JP6133955B2 - マグネシウム組成物およびその使用 - Google Patents
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Description
[0001] ヒトの体内にはマグネシウムが存在し、多岐にわたる役割を果たしている。分子レベルにおいて、マグネシウムは、ヒトを含む哺乳動物において最も重要な一部の生体活性の一因となる300種類を超える酵素の共因子である。生細胞において、マグネシウムは、ナトリウム、カリウム、およびカルシウムなど他のミネラルのホメオスタシス、および生細胞における主要なエネルギー源であるアデノシン三リン酸(ATP)の形成、輸送、貯蔵、および利用に関与する。ヒトの体内において、マグネシウムは、筋肉および神経の正常な機能、心調律、骨の強度、および免疫系の健康の維持に関与する。マグネシウムはまた、血糖値の調節および正常な血圧の促進にも関与する。
a.対象から体液試料を得るステップと、
b.式:
[式中、Mgxは、前記対象に供給されるマグネシウムの有効量であり、
[Mg]o 1は、細胞外コンパートメント中の初期マグネシウム濃度であり、
Kxは、前記マグネシウム含有成分のバイオアベイラビリティーであり、
GFRは、糸球体濾過速度であり、
keは、腎臓において濾過されたMgの排出速度であり、
Tは、時間単位の時間であり、
Mgmwは、マグネシウム元素の分子量であり、
[Mg]o 2は、前記対象に決定量のマグネシウム含有成分を補給するステップに基づいて達成される所望のマグネシウム濃度である]
に従い前記対象に供給されるマグネシウム量を計算するステップと
を含む方法も提供される。
[0041] 本明細書において言及されるすべての公刊物および特許出願は、各個の公刊物および特許出願が参照により具体的かつ個別に組み込まれることが示される場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
こうした組成物は、予防的および/または治療的に適切または有益でありうる。トレオン酸は、動物における非毒性(Thomas et al.、Food Chem. 17、79-83(1985))、および動物におけるビタミンC取り込みの促進などの生物学的有益性(Verlangieri et al.、Life Sci. 48、2275-2281(1991))と関連しうるビタミンCまたはアスコルビン酸の天然代謝生成物である。
[00134] 本発明の一実施形態は、マグネシウム栄養補助食品である。一部の実施形態において、マグネシウム栄養補助食品は、本発明の1種類または複数種類のマグネシウム−対イオン化合物を含有し、場合によって、防腐剤(例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニゾール)、食品グレードの乳化剤(例えば、レシチン、プロピレングリコールエステル)、および薬学的に許容される担体および賦形剤(例えば、結合剤、充填剤、潤滑剤、溶出補助剤)を含むがこれらに限定されない、食品添加材への使用に安全であると一般に認められている他の成分を含有しうる。
[00144] 本発明の一実施形態は、治療レベルのマグネシウムを必要とする患者への投与用が典型的である薬剤組成物である。例えば、リポソーム内への封入、微粒子、マイクロカプセルなど各種の送達系が知られており、これらを用いて本発明のマグネシウム組成物を投与することができる。送達法は、動脈内経路、筋肉内経路、静脈内経路、鼻腔内経路、および経口経路を含むがこれらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の薬剤組成物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合があり、これは、例えば、また限定を目的とせずに、経皮パッチ、手術中の局所注入、注射、カテーテル(付属のポンプを伴うまたは伴わない)、またはマグネシウム溶液中への浸漬により達成することができる。一部の実施形態において、作用物質は、対象の神経系、好ましくは中枢神経系に送達される。
[00153] 本発明の賦形剤は、増強剤を伴いまたは伴わずに、トレオン酸マグネシウムを含む。対象のマグネシウム−対イオン化合物、例えば、トレオン酸マグネシウムは、薬学的に許容される賦形剤として機能しうる。実際、純粋なトレオン酸マグネシウムの圧縮により、その形状を保持し、耐湿性であり、許容される保管寿命を有する錠剤が得られる。
[00183] まず、Wei et al.、J.Org.Chem.50、3462−3467(1985)により説明される手順に従い、264g(1.5モル)のビタミンC、300g(3モル)の炭酸カルシウム、および容量で30%である600mLのH2O2からトレオン酸カルシウムを調製した。調製されたトレオン酸カルシウムを、約90℃で約3Lの水に再溶解させた。結果として得られる溶液を約50℃に冷却し、次いで、約3Lの清浄なAmberlite IR−120型強酸性樹脂を充填した直径3インチのカラム中に注入しながら、該カラムを水で持続的に溶離した。約4.5未満のpHを有するトレオン酸含有画分を回収した。トレオン酸画分を統合し(約7〜約8L)、約50〜約60℃で撹拌した。pHが7に達するまで、少量のMg(OH)2粉末を該トレオン酸に添加した。結果として得られる溶液を濾過し、約50℃での回転蒸発法により約700〜約800mLの最終容量まで濃縮した。濃縮された溶液を室温まで冷却し、濾過して任意の微量不溶性物質を除去し、次いで、5Lの3首型の丸底フラスコに移し、機械的に撹拌した。結果として得られる溶液に約4Lのメタノールを添加して白色の固体生成物であるトレオン酸マグネシウムを沈殿させた。吸引濾過法により該固体を回収し、次いで、50℃、高真空下において2日間にわたり乾燥させ、白色固体としてのトレオン酸マグネシウム194gを得た。元素解析により、該物質は、各モルのトレオン酸マグネシウムに対して1モルの水を含有することが示された。
[00184] 二重盲検試験において、年齢が20〜22歳の範囲にある9例の男性および7例の女性からなる16例のヒトボランティア各例に、重量で50%のグルコン酸マグネシウム、重量で25%の乳酸マグネシウム、および重量で25%のクエン酸マグネシウムを含む混合物を含むスキムミルクを含み、該混合物と関連する総濃度50mMのマグネシウム元素を有するコップ1杯の組成物である組成物1と、スキムミルクおよびグルコン酸マグネシウムを含み、該グルコン酸マグネシウムと関連する総濃度50mMのマグネシウム元素を有するコップ1杯の組成物である組成物2とを与えた。ボランティア各例に2種類の組成物を味わってもらい、彼女または彼にどちらを好むかまたはどちらも好まないかを言ってもらった。図1にグラフで示す通り、大半の被験者(87.5%)が組成物1を好み、少数の被験者(12.5%)が組成物2を好んだ。
[00185] 3カ月齢の雄Sprague Dawley(SD)ラット50匹をラット10匹ずつの5群に分割した。この月齢以上のラットを成体と考える。糞尿回収ウェルを装備した個別の代謝ケージ内に各ラットを入れた。毎日午後08:00〜午前08:00の暗期を伴う温度制御室(22℃〜25℃)内にすべてのラットを保持した。第1日〜第3日まで、各ラットには15gのマグネシウム非含有食品および脱イオン化水を毎日与えた。第4日〜第10日まで、各ラットには15gのマグネシウム非含有食品と、第1〜第4群および対照群の5つの群の1つへの群分けに応じて、異なる媒体中に12mMずつのグルコン酸マグネシウムを含有する組成物1〜4および対照組成物の5つの異なる組成物の1つとを毎日与えた。媒体は、組成物1および第1群がスキムミルク、組成物2および第2群が粉乳を水で希釈してスキムミルク組成物と同様の組成物を得ることにより粉乳から調製されたミルク、組成物3および第3群が水中に1%のミルククリーム、組成物4および第4群が5重量パーセントのラクトースを含む水、ならびに対照組成物および対照群が水であった。毎日摂取されたグルコン酸マグネシウム溶液の平均容量は約35mLであり、ここではグルコン酸マグネシウムであるマグネシウム−対イオン化合物と関連する約10mg/日/匹のマグネシウム元素用量(「マグネシウム元素用量」)と対応する。第11日〜第12日まで、各ラットには15gのマグネシウム非含有食品および脱イオン化水を毎日与えた。
[00189] 重量で50%のグルコン酸マグネシウム、重量で25%の乳酸マグネシウム、および重量で25%のクエン酸マグネシウムの混合物を水中で溶解させて、該混合物と関連する総濃度50mMのマグネシウム元素を有する対照組成物(a control composition)である対照組成物(Control Composition)を供給した。重量で50%のグルコン酸マグネシウム、重量で25%の乳酸マグネシウム、および重量で25%のクエン酸マグネシウムの混合物をスキムミルク中で溶解させて、該混合物と関連する総濃度50mMのマグネシウム元素を有する組成物である組成物1を供給した。ラットにおけるマグネシウム吸収速度は、実施例3に示した形で組成物ごとに決定した。各組成物と関連するマグネシウム吸収速度を、図3にグラフで示す。示される通り、組成物1と関連するマグネシウム吸収速度は、対照組成物と関連するマグネシウム吸収速度よりも大きかった。
[00190] 実施例3に示した形で決定したラットにおけるマグネシウム吸収速度を、各々が特定のマグネシウム−対イオン化合物および特定の媒体に基づく異なる3種類の組成物について比較した。組成物1は塩化マグネシウムおよび水に基づき、組成物2はグルコン酸マグネシウムおよびスキムミルクに基づき、組成物3はグルコン酸マグネシウムおよび5重量パーセントのラクトースを含む水に基づいた。組成物1、2、および3の各々は、一方が10mg/日/匹の総マグネシウム元素摂取量または用量に対応する、マグネシウム−対イオン化合物と関連する12mMのマグネシウム元素総濃度を提供し、他方が30mg/日/匹の総マグネシウム元素摂取量または用量に対応する、マグネシウム−対イオン化合物と関連する36mMのマグネシウム元素総濃度を提供する、2種類の異なるマグネシウム元素濃度で調製した。ラットにおけるマグネシウム吸収速度は、実施例3に示した形で各濃度レベルでの組成物ごとに決定した。各濃度レベルでの各組成物と関連するマグネシウム吸収速度を、図4にグラフで示す。示される通り、組成物2および3の各々と関連するマグネシウム吸収速度は、組成物1と関連するマグネシウム吸収速度よりも高値であった。
[00191] 実施例3に示した形で決定したラットにおけるマグネシウム吸収速度を、各々が特定のマグネシウム−対イオン組成物および特定の媒体に基づく異なる2種類の組成物について比較した。組成物1は塩化マグネシウムおよび水に基づき、組成物2はトレオン酸マグネシウムおよび水に基づいた。組成物1および2の各々は、一方が10mg/日/匹の総マグネシウム元素摂取量または用量に対応する、マグネシウム−対イオン化合物と関連する12mMのマグネシウム元素総濃度を提供し、他方が30mg/日/匹の総マグネシウム元素摂取量または用量に対応する、マグネシウム−対イオン化合物と関連する36mMのマグネシウム元素総濃度を提供する、2種類の異なるマグネシウム元素濃度で調製した。ラットにおけるマグネシウム吸収速度は、実施例3に示した形で、各濃度レベルでの組成物ごとに決定した。各濃度レベルでの各組成物と関連するマグネシウム吸収速度を、図5にグラフで示す。示される通り、組成物2と関連するマグネシウム吸収速度は、摂取レベルのそれぞれにおいて、より高い摂取レベルにおいてはより著しく組成物1と関連するマグネシウム吸収速度よりも高値であった。
[00192] 3カ月齢の雄Sprague Dawley(SD)ラット12匹をラット3匹ずつの4群に分割した。その各々が毎日午後08:00〜午前08:00の暗期を伴う温度制御室(22℃〜25℃)内で保持される、個別の代謝ケージ内に各ラットを入れた。3日間にわたり、各ラットには15gの通常固体食物と、4つの群の1つへの群分けに応じて異なる流体とを毎日与えた。第1群には水中における塩化マグネシウム流体である組成物1を用い、第2群には水中におけるトレオン酸マグネシウムである組成物2、第3群にはスキムミルク中における50重量%のグルコン酸マグネシウム、25重量%の乳酸マグネシウム、および25重量%のクエン酸マグネシウムの混合物である組成物3、ならびに対照群には脱イオン化水である対照組成物を用いた。対照群の流体以外の各流体は、第1群の塩化マグネシウムもしくは第2群のトレオン酸マグネシウムの対象マグネシウム−対イオン化合物、または第3群のマグネシウム−対イオン化合物の混合物と関連する35mMのマグネシウム元素を有した。上述の3日間の給餌後、各ラットの眼球後方静脈から約200μLの血液を採取した。各血液試料を室温で一晩にわたり凝固させ、次いで、遠心分離して凝血因子から血清を分離し、次いで、誘導結合プラズマ質量分析計(ICP-MS)を用いてマグネシウム濃度について解析した。組成物1〜3および対照組成物の各々と関連する血清中における平均マグネシウム濃度をそれぞれ図6に示す。示される通り、組成物2と関連する血清中のマグネシウム濃度は、組成物1、組成物2、および対照組成物と関連する血清中のマグネシウム濃度よりも大きかった。
[00193] アルツハイマー病(AD)の症状を示すように遺伝子改変された10匹のマウスからなる群には、30日間にわたり、通常固体食物ならびにトレオン酸マグネシウムおよび水による溶液からなる餌であるMg餌を与えた。該溶液中のトレオン酸マグネシウム濃度は、通常量の該溶液の摂取が、トレオン酸マグネシウムと関連する総摂取量約3mg/日/匹のマグネシウム元素に対応した。ADの症状を示すように遺伝子改変された10匹のマウスからなる別の群である対照群には、30日間にわたり、通常固体食物および水からなる餌である対照餌を与えた。
[00198] 2カ月齢の雄Sprague Dawley(SD)ラット20匹を、毎日午後08:00〜午前08:00の暗期を伴う温度制御室(22℃〜25℃)内で飼育した。各ラットには、制限給餌計画により通常固体食物および飲用水からなる毎日の餌を与え、その自由給餌による体重の85%を維持させた。試験中においてラットにランドマークとして役立つ、迷路外の遠方で目を引く各種の目印を含む、明るく照明された試験室の床上方1メートルに位置する迷路を伴う、T字型迷路試験法(Dudchenko、Behav. Neurosci. 115、850-860(2001))の変化形に従い各ラットを調べた。訓練および試行期間が始まる前の7日間にわたり、各マウスを飼育し、迷路およびKellogg社製Froot Loopシリアルに馴染ませた。
[00203] 本実施例では、認識記憶に対するマグネシウム補給の効果を調べた。これらの実験では、3群のラット:1)若齢のラット(3カ月齢)、老齢のラット(12〜14カ月齢)、および3)マグネシウム治療老齢ラット(12〜14カ月齢、8カ月齢から6mg/kgのMgCl2を補充した餌)を用いた。本発明者らは、行動実験の開始時点で実験を受けていない若齢(2カ月齢)、老齢(12〜14カ月齢)、および老齢(22〜24カ月齢)の雌Sprague−Dawleyラット(Charles River社製)を用いた。ケージ当たり2匹ずつ、午前8:00に明期が始まる12:12の明暗周期下で、食物および水を持続的に与えて飼育した。対照ラットおよびMg治療ラットにおけるCSF中のMg2+レベルは、キシリジルブルー(Thomas、1998)(メリーランド州、Anilytics社製)による比色分析法により決定した。動物を伴うすべての実験は、マサチューセッツ工科大学および精華大学による動物保護委員会により承認された。
[00208] 本実施例では、マグネシウム補給の記憶強化に対する効果を調べた。本発明者らは、想起試験を開始する前に、10分間の間隔を置いた2つの訓練セッションを用いた(図9)。ラットの訓練およびマグネシウム補給は、基本的に実施例10の通りに実施した。間隔をあけた訓練後、全3群のラット(若齢、老齢、およびマグネシウム補給老齢)が10分間の想起間隔において新規物体に対する同様の選好を示したことは、老齢ラットが複数回の訓練試行を伴う作業の実行能力を依然として有することを示す。しかし、24時間の想起間隔では、非治療老齢ラットが新規物体に対する選好を示さなかった(P<0.005)のに対し、マグネシウム治療老齢ラットは、高レベルの選好を保持した。これらの結果は、老齢ラットにおける年齢に依存する認識記憶低下の防止におけるマグネシウム治療の有効性を示す。
[00211] 3群の動物(若齢、老齢、およびマグネシウム補給老齢ラット)を用いた。動物および餌は、実施例10に説明した通りであった。空間作業記憶は、T字型迷路による場所非見本合わせ作業法を用いて評価した。略述すると、制限給餌計画によりラットをその自由給餌による体重の85%に維持した。まず、高所のT字型迷路上で空間作業記憶を評価した。迷路は、迷路外の遠方で目を引く各種の目印を含む、明るく照明された試験室の床上方1メートルに位置した。10日間にわたりラットを飼育し、迷路に馴染ませ、試験前の数日間にわたり、Froot Loop(登録商標)シリアルに馴染ませた。各試行は、訓練およびパターン完成作業中に15秒間の遅延間隔を伴う、見本走行と選択走行とからなった。見本走行において、ラットには、擬似乱数列(1セッションにつき同回数の左折および右折を含み、同じ方向に2回続けて曲がることがない)に従い、障害の存在により左折または右折を強制した。走行路の終点では、食物ウェル内のシリアルの褒賞が与えられた。次いで、障害を除去し、ラットに、走行路を自由に選択させた。以前にたどらなかった走行路を選択すると、動物に褒賞を与えた。ラットは、10分間の試行間間隔で1度に1試行を行った。毎日の各セッションは、6回の試行からなった。
[00213] トレオン酸マグネシウムの摂取により、重度の記憶欠損を有する老齢(22〜24カ月齢)ラットの作業記憶、学習、および記憶の改善がもたらされるかどうかを検討した。24匹の老齢ラットを10日間にわたり訓練し、高所T字型迷路作業(前出の実施例で説明した)を実行させた。遅延時間を増大させた場合の見本試行と選択試行との間の選択正確性により、ラットの作業記憶を評価した。マグネシウム治療の開始前における対照群とマグネシウム治療群との間の平均作業記憶が同様であることを確認するため、訓練終了時において、動物を無作為に2つの群に割り付けた。次いで、マグネシウム治療群におけるラットの飲用水にトレオン酸マグネシウムを補充した(100mg/kg/日)。6日ごとに、ラットの作業記憶に対するマグネシウム治療の効果を評価した(図7C)。
[00221] マグネシウム治療による作業記憶の増強が裏付けられたので、Morris水迷路法を用いて、トレオン酸マグネシウムにより若齢ラットおよび老齢ラットにおける長期記憶の改善がもたらされるかどうかを判定するさらなる実験を行った。これらの実験のため、マグネシウム治療群では、飲用水にトレオン酸マグネシウム(100mg/kg/日)を補充した。略述すると、T字型迷路による作業記憶試験において顕著な差が観察された後で、Morris水迷路作業法を用いて空間の学習および記憶を調べたが、その方法はわずかな変更を伴いながら既に説明した通りである。プールは、深さ30cmまで水で満たした、直径150cmおよび深さ50cmの金属製の円形タンクであった。水温は約22℃に維持した。プール内のラットがその位置を目視により特定できないように、その上面が水面下2cmにあるアクリル製プラットフォーム(直径15cm)をプール内に置いた。プールは、中程度に照明され、黒色のカーテンにより作製された円形の囲い内に設置し、その中に、迷路の外側で異なる明瞭な色彩を有する複数の目印(若齢ラットには2カ所および老齢ラットには4カ所)を置いた。これらはプール内から目視でき、ラットによる空間的な方向付けに用いることができた。目印は、試験期間中変化させずに保持した。
[00229] 本実施例では、トレオン酸マグネシウムによるAD治療の可能性を解析した。これらの実験では、[対照、6カ月/13カ月を含む、マウス株パラメータをここに挿入する]を用いた。3mg/日のマグネシウム元素を、トレオン酸マグネシウム(MgT)の形態でADマウスに与えた。これらの実験では、基本的に前出の実施例で説明した通り、Morris水迷路試験法を用いてマウスを調べた。結果を図15に示す。
[00232] ADの影響に対抗するMgT治療の有効性を裏付けたので、他の抗AD剤との比較を実施した。本実施例では、ADの治療におけるトレオン酸マグネシウムの有効性を、他の抗AD剤の有効性と比較した。これらの実験の場合、マウス(13カ月齢)およびトレオン酸マグネシウム補給は、実施例14で説明したマウスおよび餌と基本的に同じであった。アリセプトおよびメマンチンと称する既知の2種類の抗AD剤を個別にマウスに投与した。これらの実験では、基本的に前出の実施例で説明した通り、Morris水迷路試験法を用いて、記憶および学習に対する効果についてマウスを調べた。結果を図16に示す。
[00234] 本実施例では、老齢ラット(12〜14カ月齢)において、マグネシウム補給の認識記憶に対する効果を調べた。本発明者らは、行動実験の開始時点で実験を受けていない雄Sprague−Dawleyラット(Charles River社製)を用いた。ケージ当たり2匹ずつ、午前8:00に明期が始まる12:12の明暗周期下で、食品および水を持続的に与えて飼育した。総マグネシウム摂取量/匹は、食物およびその飲用水中のマグネシウムサプリメント(トレオン酸Mg)に由来するマグネシウムの合計を加えることにより決定した。
[00238] 本実施例では、ADマウスにおける短期記憶と血漿マグネシウム濃度との間の相関を決定した。新規物体認識試験を用いて、マグネシウム治療を受けるADマウスの短期記憶を評価した。各試験では4つの物体を用いた(3つのもとからの物体と1つの新たな物体)ことを除き、実験手順は実施例16で説明した内容と同様である。ADマウスにおける新規物体に対する探索選好は、それらの血漿マグネシウム値と直線的に相関する(n=11、p<0.05)。結果を図20に示す。
[00240] 本実施例において、本発明者らは、ADマウスの身体運動性の間における用量依存的な相関を示す。水迷路試験(上記の実施例8で説明した試験と同様)中におけるマウスの運動を、ビデオカメラによりモニターした。各マウスの泳行速度は、オフ解析から計算する。結果を図21に示す。これらの結果からみられる通り、7カ月間の治療(図21、左パネル)および15カ月間の治療(図21、右パネル)後におけるADマウスのマグネシウム治療の結果、水迷路試験中における運動性の大幅な増大がもたらされた。
[00241] 本実施例では、ADマウスの学習機能および記憶機能の改善を維持するマグネシウム補給の能力。アルツハイマー病(AD)の症状を示すように遺伝子改変された10匹のマウスからなる群には、Mg餌(通常固体食物ならびにトレオン酸マグネシウムおよび水による溶液からなる餌)を与えた。該溶液中のトレオン酸マグネシウム濃度は、通常量の該溶液の摂取が、トレオン酸マグネシウムと関連する総摂取量約3mg/日/匹のマグネシウム元素に対応した。ADの症状を示すように遺伝子改変された10匹のマウスからなる別の群である対照群には、対照餌(通常固体食物および水からなる餌)を与えた。
[00247] 本実施例では、強制泳行試験(FST)を用いて、マグネシウム化合物の抗うつ効果を評価した。FSTは、前臨床的に抗うつ活性を評価するのに最も広く用いられるツールである。試験は、その感度を増大させる若干の改変(Cryan et al.、Trends Pharmacol. Sci.、23: 238-45(2002))を伴う、Porsolt et al.、Nature、266:730−2(1977)により説明された方法に従う。22℃で40cmの水を含有するガラス製シリンダー(深さ50cm、直径20cm)内に動物を個別に入れる。15分後、30分間にわたり、動物を30℃の乾燥環境に移す(前試験段階)。24時間後、5分間にわたり、動物をシリンダーに戻し(試験段階)、このセッションをビデオカメラで記録した。各ラットには新鮮な水を用い、シリンダーは清浄であった。実験は、午前10:00〜午後3:00に実施した。ビデオテープの観察は、動物が受けた治療を知らない実験者により実施され、不動時間を測定した。浮遊し、その鼻孔を水面上に保持するのに必要な運動のみを行うとき、ラットは不動であると考えた。加えて、試験段階における動物の行動は、5秒間隔で泳行、よじ登り、および不動に分類し、次いで、説明した通りにデータを解析した(Cryan et at.、2002)。
[00249] 動物の寿命に対するマグネシウムの効果を検討するため、ショウジョウバエの2種類の標準的な実験室近交株である2U系列およびCanton S(CS)系列の野生型にトレオン酸マグネシウム(MgT)を与えた。ハエは、12時間/12時間の明暗周期、25℃および65%の湿度におけるボトルまたはバイアル内で飼育した。2U系列は、Cold Spring Harbor社製の標準的な実験室ハエ用培地中で飼育した。CS系列は、標準的な実験室ハエ用培地上における標準的な密度の培地中で飼育した。マグネシウム補充培地は、70℃で激しく撹拌した通常の溶融培地にMgTを添加することにより調製した。2U系列用の食物中における最終MgT濃度がそれぞれ、80、160、240、および400ug/gである一方、CS系列用の食物中における最終化合物濃度はそれぞれ、100、200、300、および500ug/gであった。ハエは、当初、4mLの食物培地を含有する30mLサイズの透明なプラスチック製ボトル内で飼育した。孵化日における新生ハエは、2日間にわたり異なる濃度のMgTを含有する培地に移して交配させた。その後、雌雄のハエを、軽度のCO2麻酔下にあるバイアル(20匹/バイアル)に移した。各治療につき約200匹ずつのハエが用いられた。ハエは、2日ごとに新鮮な培地を含有するバイアルに移され、死亡数は毎日記録された。データは、複数の試験に由来する、生存率対時間(図23)または百分率による寿命の変化対食品中におけるマグネシウム増加量の倍数(図24)としてプロットした。
[00251] 本実施例において、発明者らは、生理的マグネシウム濃度を決定する新規な方法を開発する。上記で論じたデータは、比較的高度の体内マグネシウムレベルが健康への最大限の有益性に重要であるが、過度に高度のマグネシウムレベルは害悪となりうることを示す。したがって、個体は、適正な量のマグネシウムサプリメントを摂取することにより、所望の体内マグネシウムレベルを達成することが望ましい。これを達成するためには、2つの要件を満たす必要がある。第1は、体内マグネシウムレベルを評価する信頼できる方法である。第2は、効率的で制御可能なマグネシウム補給法である。本明細書において、本発明者らは、本発明者らが収集し、本発明者らが両方の要件を達成することを可能とする情報を提供したデータに由来する方法を開示する。
はマグネシウム補給を伴わない2日間の尿中マグネシウム量であり、用量は毎日のマグネシウム摂取量である]を用いる報告された手順(Drenick, E.J., et al.、J Clin Endocrinol Metab、1969. 29(10): p. 1341-8、Lim & Jacob、Metabolism、1972. 21(11): p. 1045-51)に従い、尿中の累積マグネシウム排出量を用いて、各マグネシウム組成物のバイオアベイラビリティー(マグネシウム吸収速度)を決定した。
[00258] 上記で説明した通りに、6匹ずつのADマウスからなる2つの群各々に対し、5カ月齢時において、それぞれ、マグネシウム餌(試験群)および通常餌(対照群)を与えた。次いで、上記に説明した新規物体認識試験法を用いて、21カ月齢時において、2群の動物の認知機能を評価した。試験後、10%の抱水クロラール(グラム当たり4ul)により動物を安楽死させ、次いで、氷冷PBS(pH7.4、CaCl2およびMgCl2を伴わない)および4%パラホルムアルデヒドにより経心灌流した。次いで、各動物の脳全体を即座に除去し、室温で2時間にわたり、4℃の4%パラホルムアルデヒド中で死後固定した。清浄なディッシュカバー内で脳幹部分を脳全体から切り離し、次いで、15ml容量の試験管に入れ、組織重量を測定した。組織を含有する各試験管に、8mLの濃硝酸を添加した。次いで、試料消化用電子レンジに試験管を入れ、表1に従う3段階の消化手順プログラムを用いて試料を消化した。
[00261] マグネシウム組成物のバイオアベイラビリティーを定義する別の方法は、該組成物がマグネシウムを組織に送達する能力である。多くの方法の中で、これがマグネシウム組成物のバイオアベイラビリティーを判定する最終的な基準である。新規に吸収されたマグネシウムは、単純に尿から排出される場合があるので、マグネシウムを血流へと送達するだけでは、マグネシウムが適正な組織内に入りこむことの証左にならない。前出の実施例で示した通り、認知機能の改善には、マグネシウムが脳へと送達されることが重要である。
[00264] 本実施例では、本発明で開発された、細胞外コンパートメント内におけるMg2+濃度である[Mg]oを所定の標的レベルまで上昇させる一方法を提供する。[Mg]oの変化により、各種の生理的機能の改善が達成される。
[00268] 腎臓では、血中Mgが糸球体により濾過され、尿細管細胞で再吸収される。濾過されるMg量は、糸球体濾過速度(GFR)、[Mg]o、およびMgの分子量(Mgmw)の積
(GFR・[Mg]o・Mgmw)
である。濾過されたマグネシウムは、腎尿細管で再吸収される。[Mg]oがある点未満である場合、腎臓は、濾過されたMgのすべてを保持することができ、Mguはゼロに近い。この点において、尿へのマグネシウム排出量は、[Mg]oと直線的に相関すると考えられる。この過程を定量化するために、本発明者らは、3例のヒトボランティアにおいて、[Mg]oとMguとの間の関係を調べた。血中マグネシウムおよび尿中マグネシウムは、日中の空腹時に4時間ごとに採取した。それらの関係を図28Aにプロットする。明らかに、尿中マグネシウムと[Mg]oとの関係は直線的である。
を得る[式中、keは所与の[Mg]oにおいて腎臓を介するMg喪失の速度を生理学的に定義する比例定数である]。式4によるデータの近似は、[Mg]oと[Mg]uとの間の関係を予測するのに十分であると考えられる(図28A)。
により、より高度の[Mg]oを達成するサプリメントとして必要とされる実質的なMg量を予測することができる。kxのバイオアベイラビリティーを有するMg化合物Xの場合、摂取することが必要なMg化合物量は、
MgX=Mgsu/kx
である。Mgの初期状態を決定するのに使用者が従う通常の方法に上記を適用すると、所望の結果を達成するサプリメントの適正量およびフィードバックループの選択は:
1)体内のMg状態を決定する:朝食前午前9:00および12時間の空腹後における[Mg]血漿を用いる。
2)目標の[Mg]血漿を決定する。
3)以下の手順:
a.第1日:朝食前午前9:00に[Mg]血漿を測定し、午前8:30〜午前10:30にMguを採取する。
b.午後3:00に[Mg]血漿を測定し、午後2:30〜午後4:30([Mg]血漿およびMguの予測されるピーク時である昼食の2〜4時間後)にMguを採取する。
c.第2日:午後12:00に、200mlのミルク中に溶解した300mgのグルコン酸マグネシウムを、通常の食品と共に摂取する。午後3:00に[Mg]血漿を測定し、午後2:30〜午後4:30にMguを採取する。
d.血液試料および尿試料から、各血液試料および尿試料の対に対する平均GFRを決定することができる。
e.収集したデータをプロットし、それらを直線の式
により近似する。
f.最終的に、[Mg]基礎=−b/(Mgmw・ke) (6)
となる。
g.図28Bを参照されたい。
を用いてのkeおよび[Mg]基礎の計算。
4)最適用量:
上記の手順から決定されたパラメータを用いて、以下の式:
5)負荷の最も有効な方法:就寝前に摂取するMg化合物の徐放剤形(12時間以内)。
6)点検手順:
a.過去の試験により、マグネシウム摂取の変化後に平衡が確立されるには、6〜18日間を要することが示唆される。本発明者らは、Mg状態が既にほぼ新たな平衡に達していると推測して、毎日のMgサプリメント摂取の1カ月後に体内Mg状態を点検することを推奨する。検査前日にMgサプリメントを摂取せずに、ステップ3aに挙げた手順と同じ手順を用いて、[Mg]血漿および尿中Mgを測定する。用量が適切であれば、[Mg]血漿は所望のレベルに近づき(下記の手法によるので、正確な値の+/−10%、より正確には+5%〜−15%)、Mguは
に近づく。
b.[Mg]血漿およびMguが目標値から外れる場合、誤差は、kxの不正確な推定による可能性が最も高い。Mg化合物のバイオアベイラビリティー(kx)は集団間で一定ではない場合もありうるので、これらのデータを用いて、細胞内コンパートメント内へのMg化合物負荷の有効性(k’x)を計算することができる。
k’xを決定したら、式7を用いて用量を計算し直し、1カ月後に[Mg]血漿およびMguを確認する。この手順は、[Mg]血漿が所望の値に到達するまで繰り返すことができる。
c.手順6bは、半年ごとに繰り返すことが好ましい。
[00272] 本実施例では、ADマウスにおけるシナプス喪失に対するトレオン酸マグネシウム治療の保護能を検討する。実施例14における記憶試験に用いた動物群と同じ動物群を安楽死させた。次いで、動物の脳を固定して電子顕微鏡解析を行い、単位面積当たりのシナプス数(シナプス密度)をカウントした。試料を染色してシナプスを表示させた(図29AおよびB、矢印によりシナプスを示す)。
Claims (18)
- 20mg〜1.5gのマグネシウム元素を提供するトレオン酸マグネシウムを含む、ヒト対象に対して少なくとも15日間投与するために製剤化された経口剤形であって、対象において、認知障害、代謝障害、マグネシウム欠損、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)もしくはルーゲーリック病、パーキンソン病、糖尿病、偏頭痛、不安障害、気分障害、高血圧症、統合失調症、うつ病、認知症およびこれらのいずれかの組み合せから選択される障害を治療するための経口剤形。
- 錠剤である、請求項1に記載の経口剤形。
- カプセルである、請求項1に記載の経口剤形。
- 液体である、請求項1に記載の経口剤形。
- カプセル内に封入された複数のビーズを含む、請求項1に記載の経口剤形。
- 薬学的活性作用物質および賦形剤を含む、対象において、認知障害、メタボリック障害、マグネシウム欠損、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)もしくはルーゲーリック病、パーキンソン病、糖尿病、偏頭痛、不安障害、気分障害、高血圧症、統合失調症、うつ病、認知症およびこれらのいずれかの組み合せから選択される障害を治療するための経口剤形であって、賦形剤がトレオン酸マグネシウムであり、経口剤形が固体または半固体である経口剤形。
- 500mgを超えるトレオン酸マグネシウム、または
300mg〜1.5gのトレオン酸マグネシウム
を含む、請求項1に記載の経口剤形。 - 対象において、認知障害、代謝障害、マグネシウム欠損、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病(AD)、注意欠陥過活動性障害(ADHD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)もしくはルーゲーリック病、パーキンソン病、糖尿病、偏頭痛、不安障害、気分障害、高血圧症、統合失調症、うつ病、認知症およびこれらのいずれかの組み合せから選択される障害を治療するための組成物であって、ポンプを介した投与用に調合されたトレオン酸マグネシウムの有効量を含む組成物。
- 代謝障害を治療するための組成物であって、対象における前記代謝障害の影響を改善するのに有効な量でマグネシウム含有化合物を含み、前記マグネシウム含有化合物が経口投与用に調合されたトレオン酸マグネシウムを含む組成物。
- 前記マグネシウム含有化合物がマグネシウム補充食材に含まれる、請求項9に記載の組成物。
- 前記代謝障害が糖尿病である、請求項9に記載の組成物。
- 少なくとも15日間にわたり投与するための、対象におけるマグネシウム欠損に起因する代謝障害の治療的または予防的な処置のための組成物であって、対象における代謝障害の治療的または予防的な処置に有効な量の、経口投与用に調合されたトレオン酸マグネシウムを含む組成物。
- 少なくとも1カ月間にわたり投与するための、請求項12に記載の組成物。
- 少なくとも4カ月間にわたり投与するための、請求項12に記載の組成物。
- 対象が成人である、請求項12に記載の組成物。
- ゲル、半液体、半固体及び固体から選択される形態である、請求項1に記載の経口剤形。
- 少なくとも1カ月間にわたり投与するための、請求項1に記載の経口剤形。
- 以下の:
(a)前記剤形が、液体、ゲル、半液体、半固体及び固体から選択される形態である;
(b)前記剤形が、少なくとも1カ月間にわたり投与するための剤形である;
の一以上の特徴をさらに有する、請求項7に記載の経口剤形。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US89645807P | 2007-03-22 | 2007-03-22 | |
US60/896,458 | 2007-03-22 | ||
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