JP2015534061A - 未分化リンパ腫キナーゼ(alk)をマーカーとして使用する治療応答性非小細胞肺癌の同定法 - Google Patents
未分化リンパ腫キナーゼ(alk)をマーカーとして使用する治療応答性非小細胞肺癌の同定法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、2012年9月24日に出願された、米国仮特許出願第61/704,960号に対する優先権を主張し、その内容はその全体がここに参照により援用される。
分野
本出願は、非小細胞肺癌の診断法に関し、特に、非小細胞肺癌が未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤に応答すると予測されるか否かを決定する方法に関する。
クリゾチニブ(XALKORI, Pfizer)は、ALKを阻害する強力なチロシンキナーゼ阻害剤である。2つの臨床試験において、クリゾチニブで治療された、局所的にALK陽性の進行性又は転移性NSCLC患者は、全体的な応答率50%(N=136; 95% CI 42%, 59%)及び61%(N=119; 95% CI 52%, 70%)をそれぞれ示した。このように、NSCLC患者におけるALKの状態の決定は、患者のケアを指向するのに重要である。しかしながら、クリゾチニブ治療に応答する可能性が高いNSCLC患者を迅速且つ正確に同定する、特定の、高感度で標準化されたALKの状態に対するアッセイの需要が残存している。
開示される方法の幾つかの実施態様はまた、ALK阻害剤を用いた治療のためのALK陽性NSCLC腫瘍を有する被検体を選択することを含む。開示される方法の追加の実施態様はまた、ALK陽性NSCLC腫瘍を有する被検体にALK阻害剤(クリゾチニブ等)を単独で、又は他の既知の又は将来開発される治療との併用で投与すること等の治療に応答すると予測されるNSCLCを有すると同定された被検体を治療することを含む。
開示の上記および他の特徴は、添付図面を参照して進み、以下の詳細な説明から一層明らかになるであろう。
ALK 未分化リンパ腫キナーゼ
DAB 3,3'-ジアミノベンジディンテトラヒドロクロリド
FISH 蛍光インサイツハイブリダイゼーション
H&E ヘマトキシリン及びエオジン
HQ 3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
IHC 免疫組織化学
NSCLC 非小細胞肺癌
用語と方法の以下の説明は、本開示をより良く説明し、本開示を実施するために当業者を指導するために与えられる。単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に特記する場合を除き、一又は一以上を指す。例えば、用語「抗体を含む」とは単数又は複数の抗体を包含し、「少なくとも一つの抗体を含む」のフレーズと等価であるとみなされる。用語「又は(or)」は、文脈が明確に特記する場合を除き、記述された別の要素の単一要素、又は2つ以上の要素の組合わせを言う。本明細書で使用される場合、「包含する(comprises)」とは「含む(includes)」を意味する。従って、「A又はBを包含する」とは付加的要素を除外することなく、「A、B、又はA及びBを含む」を意味する。本明細書で参照するGENBANK受入番号の日付は、少なくとも2012年9月24日以前に利用可能となった配列のものである。
特に説明がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般に理解されるものと同一の意味を持つ。本明細書に記載されるものと類似又は同等な方法及び材料が、本開示の実施又は試験において使用可能であるが、適切な方法及び材料は以下に記載される。材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、限定されるものとして意図されない。
本開示の様々な実施態様の総括を容易にするため、以下の特定用語の説明が与えられる。
ALK配列は、例えば、GenBank(登録商標)配列データベース(例えば、受入番号NP_004295 (タンパク質)、及び NM_004304 (核酸))から公的に入手可能である。当業者は、ALK変異体及び/又はALK遺伝子融合体を含む、追加のALK核酸配列及びタンパク質配列を同定することができる。
天然に生じる抗体(IgG、IgM、IgD等)は、ジスルフィド結合で相互に繋がった2つの重(H)鎖と2つの軽(L)鎖である、4つのポリペプチド鎖を含む。本明細書で使用される用語抗体はまた、一又は複数の抗体鎖をコードする核酸を細胞中で発現させることにより産生された組換え抗体を含む(例えば、米国特許第4,745,055号、米国特許第4,444,487号、国際出願第88/03565号、欧州出願第256,654号、欧州出願第120,694号、欧州出願第125,023号、Faoulkner et al., Nature 298286, 1982; Morrison, J. Immunol.123793, 1979; Morrison et al., Ann Rev. Immunol. 2239, 1984を参照されたい)。
用語抗体はまた、天然に生じる抗体又は組換え抗体の抗原結合断片を含む。用語抗体に包含される結合断片の具体的、非限定的例は、Fab、 (Fab’)2、Fv、及び単一鎖Fv(scFv)を含む。Fabは、抗体全体を酵素パパインで消化することにより、完全な軽鎖及び1つの重鎖の部分として得られて産生されるか又は遺伝子操作により等価的に産生される一価の抗原結合抗体分子断片である。Fab’は、抗体全体をペプシンで処理し、次いで還元により得られる抗体分子断片であり、完全な軽鎖及び重鎖の部分として得られ、抗体分子あたり2つのFab’断片が得られる。(Fab’)2は、抗体全体を、続く還元をしないで酵素ペプシンで処理して得られるか又は遺伝子操作により等価的に得られる抗体断片である。F(Ab’)2は、ジスルフィド結合により一緒に保持された2つのFAb’のダイマーである。Fvは、2本鎖として発現される軽鎖の可変領域及び重鎖の可変領域を含む遺伝子操作断片である。一本鎖抗体(「SCA」)は、軽鎖の可変領域、重鎖の可変領域を含む、遺伝子的に融合された単一鎖分子として適切なポリペプチドリンカーにより連結された遺伝子操作分子である。これらの断片の作製法は当該分野でルーチンである。
〜に十分な条件下: 所望の活性を許容する任意の環境を記載するのに用いられる語句である。例には、試料中の一又は複数の標的分子(ALK等)の検出を可能にするのに十分に抗体をNSCLC試料と接触させることが含まれる。
本明細書は、ALK阻害剤、例えばクリゾチニブ、を用いる治療に応答すると予測されるNSCLCを持つとして被検体を同定する方法の実施態様を開示する。実施態様は、免疫組織化学(IHC)を用いてNSCLC腫瘍細胞をALK陽性と又はALK陰性と同定すること及び本明細書に開示の方法をスコア化することを含む。NSCLC腫瘍がALK陽性と同定された場合に、被検体がALK阻害剤での治療に応答する可能性が高いか又は応答すると予測されるNSCLCを持つと同定され、NSCLC腫瘍がALK陰性と同定された場合に、被検体がALK阻害剤での治療に応答する可能性が低いか又は応答しないと予測されるNSCLCを持つと同定される。
ALK阻害剤を用いた治療のためのNSCLCを持つ被検体を選択するための現在の方法は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)アッセイを利用して被検体の腫瘍がALK陽性であるか否かを決定することに基づいている。しかしながら、FISHは、本明細書に開示の方法と比較して幾つかの不利点を提示する。FISHアッセイは、より時間がかかり、より高価で且つ、本明細書に開示の方法等、IHC法よりも結果の解釈に実質的により専門的な専門性を要する。加えて、本明細書に開示の方法は、NSCLC腫瘍を高感度及び高特異性で、ALK陽性又はALK陰性と同定する「2値」スコア化法を提供する。
特定の例において、被検体から得た試料は分析され、一又は複数の腫瘍細胞における検出可能なレベルのALKタンパク質等、これがALKタンパク質を含有するか否かが決定される。このように、試料は試料中のALKタンパク質の存在を検出又は測定、例えば、定量的又は半定量的測定されることができる。特定の例において、開示された方法は、試料中の腫瘍細胞におけるALKタンパク質の存在の定量的測定を利用する。
開示された実施態様は、IHCを利用して、被検体からの試料中のALKタンパク質を検出する。IHCは、抗原と抗体等の特異的結合薬剤との相互作用を検出することにより、試料(例えば、NSCLC腫瘍細胞又は組織を含む組織の部分又は切片等のNSCLC試料等)における抗原(タンパク質等)の存在又は分布を決定する方法である。抗原(標的抗原等)を含有する試料は、抗体−抗原結合を許容する条件下抗体とインキュベートされる。抗体−抗原結合は、抗体にコンジュゲートされた検出可能な標識によって(直接的検出)又は、1次抗体に対して生じさせた2次抗体にコンジュゲートされた検出可能な標識によって(間接的検出等)検出することができる。間接的検出の他の例において、抗体−抗原結合は、2次抗体に結合可能な3次抗体(2次抗体に対して生じさせた、又はハプテン等の2次抗体にコンジュゲートされた分子に対して生じさせた)にコンジュゲートされた検出可能な標識によって検出される。IHCに使用することができる例示的な検出可能な標識は、限定されないが、放射性同位元素、蛍光色素(フルオレセイン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、及びローダミン等)、ハプテン、酵素(西洋ワサビペルオキシダーゼ又はアルカリフォスファターゼ等)及び色素原(3,3'-ジアミノベンジジン(DAB)又はファストレッド等)を含む。幾つかの例において、抗体−抗原結合はまた、シグナル増幅(チラミドシグナル増幅又は関連法)を含む。シグナル増幅法は、米国特許公開第2012/0171668号に記載の方法を含んでもよく、参照によりその全体が本明細書に組込まれる。
幾つかの例において、肺癌試料(NSCLC腫瘍組織を含む試料等)が得られ、IHCのために処理される。例えば、試料は固定され、例えば、ホルマリン及びパラフィンで包埋される。試料は次いで、顕微鏡ガラススライド等の支持体上にマウントされる。例えば、試料は連続の薄い切片にスライスされ(例えば、マイクロトームを使用して)、切片は顕微鏡スライドにマウントされる。幾つかの例において、単一のスライドは同じ肺癌試料からの多数の組織切片を含むか、又は同じ肺癌試料からの切片は異なるスライド上に置かれることができる。肺癌(NSCLC腫瘍等)試料の異なる切片は次いで、個々に異なる抗体、例えば、抗ALK抗体とネガティブコントロール抗体(例えば、試料中の内在的抗原に特異的に結合しない抗体)を用いて標識されることができる。つまり、1つの切片が抗ALK抗体を用いて標識され、もう1つの切片がネガティブコントロール抗体(試料中に内在的に生じることのない標的に結合する抗体等)を用いて標識されることができる。幾つかの例において、抗ALK抗体(又はネガティブコントロール抗体)を用いて標識されたスライドはまた、(例えば、試料中の細胞タイプを区別する等の形態学的又は組織学的情報を提供するのに)ヘマトキシリン及びエオジン(H&E)を用いて染色される。他の例において、同じ被検体からの別のスライドは、H&Eを用いて標識される(同じNSCLC試料からの連続切片等)。幾つかの例において、さらなる抗体(例えば、抗EGFR抗体、抗RAS抗体、及び/又は抗HER2抗体)を用いて標識することにより、同一の又は追加の組織試料において、追加の対象タンパク質が検出され得る。幾つかの例において、自動化スライドステイナー(例えば、BENCHMARK XT又はBENCHMARK GX装置等の、Ventana Medical Systemsから入手するBENCHMARK装置等)を使用して、スライドを染色し処理することができる。
ALK陽性又はALK陰性としての試料のスコア化には、検出可能に標識されたALKを有するNSCLC試料(例えば、一又は複数のスライド、1、2、3、4、又は5スライド等)が使用される。幾つかの例において、NSCLC試料は、ALKに対して特異的な抗体及び適切に標識された2次及び/又は3次抗体を用いて、例えば、上記セクションAに記載されたように、標識されることができる。非限定的一例において、OPTIVIEW DAB IHC Detection Kit 及びOPTIVIEW Amplification Kit が、製造元の指示書に従って使用される(Ventana Medical Systems, Inc., それぞれ、カタログ番号760-700及び760-099)。
当業者は、例えば、形態学的及び/又は組織学的特徴に基づいて、腫瘍性である(腫瘍細胞)試料の部分及び正常組織又は細胞である試料の部分を同定することができる。幾つかの例において、試料(例えば、抗ALK抗体を用いて標識された同一の試料又は近接の組織切片)は、H&Eを用いて染色され、組織及び細胞の形態を同定することを支援する。
被検体から生物学的試料を取得する方法は、当業者に知られている。例えば、肺組織又は肺細胞を取得する方法は、ルーチンである。例えば、細胞材料を含有する肺腫瘍からの試料は、全腫瘍又は腫瘍の一部の外科的切除により、腫瘍から細針吸引物を収集することにより、並びに当該分野で既知の他の方法により取得することができる。幾つかの例において、試料はNSCLCを持つか又は持つことが疑われる被検体から取得することができる。特定の例において、被検体から取得した試料は、少なくともNSCLC腫瘍部分等のNSCLC腫瘍細胞を含む。幾つかの例において、被検体からの試料はまた、正常(非腫瘍等)組織又は細胞を含む。
試料は収集後固定により処理され、幾つかの例においてはワックス(パラフィン等)で包埋される。マウントされた細胞及び組織調整物のための固定液は当該分野でよく知られており、限定されないが、以下を含む: ホルマリン固定液、95%アルコール性Bouin’s固定液、95%アルコール固定液、B5固定液、Bouin’s固定液、Karnovsky’s固定液(グルタルアルデヒド)、Hartman’s固定液、Hollande’s固定液、Orth’s溶液(ジクロメート固定液)、及びZenker’s固定液(Carson, Histotechology A Self-Instructional Text, ChicagoASCP Press, 1997等を参照されたい)。ALK染色強度は、特定の固定液(95%アルコール、AFA,B5、又はPrefer等)が使用された場合に減少する。ALK染色はまた、組織試料が収集の短時間以内に固定されなかった場合又は十分な時間で固定されなかった場合にも減少し得る。特定の例において、試料は中性平衡化ホルマリン(10%中性平衡化ホルマリン等)又は亜鉛ホルマリン中で固定される。幾つかの例において、試料は少なくとも約6時間(例えば、約6〜48時間、12〜24時間又は約6、12、16、18、24、36、又は48時間)固定される。追加の例において、試料は、収集の6時間以内(例えば、約15分、30分、1、2、3、4、5、又は6時間以内)に固定液に置かれる。
幾つかの例において、試料(又はその断片)は、固体支持体上に存在する。固体支持体は、生物学的試料を有し、試料中のコンポーネント(タンパク質等)の便利な検出を可能にする。例示的支持体又は物質は、スライド(ガラス顕微鏡スライド又はプラスチック顕微鏡スライド等)、カバースリップ(ガラスカバースリップ又はプラスチックカバースリップ等)、組織培養皿、マルチウェルプレート、膜(ニトロセルロース又はポリビニリデンフルオリド(PVDF))又はBIACORE(商標)チップを含む。
開示された実施態様は、例えば、被検体からの試料がALK陽性とスコア化された場合に、ALK阻害剤で治療するための被検体を選択することをさらに含むことができる。加えて、開示された方法は、被検体からの試料がALK陽性とスコア化された場合に、被検体にALK阻害剤を投与することをさらに含むことができる。
本開示は、以下の非限定的実施例により説明される。
ALK免疫組織化学プロトコル
この実施例は、ALK陽性NSCLC試料の同定のためのALK IHC法を記載する。
ホルマリン固定パラフィン包埋NSCLC組織切片が、抗ALK D5F3ウサギモノクローナル抗体 (Ventana Medical Systems, カタログ番号790-4794)を用いて染色された。各NSCLC試料からの別々の組織切片が、ウサギモノクローナルネガティブコントロールIg(Ventana, カタログ番号790-4795)を用いて染色された。スライドは、ヘマトキシリン及びエオジン(H&E)でも染色され、形態を区別した。一コントロールスライド中のALK 2(Ventanaカタログ番号781-4796)が、システムレベルの陽性及び陰性コントロールとして使用された。スライドは、表1に示す染色プロトコルを用いて、Ventana BENCHMARK XT自動化スライドステイナー及びOPTIVIEW DAB IHC Detection Kit (Ventana, カタログ番号760-700)及びOPTIVIEW Amplification Kit (Ventana カタログ番号760-099) を使用して染色された。同一のプロトコル及び試薬はまた、Ventana BENCHMARK GX 自動化スライドステイナーを使用しても試験された。
免疫組織化学結果の評価
この実施例は、ALK IHC結果を評価又はスコア化して、NSCLC試料がALKに対して陽性であるか又は陰性であるかを決定する例示的方法を記載する。
ALK IHCは、実施例1に記載されるように、抗ALK D5F3抗体を用いて行われた。 ALK IHCアッセイで標識された腫瘍性細胞が、DABシグナルの存在又は不在について評価された。対応する陰性コントロールスライドを使用して、特定の組織要素(肺胞のマクロファージ、神経細胞、腺上皮細胞、リンパ球浸潤物中の細胞)に起因して起こることが知られている非特異的バックグラウンド染色及びバックグラウンド染色の程度を評価した。試料は、表2のスコア化アルゴリズムに基づいて、ALKに対して陽性又は陰性であると決定された。
いくらかのバックグラウンド染色が、NSCLC試料における正常粘膜内、並びに壊死腫瘍領域に観察された。この染色は、ALK陽性染色とは評価されなかった。加えて、染色は、神経細胞(神経又は神経節細胞を含む)、腺上皮細胞、肺胞マクロファージ、及びリンパ球浸潤又はリンパ節への肺転移の細胞においてみとめられた。幾つかの試料において、ムチンの染色もみとめられた。これらの全てが、試料がALK陽性であるか否かを決定する際に排除された。これら排除されるタイプのALK染色の例が、図3(腺上皮細胞染色)、図4A及びB(神経細胞染色)、図5(肺胞マクロファージ染色)、図6A及びB(ムチン染色)、及び図7A及びB(リンパ球染色)に示される。
少数のケースにおいて、抗ALK(D5F3)抗体を用いて染色されたスライド上の細胞質染色は、陰性コントロールスライド上におけるよりも顕著であった。しかしながら、これらのケースは強い細胞質染色を示さなかったため、ALK陰性であると決定された(図10A−D)。別の例において、膜/細胞質染色が、抗ALK抗体を用いて染色されたスライドにおいて観察された。この試料は、強い細胞質染色の欠如のため、ALK陰性であると決定された。
免疫組織化学結果のFISHとの一致
この実施例は、実施例2に記載されるALK IHCスコア化法と、NSCLC試料のALK状態の決定のためのALKブレーク・アパートFISHとの一致を実証する。
3コホートが使用され、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体からの染色結果を、ALKの臨床的状態の面からALK FISHと比較した。コホートは、切除物、針生検、気管支生検、及び細針吸引物からのホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)細胞塊を含む、原発性及び転移性腫瘍からのヒトNSCLC組織試料の範囲を含んだ。IHCが実施例1に記載されるように実行された。全研究が、実施例2に記載のスコア化アルゴリズムを使用してスコア化された。ブレーク・アパートFISHデータが、製造者のプロトコルに従い、VYSIS ALK Break Apart FISH Probe Kit (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) を使用して得られた。
研究は、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体をレトロスペクティブなブレーク・アパートFISHデータ(Cleveland Clinic Foundation)と比較して、外部研究室で行われた。外部サイトは、BenchMark XT装置上で、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体を使用して約100のNSCLC症例を染色した。抗ALK IHCアッセイは、このNSCLC試料コホートで、レトロスペクティブなALKブレーク・アパートFISHデータと98%を超える全体的パーセント一致を実証した。結果を表3及び4に詳述する。100症例のうち、86が、利用可能なFISHデータを有し、ALK IHC結果と比較するのに十分な腫瘍の存在を有した。この研究の組織標本の調整は、固定条件(収集後の固定までの時間、固定時間)について確認されなかった。
研究は、73のNSCLC症例(染色の1週間以内でカット)で、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体をブレーク・アパートFISHデータと比較して、第2の外部研究室で行われた。外部サイトは、実施例1に記載されるように、BenchMark XT装置上で、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体を使用して症例を染色した。VENTANA ALK IHCアッセイは、このNSCLC試料コホートで、レトロスペクティブなALKブレーク・アパートFISHデータと93%を超える全体的パーセント一致を実証した。結果を表5及び6に詳述する。
FISH結果が未決定又は実施されなかった10症例も存在した。これら症例のうち4つが、抗ALK(D5F3)IHCアッセイ及び他のALKクローンにより陽性であり、6つは、ALK IHCにより陰性であった。FISHにより陽性であったが、IHCで染色するのに十分な試料が利用可能でなかった1症例が存在した。
この研究において、ALKブレーク・アパートFISHプローブ研究に登録されたALK陽性NSCLC患者の進行中のグローバル臨床研究からの約300症例が、抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル抗体アッセイを用いて染色された。約300症例のうち、幾つかが、「FISHによる情報がない」又は「FISHアッセイ実施されず」と分類され、情報的目的のみのために染色されて評価された。試料のFISHデータは、臨床研究に参加している中心的研究室から取得された。
症例は、FISH状態に対して盲検化され、無作為化され、及び染色結果を評価した2人の読み取り者に提供された。結果が、グローバル臨床研究から得られたFISH状態と比較された。ALK IHCのALKブレーク・アパートFISHとの比較結果が、表7に示される。この研究の組織標本の調整は、固定条件(収集後の固定までの時間、固定時間)について確認されなかった。
・4症例が、少なくとも1人の読み取り者により、ALK IHC陽性、FISH陰性と評価された。コンセンサスレビューで、これらはIHC陰性と評価すべきであると決定された。これらの症例は、巣状の細胞質/膜染色を有しており、実施例2に記載されたように、陰性であるとみなされる。
・真の矛盾症例とみなされた9つのALK IHC陽性、ALK FISH陰性症例が存在した。
9つの不一致症例のうち、7つが追加のALK診断試験(異なるクローン及び検出システムを使用した分子試験及びIHC試験)に利用可能な未染色スライドを有していた。これらの追加の試験結果は、矛盾症例の大部分が、ALK FISH陰性の場合に、ALK状態に対して陽性IHC評価への支持を表明したことを示した。IHCアッセイの感度を低減させ得る、染色前に3ヶ月を超えたこれら症例のスライドはカットされた。
・FISHにより陽性であったが、抗ALK IHCアッセイにより陰性であった、11症例が存在した。これら症例のうち10症例が、分子技術とIHCを用いた追加のALK診断試験に利用可能な未染色スライドを有していた。これらの追加の試験結果は、抗ALK D5F3 IHCアッセイにより陰性であった症例の大部分がまた、別のALK IHCシステムによっても陰性であったが、一又は複数の分子アッセイにより陽性であったことを示した。IHCアッセイの感度を低減させ得る、染色前に3ヶ月を超えたこれら症例のスライドはカットされた。
・このコホートには、FISHによる情報がない(結果が得られなかった)14症例が存在した。これらのうち、3つが、ALK IHCアッセイにより、両方の読み取り者によって、陽性と評価された。加えて、H&Eスライドに基づいたFISHアッセイが実行できなかった(通常、腫瘍含量が不十分であることにより)19症例が存在した。両方の読み取り者が、これらのうち4症例において、ALK IHC染色結果を陽性と評価した。従って、FISH結果が得られなかった平均21%の症例が、抗ALK(D5F3)IHCアッセイにより陽性ALK状態を有していた。
抗ALK(D5F3)ウサギモノクローナル1次抗体を用いたIHCは、BENCHMARK XT及びBENCHMARK GXプラットフォーム上での臨床的ALK状態に対する染色結果において、再現性があった。2値スコア化アルゴリズムは、読み取り者にわたり高度に再現性があった。アッセイは、ALK状態に対してALKブレーク・アパートFISH法と一致した。
IHCアッセイでの組織処理条件の効果
この実施例は、IHCアッセイでの組織処理条件の変化の効果を記載する。
H288(ALK陽性)細胞株を使用して、SCIDマウスに異種移植腫瘍を生成させた。腫瘍が採取され、様々な時間、異なる固定液で固定され、実施例1に記載されたように抗ALK D5F3抗体を用いて染色された。
10%中性平衡化ホルマリンで少なくとも6時間固定された組織が、最適なALK IHC染色結果を与えた。少なくとも6時間での亜鉛ホルマリン固定もまた、許容可能なALK IHC染色結果を与えた。中性平衡化ホルマリン又は亜鉛ホルマリンでの6時間を下回る固定時間は、ALKに対する顕著に低減した染色強度をもたらした。追加の固定液(AFA、B5、Prefer、及び95%エタノール)も試験されたが、全ての時間点で、顕著に低減したALK染色強度をもたらした。
異種移植試料が採取され、30分から24時間の範囲の時間、未固定におかれ、次いで中性平衡化ホルマリン中で12時間固定された。ALK染色強度は、固定までの時間が6時間を超えて遅延した場合、低減した。
切り出されたが、様々な時間の間、染色されなかった切片もまた、ALK IHC染色に対して評価された。ALK染色強度は、染色前の3ヶ月を超える時点で切り出され室温で貯蔵された切片において低減した。低減した染色強度にかかわらず、ALK陽性症例はいずれもALK陰性へ状態を変更することはなかった。
これらのデータに基づき、採取の約6時間以内に、10%中性平衡化ホルマリン又は亜鉛ホルマリン中で少なくとも約6時間の試料の固定が、最適なALK染色結果のために推奨される。加えて、室温で貯蔵された場合、切片が切り出しの約3ヶ月以内に染色されるならば、染色は最適である。
Claims (23)
- 未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)阻害剤での治療に応答する可能性が高い非小細胞肺癌(NSCLC)を持つとして被検体を同定する方法であって、
被検体からのNSCLC腫瘍細胞を含む試料を抗ALK抗体と接触させること;
該試料中でALKタンパク質の発現を検出すること;
ALKに対して陽性又は陰性として試料をスコア化すること;及び
試料がALKに対して陽性としてスコア化された場合に被検体をALK阻害剤での治療に応答する可能性が高いNSCLCを持つと同定するか又は、試料がALKに対して陰性としてスコア化された場合に被検体がALK阻害剤での治療に応答する可能性が低いNSCLCを持つと同定すること
を含む方法。 - 試料をALKに対して陽性又は陰性としてスコア化することが、
ALKタンパク質の発現の検出が、試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色の検出を含む場合に、該試料をALKに対して陽性としてスコア化すること;又は
ALKタンパク質の発現の検出が、試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色の検出を含まない場合に、該試料をALKに対して陰性としてスコア化すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 試料をALKに対して陽性又は陰性としてスコア化することが、試料中の正常な細胞若しくは要素又は腫瘍壊死領域におけるALKタンパク質の発現を検出することを排除することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 試料中の正常細胞が、非腫瘍細胞、神経由来の細胞、肺胞のマクロファージ、腺上皮細胞、又はリンパ球を含む、請求項3に記載の方法。
- 正常な要素がムチンを含む、請求項3に記載の方法。
- 試料が組織生検、細針吸引物、気管支肺胞洗浄液、胸水、又は痰を含む、請求項1から5の何れか一項に記載の方法。
- 組織生検が、組織切片を含む、請求項6に記載の方法。
- 試料が固定されるものである、請求項6又は7に記載の方法。
- 試料が、試料採集の約6時間以内に、中性緩衝化ホルマリン又は亜鉛ホルマリン中で少なくとも約6時間固定される、請求項8に記載の方法。
- 抗ALK抗体が、ウサギ抗ALK D5F3抗体である、請求項1から9の何れか一項に記載の方法。
- 試料中のALKタンパク質の発現を検出することが、抗ALK抗体の試料への結合の直接的又は間接的検出を含む、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- シグナル増幅工程をさらに含む、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- 試料を抗ALK抗体に接触させること及び該試料中でALKタンパク質の発現を検出することが、自動化組織ステイナーで行われる、請求項1から12の何れか一項に記載の方法。
- 試料をALKに対して陽性又は陰性としてスコア化することが、目視検査を含む、請求項2から13のいずれか一項に記載の方法。
- 目視検査が、光学顕微鏡を使用して行われる、請求項14に記載の方法。
- 試料をALKに対して陽性又は陰性としてスコア化することを検出することが、少なくとも一の視野の目視検査を含む、請求項14又は15に記載の方法。
- 被検体からの試料がALKに対して陽性としてスコア化された場合に、ALK阻害剤を用いた治療のために被検体を選択することをさらに含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 選択された被検体に治療的有効量のALK阻害剤を投与することをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- ALK阻害剤がクリゾチニブを含む、請求項1から18の何れか一項に記載の方法。
- クリゾチニブでの治療に応答する可能性が高い非小細胞肺癌(NSCLC)を持つとして被検体を同定する方法であって、
(a)被検体からのNSCLC腫瘍細胞を含む試料をウサギ抗ALK D5F3抗体に接触させる工程、
(b)該試料中でALKタンパク質の発現を検出する工程、ここで、
(i)試料を抗ALK抗体に結合する3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸にコンジュゲートされた二次抗体と接触させ、
(ii)試料を3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸に結合する西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされた三次抗体と接触させ、
(iii)試料を過酸化水素及び3,3'-ジアミノベンジディンテトラヒドロクロリドと接触させ、
(iv)光学顕微鏡を使用してDAB沈着物を検出すること、を含み、
(c)試料をALKに対して陽性又は陰性としてスコア化する工程、ここで、
(i)試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色が存在する場合に、該試料がALKに対して陽性であるとしてスコア化すること、
(ii)試料中の一又は複数の腫瘍細胞に顆粒状の強い細胞質染色が存在しない場合に、該試料がALKに対して陰性であるとしてスコア化すること、を含み、
(d)試料がALKに対して陽性としてスコア化された場合に被検体をクリゾチニブでの治療に応答する可能性が高いNSCLCを持つと同定するか又は、試料がALKに対して陰性としてスコア化された場合に被検体がクリゾチニブでの治療に応答する可能性が低いNSCLCを持つと同定する工程
を含む方法。 - 試料中でALKタンパク質の発現を検出することが、工程(b)(ii)後に、
試料を3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸がALKタンパク質又はその近傍に沈着するのに十分な条件下で、過酸化水素及びチラミドにコンジュゲートされた3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸と接触させること、及び
試料を3-ヒドロキシキノキサリン-2-カルボン酸に結合する三次抗体と接触させること
をさらに含む、請求項20に記載の方法。 - 被検体からの試料がALKに対して陽性としてスコア化された場合に、クリゾチニブを用いた治療のために被検体を選択することをさらに含む、請求項21又は22に記載の方法。
- 選択された被検体に治療的有効量のクリゾチニブを投与することをさらに含む、請求項22に記載の方法。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3227686A4 (en) * | 2014-12-03 | 2018-08-29 | Ignyta, Inc. | Multiplexed immunohistochemistry assays for diagnosis and treatment of cancer |
CA3092108A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
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WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012070730A1 (en) * | 2010-11-25 | 2012-05-31 | Seoul National University Bundang Hospital | Method for detecting alk gene rearrangement and method for diagnosing cancer using the same |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4444487A (en) | 1979-07-02 | 1984-04-24 | Xerox Corporation | Multiple-flash fuser |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4745055A (en) | 1985-05-07 | 1988-05-17 | California Biotechnology Inc. | Fused protein for enzyme immunoassay system |
ATE143052T1 (de) | 1986-07-07 | 1996-10-15 | Centocor Inc | Chimärisches murine-mensch-immunoglobulin, spezifisch für tumorassoziertes 17-1a antigen |
GB8626412D0 (en) | 1986-11-05 | 1986-12-03 | Clark M R | Antibodies |
US5425918A (en) * | 1990-07-18 | 1995-06-20 | Australian Biomedical Corporation | Apparatus for automatic tissue staining for immunohistochemistry |
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US7825137B2 (en) | 2005-12-05 | 2010-11-02 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
"Ventana to collaborate with Pfizer and CST on comp", MEDIA RELEASE, JPN6016045890, 10 January 2012 (2012-01-10) * |
ERIK THUNNISSEN ET AL.: "EML4-ALK testing in non-small cell carcinomas of the lung: a review with recommendations", VIRCHOWS ARCHIV, vol. 461, no. 3, JPN6016045883, 24 July 2012 (2012-07-24), pages 245 - 257, XP035106191, DOI: doi:10.1007/s00428-012-1281-4 * |
NIR PELED ET AL.: "Next-Generation Sequencing Identifies and Immunohistochemistry Confirms a Novel Crizotinib-Sensitive", JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, vol. 7, no. 9, JPN6016045886, 1 September 2012 (2012-09-01), pages PP.e14-e16, XP055063267, DOI: doi:10.1097/JTO.0b013e3182614ab5 * |
OPTIVIEW DAB IHC DETECTION KIT, JPN6016045888, 23 June 2011 (2011-06-23) * |
OPTIVIEW DETECTION CHEMISTRY, JPN6016045887, 2011 * |
YI E. S. ET AL.: "Correlation of IHC and FISH for ALK gene rearrangement in non-small cell lung carcinoma: IHC score a", JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, vol. 6, no. 3, JPN6016045884, 1 March 2011 (2011-03-01), pages 459 - 465, XP002680356, DOI: doi:10.1097/JTO.0b013e318209edb9 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018181483A1 (ja) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | 松浪硝子工業株式会社 | スライドグラス及びスライドグラスの製造のための溶液 |
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