド）、抗齲蝕化合物（例えば、フッ化物の金属塩、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ、フッ化アミン）、鎮痛剤（例えば、サリチル酸メチル、サリチル酸など）、局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン）、口腔消毒剤（例えば、クロルヘキシジンおよびその塩、ヘキシルレソルシノール、塩化デカリニウム、塩化セチルピリジニウム）、抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾンなど）、ホルモン剤（エストリオール）、抗プラーク剤（例えば、クロルヘキシジンおよびその塩、オクテニジン、ならびにチモール、メントール、サリチル酸メチル、ユカリプトールの混合物）、制酸剤（例えば、二塩基性リン酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの緩衝剤）、および歯牙知覚過敏抑制剤（例えば、硝酸カリウム）を含む。このリストは、排他的なものであることを意図しない。本発明の固体製剤はまた、着香剤および甘味剤など、他の局所活性作用物質も含みうる。一般的に、Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｕｓｅｄ ｉｎ Ｆｏｏｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、ｐｕｂ １２７４ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｐａｇｅｓ ６３−２５８において説明される着香剤または食品添加剤など、任意の着香剤または食品添加剤を用いることができる。一般に、最終生成物は、重量で約０．１％〜約５％の着香剤を含みうる。
[00180] 本発明の錠剤はまた、有効量の着色剤（例えば二酸化チタン、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．染料、およびＤ．＆Ｃ．染料；参照により本明細書に組み込まれるKirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、Vol. 5、pp. 857-884を参照されたい）、安定化剤、結合剤、消臭剤、および防腐剤も含有しうる。
[00181] 代替的に、新規な賦形剤は、圧縮されない他の適用においても用いることができる。例えば、造粒物を有効成分と混合し、次いで、混合物をカプセル内に充填する。造粒物は、錠剤と典型的に関連する形状以外の他の形状にさらに鋳型成形することができる。例えば、使用環境内の特定の領域内に「適合する」ように（例えば、インプラント）、有効成分を伴う造粒物を鋳型成形することができる。こうしたすべての使用は、当業者により意図されるものであり、付属の特許請求の範囲内に包含されるとみなされる。
[00182] 本発明のさらなる実施形態では、複数種類の圧縮性増強剤が用いられる。こうして、例えば、異なる機構により効果をもたらす２つ以上の圧縮性増強剤が用いられる。
実施例１ トレオン酸マグネシウムの調製
[00183] まず、Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０、３４６２−３４６７（１９８５）により説明される手順に従い、２６４ｇ（１．５モル）のビタミンＣ、３００ｇ（３モル）の炭酸カルシウム、および容量で３０％である６００ｍＬのＨ２Ｏ２からトレオン酸カルシウムを調製した。調製されたトレオン酸カルシウムを、約９０℃で約３Ｌの水に再溶解させた。結果として得られる溶液を約５０℃に冷却し、次いで、約３Ｌの清浄なＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０型強酸性樹脂を充填した直径３インチのカラム中に注入しながら、該カラムを水で持続的に溶離した。約４．５未満のｐＨを有するトレオン酸含有画分を回収した。トレオン酸画分を統合し（約７〜約８Ｌ）、約５０〜約６０℃で撹拌した。ｐＨが７に達するまで、少量のＭｇ（ＯＨ）２粉末を該トレオン酸に添加した。結果として得られる溶液を濾過し、約５０℃での回転蒸発法により約７００〜約８００ｍＬの最終容量まで濃縮した。濃縮された溶液を室温まで冷却し、濾過して任意の微量不溶性物質を除去し、次いで、５Ｌの３首型の丸底フラスコに移し、機械的に撹拌した。結果として得られる溶液に約４Ｌのメタノールを添加して白色の固体生成物であるトレオン酸マグネシウムを沈殿させた。吸引濾過法により該固体を回収し、次いで、５０℃、高真空下において２日間にわたり乾燥させ、白色固体としてのトレオン酸マグネシウム１９４ｇを得た。元素解析により、該物質は、各モルのトレオン酸マグネシウムに対して１モルの水を含有することが示された。
実施例２ 味の比較
[00184] 二重盲検試験において、年齢が２０〜２２歳の範囲にある９例の男性および７例の女性からなる１６例のヒトボランティア各例に、重量で５０％のグルコン酸マグネシウム、重量で２５％の乳酸マグネシウム、および重量で２５％のクエン酸マグネシウムを含む混合物を含むスキムミルクを含み、該混合物と関連する総濃度５０ｍＭのマグネシウム元素を有するコップ１杯の組成物である組成物１と、スキムミルクおよびグルコン酸マグネシウムを含み、該グルコン酸マグネシウムと関連する総濃度５０ｍＭのマグネシウム元素を有するコップ１杯の組成物である組成物２とを与えた。ボランティア各例に２種類の組成物を味わってもらい、彼女または彼にどちらを好むかまたはどちらも好まないかを言ってもらった。図１にグラフで示す通り、大半の被験者（８７．５％）が組成物１を好み、少数の被験者（１２．５％）が組成物２を好んだ。
実施例３ マグネシウム吸収速度の増強
[00185] ３カ月齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（SD）ラット５０匹をラット１０匹ずつの５群に分割した。この月齢以上のラットを成体と考える。糞尿回収ウェルを装備した個別の代謝ケージ内に各ラットを入れた。毎日午後０８：００〜午前０８：００の暗期を伴う温度制御室（２２℃〜２５℃）内にすべてのラットを保持した。第１日〜第３日まで、各ラットには１５ｇのマグネシウム非含有食品および脱イオン化水を毎日与えた。第４日〜第１０日まで、各ラットには１５ｇのマグネシウム非含有食品と、第１〜第４群および対照群の５つの群の１つへの群分けに応じて、異なる媒体中に１２ｍＭずつのグルコン酸マグネシウムを含有する組成物１〜４および対照組成物の５つの異なる組成物の１つとを毎日与えた。媒体は、組成物１および第１群がスキムミルク、組成物２および第２群が粉乳を水で希釈してスキムミルク組成物と同様の組成物を得ることにより粉乳から調製されたミルク、組成物３および第３群が水中に１％のミルククリーム、組成物４および第４群が５重量パーセントのラクトースを含む水、ならびに対照組成物および対照群が水であった。毎日摂取されたグルコン酸マグネシウム溶液の平均容量は約３５ｍＬであり、ここではグルコン酸マグネシウムであるマグネシウム−対イオン化合物と関連する約１０ｍｇ／日／匹のマグネシウム元素用量（「マグネシウム元素用量」）と対応する。第１１日〜第１２日まで、各ラットには１５ｇのマグネシウム非含有食品および脱イオン化水を毎日与えた。
[00186] 第４日〜第１０日まで、各ラットから毎日採尿した。次いで、各ラットから採取された尿を一体化し、各ラットからプールされた尿総量を記録した。各ラットからプールされた総量５００ｍＬの尿を、誘導結合プラズマ原子発光分光計（ICP-AES）を用いてマグネシウム含量について解析した。第５日〜第１１日まで、各ラットから毎日採糞した。次いで、各ラットから採取された糞を一体化し、プールされた糞を秤量し、ホモジナイズした。各ラットからプールされた総量０．５ｇの糞を、ＩＣＰ−ＡＥＳを用いてマグネシウム含量について解析した。
[00187] 式を用いて、ラットごとにマグネシウム吸収速度を計算した。用いられた式はＹ＝ＡＸ−Ｂであった［式中、Ｘは毎日の総マグネシウム摂取量の平均であり、Ｙは糞から排出される毎日の平均マグネシウム量をＸから減ずることにより計算される、毎日の実質マグネシウム吸収量の平均であり、Ｂはマグネシウム摂取量がゼロである場合に糞から排出される毎日の平均マグネシウム量であり、傾きＡはマグネシウム吸収速度を表した］。最高値点および最低値点を除き、各群内の各ラットと関連するデータ点（X,Y）をプロットした。次いで、線形回帰法を用いて、第１〜第４群の各々、したがって組成物１〜４の各々と関連するマグネシウム吸収速度である値Ａを得た。対照群、したがって対照組成物と関連するマグネシウム吸収速度である値Ａもまた線形回帰法を用いて得て、Ａ０と改称した。
[00188] 式を用いて、対照組成物のマグネシウム吸収速度と比べた各組成物１〜４それぞれのマグネシウム吸収速度に基づき、組成物１〜４の各々に対するマグネシウム吸収速度増強百分率を計算した。用いた式は、［（Ａ−Ａ０）／Ａ０］×１００％であった。図２にグラフで示す通り、組成物１〜４の各々と関連するマグネシウム吸収速度は、すべて、対照組成物のマグネシウム吸収速度と比べて増強された。
実施例４ マグネシウム吸収速度の増強
[00189] 重量で５０％のグルコン酸マグネシウム、重量で２５％の乳酸マグネシウム、および重量で２５％のクエン酸マグネシウムの混合物を水中で溶解させて、該混合物と関連する総濃度５０ｍＭのマグネシウム元素を有する対照組成物（a control composition）である対照組成物（Control Composition）を供給した。重量で５０％のグルコン酸マグネシウム、重量で２５％の乳酸マグネシウム、および重量で２５％のクエン酸マグネシウムの混合物をスキムミルク中で溶解させて、該混合物と関連する総濃度５０ｍＭのマグネシウム元素を有する組成物である組成物１を供給した。ラットにおけるマグネシウム吸収速度は、実施例３に示した形で組成物ごとに決定した。各組成物と関連するマグネシウム吸収速度を、図３にグラフで示す。示される通り、組成物１と関連するマグネシウム吸収速度は、対照組成物と関連するマグネシウム吸収速度よりも大きかった。
実施例５ 異なる用量でのマグネシウム吸収速度の比較
[00190] 実施例３に示した形で決定したラットにおけるマグネシウム吸収速度を、各々が特定のマグネシウム−対イオン化合物および特定の媒体に基づく異なる３種類の組成物について比較した。組成物１は塩化マグネシウムおよび水に基づき、組成物２はグルコン酸マグネシウムおよびスキムミルクに基づき、組成物３はグルコン酸マグネシウムおよび５重量パーセントのラクトースを含む水に基づいた。組成物１、２、および３の各々は、一方が１０ｍｇ／日／匹の総マグネシウム元素摂取量または用量に対応する、マグネシウム−対イオン化合物と関連する１２ｍＭのマグネシウム元素総濃度を提供し、他方が３０ｍｇ／日／匹の総マグネシウム元素摂取量または用量に対応する、マグネシウム−対イオン化合物と関連する３６ｍＭのマグネシウム元素総濃度を提供する、２種類の異なるマグネシウム元素濃度で調製した。ラットにおけるマグネシウム吸収速度は、実施例３に示した形で各濃度レベルでの組成物ごとに決定した。各濃度レベルでの各組成物と関連するマグネシウム吸収速度を、図４にグラフで示す。示される通り、組成物２および３の各々と関連するマグネシウム吸収速度は、組成物１と関連するマグネシウム吸収速度よりも高値であった。
実施例６ 異なる用量でのマグネシウム吸収速度の比較
[00191] 実施例３に示した形で決定したラットにおけるマグネシウム吸収速度を、各々が特定のマグネシウム−対イオン組成物および特定の媒体に基づく異なる２種類の組成物について比較した。組成物１は塩化マグネシウムおよび水に基づき、組成物２はトレオン酸マグネシウムおよび水に基づいた。組成物１および２の各々は、一方が１０ｍｇ／日／匹の総マグネシウム元素摂取量または用量に対応する、マグネシウム−対イオン化合物と関連する１２ｍＭのマグネシウム元素総濃度を提供し、他方が３０ｍｇ／日／匹の総マグネシウム元素摂取量または用量に対応する、マグネシウム−対イオン化合物と関連する３６ｍＭのマグネシウム元素総濃度を提供する、２種類の異なるマグネシウム元素濃度で調製した。ラットにおけるマグネシウム吸収速度は、実施例３に示した形で、各濃度レベルでの組成物ごとに決定した。各濃度レベルでの各組成物と関連するマグネシウム吸収速度を、図５にグラフで示す。示される通り、組成物２と関連するマグネシウム吸収速度は、摂取レベルのそれぞれにおいて、より高い摂取レベルにおいてはより著しく組成物１と関連するマグネシウム吸収速度よりも高値であった。
実施例７ 血中マグネシウム濃度の測定
[00192] ３カ月齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（SD）ラット１２匹をラット３匹ずつの４群に分割した。その各々が毎日午後０８：００〜午前０８：００の暗期を伴う温度制御室（２２℃〜２５℃）内で保持される、個別の代謝ケージ内に各ラットを入れた。３日間にわたり、各ラットには１５ｇの通常固体食物と、４つの群の１つへの群分けに応じて異なる流体とを毎日与えた。第１群には水中における塩化マグネシウム流体である組成物１を用い、第２群には水中におけるトレオン酸マグネシウムである組成物２、第３群にはスキムミルク中における５０重量％のグルコン酸マグネシウム、２５重量％の乳酸マグネシウム、および２５重量％のクエン酸マグネシウムの混合物である組成物３、ならびに対照群には脱イオン化水である対照組成物を用いた。対照群の流体以外の各流体は、第１群の塩化マグネシウムもしくは第２群のトレオン酸マグネシウムの対象マグネシウム−対イオン化合物、または第３群のマグネシウム−対イオン化合物の混合物と関連する３５ｍＭのマグネシウム元素を有した。上述の３日間の給餌後、各ラットの眼球後方静脈から約２００μＬの血液を採取した。各血液試料を室温で一晩にわたり凝固させ、次いで、遠心分離して凝血因子から血清を分離し、次いで、誘導結合プラズマ質量分析計（ICP-MS）を用いてマグネシウム濃度について解析した。組成物１〜３および対照組成物の各々と関連する血清中における平均マグネシウム濃度をそれぞれ図６に示す。示される通り、組成物２と関連する血清中のマグネシウム濃度は、組成物１、組成物２、および対照組成物と関連する血清中のマグネシウム濃度よりも大きかった。
実施例８ 学習記憶能力の測定
[00193] アルツハイマー病（AD）の症状を示すように遺伝子改変された１０匹のマウスからなる群には、３０日間にわたり、通常固体食物ならびにトレオン酸マグネシウムおよび水による溶液からなる餌であるＭｇ餌を与えた。該溶液中のトレオン酸マグネシウム濃度は、通常量の該溶液の摂取が、トレオン酸マグネシウムと関連する総摂取量約３ｍｇ／日／匹のマグネシウム元素に対応した。ＡＤの症状を示すように遺伝子改変された１０匹のマウスからなる別の群である対照群には、３０日間にわたり、通常固体食物および水からなる餌である対照餌を与えた。
[00194] 上述の３０日間にわたる給餌の最終日において、ここで説明する通り、改変Ｍｏｒｒｉｓ水迷路試験法（Morris et al.、Nature 297、681-683（1982））に従い、各群のマウスを訓練し調べた。用いたプールは、３０ｃｍの水深および約２２℃に維持された水温を有する金属製の円形タンク（直径１５０ｃｍおよび深さ５０ｃｍ）中における水のプールであった。プールは、中程度に照明された領域内に置き、黒色のカーテンで囲った。プールの中心および縁辺から等距離にある、プールの１つの四分円の中央の水面下２ｃｍにアクリル製プラットフォーム（直径１５ｃｍ）を置いた。プールの外側には、迷路中のマウスに目視でき、マウスが空間的な方向付けのためのランドマークとして用いうるように目印を置いた。目印は、試験期間中変化させずに保持した。
[00195] 訓練および試験期間の１日目には、プールの水を透明とし、プラットフォームが目視できるようにした。各マウスはプラットフォームに向かって泳ぎ、プラットフォーム上に立ち、プール内に沈まないように訓練された。各マウスは、試行を受けた後１時間の間隔を置き、次いで別の試行を受けるなど、計５回の試行を行わせた。各試行において、対象マウスは、プール水中の３カ所の可能な出発位置から無作為に選択された出発またはリリース位置に手で配置された。マウスは、プラットフォームを見出し、プール内に沈まないようにすることが必要であった。マウスがプラットフォームを見出せば、そのマウスを飼育ケージへと戻す前に３０秒間にわたりプラットフォーム上にとどまらせた。「脱出待ち時間」と称する、マウスがプラットフォームを見出すのに要した時間の合計を試験ごとに記録した。
[00196] 訓練および試験期間の２日目には、プール中の水に少量のミルクを添加して、プールが不透明となり、プラットフォームがもはや目視できなくなるようにした。各マウスは、試行を受けた後１時間の間隔を置き、次いで別の試行を受けるなど、計５回の試行を行わせた。各試行は、訓練および試験期間の第１日について説明した通りであった。プール内に置かれた各被験マウスは、再度、プラットフォームを見出し、プール内に沈まないようにすることが必要であった。プラットフォームを見出すのにマウスが要した時間の合計、または脱出待ち時間を記録し、マウスの短期的な空間記憶および学習能力の測定値として採用した。低値の脱出待ち時間測定値は、より良好な学習および記憶能力と関連した。マウスが９０秒間以内にプラットフォームを見出せなかった場合は、そのマウスをプラットフォームへと誘導し、３０秒間にわたってその上に置き、その時点で試験を終了し、そのマウスには該試験について９０秒間の最長脱出待ち時間を与えた。
[00197] ２群のマウスには、訓練および試験期間の２日目について上述した形でさらなる日数の訓練および試験を受けさせた。２〜６日間の訓練および試験期間の毎日にわたり、各群のマウスについて、５回の試行と関連する平均脱出待ち時間を計算した。訓練および試験期間の関連日に対してプロットしたこれら平均脱出待ち時間の結果についてのグラフ表示を、図７Ｂに示す。示される通り、訓練および試験中の日数が増加するにつれて、各群のマウスに対する平均脱出待ち時間は短縮された。これもまた示される通り、訓練および試験期間の３日目以降では、マグネシウム強化餌群におけるマウスが、対照群におけるマウスを上回る能力を示した。
実施例９ 短期空間記憶能力の改善についての測定
[00198] ２カ月齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（SD）ラット２０匹を、毎日午後０８：００〜午前０８：００の暗期を伴う温度制御室（２２℃〜２５℃）内で飼育した。各ラットには、制限給餌計画により通常固体食物および飲用水からなる毎日の餌を与え、その自由給餌による体重の８５％を維持させた。試験中においてラットにランドマークとして役立つ、迷路外の遠方で目を引く各種の目印を含む、明るく照明された試験室の床上方１メートルに位置する迷路を伴う、Ｔ字型迷路試験法（Dudchenko、Behav. Neurosci. 115、850-860（2001））の変化形に従い各ラットを調べた。訓練および試行期間が始まる前の７日間にわたり、各マウスを飼育し、迷路およびＫｅｌｌｏｇｇ社製Ｆｒｏｏｔ Ｌｏｏｐシリアルに馴染ませた。
[00199] ８日間の訓練および試行期間において、各ラットには、制限給餌計画により通常固体食物および飲用水からなる毎日の餌を与え、その自由給餌による体重の８５％を維持させた。各ラットは、試行を受けた後１０分間の間隔を置き、次いで別の試行を受けるなど、１日で計６回の試行を行わせた。各試行において、各ラットには迷路内における見本走行を行わせた後で１５秒間の間隔を置き、その後で迷路内における選択走行を行わせた。見本走行において、被験ラットには、擬似乱数列（同回数の左折および右折を含み、同じ方向に２回続けて曲がることがない）に従い、障害の存在により左折または右折を強制した。障害のために選択された方向に関わらず、走行の終点では、食物ウェル内のＦｒｏｏｔ Ｌｏｏｐシリアルが褒賞として与えられた。選択走行では、先行する見本走行において存在していた障害を除去し、ラットに左折または右折を選択させた。ラットが先行する見本走行で選択された方向の反対方向を選択することによる「正しい選択」を行った場合に限り、走行の終点では、食物ウェル内のＦｒｏｏｔ Ｌｏｏｐシリアルが褒賞として与えられた。８日間の訓練および試行期間後、各ラットは、選択正確性レベルに漸近的に到達するか、または試行回数当たりの正確な選択回数が約９０％となり、作業習得および作業記憶について同等の能力を示した。
[00200] 上述の通りに訓練され調べられたラットを、１０匹ずつの２群に分割した。対照群である一方の群には、制限給餌計画により通常固体食物および飲用水を含む訓練および試行期間において用いられた餌と同じ毎日の餌である対照餌を与え、その自由給餌による体重の８５％を維持させた。他方の群には、制限給餌計画により飲用水の代わりに水中におけるトレオン酸マグネシウム溶液（５５ｍＭ）を用いることを除き同じ毎日の餌であるＭｇ餌を与え、その自由給餌による体重の８５％を維持させた。平均して、後者の群における各ラットは、毎日約３０ｍＬの溶液を飲み、これは、トレオン酸マグネシウムと関連する総摂取量約４０ｍｇ／日／匹または約１３３ｍｇ／体重ｋｇ／日のマグネシウム元素に対応した。
[00201] すぐ前で説明した通り、２つの群に対する給餌の１日目（第０日と称する）において、各ラットは、試行を受けた後１０分間の間隔を置き、次いで別の試行を受けるなど、１日で計４回の試行を行わせる予備試験を受けさせた。各試行において、各ラットは、上述のＴ字型迷路内における見本走行を行った後で１５秒間の間隔を置き、その後で迷路内における選択走行を行った。この予備試験では、選択正確性レベルまたは試験中の試行回数であるｎ０に対して正確な選択がなされた比率であるｃ０を各ラットについて決定した。すぐ前で説明した給餌レジメンに従う２つの群に対する給餌の５日目には、各ラットに予備試験との関連で説明した別の試験を受けさせ、ラットがどのようにして試行を完了するかをまだ記憶していることを確認した。同じ給餌レジメンに従う給餌の６日目（第６日と称する）である翌日およびその後の６日目ごとに、１５秒間の間隔の代わりに５分間の間隔を用いたことを除き、上記で説明した毎日４回の試行を各ラットに行わせた。こうした試験の各日（第ｉ日）において、選択正確性レベルまたは試験中の試行回数であるｎｉに対して正確な選択がなされた比率であるｃｉを各ラットについて決定した。加えて、予備試験において決定された選択正確性レベルと比べた選択正確性レベルの百分率の上昇を、以下に示す式に従い各ラットについて決定した。
Figure 2016029073
選択正確性レベルの百分率の上昇を、ラットの短期的な作業記憶および学習能力の改善に対する測定値として採用した。
[00202] 対照群のラットおよび他の群のラットについて、予備試験後における各日の試験と関連する結果改善の平均百分率をとった。Ｍｇ餌または対照餌によるこれらの平均対日数のグラフ表示を図７Ａに示す。示される通り、試験の第１週において、対照群のラットに関連する平均と、他の群に関連する平均との間には有意差（ｐ値＞０．０５）が存在しなかった。その後、対照群のラットと関連する平均に大きな変化が存在しなかったのに対し、Ｍｇ餌による第１２日〜第２４日と関連する平均（第２４日で７３％の差（ｐ値＜０．０５）を示す）が示す通り、後者の群のラットと関連する平均には有意な上昇が生じた。
実施例１０ 認識記憶に対するマグネシウム補給の効果
[00203] 本実施例では、認識記憶に対するマグネシウム補給の効果を調べた。これらの実験では、３群のラット：１）若齢のラット（３カ月齢）、老齢のラット（１２〜１４カ月齢）、および３）マグネシウム治療老齢ラット（１２〜１４カ月齢、８カ月齢から６ｍｇ／ｋｇのＭｇＣｌ２を補充した餌）を用いた。本発明者らは、行動実験の開始時点で実験を受けていない若齢（２カ月齢）、老齢（１２〜１４カ月齢）、および老齢（２２〜２４カ月齢）の雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Charles River社製）を用いた。ケージ当たり２匹ずつ、午前８：００に明期が始まる１２：１２の明暗周期下で、食物および水を持続的に与えて飼育した。対照ラットおよびＭｇ治療ラットにおけるＣＳＦ中のＭｇ２＋レベルは、キシリジルブルー（Thomas、1998）（メリーランド州、Anilytics社製）による比色分析法により決定した。動物を伴うすべての実験は、マサチューセッツ工科大学および精華大学による動物保護委員会により承認された。
[00204] 訓練期間中において、物体への単回の曝露を伴う物体認識試験を用いて、３群のラットを認識記憶について調べた。該作業では、げっ歯動物の新たな物体を探索する自然の傾向に基づき、新規な物体と見慣れた物体とを識別する動物の記憶能力を調べる。この種類の記憶は年齢に関連する低下を示し、シナプス可塑性の低下と相関する。
[00205] 略述すると、まず、ラットを個別に実験担当者に馴染ませ、次いで、２週間にわたり、オープンフィールドの試験アリーナに馴染ませた。次いで、ラットが３０秒間の合計見回り時間（ここでの見回りとは、活発な探索、鼻および／または前足により物体を嗅ぎ回ることまたはこれに接触することとして定義される）を経るまで、または最大２０分間にわたり、試験アリーナの指定の場所に配置した２つの同一の物体をラットに探索させた。ラットを試験アリーナに戻し、想起試験を行い、さらに３０秒間にわたり探索させた。想起間隔は１０分間および２４時間であった。物体は、試行間において２０％のエタノール溶液で完全に清掃し、嗅覚的な手掛かりが存在しないことを確認した。所与の試行のための特定の物体は無作為に決定したが、各物体は、１匹当たり１回の試行のみに用いた。見慣れた物体の記憶は、新たな物体の探索の増大と関連し、探索の指標（％による正確性）は、新たな物体の見回り時間／３０として計算する。
[00206] 図８に示す通り、老齢ラットは、若齢ラットおよびマグネシウムを補給した老齢ラットの両方と比較して、１０分間の想起間隔において新規物体に対する探索選好の低下を示した。これは、老齢ラットが、若齢ラットと比較して学習／記憶の障害を有することを示す。これらの結果はまた、マグネシウム治療老齢ラットが、若齢ラットと同程度に新規物体の探索を選好することも示す（Ｐ＜０．０００１）。
[00207] ２４時間後には、すべての群が新規な物体と見慣れた物体とを識別する能力を喪失する。訓練段階（５分間）では、両群の老齢ラットが２つの物体に対して同様の合計探索時間を示した（Ｐ＞０．４）。これは、探索時間の差がマグネシウム治療老齢ラットと非治療老齢ラットとの間の差を説明しえないことを示す。
実施例１１ 液体および食材によるマグネシウム補給の記憶強化に対する効果
[00208] 本実施例では、マグネシウム補給の記憶強化に対する効果を調べた。本発明者らは、想起試験を開始する前に、１０分間の間隔を置いた２つの訓練セッションを用いた（図９）。ラットの訓練およびマグネシウム補給は、基本的に実施例１０の通りに実施した。間隔をあけた訓練後、全３群のラット（若齢、老齢、およびマグネシウム補給老齢）が１０分間の想起間隔において新規物体に対する同様の選好を示したことは、老齢ラットが複数回の訓練試行を伴う作業の実行能力を依然として有することを示す。しかし、２４時間の想起間隔では、非治療老齢ラットが新規物体に対する選好を示さなかった（Ｐ＜０．００５）のに対し、マグネシウム治療老齢ラットは、高レベルの選好を保持した。これらの結果は、老齢ラットにおける年齢に依存する認識記憶低下の防止におけるマグネシウム治療の有効性を示す。
[00209] マグネシウム補給を受けるラットの短期記憶の増強はまた、ラクトース補充マグネシウムを用いても判定された。これらの実験では、上記で説明したマグネシウム混合物（グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、およびクエン酸マグネシウム）と５％ラクトースとを、被験ラットの飲用水に添加した（４０ｍｇのマグネシウム／日）。治療の１週間後、基本的に実施例１０で説明した通りに、新規物体認識試験を用いて短期記憶を判定した。ラクトースがミルク中における取り込み増強因子であることが決定されたので、この実験は、ミルク中におけるマグネシウム補給の結果を模倣した。図１１に結果を示す。これらの結果は、マグネシウム補給を受けるラットが新規な物体を見回るのにより多くの時間を費やすことを示し、これは短期記憶の改善を示唆する。
[00210] 同様の実験では、ラットにトレオン酸マグネシウム補充チョコレートを与えた。ラットには、その通常の餌が無制限に与えられる。短い試験時間中を除き、水は常に与えられる。ラットは、実験開始時において約６カ月齢である。４５ｍｇのペレットディスペンサー（ENV-203）を、各食物容器の後ろに置く。ラットにはマグネシウム組成物を補充したチョコレートペレットが供給され、摂取すると、チョコレートペレットにより１日当たり２０〜４０ｍｇのマグネシウム元素が供給される。
実施例１２ マグネシウム補給の空間作業記憶に対する効果
[00211] ３群の動物（若齢、老齢、およびマグネシウム補給老齢ラット）を用いた。動物および餌は、実施例１０に説明した通りであった。空間作業記憶は、Ｔ字型迷路による場所非見本合わせ作業法を用いて評価した。略述すると、制限給餌計画によりラットをその自由給餌による体重の８５％に維持した。まず、高所のＴ字型迷路上で空間作業記憶を評価した。迷路は、迷路外の遠方で目を引く各種の目印を含む、明るく照明された試験室の床上方１メートルに位置した。１０日間にわたりラットを飼育し、迷路に馴染ませ、試験前の数日間にわたり、Ｆｒｏｏｔ Ｌｏｏｐ（登録商標）シリアルに馴染ませた。各試行は、訓練およびパターン完成作業中に１５秒間の遅延間隔を伴う、見本走行と選択走行とからなった。見本走行において、ラットには、擬似乱数列（１セッションにつき同回数の左折および右折を含み、同じ方向に２回続けて曲がることがない）に従い、障害の存在により左折または右折を強制した。走行路の終点では、食物ウェル内のシリアルの褒賞が与えられた。次いで、障害を除去し、ラットに、走行路を自由に選択させた。以前にたどらなかった走行路を選択すると、動物に褒賞を与えた。ラットは、１０分間の試行間間隔で１度に１試行を行った。毎日の各セッションは、６回の試行からなった。
[00212] 褒賞授与による強制選択変更作業について、１０日間連続でラットを調べた。毎日のセッションごとに正確な選択（変更）の百分率を記録した。本発明者らの実験において、迷路を１８０°回転させたところ、動物は、自己中心の情報ではなく他者中心の情報により予測される走行路へと移動したので、動物は、空間的戦略を用いた可能性が高い（データは示さない）。老齢ラットは、若齢ラットと比較して、場所非見本合わせ作業における学習障害を示した（図１０、左側パネル、１５秒間の遅延）。マグネシウム治療老齢ラットは、その初回の試行から有意に良好な能力を示した（Ｐ＜０．０５）。８日間の訓練後、全３群が約９４％の選択正確性レベルに漸近的に到達したことにより、同等の作業習得能力が示唆された。次いで、見本試行と選択試行との間の遅延時間の段階的な増大により、空間作業記憶を調べた（図１０、右側パネル）。異なる遅延時間を通して若齢ラットと老齢ラットとの間には差が見出されなかった（Ｐ＞０．０５）のに対し、マグネシウム治療により、２分間および５分間の遅延時間における老齢ラットの能力が有意に増強された（Ｐ＜０．０５）。こうして、Ｔ字型迷路により評価される空間作業記憶は加齢と共に低下しなかったが、マグネシウム治療老齢ラットは空間作業記憶および短期記憶を増強させた。
実施例１３ トレオン酸マグネシウムの老齢ラットの学習および記憶に対する効果
[00213] トレオン酸マグネシウムの摂取により、重度の記憶欠損を有する老齢（２２〜２４カ月齢）ラットの作業記憶、学習、および記憶の改善がもたらされるかどうかを検討した。２４匹の老齢ラットを１０日間にわたり訓練し、高所Ｔ字型迷路作業（前出の実施例で説明した）を実行させた。遅延時間を増大させた場合の見本試行と選択試行との間の選択正確性により、ラットの作業記憶を評価した。マグネシウム治療の開始前における対照群とマグネシウム治療群との間の平均作業記憶が同様であることを確認するため、訓練終了時において、動物を無作為に２つの群に割り付けた。次いで、マグネシウム治療群におけるラットの飲用水にトレオン酸マグネシウムを補充した（１００ｍｇ／ｋｇ／日）。６日ごとに、ラットの作業記憶に対するマグネシウム治療の効果を評価した（図７Ｃ）。
[00214] 見本合わせを反復する間に、対照群では選択正確性が持続的に低下した。しかし、トレオン酸マグネシウム治療を開始して１２日後において、マグネシウム治療群ではより長い遅延時間と関連する選択正確性が上昇し始め、第２４日にはそのピークに達した（Ｐ＜０．０５、Ｎ＝１２）。これらのデータは、トレオン酸マグネシウムが作業記憶を改善することを示唆する。
[00215] Ｍｇ治療が記憶低下の可逆化または全般的な記憶増強の契機となるかどうかを判定するため、本発明者らは、若齢ラット（２カ月齢）におけるＭｇ治療の有効性を調べた。老齢ラットに対して用いた手順と同様の実験手順を用いたところ、データは、トレオン酸マグネシウムにより、遅延時間５分後の時点における若齢ラットの作業記憶が、安定した能力を示す非治療ラットの対照群と比較して著明に増強されたことを示す（図７Ｃ）。したがって、マグネシウム摂取の増大により、若齢ラットおよび老齢ラットの作業記憶は一般に増強される。
[00216] ２カ月齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（SD）ラット２０匹を、毎日午後０８：００〜午前０８：００の暗期を伴う温度制御室（２２℃〜２５℃）内で飼育した。各ラットには、制限給餌計画により通常固体食物および飲用水からなる毎日の餌を与え、その自由給餌による体重の８５％を維持させた。試験中においてラットにランドマークとして役立つ、迷路外の遠方で目を引く各種の目印を含む、明るく照明された試験室の床上方１メートルに位置する迷路を伴う、Ｔ字型迷路試験法（Dudchenko、Behav. Neurosci. 115、850-860（2001））の変化形に従い各ラットを調べた。訓練および試験期間が始まる前の７日間にわたり、各ラットを飼育し、迷路およびＫｅｌｌｏｇｇ社製Ｆｒｏｏｔ Ｌｏｏｐシリアルに馴染ませた。
[00217] ８日間の訓練および試行期間において、各ラットには、制限給餌計画により通常固体食物および飲用水からなる毎日の餌を与え、その自由給餌による体重の８５％を維持させた。各ラットは、試行を受けた後１０分間の間隔を置き、次いで別の試行を受けるなど、１日で計６回の試行を行わせた。各試行において、各ラットには迷路内における見本走行を行わせた後で１５秒間の間隔を置き、その後で迷路内における選択走行を行わせた。見本走行において、被験ラットには、擬似乱数列（同回数の左折および右折を含み、同じ方向に２回続けて曲がることがない）に従い、障害の存在により左折または右折を強制した。障害のために選択された方向に関わらず、走行の終点では、食物ウェル内のＦｒｏｏｔ Ｌｏｏｐシリアルが褒賞として与えられた。選択走行では、先行する見本走行において存在していた障害を除去し、ラットに左折または右折を選択させた。ラットが先行する見本走行で選択された方向の反対方向を選択することによる「正しい選択」を行った場合に限り、走行の終点では、食物ウェル内のＦｒｏｏｔ Ｌｏｏｐシリアルが褒賞として与えられた。８日間の訓練および試行期間後、各ラットは、選択正確性レベルに漸近的に到達するか、または試行回数当たりの正確な選択回数が約９０％となり、作業習得および作業記憶について同等の能力を示した。
[00218] 上述の通りに訓練され調べられたラットを、１０匹ずつの２群に分割した。対照群である一方の群には、制限給餌計画により通常固体食物および飲用水を含む訓練および試行期間において用いられた餌と同じ毎日の餌である対照餌を与え、その自由給餌による体重の８５％を維持させた。他方の群には、制限給餌計画により飲用水の代わりに水中におけるトレオン酸マグネシウム溶液（５５ｍＭ）を用いることを除き同じ毎日の餌であるＭｇ餌を与え、その自由給餌による体重の８５％を維持させた。平均して、後者の群における各ラットは、毎日約３０ｍｌの溶液を飲み、これは、トレオン酸マグネシウムと関連する総摂取量約４０ｍｇ／日／匹または約１３３ｍｇ／体重ｋｇ／日のマグネシウム元素に対応した。
[00219] すぐ前で説明した通り、２つの群に対する給餌の１日目（第０日と称する）において、各ラットは、試行を受けた後１０分間の間隔を置き、次いで別の試行を受けるなど、１日で計４回の試行を行わせる予備試験を受けさせた。各試行において、各ラットは、上述のＴ字型迷路内における見本走行を行った後で５分間の間隔を置き、その後で迷路内における選択走行を行った。すぐ前で説明した給餌レジメンに従う２つの群に対する給餌の５日目には、各ラットに予備試験との関連で説明した別の試験を受けさせ、ラットがどのようにして試行を完了するかをまだ記憶していることを確認した。同じ給餌レジメンに従う給餌の６日目（第６日と称する）である翌日およびその後の６日目ごとに、上記で説明した毎日４回の試行を各ラットに行わせた。こうした試験の各日（第ｉ日）において、選択正確性レベルまたは試験中の試行回数に対して正確な選択がなされた比率を各ラットについて決定した。
[00220] 対照群のラットおよびＭｇ治療群のラットについて、予備試験後における各日の試験と関連する選択正確性の平均百分率を調べた。２群間の差対マグネシウム餌または対照餌による日数を、図７Ａに示す。示される通り、Ｍｇ餌による第１２日〜第２４日頃から、ラットのマグネシウム治療群と関連する平均が有意に上昇し、第２４日には２５％の上昇を示した（ｐ値＜０．０５）。同様の現象は、マグネシウム治療下における老齢動物（１７カ月齢）においても生じた（図７Ｃ）。
実施例１４ トレオン酸マグネシウムの作業記憶に対する効果
[00221] マグネシウム治療による作業記憶の増強が裏付けられたので、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路法を用いて、トレオン酸マグネシウムにより若齢ラットおよび老齢ラットにおける長期記憶の改善がもたらされるかどうかを判定するさらなる実験を行った。これらの実験のため、マグネシウム治療群では、飲用水にトレオン酸マグネシウム（１００ｍｇ／ｋｇ／日）を補充した。略述すると、Ｔ字型迷路による作業記憶試験において顕著な差が観察された後で、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路作業法を用いて空間の学習および記憶を調べたが、その方法はわずかな変更を伴いながら既に説明した通りである。プールは、深さ３０ｃｍまで水で満たした、直径１５０ｃｍおよび深さ５０ｃｍの金属製の円形タンクであった。水温は約２２℃に維持した。プール内のラットがその位置を目視により特定できないように、その上面が水面下２ｃｍにあるアクリル製プラットフォーム（直径１５ｃｍ）をプール内に置いた。プールは、中程度に照明され、黒色のカーテンにより作製された円形の囲い内に設置し、その中に、迷路の外側で異なる明瞭な色彩を有する複数の目印（若齢ラットには２カ所および老齢ラットには４カ所）を置いた。これらはプール内から目視でき、ラットによる空間的な方向付けに用いることができた。目印は、試験期間中変化させずに保持した。
[00222] 若齢ラットは、１日にわたり、１時間の試行間間隔を伴う８回の試行訓練を受ける。老齢ラットでは、訓練セッションを第１日に５回の試行および第２日に３回の試行の２日間に分けたが、試行間間隔はやはり１時間である。各ラットは、３カ所の出発位置の１つにおいてプールの壁面に直面するように、手で水中へと配置された。これらの位置の順序は、無作為に選択された。プラットフォームは、プールの中心および縁辺から等距離にある１つの四分円の中央に設置した。ラットがプラットフォームを見出せば、そのラットを３０秒間にわたりプラットフォーム上にとどまらせ、次いで、その飼育ケージへと戻した。ラットが９０秒間以内にプラットフォームを見出せなかった場合は、ラットをプラットフォームへと誘導し、その上に３０秒間にわたって置き、試験を終了し、９０秒間の最長スコアを与えた。各試行では、Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ（Nadolus社製）ビデオシステムを用いて、隠れたプラットフォームまでの目標待ち時間を記録した。
[00223] 訓練セッションの最終試行の１時間後（第１回の探索試行）および２４時間後（第２回の探索試行）に探索試行（記憶想起試験でもある）を実施した。探索試行では、プロットフォームを除去して、３０秒間にわたり各ラットをプール内に入れた。目標四分円（訓練試行中にプラットフォームが位置した場所）で費やされる総経過時間の他、泳行速度も同じビデオシステムを用いて測定した。
[00224] 探索試行の終了後、ラットには、不完全な情報に基づき記憶を取り戻す能力を評価する部分目印試験を受けさせた。まず、ラットには、訓練セッションと比較して同じ位置にプラットフォームを戻した再訓練を受けさせた。ラットがプラットフォームの位置を思い出した後で、１つの目印のみが試験系内に残るように目印を調整し、この環境内におけるラットの脱出待ち時間を記録した。次いで、完全目印試験を実施し、脱出待ち時間を記録した。
[00225] これらの実験の場合、ラットおよび餌は、実施例１３で説明したラットおよび餌と基本的に同じであった。訓練期間中、対照ラットおよびトレオン酸マグネシウム治療ラットの能力は、若齢群および老齢群のいずれにおいても、徐々に改善された（図１２）。しかし、マグネシウム治療ラットの方が、対照ラットよりも学習が速かった（ANOVA検定、若齢：Ｆ（７，２１５）＝１７．０７、ｐ＜０．００１、ｎ＝１５；老齢：Ｆ（７，２１５）＝１７．１１、ｐ＜０．００１、ｎ＝１５）。
[00226] 訓練終了の１時間後に実施された探索試験（ここでは、プラットフォームを除去し、６０秒間にわたりラットに探索させた）において、全４群のラット（若齢、マグネシウム治療若齢、老齢、マグネシウム治療老齢）が訓練四分円に対する選好を示した（若齢、図１３、左パネル、ｐ＜０．００１；老齢、図１３、右パネル、ｐ＜０．００１）ことは、若齢群および老齢群共にプラットフォームの位置を同等に記憶する能力を有することを示唆する。
[00227] ラットの長期空間記憶を調べるため、訓練後２４時間遅延させて探索試験を行った。若齢群および老齢群のいずれにおいても、対照ラットがその訓練四分円に対する選好を喪失した（ｐ＞０．２５）のに対し、マグネシウム治療若齢ラット（図１３、左パネル）およびマグネシウム治療老齢ラット（図１３、右パネル）は、その四分円選好を保持した（若齢ラット：ｐ＜０．００１；老齢ラット：ｐ＜０．０１）。いずれのラット群においても、泳行速度および目視できるプラットフォームまでの脱出待ち時間により判定すれば、視力機能および運動機能は同等に有効であった（若齢ラット：ｐ＝０．８３；老齢ラット：ｐ＝０．８４）。こうして、これらの結果は、若齢ラットおよび老齢ラットのいずれにおいても、トレオン酸マグネシウムにより、海馬に依存する学習および記憶が著明に増強されることを示す。
[00228] 老化において著しい低下を示す生物学的な記憶系の別の重要な機能は、パターン完成−不完全な情報に基づいて記憶を取り戻す能力−である。本発明者らは、水迷路試験において、空間的な記憶の回復が、遠方の目印の完全性に依存することについて調べた。水迷路における訓練期間を経た老齢ラットにより、パターン完成実験を実施した（図１４）。マグネシウム治療老齢ラットは、水迷路における部分目印条件下で、対照老齢ラットよりも良好な能力を示した（図１４）。マグネシウム治療ラットが水迷路における完全目印条件下および部分目印条件下で同様の脱出待ち時間を有した（ｐ＝０．７５）のに対し、対照老齢ラットの脱出待ち時間は部分目印条件下で有意に増大した（図１４、ｐ＜０．０５）。これらの結果は、トレオン酸マグネシウム治療が、老齢ラットにおける記憶の回復を改善するのに有効であることを示す。
実施例１５ マウスのアルツハイマー病（AD）モデルにおけるトレオン酸マグネシウムの効果
[00229] 本実施例では、トレオン酸マグネシウムによるＡＤ治療の可能性を解析した。これらの実験では、［対照、６カ月／１３カ月を含む、マウス株パラメータをここに挿入する］を用いた。３ｍｇ／日のマグネシウム元素を、トレオン酸マグネシウム（ＭｇＴ）の形態でＡＤマウスに与えた。これらの実験では、基本的に前出の実施例で説明した通り、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路試験法を用いてマウスを調べた。結果を図１５に示す。
[00230] 訓練期間中、若齢マウスにおいては、対照マウス、ＡＤマウス、およびトレオン酸マグネシウム治療ＡＤマウスの能力が徐々に改善された（図１５、パネルＡ）。しかし、ＭｇＴにより治療した若齢のＡＤマウスは、対照マウスと同様の学習の進歩を示した。老齢ＡＤマウスは訓練期間中に改善を示さなかったが、対照マウスおよびＭｇＴ治療ＡＤマウスは訓練期間中に改善を示した（図１５、パネルＣ）。これは、若齢マウスおよび老齢マウスのいずれにおいても、学習過程におけるＡＤの影響に対抗するのにＭｇＴが有効であることを示す。
[00231] 若齢対照マウス、若齢ＭｇＴ治療ＡＤマウス、老齢対照マウス、および老齢ＭｇＴ治療ＡＤマウスが、訓練四分円に対する選好を示した（図１５、パネルＢおよびＤ）。これらの結果はいくつかのことを示す。第１に、結果は、若齢群および老齢群がプラットフォームの位置を同等に記憶する能力を有することを示す。第２に、結果は、ＭｇＴ治療が長期空間記憶に対するＡＤの影響に対抗する能力を有することを示す。
実施例１６ トレオン酸マグネシウムの抗ＡＤ剤との比較
[00232] ＡＤの影響に対抗するＭｇＴ治療の有効性を裏付けたので、他の抗ＡＤ剤との比較を実施した。本実施例では、ＡＤの治療におけるトレオン酸マグネシウムの有効性を、他の抗ＡＤ剤の有効性と比較した。これらの実験の場合、マウス（１３カ月齢）およびトレオン酸マグネシウム補給は、実施例１４で説明したマウスおよび餌と基本的に同じであった。アリセプトおよびメマンチンと称する既知の２種類の抗ＡＤ剤を個別にマウスに投与した。これらの実験では、基本的に前出の実施例で説明した通り、Ｍｏｒｒｉｓ水迷路試験法を用いて、記憶および学習に対する効果についてマウスを調べた。結果を図１６に示す。
[00233] 第１に、いずれの試験化合物による治療を受けるＷＴマウスとＡＤマウスとの間にも、ほとんど差がみられなかった。しかし、ＭｇＴにより治療されたＡＤマウスとメマンチンにより治療されたＡＤマウスとが同様の効果を示し、共にアリセプトの場合よりも学習能力に対するＡＤの影響を軽減するのに良好であった（図１６、パネルＡおよびＢ）。
実施例１７ 老齢ラットにおける短期記憶とマグネシウム摂取との間の相関
[00234] 本実施例では、老齢ラット（１２〜１４カ月齢）において、マグネシウム補給の認識記憶に対する効果を調べた。本発明者らは、行動実験の開始時点で実験を受けていない雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Charles River社製）を用いた。ケージ当たり２匹ずつ、午前８：００に明期が始まる１２：１２の明暗周期下で、食品および水を持続的に与えて飼育した。総マグネシウム摂取量／匹は、食物およびその飲用水中のマグネシウムサプリメント（トレオン酸Ｍｇ）に由来するマグネシウムの合計を加えることにより決定した。
[00235] 訓練期間中において、物体への単回の曝露を伴う物体認識試験を用いて、ラットを認識記憶について調べた。該作業では、げっ歯動物の新たな物体を探索する自然の傾向に基づき、新規な物体と見慣れた物体とを識別する動物の記憶力を調べる。この種類の記憶は年齢に関連する低下を示し、シナプス可塑性の低下と相関する。
[00236] 略述すると、まず、ラットを個別に実験担当者に馴染ませ、次いで、２週間にわたり、オープンフィールドの試験アリーナに馴染ませた。次いで、ラットが３０秒間の合計見回り時間（ここでの見回りとは、活発な探索、鼻および／または前足により物体を嗅ぎ回ることまたはこれに接触することとして定義される）を経るまで、または最大２０分間にわたり、試験アリーナの指定の場所に配置した２つの同一の物体をラットに探索させた。ラットを試験アリーナに戻し、想起試験を行い、さらに３０秒間にわたり探索させた。短期記憶試験の場合、想起間隔は１０分間であった。物体は、試行間において２０％のエタノール溶液で完全に清掃し、嗅覚的な手掛かりが存在しないことを確認した。所与の試行のための特定の物体は無作為に決定したが、各物体は、１匹当たり１回の試行のみに用いた。見慣れた物体の記憶は、新たな物体の探索の増大と関連する。
[00237] 図１９に示す通り、対照群におけるラット（白四角により示す；ｎ＝１０）と比較して、Ｍｇ化合物治療を受ける動物（黒四角により示す；ｎ＝９）が新規な物体に対するより高度の探索選好を示すことから、それらの短期記憶の改善を示唆される。より重要なことは、改善の程度が、ラットが摂取するＭｇサプリメントの量と強く相関することである（ｐ＜０．０１）。この実験は、より高度の総マグネシウム摂取を伴う動物が、より良好な短期記憶を有することを明確に示す。
実施例１８ ＡＤマウスにおける短期記憶と血漿マグネシウム濃度との間の相関
[00238] 本実施例では、ＡＤマウスにおける短期記憶と血漿マグネシウム濃度との間の相関を決定した。新規物体認識試験を用いて、マグネシウム治療を受けるＡＤマウスの短期記憶を評価した。各試験では４つの物体を用いた（３つのもとからの物体と１つの新たな物体）ことを除き、実験手順は実施例１６で説明した内容と同様である。ＡＤマウスにおける新規物体に対する探索選好は、それらの血漿マグネシウム値と直線的に相関する（ｎ＝１１、ｐ＜０．０５）。結果を図２０に示す。
[00239] 実施例１６および１７の重要性は、認知機能の改善がマグネシウム摂取量と直線的に相関し、マグネシウム摂取量が血中マグネシウムレベルと直線的に相関することを、本発明者らが初めて確立したことである。マグネシウム摂取量または血中マグネシウムレベルがある閾値レベルに達する場合に限り認知機能を改善することができると予測することも同様に妥当であったので、これらの結果は予測外である。さらに、これらの発見がなければ、動物の認知機能がどの程度改善されうるのか、当業者にはわからないであろう。本発明者らのデータは、該摂取量が下痢を引き起こさず、血中マグネシウムレベルが正常な血中マグネシウムの分布範囲の上限を超える（すなわち、高マグネシウム血性の影響を誘発する）ことのない限りで、マグネシウム摂取量を実際上の可能な最高値に引き上げるべきであることを示唆する。こうして、本発明者らは、所与の動物種に正常な血中マグネシウム分布範囲の最高端で血中マグネシウム濃度を維持する任意の適切なマグネシウム化合物に最適な用量範囲および投与レジメンを決定するための基礎を本明細書に示す。
実施例１９ ＡＤマウスの身体運動性の間における用量依存的な相関
[00240] 本実施例において、本発明者らは、ＡＤマウスの身体運動性の間における用量依存的な相関を示す。水迷路試験（上記の実施例８で説明した試験と同様）中におけるマウスの運動を、ビデオカメラによりモニターした。各マウスの泳行速度は、オフ解析から計算する。結果を図２１に示す。これらの結果からみられる通り、７カ月間の治療（図２１、左パネル）および１５カ月間の治療（図２１、右パネル）後におけるＡＤマウスのマグネシウム治療の結果、水迷路試験中における運動性の大幅な増大がもたらされた。
実施例２０ マグネシウム補給を受けるＡＤマウスの学習機能および記憶機能の持続的な改善
[00241] 本実施例では、ＡＤマウスの学習機能および記憶機能の改善を維持するマグネシウム補給の能力。アルツハイマー病（AD）の症状を示すように遺伝子改変された１０匹のマウスからなる群には、Ｍｇ餌（通常固体食物ならびにトレオン酸マグネシウムおよび水による溶液からなる餌）を与えた。該溶液中のトレオン酸マグネシウム濃度は、通常量の該溶液の摂取が、トレオン酸マグネシウムと関連する総摂取量約３ｍｇ／日／匹のマグネシウム元素に対応した。ＡＤの症状を示すように遺伝子改変された１０匹のマウスからなる別の群である対照群には、対照餌（通常固体食物および水からなる餌）を与えた。
[00242] 説明した餌による６０日間の最終日において、ここで説明する通り、改変Ｍｏｒｒｉｓ水迷路試験法（Morris et al.、Nature 297、681-683（1982））に従い、各群のマウスを訓練し調べた。用いたプールは、３０ｃｍの水深および約２２℃に維持された水温を有する金属製の円形タンク（直径１５０ｃｍおよび深さ５０ｃｍ）中における水のプールであった。プールは、中程度に照明された領域内に置き、黒色のカーテンで囲った。プールの中心および縁辺から等距離にある、プールの１つの四分円の中央の水面下２ｃｍにアクリル製プラットフォーム（直径１５ｃｍ）を置いた。プールの外側には、迷路中のマウスに目視でき、マウスが空間的な方向付けのためのランドマークとして用いうるように目印を置いた。目印は、試験期間中変化させずに保持した。
[00243] 訓練および試験期間の１日目には、プールの水を透明とし、プラットフォームが目視できるようにした。各マウスはプラットフォームに向かって泳ぎ、プラットフォーム上に立ち、プール内に沈まないように訓練された。各マウスは、試行を受けた後１時間の間隔を置き、次いで別の試行を受けるなど、計５回の試行を行わせた。各試行において、対象マウスは、プール水中の３カ所の可能な出発位置から無作為に選択された出発またはリリース位置に手で配置された。マウスは、プラットフォームを見出し、プール内に沈まないようにすることが必要であった。マウスがプラットフォームを見出せば、そのマウスを飼育ケージへと戻す前に３０秒間にわたりプラットフォーム上にとどまらせた。「脱出待ち時間」と称する、マウスがプラットフォームを見出すのに要した時間の合計を試験ごとに記録した。訓練および試験期間の２日目には、プール中の水に少量のミルクを添加して、プールが不透明となり、プラットフォームがもはや目視できなくなるようにした。各マウスは、試行を受けた後１時間の間隔を置き、次いで別の試行を受けるなど、計５回の試行を行わせた。各試行は、訓練および試験期間の第１日について説明した通りであった。プール内に置かれた各被験マウスは、再度、プラットフォームを見出し、プール内に沈まないようにすることが必要であった。プラットフォームを見出すのにマウスが要した時間の合計、または脱出待ち時間を記録し、マウスの短期的な空間記憶および学習能力の測定値として採用した。低値の脱出待ち時間測定値は、より良好な学習および記憶能力と関連した。マウスが９０秒間以内にプラットフォームを見出せなかった場合は、そのマウスをプラットフォームへと誘導し、３０秒間にわたってその上に置き、その時点で試験を終了し、そのマウスには該試験について９０秒間の最長脱出待ち時間を与えた。
[00244] ２群のマウスには、訓練および試験期間の２日目について上述した形でさらなる日数の訓練および試験を受けさせた。２〜６日間の訓練および試験期間の毎日にわたり、各群のマウスについて、５回の試行と関連する平均脱出待ち時間を計算した。訓練および試験期間の関連日に対してプロットしたこれら平均脱出待ち時間の結果についてのグラフ表示を、図１５（パネルＡおよびＣ）に示す。示される通り、訓練および試験中の日数が増加するにつれて、各群のマウスに対する平均脱出待ち時間は短縮された。これもまた示される通り、訓練および試験期間の３日目以降では、マグネシウム強化餌群におけるマウスが、対照群におけるマウスを上回る能力を示した。
[00245] マグネシウム化合物治療の長期効果を確認するため、マグネシウム治療群におけるＡＤマウスを、持続的にマグネシウム食餌下に置いた。給餌開始の１０カ月後において、水迷路試験法を用いて、３匹のマウスの学習能力を評価した。ＡＤマウスが隠れたプラットフォームを完全に見出し損なうのに対し、野生型マウスおよびマグネシウム治療下におけるＡＤマウスは、隠れたプラットフォームの位置をやはり迅速に見出すことができる（データは示さない）。これらの結果は、マグネシウム治療が、長期治療後においてもなお有効であることを示す。
[00246] 最後に、１５カ月間のマグネシウム治療（上記で説明した餌による）後においてもなお、ＡＤマウスの短期記憶（上記で説明した新規物体認識試験を用いて測定）が野生型の対照マウスと同様に依然として良好であるのに対し、マグネシウム治療を受けないＡＤマウスの短期記憶は極めて劣悪である（データは示さない）。
実施例２１ うつ病に対するマグネシウム補給の改善効果
[00247] 本実施例では、強制泳行試験（FST）を用いて、マグネシウム化合物の抗うつ効果を評価した。ＦＳＴは、前臨床的に抗うつ活性を評価するのに最も広く用いられるツールである。試験は、その感度を増大させる若干の改変（Cryan et al.、Trends Pharmacol. Sci.、23: 238-45（2002））を伴う、Ｐｏｒｓｏｌｔ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ、２６６：７３０−２（１９７７）により説明された方法に従う。２２℃で４０ｃｍの水を含有するガラス製シリンダー（深さ５０ｃｍ、直径２０ｃｍ）内に動物を個別に入れる。１５分後、３０分間にわたり、動物を３０℃の乾燥環境に移す（前試験段階）。２４時間後、５分間にわたり、動物をシリンダーに戻し（試験段階）、このセッションをビデオカメラで記録した。各ラットには新鮮な水を用い、シリンダーは清浄であった。実験は、午前１０：００〜午後３：００に実施した。ビデオテープの観察は、動物が受けた治療を知らない実験者により実施され、不動時間を測定した。浮遊し、その鼻孔を水面上に保持するのに必要な運動のみを行うとき、ラットは不動であると考えた。加えて、試験段階における動物の行動は、５秒間隔で泳行、よじ登り、および不動に分類し、次いで、説明した通りにデータを解析した（Cryan et at.、2002）。
[00248] トレオン酸マグネシウムの長期的な摂取後、トレオン酸マグネシウムにより治療した動物の不動が、対照との比較において著明に低減することが観察された。興味深いことに、トレオン酸マグネシウム治療動物の不動時間は、トレオン酸マグネシウム摂取量と著明に相関した（図２２）。これらの結果は、認知機能に対する効果と同様に、マグネシウムがここでもまた用量依存的に抗うつ効果を有することを示す。結果は、認知機能を増強するのに最適なマグネシウム化合物の用量範囲および投与レジメンは、抗うつ剤としてのマグネシウムの使用にも同様に適用されることを示唆する。
実施例２２ トレオン酸マグネシウムを投与されるショウジョウバエ（Drosophila）の寿命の延伸
[00249] 動物の寿命に対するマグネシウムの効果を検討するため、ショウジョウバエの２種類の標準的な実験室近交株である２Ｕ系列およびＣａｎｔｏｎ Ｓ（CS）系列の野生型にトレオン酸マグネシウム（MgT）を与えた。ハエは、１２時間／１２時間の明暗周期、２５℃および６５％の湿度におけるボトルまたはバイアル内で飼育した。２Ｕ系列は、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ社製の標準的な実験室ハエ用培地中で飼育した。ＣＳ系列は、標準的な実験室ハエ用培地上における標準的な密度の培地中で飼育した。マグネシウム補充培地は、７０℃で激しく撹拌した通常の溶融培地にＭｇＴを添加することにより調製した。２Ｕ系列用の食物中における最終ＭｇＴ濃度がそれぞれ、８０、１６０、２４０、および４００ｕｇ／ｇである一方、ＣＳ系列用の食物中における最終化合物濃度はそれぞれ、１００、２００、３００、および５００ｕｇ／ｇであった。ハエは、当初、４ｍＬの食物培地を含有する３０ｍＬサイズの透明なプラスチック製ボトル内で飼育した。孵化日における新生ハエは、２日間にわたり異なる濃度のＭｇＴを含有する培地に移して交配させた。その後、雌雄のハエを、軽度のＣＯ２麻酔下にあるバイアル（２０匹／バイアル）に移した。各治療につき約２００匹ずつのハエが用いられた。ハエは、２日ごとに新鮮な培地を含有するバイアルに移され、死亡数は毎日記録された。データは、複数の試験に由来する、生存率対時間（図２３）または百分率による寿命の変化対食品中におけるマグネシウム増加量の倍数（図２４）としてプロットした。
[00250] 結果は、マグネシウム補給の有益性が認知機能に限定されない−動物の健康全体を改善する−ことを示唆する。それはまた、最適なマグネシウム用量範囲が存在することも示唆する。過度の高用量または過度に高度の体内マグネシウムレベルは、有益性を減殺することもあり、害悪を引き起こすことさえある。こうして、このデータはまた、健康への有益性をもたらす補給の最適範囲を確立するステップにもさらなる支援をもたらす。
実施例２３ 血漿、血清、または尿中におけるマグネシウム濃度の測定
[00251] 本実施例において、発明者らは、生理的マグネシウム濃度を決定する新規な方法を開発する。上記で論じたデータは、比較的高度の体内マグネシウムレベルが健康への最大限の有益性に重要であるが、過度に高度のマグネシウムレベルは害悪となりうることを示す。したがって、個体は、適正な量のマグネシウムサプリメントを摂取することにより、所望の体内マグネシウムレベルを達成することが望ましい。これを達成するためには、２つの要件を満たす必要がある。第１は、体内マグネシウムレベルを評価する信頼できる方法である。第２は、効率的で制御可能なマグネシウム補給法である。本明細書において、本発明者らは、本発明者らが収集し、本発明者らが両方の要件を達成することを可能とする情報を提供したデータに由来する方法を開示する。
[00252] 本発明者らは、食後、血中マグネシウムレベル（［Ｍｇ］血漿など）が急速に上昇し、ピークに達し、次いで、ベースラインレベルに降下することを発見した。体内マグネシウム状態を示すのは、血中マグネシウム濃度のベースラインレベル（「基礎［Ｍｇ］」）である。ピークまたはその近辺のマグネシウム濃度は、摂取された食品の量および種類に応じて高度に可変的である。こうして、食後に血中マグネシウムを測定する場合、その値は、過度に高値であり、本質的に可変的である可能性が高い。血中マグネシウムの状態を測定するための大半の臨床ガイドラインは、血液試料の採取前に空腹である必要はないと述べている。これは、健康被験者および非健康被験者の両方について、血中マグネシウム濃度の報告された正常範囲における広範なばらつきを少なくとも部分的に説明する。
[00253] 本発明者らの知見の重要性は二重のものである。第１に、１２時間の空腹後に測定された基礎血中マグネシウム濃度は、真の体内マグネシウム状態をより良好に反映する。第２に、マグネシウム補給は、好ましくは食間に、最も好ましくは就寝前に行うべきである。サプリメントは、好ましくは液体形態であり、またはより好ましくは徐放の固体形態である。根本的な理由は、血中マグネシウム濃度がピークに達するとき、大半のマグネシウムは、腎臓を介して尿中に排出される。こうして、食事時間および補給時間をずらすことより、持続的な血中マグネシウム濃度を達成し、血中マグネシウムを組織に分配させるより多くの時間を与えることが好ましい。就寝時にマグネシウム補給を行うことがさらにより好ましい。
[00254] 体内マグネシウム状態は、多くの方法の１つまたはいくつかの方法の組合せにより評価することができる。他の体内マグネシウム状態の指標および検出法は、以下：１）赤血球における細胞内イオン化マグネシウム、２）骨中のマグネシウム含量、３）脳脊髄液中のマグネシウム濃度、４）舌下マグネシウムアッセイ（例えば、「Exatest」は、例えば、心臓手術時に細胞マグネシウムレベルを決定するのに用いる検査である）、５）細胞内遊離マグネシウム、および６）核磁気共鳴（NMR）分光法を含む。Ｂｕｃｈｌｉ ａｎｄ Ｄｕｃ、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．３２：４７−５２（１９９４）を参照されたい。
[00255] この実施例では、アルカリ（ｐＨ＞１１）溶液中における［Ｍｇ］血漿および［Ｍｇ］尿を測定するのに、Ｍｇ２＋キレート化染料であるカルマガイトを用いた（例えば、Khayam-Bashi, et al.、Clin. Chem. 23: 289-91（1977）、Abernethy and Fowler、Clin. Chem. 28: 520-22（1982）、およびLiedtke and Kroon、Clin. Chem. 30: 1801-4（1984）を参照されたい）。Ｍｇ２＋への結合時に、青色の染料であるカルマガイトは、約５２０ｎｍの最大吸収波長を有するピンク色のカルマガイト−Ｍｇ２＋複合体を形成する。ランバート−ベールの法則によれば、０〜２．５ｍＭのＭｇ２＋濃度は、５２０ｎｍにおける吸光度値と直線的な相関を有する。こうして、５２０ｎｍにおける吸光度および検量線から試料中の［Ｍｇ２＋］を得ることができる。
[00256] 本試験を通じてのすべての［Ｍｇ２＋］測定用に、上記で引用した参考文献に従い、ＥＧＴＡ、塩化ストロンチウム、およびＡＭＰを含有するカルマガイト作業溶液を調製した。ＥＧＴＡ、塩化ストロンチウム、およびＡＭＰを添加する目的は、カルシウムおよび鉄の干渉を除去することであった。まず、ＭｇＳＯ４またはＭｇＣｌ２溶液の既知濃度による系列（標準溶液）を用いて検量線を作製した。石英製キュベット内における２ｍＬの染料作業溶液に、少量（５０ｕＬ）の標準溶液を添加した。短時間のインキュベーション後、Ｂｅｃｋｍａｎ社製のＵｖ／Ｖｉｓ ５３０型分光光度計を用いて、５２０ｎｍにおける溶液の吸光度を測定してＡ１を得た。その後、上記の溶液に５ｕＬの１５０ｍＭ ＥＤＴＡ溶液を添加した後で、１分間のインキュベーションによりマグネシウム−カルマガイト複合体を開裂させる。５２０ｎｍにおける吸光度が安定するまで、該溶液をインキュベートした。この安定的な吸光度値であるＡ２が、バックグラウンドの吸光度である。（Ａ１−Ａ２）対［Ｍｇ２＋］標準をプロットすることにより、検量線を作製した。必要な場合は尿試料を２．５ｍＭ未満まで希釈したことを除き、検量線を作製するステップに用いた手順と同じ手順に従い、血漿試料または尿試料を測定した。次いで、（Ａ１−Ａ２）値および検量線から、試料のマグネシウム濃度を得た。３種類のマグネシウム組成物であるジグリシン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、およびミルク中のグルコン酸マグネシウム（０．８ｍｇ／ｍＬ）のバイオアベイラビリティーを、３例の健康な男性ボランティアにおいて比較した。マグネシウム補給が開始される前に、２日間にわたり、ボランティアの尿試料を採取した。次いで、ボランティアに、１日２回、各回２００ｍｇずつのマグネシウム量で３種類のマグネシウム組成物のいずれかを２日間摂取させ、この間、尿試料を採取した。すべての尿試料は、上記で説明した染色法を用いて、それらのマグネシウム含量について解析した。下記の式：
Figure 2016029073
［式中、ｋｘはマグネシウム吸収速度であり、
Figure 2016029073
はマグネシウム補給を伴う２日間の尿中マグネシウム量であり、
Figure 2016029073
はマグネシウム補給を伴わない２日間の尿中マグネシウム量であり、用量は毎日のマグネシウム摂取量である］を用いる報告された手順（Drenick, E.J., et al.、J Clin Endocrinol Metab、1969. 29（10）: p. 1341-8、Lim & Jacob、Metabolism、1972. 21（11）: p. 1045-51）に従い、尿中の累積マグネシウム排出量を用いて、各マグネシウム組成物のバイオアベイラビリティー（マグネシウム吸収速度）を決定した。
[00257] この方法を用いて、複数のヒト被験者における各種のマグネシウム化合物のバイオアベイラビリティーの比較を決定した。本発明者らはグルコン酸マグネシウム＋ミルク、ジグリシン酸マグネシウム、およびグルコン酸マグネシウムについてデータを採取した。結果を図２５に示す。比較のために、他の研究者により決定された他のマグネシウム化合物のバイオアベイラビリティーもまた、図２５に示す。Ｍｕｈｌｂａｕｅｒ，ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４０：４３７−８（１９９１）を参照されたい。Ｂｏｈｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．、Ｍａｇｎｅｓ．Ｔｒａｃｅ Ｅｌｅｍ．９：２７２−８（１９９０）もまた参照されたい。この試験により、異なる対イオンと対合したマグネシウム間にはバイオアベイラビリティーの差が存在し、一部の対イオンでは、ミルクを伴うマグネシウム送達によりバイオアベイラビリティーが増強されることが裏付けられる。
実施例２４ 血漿、血清、または尿中におけるマグネシウム濃度の測定
[00258] 上記で説明した通りに、６匹ずつのＡＤマウスからなる２つの群各々に対し、５カ月齢時において、それぞれ、マグネシウム餌（試験群）および通常餌（対照群）を与えた。次いで、上記に説明した新規物体認識試験法を用いて、２１カ月齢時において、２群の動物の認知機能を評価した。試験後、１０％の抱水クロラール（グラム当たり４ｕｌ）により動物を安楽死させ、次いで、氷冷ＰＢＳ（ｐＨ７．４、ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を伴わない）および４％パラホルムアルデヒドにより経心灌流した。次いで、各動物の脳全体を即座に除去し、室温で２時間にわたり、４℃の４％パラホルムアルデヒド中で死後固定した。清浄なディッシュカバー内で脳幹部分を脳全体から切り離し、次いで、１５ｍｌ容量の試験管に入れ、組織重量を測定した。組織を含有する各試験管に、８ｍＬの濃硝酸を添加した。次いで、試料消化用電子レンジに試験管を入れ、表１に従う３段階の消化手順プログラムを用いて試料を消化した。
Figure 2016029073
[00259] 消化後に形成される透明な溶液を室温まで冷却し、次いで、各溶液をＮａｎｏＰｕｒｅ水を有する個別のビーカーに移した。１７０℃での蒸発により、ビーカー内の硝酸を除去した。次いで、秤量フラスコ内において、各ビーカー内の残留物を２５ｍｌまで再希釈した。誘導結合プラズマ発光分光（ICP-OES）法（米国、Thermo Electron社製、IRIS Intrepid II XSP型）により、溶液のマグネシウム含量を決定した。各溶液中におけるマグネシウム総量および組織試料重量から、脳幹のマグネシウム濃度を得た。
[00260] 脳内マグネシウム濃度と毎日のマグネシウム摂取量との間、または認知機能レベルと脳内マグネシウム濃度との間の相関をプロットし、図２６に示す。パネルＡは、脳内マグネシウム濃度（組織グラム当たりのマグネシウムｍｇ）と毎日のマグネシウム摂取量（体重グラム当たりのマグネシウムｍｇ）との間の相関を示す。パネルＢは、短期記憶（新規認識試験により評価される）と脳内マグネシウム濃度との間の相関を示す。これらの結果からみられる通り、本発明者らは、ＡＤマウスにおけるマグネシウム摂取量が、脳内マグネシウム量と直線的に相関し、脳内マグネシウムが認知機能レベルと直線的に相関することを見出した。このデータは、脳内マグネシウムレベルの上昇と認知機能の改善との間の因果関係を強く示唆する。
実施例２５ 血漿、血清、または尿中におけるマグネシウム濃度の測定
[00261] マグネシウム組成物のバイオアベイラビリティーを定義する別の方法は、該組成物がマグネシウムを組織に送達する能力である。多くの方法の中で、これがマグネシウム組成物のバイオアベイラビリティーを判定する最終的な基準である。新規に吸収されたマグネシウムは、単純に尿から排出される場合があるので、マグネシウムを血流へと送達するだけでは、マグネシウムが適正な組織内に入りこむことの証左にならない。前出の実施例で示した通り、認知機能の改善には、マグネシウムが脳へと送達されることが重要である。
[00262] 図２７Ａに示す通り、トレオン酸マグネシウムは、ミルク中のグルコン酸マグネシウムと比較して、マグネシウムをより良好に脳へと送り込む。他の研究により、ミルク中のグルコン酸マグネシウムの方が、トレオン酸マグネシウムよりも血中へのバイオアベイラビリティーが高いことが示されているので、これは驚くべき知見である（データは示さない）。動物行動データもまた、トレオン酸マグネシウムの方が、ミルク中のグルコン酸マグネシウムよりも良好にマグネシウムを脳へと送達することを裏付ける。図２７Ｂは、水中における表示量のトレオン酸マグネシウムサプリメントを投与されるラット（前出で説明した）が、新規物体認識試験（前出で説明した）において、その短期記憶の顕著な改善を示したことを示す。図２７Ｃは、ミルク中に溶解させたグルコン酸マグネシウムを投与されるラットが、新規物体認識試験において、短期記憶機能の改善を示さなかったことを示す。
[00263] これらのデータは、所与のマグネシウム化合物により脳内マグネシウムを増大させるステップの有効性が、動物の記憶機能を増強するステップに望ましいことを示す。さらに、データは、トレオン酸の対イオンが、組織、特に脳組織によるマグネシウムの吸収を促進しうることも示唆する。こうして、マグネシウム補給へのトレオン酸マグネシウムの使用に加えて、マグネシウム−対イオン組成物の異なる使用により、標的組織によるマグネシウム吸収を増大させる他の可能な各種の方法がもたらされうる。例えば、トレオン酸マグネシウム以外の化合物を、他の任意の適切なマグネシウム化合物と組み合わせて用いて、該化合物のバイオアベイラビリティーを増強することができる。トレオン酸マグネシウム以外の化合物の例は、トレオン酸ナトリウム、トレオン酸カリウム、トレオン酸、トレオン酸カルシウムを含むがこれらに限定されない。代替的に、トレオン酸化合物の前駆体を同様の形で用いることもできる。こうしたトレオン酸化合物の前駆体は、アスコルビン酸およびトレオン酸エステルを含むがこれらに限定されない。アスコルビン酸は体内で代謝されてトレオン酸を形成する一方、トレオン酸エチルエステルなどのトレオン酸エステルは、体内で加水分解されてトレオン酸を形成する。トレオン酸またはトレオン酸化合物の前駆体を用いて別のマグネシウム化合物のバイオアベイラビリティーを増強する場合、２つの化合物は、物理的に組み合わせてもよく、組み合わせなくてもよい。個別に摂取される場合、それらは、同時に摂取してもよく、別々に摂取してもよい。
実施例２６ 空腹状態下におけるマグネシウム濃度の測定によるサプリメントレベルの決定
[00264] 本実施例では、本発明で開発された、細胞外コンパートメント内におけるＭｇ２＋濃度である［Ｍｇ］ｏを所定の標的レベルまで上昇させる一方法を提供する。［Ｍｇ］ｏの変化により、各種の生理的機能の改善が達成される。
[00265] ナトリウムまたはカルシウムと異なり、血清マグネシウムを調節する主要なホルモン性ホメオスタシス機構は存在しないと考えられる。正常範囲は、胃腸および腎臓における吸収過程と排出過程との間の均衡の結果である。この目的で、本発明者らは、マグネシウムの流入および流出をマルチコンパートメントモデルで解析する。マルチコンパートメントモデルの説明を以下に述べる。
[00266] Ｍｇｆは毎日の食品を介して吸収されるマグネシウム量であり、［Ｍｇ］ｏは細胞外コンパートメント内におけるＭｇ２＋の濃度であり、［Ｍｇ］ｉは細胞内コンパートメント内におけるＭｇ２＋の濃度であり、Ｍｇｕは腎臓からの毎日のＭｇ排出量であり、Ｍｇｓは汗による毎日のＭｇ喪失量であり、ｋ＋ｉおよびｋｉは［Ｍｇ］ｏと［Ｍｇ］ｉとの間における交換を統御するＭｇ２＋の速度定数である。平衡条件下において、［Ｍｇ］ｏから［Ｍｇ］ｉへの実質的な流れ（すべて１日の総量により表す）はゼロである、すなわち流入量と流出量とは完全に均衡している：
Figure 2016029073
[00267] 次に、本発明者らは、
Figure 2016029073
を、より高値である
Figure 2016029073
へと上昇させることに決定する場合について説明する。この目標を達成するためには、さらなる喪失である
Figure 2016029073
［式中、
Figure 2016029073
は、Ｍｇサプリメントを添加した後の尿中におけるＭｇであり、新たな平衡に達している］を補うのに十分なサプリメント吸収量Ｍｇｓｕを正確に摂取して平衡を保つ必要がある。式を変形すると、
Figure 2016029073
が得られる。これにより、
Figure 2016029073
となる。
Figure 2016029073
を達成するのに必要なＭｇｓｕを計算するためには、［Ｍｇ］ｏとＭｇｕとの間の関係を決定する必要がある。
［Ｍｇ］ｏとＭｇｕとの間の関係
[00268] 腎臓では、血中Ｍｇが糸球体により濾過され、尿細管細胞で再吸収される。濾過されるＭｇ量は、糸球体濾過速度（GFR）、［Ｍｇ］ｏ、およびＭｇの分子量（Ｍｇｍｗ）の積
（ＧＦＲ・［Ｍｇ］ｏ・Ｍｇｍｗ）
である。濾過されたマグネシウムは、腎尿細管で再吸収される。［Ｍｇ］ｏがある点未満である場合、腎臓は、濾過されたＭｇのすべてを保持することができ、Ｍｇｕはゼロに近い。この点において、尿へのマグネシウム排出量は、［Ｍｇ］ｏと直線的に相関すると考えられる。この過程を定量化するために、本発明者らは、３例のヒトボランティアにおいて、［Ｍｇ］ｏとＭｇｕとの間の関係を調べた。血中マグネシウムおよび尿中マグネシウムは、日中の空腹時に４時間ごとに採取した。それらの関係を図２８Ａにプロットする。明らかに、尿中マグネシウムと［Ｍｇ］ｏとの関係は直線的である。
[00269] このデータから、重要な毎日の生理的範囲である０．７〜０．８５、すなわち、全面的な空腹なしに達成される範囲内における［Ｍｇ］ｏとＭｇｕとの間の一般的な関係を予測する経験的な式を得ることができる。本発明者らは、尿への喪失がゼロとなる点における［Ｍｇ］ｏを［Ｍｇ］基礎と定義する。すると、腎臓を介するＭｇの排出は、［Ｍｇ］ｏ−［Ｍｇ］基礎に比例すると理解しうる。こうして、所与のＧＦＲおよび経過時間（T（時間））に対して、
Figure 2016029073
を得る［式中、ｋｅは所与の［Ｍｇ］ｏにおいて腎臓を介するＭｇ喪失の速度を生理学的に定義する比例定数である］。式４によるデータの近似は、［Ｍｇ］ｏと［Ｍｇ］ｕとの間の関係を予測するのに十分であると考えられる（図２８Ａ）。
[00270] 式３および４を組み合わせると、以下の式：
Figure 2016029073
により、より高度の［Ｍｇ］ｏを達成するサプリメントとして必要とされる実質的なＭｇ量を予測することができる。ｋｘのバイオアベイラビリティーを有するＭｇ化合物Ｘの場合、摂取することが必要なＭｇ化合物量は、
ＭｇＸ＝Ｍｇｓｕ／ｋｘ
である。Ｍｇの初期状態を決定するのに使用者が従う通常の方法に上記を適用すると、所望の結果を達成するサプリメントの適正量およびフィードバックループの選択は：
１）体内のＭｇ状態を決定する：朝食前午前９：００および１２時間の空腹後における［Ｍｇ］血漿を用いる。
２）目標の［Ｍｇ］血漿を決定する。
３）以下の手順：
ａ．第１日：朝食前午前９：００に［Ｍｇ］血漿を測定し、午前８：３０〜午前１０：３０にＭｇｕを採取する。
ｂ．午後３：００に［Ｍｇ］血漿を測定し、午後２：３０〜午後４：３０（［Ｍｇ］血漿およびＭｇｕの予測されるピーク時である昼食の２〜４時間後）にＭｇｕを採取する。
ｃ．第２日：午後１２：００に、２００ｍｌのミルク中に溶解した３００ｍｇのグルコン酸マグネシウムを、通常の食品と共に摂取する。午後３：００に［Ｍｇ］血漿を測定し、午後２：３０〜午後４：３０にＭｇｕを採取する。
ｄ．血液試料および尿試料から、各血液試料および尿試料の対に対する平均ＧＦＲを決定することができる。
ｅ．収集したデータをプロットし、それらを直線の式
Figure 2016029073
により近似する。
ｆ．最終的に、［Ｍｇ］基礎＝−ｂ／（Ｍｇｍｗ・ｋｅ） （６）
となる。
ｇ．図２８Ｂを参照されたい。
を用いてのｋｅおよび［Ｍｇ］基礎の計算。
４）最適用量：
上記の手順から決定されたパラメータを用いて、以下の式：
Figure 2016029073
により、適正用量を計算することができる。
[00271] この方法を用いる３例のヒト被験者に対する予測を表２に示す。
Figure 2016029073
５）負荷の最も有効な方法：就寝前に摂取するＭｇ化合物の徐放剤形（１２時間以内）。
６）点検手順：
ａ．過去の試験により、マグネシウム摂取の変化後に平衡が確立されるには、６〜１８日間を要することが示唆される。本発明者らは、Ｍｇ状態が既にほぼ新たな平衡に達していると推測して、毎日のＭｇサプリメント摂取の１カ月後に体内Ｍｇ状態を点検することを推奨する。検査前日にＭｇサプリメントを摂取せずに、ステップ３ａに挙げた手順と同じ手順を用いて、［Ｍｇ］血漿および尿中Ｍｇを測定する。用量が適切であれば、［Ｍｇ］血漿は所望のレベルに近づき（下記の手法によるので、正確な値の＋／−１０％、より正確には＋５％〜−１５％）、Ｍｇｕは
Figure 2016029073
に近づく。
ｂ．［Ｍｇ］血漿およびＭｇｕが目標値から外れる場合、誤差は、ｋｘの不正確な推定による可能性が最も高い。Ｍｇ化合物のバイオアベイラビリティー（ｋｘ）は集団間で一定ではない場合もありうるので、これらのデータを用いて、細胞内コンパートメント内へのＭｇ化合物負荷の有効性（ｋ’ｘ）を計算することができる。
Figure 2016029073
ｋ’ｘを決定したら、式７を用いて用量を計算し直し、１カ月後に［Ｍｇ］血漿およびＭｇｕを確認する。この手順は、［Ｍｇ］血漿が所望の値に到達するまで繰り返すことができる。
ｃ．手順６ｂは、半年ごとに繰り返すことが好ましい。
実施例２７ ＡＤマウスにおけるシナプス保護に対するマグネシウム治療の効果
[00272] 本実施例では、ＡＤマウスにおけるシナプス喪失に対するトレオン酸マグネシウム治療の保護能を検討する。実施例１４における記憶試験に用いた動物群と同じ動物群を安楽死させた。次いで、動物の脳を固定して電子顕微鏡解析を行い、単位面積当たりのシナプス数（シナプス密度）をカウントした。試料を染色してシナプスを表示させた（図２９ＡおよびＢ、矢印によりシナプスを示す）。
[00273] 図２９Ａは、ＡＤマウスの海馬歯状回におけるシナプスカウントの低下を示す。図２９Ｂは、トレオン酸マグネシウム補充餌により治療したＡＤマウスの同じ領域におけるシナプス密度の上昇を示す。図２９Ｃは、ＡＤマウス、トレオン酸マグネシウム治療を受けるＡＤマウス、および野生型マウスにおけるシナプス密度の定量的比較の結果を示す。ＡＤマウスにおけるシナプス密度は、野生型マウスまたはＭｇＴ治療下にあるＡＤマウスの場合よりも有意に低かった（ｐ＜０．００１）。しかし、トレオン酸マグネシウム治療を受けるＡＤマウスにおけるシナプス密度は、野生型マウスにより近い。これらの結果は、ＡＤの進行におけるシナプス喪失に対するマグネシウム治療の保護効果を示す。
[00274] 本明細書では、例えば、対象への経口投与など、対象への投与用組成物について説明してきた。こうした組成物は、少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン化合物を含みうる。本明細書で説明されるマグネシウム−対イオン組成物は、例えば、対象の健康、栄養、および／もしくは別の状態、および／または認知機能、学習機能、および／もしくは記憶機能を維持するステップ、増強するステップ、および／または改善するステップなど、本明細書で説明される各種の任意の適用および目的に有用でありうる。本明細書で説明されるマグネシウム−対イオン組成物は、例のみを目的として述べれば、マグネシウム欠損症、軽度認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥過活動性障害、ＡＬＳ、パーキンソン病、糖尿病、偏頭痛、不安障害、気分障害、および／または高血圧症を示す対象への投与に有用でありうる。
[00275] キットは、本明細書で説明される任意のマグネシウム−対イオン組成物の少なくとも１種類の成分または本明細書で説明される任意のマグネシウム−対イオン組成物を含みうる。キットは、例のみを目的として述べれば、液体の成分もしくは組成物用の飲用容器など、少なくとも１種類のこうした成分もしくはこうした組成物を対象に投与するための媒体、または、例のみを目的として述べれば、ボールもしくはスプーンなど、任意の成分もしくは組成物用の保持容器および同成分もしくは組成物を保持容器から対象の口へと移動させる媒体をさらに含みうる。
[00276] 対象にマグネシウム補給を行う方法は、本明細書で説明されるいずれの方法でも対象に有用でありうる。こうした方法は、対象への経口投与など、対象に少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン化合物を投与するステップを含みうる。こうした方法は、対象に少なくとも１種類のマグネシウム−対イオン化合物と関連する任意の適切な量、濃度、または用量のマグネシウム元素を供給するステップを含みうる。
[00277] 本明細書で説明される組成物および／または方法は、例のみを目的として述べれば、マグネシウム欠損症、軽度認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥過活動性障害、ＡＬＳ、パーキンソン病、糖尿病、偏頭痛、不安障害、気分障害、および高血圧症など、例えば、対象の健康、栄養、および／もしくは別の状態、および／または認知機能、学習機能、および／もしくは記憶機能を維持するステップ、増強するステップ、および／または改善するステップなど、本明細書で説明される目的に有用でありうる。本明細書で説明される組成物および／または方法は、例のみを目的として述べれば、マグネシウム欠損症、軽度認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥過活動性障害、ＡＬＳ、パーキンソン病、糖尿病、偏頭痛、不安障害、気分障害、および／または高血圧症を示す対象への投与に有用でありうる。
[00278] 本明細書で適用されうる各種の改変、工程の他、多数の構造が明らかであろう。各種の態様、特徴、または実施形態が、理解、考え、理論、基礎的前提、および／または作業的実施例もしくは予測的実施例に関して説明または記述されている場合があるが、いずれの具体的な理解、考え、理論、基礎的前提、および／または作業的実施例もしくは予測的実施例も限定的ではないことを理解されたい。各種の態様および特徴が、本明細書の各種の実施形態および具体的な実施例との関係で説明されている場合があるが、同実施形態および実施例のいずれもが、本出願と関連しうる付属の特許請求の範囲、または他の特許請求の範囲の全範囲との関連において限定的ではないことを理解されたい。
[00279] 上記に示した実施例は、本明細書で開示される方法およびシステムの各種の実施形態をどのように作製および使用するかについての完全な開示および説明を当業者に提供することを目的として与えられるものであり、本発明者らが自らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図するものではない。当業者には明らかな本発明を実施するための上述の方式の改変は、以下の特許請求の範囲内にあることを意図する。本明細書中で言及される特許および公刊物は、本発明が属する当業者のレベルを示す。本開示において引用されるすべての参考文献は、各参考文献が、参照によりその全体において個別に組み込まれたと仮定する場合と同程度に、参照により組み込まれる。
[00280] 本発明の多数の実施形態を説明してきた。にもかかわらず、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、各種の改変を行いうることを理解されたい。したがって、他の実施形態も以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (68)

  1. ａ．トレオン酸マグネシウムと、
    ｂ．トレオン酸マグネシウムのマグネシウム元素のバイオアベイラビリティーを増強するのに十分な少なくとも１種類の非酸性化乳成分と
    を含む、対象への経口投与用組成物であって、
    トレオン酸マグネシウムのマグネシウム元素量と少なくとも１種類の前記非酸性化乳成分量との質量比が約１対約５〜約１対約３０００である組成物。
  2. クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、およびリンゴ酸マグネシウムから選択される、少なくとも１種類のマグネシウム含有成分（ＭＣＣ）をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 約５〜約５０パーセントのクエン酸マグネシウム、約１０〜約７０パーセントのグルコン酸マグネシウム、および約５〜約５０パーセントの乳酸マグネシウムをさらに含み、各百分率が、クエン酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、およびグルコン酸マグネシウムの総重量に対する重量百分率である、請求項２に記載の組成物。
  4. 少なくとも１種類の前記非酸性化乳成分が約５．７〜約７．２のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
  5. トレオン酸マグネシウムが認知機能の維持に少なくとも有効な量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  6. トレオン酸マグネシウムが認知機能の増強に少なくとも有効な量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  7. 液体形態である、請求項１に記載の組成物。
  8. トレオン酸マグネシウムと関連するマグネシウム元素の濃度が約５ｍｇ／Ｌ〜約１２ｇ／Ｌである、請求項７に記載の組成物。
  9. 約１．５ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約１８ｍｇ／体重ｋｇ／日の、トレオン酸マグネシウムと関連するマグネシウム元素を提供するのに十分な、請求項１に記載の組成物。
  10. トレオン酸マグネシウムを含む経口剤形であって、３００ｍｇ〜１．５ｇのマグネシウム元素を含む経口剤形。
  11. 錠剤である、請求項１０に記載の経口剤形。
  12. カプセルである、請求項１０に記載の経口剤形。
  13. 液体である、請求項１０に記載の経口剤形。
  14. カプセル内に封入された複数のビーズを含む、請求項１０に記載の経口剤形。
  15. 薬学的活性作用物質および賦形剤を含む経口剤形であって、賦形剤がトレオン酸マグネシウムであり、経口剤形が固体または半固体である経口剤形。
  16. 認知機能の維持および／または増強に有効な量のトレオン酸マグネシウムを含み、対象への経口投与に適した製剤である、対象への経口投与用組成物。
  17. トレオン酸マグネシウムがアルツハイマー病の治療に少なくとも有効な量で存在する、請求項１または１６に記載の組成物。
  18. トレオン酸マグネシウムと関連するマグネシウム元素のバイオアベイラビリティーを増強するのに十分な少なくとも１種類の非酸性化乳成分をさらに含む、請求項１６に記載の組成物。
  19. 少なくとも１種類の非酸性化乳成分が乳脂肪を含む、請求項１または１８に記載の組成物。
  20. 少なくとも１種類の非酸性化乳成分がラクトースを含む、請求項１または１８に記載の組成物。
  21. 液体、ゲル、半液体、半固体、および固体から選択される形態である、請求項１または１６に記載の組成物。
  22. 液体形態である、請求項１６に記載の組成物。
  23. トレオン酸マグネシウムと関連するマグネシウム元素の濃度が約５ｍｇ／Ｌ〜約１２ｇ／Ｌである、請求項１６に記載の組成物。
  24. 約１．５ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約１８ｍｇ／体重ｋｇ／日のマグネシウム元素を提供するのに十分な、請求項１６に記載の組成物。
  25. 対象にマグネシウム補給を行う方法であって、請求項１に記載の組成物を対象に経口投与するステップを含む方法。
  26. 食品担体およびトレオン酸マグネシウムを含む食品組成物。
  27. 前記食品担体がミルクである、請求項２６に記載の食品組成物。
  28. ソフトドリンクである、請求項２６に記載の食品組成物。
  29. （ａ）認知機能または神経障害の調節を必要とする対象において認知機能または神経障害を調節するのに有効量のトレオン酸マグネシウムと、
    （ｂ）食品担体と
    を含む食品組成物。
  30. 飲料として包装される、請求項２６または２９に記載の食品組成物。
  31. 固体食品として包装される、請求項２６または２９に記載の食品組成物。
  32. 半固体食品として包装される、請求項２６または２９に記載の食品組成物。
  33. スナックバー、穀物製品、パン製品、および乳製品からなる群から選択される食製品として包装される、請求項２６または２９に記載の食品組成物。
  34. トレオン酸マグネシウムが短期記憶または長期記憶を増強するのに有効な量で存在する、請求項２９に記載の食品組成物。
  35. トレオン酸マグネシウムが認知症を改善するのに有効な量で存在する、請求項２９に記載の食品組成物。
  36. トレオン酸マグネシウムがうつ病を改善するのに有効な量で存在する、請求項２９に記載の食品組成物。
  37. トレオン酸マグネシウムおよび食品添加剤を含む栄養補助食品。
  38. トレオン酸マグネシウムを食品添加剤と混合するステップを含む、請求項３７に記載の栄養補助食品の調製方法。
  39. 食品添加剤が、甘味剤、着香剤、着色剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、および防腐剤からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 認知機能を増強するのに有効な量のマグネシウム含有化合物（ＭＣＣ）を対象に投与するステップを含む認知機能の増強方法であって、ＭＣＣがトレオン酸マグネシウムを含む方法。
  41. 少なくとも約１２時間にわたる空腹後に対象におけるマグネシウムの体液濃度を測定するステップをさらに含み、前記体液濃度が、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記体液濃度が脳脊髄液濃度である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記認知機能が短期記憶または長期記憶である、請求項４０に記載の方法。
  44. 認知機能を維持する方法であって、認知機能を維持するのに有効な量のマグネシウム含有化合物（ＭＣＣ）を対象に投与するステップを含み、ＭＣＣがトレオン酸マグネシウムを含む方法。
  45. 空腹状態下で対象におけるマグネシウムの体液濃度を測定するステップをさらに含み、前記体液濃度が、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記体液濃度が脳脊髄液濃度である、請求項４５に記載の方法。
  47. 認知機能障害の治療的な処置方法またはマグネシウム欠損に起因する認知機能障害に対する予防的な処置方法であって、認知機能障害の治療的または予防的な処置を必要とする対象に、前記認知機能障害の治療的または予防的な処置に有効な量のトレオン酸マグネシウムを投与するステップを含む方法。
  48. 対象が認知症に罹患しているかまたはこれに罹患すると診断された患者である、請求項４０に記載の方法。
  49. 対象がアルツハイマー病に罹患しているかまたはこれに罹患すると診断された患者である、請求項４０に記載の方法。
  50. 神経障害の影響を改善する方法であって、前記神経障害の影響を改善するのに有効な量でマグネシウム含有化合物（ＭＣＣ）を補給を必要とする対象に投与するステップを含み、ＭＣＣがトレオン酸マグネシウムを含む方法。
  51. 前記神経障害がアルツハイマー病である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記ＭＣＣが４カ月を超える期間にわたり投与される、請求項４４または５０に記載の方法。
  53. 前記対象の初発の体液マグネシウム濃度を空腹状態下において決定するステップをさらに含み、前記体液濃度が、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である、請求項４４または５０に記載の方法。
  54. 神経障害の影響を改善する方法であって：神経障害の治療的な処置またはマグネシウム欠損に起因する神経障害の予防的な処置を必要とする対象に、少なくとも約１５日間にわたり、前記神経障害の治療的または予防的な処置に有効な量のトレオン酸マグネシウムを投与するステップを含む方法。
  55. トレオン酸マグネシウムが、前記神経障害の治療的または予防的な処置に有効な量で、少なくとも約１カ月間にわたり投与される、請求項５４に記載の方法。
  56. トレオン酸マグネシウムが、前記神経障害の治療的または予防的な処置に有効な量で、少なくとも約４カ月間にわたり投与される、請求項５４に記載の方法。
  57. 前記神経障害が認知症である、請求項５０または５４に記載の方法。
  58. 前記神経障害がうつ病である、請求項５０または５４に記載の方法。
  59. 代謝障害の影響を改善する方法であって、前記代謝障害の影響を改善するのに有効な量でマグネシウム含有化合物を補給を必要とする対象に投与するステップを含み、前記マグネシウム含有化合物がトレオン酸マグネシウムを含む方法。
  60. 少なくとも約１２時間にわたる空腹後に対象におけるマグネシウムの体液濃度を測定するステップをさらに含み、前記体液濃度が、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である、請求項５０または５９に記載の方法。
  61. 前記マグネシウム含有化合物がマグネシウム補充食材に含まれる、請求項４０、４４、５０または５９に記載の方法。
  62. 前記代謝障害が糖尿病である、請求項５９に記載の方法。
  63. 前記マグネシウム含有化合物が約１カ月を超える期間にわたり投与される、請求項４０または５９に記載の方法。
  64. マグネシウム欠損に起因する代謝障害の治療的または予防的な処置方法であって、前記代謝障害の治療的または予防的な処置を必要とする対象に、少なくとも約１５日間にわたり、代謝障害の治療的または予防的な処置に有効な量のトレオン酸マグネシウムを投与するステップを含む方法。
  65. トレオン酸マグネシウムが少なくとも約１カ月間にわたり投与される、請求項４７または６４に記載の方法。
  66. トレオン酸マグネシウムが少なくとも約４カ月間にわたり投与される、請求項４７または６４に記載の方法。
  67. 少なくとも約８時間にわたる空腹後に、対象におけるマグネシウムの体液濃度を測定するステップをさらに含み、前記体液濃度が、血清濃度、血漿濃度、または脳脊髄液濃度である、請求項４７または６４に記載の方法。
  68. 対象が成人である、請求項４０または６４に記載の方法。
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