JP2015533477A - 初期段階の肺がんにおける予後指標としてのタンパク質コーディング遺伝子及び非コーディング遺伝子の発現 - Google Patents
初期段階の肺がんにおける予後指標としてのタンパク質コーディング遺伝子及び非コーディング遺伝子の発現 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本成果は、全米がん研究所所内研究プログラムによりサポートされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本出願は、2012年8月20日付で出願された米国仮特許出願番号第61/691,118号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明の理解を促すため、多くの用語及び表現を以下に定義する。
本発明の実施は、別段の指示がない限り、当該技術の範囲内の分子生物学(組換え技術を包含する)、微生物学、細胞生物学、及び生化学の従来技術を採用する。かかる技術は、“Molecular Cloning:A Laboratory Manual”2.sup.nd edition(Sambrook et al.,1989);“Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait,ed.,1984);”Animal Cell Culture“(R.I.Freshney,ed.,1987);“Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.);“Handbook of Experimental Immunology”,4.sup.th edition(D.M.Weir&C.C.Blackwell,eds.,Blackwell Science Inc.,1987);”Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells“(J.M.Miller&M.P.Calos,eds.,1987);”Current Protocols in Molecular Biology”(F.M.Ausubel et al.,eds.,1987);及び“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis et al.,eds.,1994)等の文献に十分説明される。
肺がんは、肺組織における制御不能の細胞成長を特徴とする疾患であり、米国で男性及び女性の両方における最も一般的なタイプのがんである。米国がん協会によれば、毎年ほぼ220,000人の人々が肺がんと診断されている。
任意の好適な方法を使用してBRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及び/又はmiR−21を検出することができる。本発明の実施は、上記マーカーを検出し、実施形態において定量することができる1又は組み合わせた方法により成功させることができる。
本発明の方法が、商業的な診断目的で実施される場合、一般的には、1又は複数の選択された遺伝子の正規化された発現レベルの報告又は要約を生じる。本発明の方法は、肺がんと診断された被験体の臨床転帰の予測を含む報告を生じる。本発明の方法及び報告は、データベースにおいて上記報告を保管することをさらに包含することができる。代替的には、上記方法は、上記被験体に関する記録をデータベース内にさらに作成し、またデータを記録に追加することができる。1つの実施形態では、上記報告は書面の報告であり、別の実施形態では、上記報告は音声報告であり、別の実施形態では、上記報告は電子記録である。上記報告は内科医及び/又は患者に提供されることが予定される。上記報告の受理は、上記データ及び報告を包含するサーバーコンピューターへのネットワーク接続を確立すること、並びにそのサーバーコンピューターからデータ及び報告を要求することをさらに包含することができる。
本発明は、診断用キット、又は初期段階の肺がん患者に対して治療を選択するためのキットを提供する。
BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及び/又はmiR−21のレベルは、異なるタイプの試料において測定される。実施形態では、上記マーカーのレベルは、生体試料において測定される。好適な生体試料として、限定されないが、組織試料(例えば、生検による)及び生体液(例えば、血液、血清、血漿、脳脊髄液、唾液、尿、又は本発明の方法で有用な任意の他の生体液)が挙げられる。実施形態では、上記試料は、患者に由来する肺組織試料である。
コーディング遺伝子指標の開発に使用した戦略を図1に示す。肺がんにおける役割に関する文献のサポートに基づいて42の遺伝子を選択した(下記表2を参照されたい)。
6つの遺伝子の全てを統合した米国/ノルウェーコホート(ステージI〜II、n=92)においてqRT−PCRにより測定した。BRCA1(HR=3.21、95%CI、1.70〜6.07、P<0.001)、HIF1A(HR=2.01、95%CI、1.07〜3.57、P=0.029)、DLC1(HR=0.45、95%CI、0.25〜0.85、P=0.013)、及びXPO1(HR=2.06、95%CI、1.12〜3.76、P=0.019)の発現は、各々、Cox回帰により統合した米国/ノルウェーコホートにおいてがん特異的死亡率と有意に関連した(上記表3)。
BRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1は、世界の異なる地域に由来する複数のコホートにおける予後と関連し、それらが有用な予後バイオマーカーとなり得る強力な証拠を提供することが実証された。肺がんに対するロバストな予後指標を作成する試みでは、これら4つのコーディング遺伝子の発現を使用してCox回帰モデルを開発した。NSCLCにおける予後因子研究に関するガイドラインは、ステージIの患者と並んで再発リスクの低いステージIIの患者における結果を包含することを推奨する(Subramanian J,Simon R.Gene expression−based prognostic signatures in lung cancer:ready for clinical use?J Natl Cancer Inst.2010;102:464−74)。したがって、4つの遺伝子の各々の線形発現値に対する多変数Cox回帰を使用して、日本コホート(n=199)におけるステージI及びIIの患者の全てに対して遺伝子指標を構築した。得られたモデルは、「指標スコア=(0.104×BRCA1)+(0.133×HIF1A)+(−0.246×DLC1)+(0.378×XPO1)」であった。このモデルは、qRT−PCR発現データを使用して日本コホート及び米国/ノルウェーコホートに適用され、マイクロアレイ発現データを使用して3つの公的に利用可能なデータセット(Directorsコホート、n=378;Bhattacharjeeコホート、n=100;Tomidaコホート、n=92)に適用された。これらのコホートの特性は、下記に示される表4に見出される。
初期段階の肺がんに対する予後遺伝子指標を開発するため、上記研究はステージI患者に焦点が絞られた。4つのコーディング遺伝子指標は、日本コホート(P<0.001、n=149)、米国/ノルウェーコホート(P<0.001、n=67)、Directorsコホート(P<0.001、n=276)、Bhattacharjeeコホート(P=0.036、n=76)及びTomidaコホート(P=0.008、n=79)5つ全てのコホートについてステージI肺腺がんの予後と有意に関連した(図4)。単変数Cox回帰モデルでは、高リスク群は、日本コホート(HR=3.84、95%CI、1.53〜9.64、P=0.004)、米国/ノルウェーコホート(HR=8.03、95%CI、2.54〜25.28、P<0.0005)、Directorsコホート(HR=2.68、95%CI、1.50〜4.79、P=0.001)、Bhattacharjeeコホート(HR=2.61、95%CI、1.04〜6.56、P=0.042)、及びTomidaコホート(HR=4.73、95%CI、1.32〜16.96、P=0.017)において予後と関連した。多変数Cox回帰は、これらの関連が他の臨床上の特性から独立していることを実証した(下記表5)。これらのデータは、4つのコーディング遺伝子指標を、がん再発のリスクが高いステージI患者の同定を補助するため他の臨床上の特性と共に使用できることを示唆する。
以前、腫瘍におけるmiR−21の高発現は、ステージIの肺腺がんの不良な予後と関連することが報告された(Saito M.et al.The Association of MicroRNA Expression with Prognosis and Progression in Early−Stage,Non−Small Cell Lung Adenocarcinoma:A Retrospective Analysis of Three Cohorts.Clin Cancer Res.2011;17:1875−82)。その研究は、本研究と同じ日本コホート及び米国/ノルウェーコホートを利用し、miR−21と4つのコーディング遺伝子指標の組合せが予後の実用性を改善するかどうかを判定する機会を与える。
更なる実験において、同じ腫瘍の2つの異なる組織片を調査することにより、どのように腫瘍の不均一性がタンパク質コーディング遺伝子指標及びmiR−21の両方に影響を及ぼし得るのかも試験した。miR−21及び上記4つのコーディング遺伝子指標の両方が、同じ腫瘍に由来する組織片において再現性が高いことが見出され、単一の生検による測定で十分であることを示唆する(図18)。
以前に、4つの遺伝子のmRNA発現レベルに基づく予後指標を開発し、検証した。この4遺伝子指標は、高リスクの疾患憎悪にあるステージI肺腺がん患者を同定し、これらの患者に対する治療決定を導くのに役立つ可能性がある。初期の研究は、世界の様々な地域に由来する5つの独立したコホートの患者を評価し、上記4遺伝子指標がロバストでほとんどの肺腺がんに代表的であることを示唆した。この指標をさらに検証する試みにおいて、Gene Expression Omnibus又はOncomineにより同定され得る公的に利用可能なデータセットの全てに試験を行った。本明細書には、1069名のTNMステージIの肺腺がん患者からなる12のコホートのメタアナリシスが記載される。メタアナリシスは、不均一性の証拠を伴わずに全てのコホートに亘って一貫した結果を見出した(I2=0.0%、p=0.98)。上記4つの遺伝子指標は、12のコホートのうちの10における予後と有意に関連した(p<0.05)。プールした推定は、上記予後指標が、全てのステージI(ハザード比[HR]、2.26;95%信頼区間[CI]、1.93〜3.67;P<0.0001)の患者、及びステージIA(HR、2.69;95%CI、1.66−4.35;P<0.0001)及びステージIB(HR、2.69;95%CI、1.74−4.16;P<0.0001)の患者の階級化分析における予後と関連することを見出した。これらの結果は、上記4遺伝子指標が、治療決定を導くため、初期段階の患者をリスクにさらに階級化する臨床上の有用性を有し得ることを示唆する。上記4遺伝子指標は、扁平上皮がんの組織学を伴う患者における予後とは関連せず、肺腺がんにおいてのみ実用性を有し得ることを示す。
「肺がん」、「非小細胞肺がん」、「肺腺がん」、「肺腺がん(複数)」及び「NSCLC」の検索用語により、2013年6月にGEO(Gene Expression Omnibus;http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)を検索した。回収したGEOシリーズを生物(ホモサピエンス)及びシリーズタイプ(アレイによる発現プロファイリング)によりフィルターにかけ、同様に、試料の数(30を超える試料を有するシリーズ)によりソートした。最初のGEO検索により同定された92のGEOシリーズを、GEOアクセッションディスプレイに記載される名称、要約及び全体計画に基づいてスクリーニングした。データセットが細胞株/異種移植片試料のみ、非腫瘍標本(例えば、気管支上皮細胞、血液、体液)のみを分析していた場合、又は原発性ADC腫瘍を含有していない場合はデータセットを除外した。また、1又は複数のサブシリーズから成るいくつかのスーパーシリーズを除外し(重複データのため)、遺伝子発現データを含む対応するサブシリーズを回収し、肺がんに関連する臨床研究の46のGEOデータセットを残した。この検索と並行して、ONCOMINE(ミシガン州アナーバーのCompendia Bioscience;http://www.oncomine.com)を使用して、生存状況を含むADC患者を有する公的なマイクロアレイデータセットを同定した。ONCOMINE検索は、10のデータセットを同定し、そのうち5つはGEOに寄託されていなかった。得られた51の原発性ADC試料を含有するデータセットを、Series Matrix Fileのthe Sample Characteristics、又はONCOMINEのthe Dataset Detailに基づいてさらに検討した。全ての公的に利用可能なデータセットに対する選択基準は、各データセットが30超のADCのTNMステージI患者の生存情報を包含し、BRCA1、HIF1A、DLC1及びXPO1に関する発現データを有することを必要とした。基準に合致しなかった40のデータセットを除去した後、Botlingコホート(GSE37745)(Botling,J.et al.Clin Cancer Res,19:194−204,2013.)、Tangコホート(GSE42127)(Tang,H.,et al.Clin Cancer Res,19:1577−86,2013.)、Rousseauxコホート(GSE30219)(Rousseaux,S.,et al.Sci Transl Med,5:186ra66,2013.)、Matsuyamaコホート(GSE11969)(Matsuyama,Y.,et al.Mol Carcinog,50:301−9,2011.)、Wilkersonコホート(GSE26939)(Wilkerson,M.D.,et al.PLoS One,7:e36530,2012)、Leeコホート(GSE8894/ONCOMINE)(Lee,E.S.,et al.Clin Cancer Res,14:7397−404,2008)、Bildコホート(GSE3141/ONCOMINE)(Bild,A.H.,et al.Nature,439:353−7,2006.)、並びにBhattacharjeeコホート(ONCOMINE)(Bhattacharjee,A.,et al.Proc Natl Acad Sci U S A,98:13790−5,2001.)、Directorsコホート(ONCOMINE)(Shedden,K.,et al.Nat Med,14:822−7,2008.)、日本コホート(GSE31210)(Okayama,H.,et al.Cancer Res,2011.)、Tomidaコホート(GSE13213)(Tomida,S.,et al.J Clin Oncol,27:2793−9,2009.)を包含する11の独立したマイクロアレイデータセットを見出した。それらのうち、本研究のため前者の7つのコホートをGEO又はONCOMINE(利用可能な場合)から新たに得たのに対し、後者の4データセットは以前の研究において既に分析されたオリジナルのコホートであった(Akagi,I.,et al.Cancer Res,73:3821−3832,2013.)。選択フローチャート及び回収したデータセットの一覧を図19及び図20の表に提示する。
この研究はステージIの患者に焦点を絞った。5つのオリジナルコホートの上記4遺伝子分析は、以前に記載されるように(Akagi,I.,et al.Cancer Res,73:3821−3832,2013)AJCC TNM第6版を使用した。7つの新たなコホートに関し、各々のもともとの論文においてTNM版が第6版又は第7版のいずれかが明記されていなかったが、ほとんどの腫瘍が2009年のTNM第7版の開発前に採取されたことから、AJCC TNM第6版に基づくと推測された。Rousseauxコホートについて、各患者について提供されたTNM分類に従って、T1N0腫瘍をステージIAと同定し、一方、T2N0腫瘍をステージIBと同定した。全ての利用可能な公的データベースから得られたステージI症例のうち、Tangコホートの2つのADC及び1つのSQC、Leeコホートの3つのADC及び4つのSQCを、これらの症例について生存情報が提供されていなかったため、分析から除外した。
この遺伝子発現に基づく指標の目的が手術後の追加の介入による利益を受ける可能性がある高リスクのステージI ADC患者を同定することであるため、本研究において全ての分析をステージIの原発性ADC腫瘍に限定した。体系的な検索は、図19及び図20の表に記載されるように、BRCA1、HIF1A、DLC1及びXPO1を包含する4つ全ての遺伝子に関する遺伝子発現データを含む十分な生存情報を有する30症例より多いステージIのADC患者からなる11のマイクロアレイデータセットを同定した。ステージIのADCの5つの独立したコホートを各々qRT−PCR及び/又はマイクロアレイで分析した最近の論文で、11のデータセットのうち4つを以前に分析した。したがって、この体系的な検索により7つの独立したコホートを新たに得て、合計12のコホートを本研究に含めた。上記12のコホートの特性を下記表8に要約する。
上記4遺伝子指標を、4つの遺伝子に関するマイクロアレイ発現データを使用してこれらの新しいコホートの各々に適用し、その後、各コホートのステージI患者における指標スコアの三分位数に基づいて、症例を高、中、又は低に分類した。以前に報告された結果と同様(図21A)、カプラン−マイヤー分析により、Tangコホート(p=0.046)、Rousseauxコホート(p=0.044)、Wilkersonコホート(p=0.014)、Matsuyamaコホート(p=0.028)、Leeコホート(p=0.010)、Botlingコホート(p=0.058)及びBildコホート(p=0.120)を包含する7つ全ての新たに得られたコホートにおいて上記4遺伝子指標と予後に非常に一致した関連が見出された(図21B)。
12のコホートのうち、全生存情報を含む9つのコホートを、817のステージI症例を包含する複合モデルで分析した。重要なことには、複数のコホートに亘り不均質性及び矛盾のいずれも検出されず(I二乗=0.0%、p=0.980)、これらの結果がほとんどの肺腺がんに代表的であり、選択バイアスの結果ではないことを示唆する(図22)。上記指標により定義されたより高いリスクの患者は、ステージI分析において複合した全体傾向HR1.73(95%CI,1.47−2.02)を伴って、より乏しい全生存と有意に関連した(図22A)。複合したステージI患者に対する対応するカプラン−マイヤー分析を図3Aに示す。さらに、ステージIA及びIBについて別々に、これらのサブグループにおけるこの指標の予後への影響に取り組むため階級化した分析を行った。それぞれ、ステージIA(傾向HR、1.61;95%CI、1.27〜2.06)分析及びステージIB(傾向HR、1.76;95%CI、1.41〜2.19)分析の両方において、4遺伝子指標と全生存の有意な関連が見出された(図2B及び図C、図3B及び図C)。
上記指標がステージIA、同様にステージIBのサブグループにおいても生存と有意に関連するとして、各ステージに関し、複合コホートを使用してCox回帰分析を行った(以下に示される表9)。
この指標の有意性について、NSCLCの別の主要な組織学タイプである扁平上皮がん(SQC)において取り組んだ。337名のステージIのSQC患者からなる9つの独立したコホートを得て、4遺伝子指標を各コホートに適用した(下記に示される表10)。
日本東京の国立がんセンター病院(日本コホート、n=199)、米国のメトロポリタンボルチモア地域(米国コホートm、n=67)、及びノルウェー国ベルゲンのハウケラン大学病院(ノルウェーコホート、n=25)による肺腺がんを伴う患者の3つのコホートに由来する291の腫瘍試料を分析した。日本コホートを1998年〜2008年の間、国立がんセンター病院から集めた。米国コホートを1987年〜2009年の間に集めた。ノルウェーコホート(n=25)を1988年〜2003年の間に集めた。これらのコホートについて更なる情報は他にも記載されている(Saito M,et al.Clin Cancer Res.2011;17:1875−82)。
TRIZOL(カリフォルニア州カールスバドのInvitrogen)を使用して凍結組織試料からRNAを抽出し、Bioanalyzer 2100 system(カリフォルニア州サンタクララのAgilent Technologies)により判断した。臨床転帰を知らされずにデータ採取を完了した。Taqman Gene expression assays(カリフォルニア州フォスターシティのApplied Biosystems)を96.96 dynamic arrays(カリフォルニア州サウスサンフランシスコのFluidigm Corporation)に二連でロードし、製造業者の指示書に従ってBioMark Real−Time PCR System(カリフォルニア州サウスサンフランシスコのFluidigm Corporation)を使用してqRT−PCR反応を行った。Taqmanアッセイは、DNMT1(Assay ID Hs00154749_m1)、BRCA1(ID Hs00173233_m1)、HIF1A(ID Hs00936371_m1)、CA9(ID Hs00154208_m1)、CCT3(ID Hs00195623_m1)、DLC1(ID Hs00183436_m1)、及びXPO1(ID Hs00418963_m1)を包含した。18S(ID Hs03003631_m1)を正規化コントロールとして使用した。検出不可能なシグナルを欠如データとして処理した。BRCA1とBRCA1−IRISの発現の関連を調査するため、製造業者の指示書に従い、7900 HT Fast Real−Time PCR System(Applied Biosystems)を用いてPOWER SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems)を使用してBRCA1−IRIS及びGAPDHに対してqRT−PCRを三連で行った。BRCA1−IRISに対する特異的プライマーをChock et al.(Chock,K.L.et al.,Cancer Res.2010;70:8782−91)に従って合成した。Taqmanアッセイによる米国コホートのBRCA1発現の最も高い又は最も低い三分位数における20のcDNA試料をこの分析に供した。非コーディングマイクロRNAであるmiR−21の発現レベルは、これらの患者試料の全てにおいて以前に測定され、その方法はSaito,M.et al.,Clin.Cancer Res.17:1875−82(2011)に詳述される。
公的に利用可能な遺伝子発現データセット
日本コホート(Okayama,H.et al.,Cancer Res.72:100−11(2012))を使用して作成されたマイクロアレイデータは、Gene Expression Omnibus(アクセッション番号GSE31210)で利用可能である。Bhattacharjee(Bhattacharjee,A.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:13790−5(2001))及び国立がん研究所Directorsチャレンジコホート(Shedden,K.et al.,Nat.Med.14:822−7(2008))を包含する、更なる公的に利用可能なマイクロアレイデータを検証に使用し、ONCOMINE 2.0(ミシガン州アナーバーのCompendia Bioscience)により得た。Tomidaコホート(Tomida,S.et al.,J.Clin.Oncol.27:2793−9(2009))をGene Expression Omnibus(アクセッション番号GSE13213)から得た。全ての公的に利用可能なデータセットに関する選択基準は、各データセットが50名超のTNMステージI患者に関する生存情報を包含し、BRCA1、HIF1A、DLC1及びXPO1の発現データを有することを必要とした。正規化した発現値を各データセットから得て、さらに加工することはなかった。遺伝子サインを構築するため、BRCA1に対応する2つのプローブに関する発現値をOncomine 2.0コホートにおいて平均した。TomidaコホートにおいてDLC1に対し3つのプローブ(A_23_P252721、A_24_P940115及びA_23_P252721)が存在した。A_23_P252721は、値が欠如していることから除外し、他の2つを平均した。
Graphpad Prism v5.0(カリフォルニア州サンディエゴのGraphpad Software Inc)を使用するカプラン−マイヤーログランク検定により遺伝子発現と生存の関連を評価するため各遺伝子に関する中央発現値に基づいて患者を二分した。Stata 11.2(テキサス州カレッジステーションのStagaCorp LP)Cox回帰を行った。日本コホートによるBRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1に対する連続発現値に関する多変数Cox回帰モデルに由来する係数を使用して、全てのコホートについて4つのコーディング遺伝子指標スコアを構築した。傾向に対するPにより、また適切な場合にはログランク検定により、有意性について4つのコーディング遺伝子指標と生存の間の関連を判断した。Cox回帰分析のため、年齢を連続変数として処理し、喫煙状態を20パックイヤー超と20パックイヤー未満に二分した。4つのコーディング遺伝子指標を作成するための遺伝子発現データ、臨床情報及びstataコーディングはダウンロード用に公的に利用可能である(http://www3.cancer.gov/intra/lhc/Supplemental_Data_and_coding_CR.zip)。
製造業者の指示書に従って、全体的なマイクロRNA発現パターンを、100ngの全RNAを使用するNanostringヒトマイクロRNAアッセイ(ワシントン州シアトルのNanostring Technologies)により測定した。miR−21を包含しない5つの最も高く発現したmiR(miR−720、miR−26a、miR−126、miR−16及びmiR−29a)の平均発現に基づいて、miR−21発現値を正規化した。5つの最も高いマイクロRNAの発現を使用することは、正規化対照としてより低く発現したマイクロRNAを使用するよりも正確であると考えられた。
1つの腫瘍細胞当たりのmiR−21のコピーを算出するため、最初に2つの肺腺がん細胞株、A549及びNCI−H23に由来する一連の全RNA抽出物を使用して、1細胞当たりの全RNA含有量を推定した。簡潔には、トリプシン処理した細胞を数え、一連の細胞懸濁物(三連の100K、330K、1.0M、3.3.M、10Mの細胞)をペレット化し、洗浄した後、Trizolによる全RNA抽出に供した。全RNA量をNanodropにより測定し、このデータを使用して1細胞当たりのRNAの量を推定するための標準曲線を作成した。
上述の記載より、様々な用途及び条件に適合させるため本明細書に記載される発明に対して、変化及び修飾が行われてもよいことが明らかである。かかる実施形態もまた、下記特許請求の範囲に含まれる。
本明細書で言及される全ての特許、刊行物、CAS番号、及びアクセッション番号は、独立した特許及び刊行物の各々が具体的且つ個別に参照により援用されることが示されるのと同じ程度に参照により本明細書に援用される。
Claims (47)
- 肺がんを伴う被験体の予後を判定する方法であって、
(a)前記被験体から得られた試料中のBRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1のレベルを検出すること、
(b)BRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1のレベルを参照と比較すること、並びに
(c)BRCA1、HIF1A、及びXPO1のレベルが前記参照に比べて増加しているか、又はDLC1のレベルが前記参照に比べて減少している場合に前記被験体を予後不良であると同定すること、
を含む前記方法。 - 前記参照が、健康な対照におけるBRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1のレベルである、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてBRCA1、HIF1A、及びXPO1のレベルが増加し、且つ前記参照に比べてDLC1のレベルが減少している場合に予後不良であると同定される、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてより高い(0.104×BRCA1)+(0.133×HIF1A)+(−0.246×DLC1)+(0.378×XPO1)の指標スコアを有する場合に、前記被験体が予後不良であると同定される、請求項1又は2に記載の方法。
- 肺がんを伴う被験体の予後を判定する方法であって、
(a)前記被験体から得られた試料中のBRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルを検出すること、
(b)BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルを参照と比較すること、並びに
(c)BRCA1、HIF1A、XPO1及びmiR−21のレベルが前記参照に比べて増加しているか、又はDLC1のレベルが前記参照に比べて減少している場合に前記被験体を予後不良であると同定すること、
を含む前記方法。 - 前記参照が、健康な対照におけるBRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルである、請求項5に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてBRCA1、HIF1A、XPO1、及びmiR−21のレベルが増加し、且つ前記参照に比べてDLC1のレベルが減少している場合に予後不良であると同定される、請求項5又は6に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてより高い(0.104×BRCA1)+(0.133×HIF1A)+(−0.246×DLC1)+(0.378×XPO1)の指標スコアを有し、且つ前記被験体が前記参照に比べてより高いmiR−21レベルを有する場合に、前記被験体が予後不良であると同定される、請求項5又は6に記載の方法。
- 肺がんを発症するリスクにある被験体を診断する方法であって、
(a)前記被験体から得られた試料中のBRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1のレベルを検出すること、
(b)BRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1のレベルを参照と比較すること、並びに
(c)BRCA1、HIF1A、及びXPO1のレベルが前記参照に比べて増加しているか、又はDLC1のレベルが前記参照に比べて減少している場合に前記被験体が肺がんを発症するリスクにあると同定すること、
を含む前記方法。 - 前記参照が、健康な対照におけるBRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1のレベルである、請求項9に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてBRCA1、HIF1A、及びXPO1のレベルが増加し、且つ前記参照に比べてDLC1のレベルが減少している場合に肺がんを発症するリスクにあると同定される、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてより高い(0.104×BRCA1)+(0.133×HIF1A)+(−0.246×DLC1)+(0.378×XPO1)の指標スコアを有する場合に、前記被験体が肺がんを発症するリスクにあると同定される、請求項9又は10に記載の方法。
- 肺がんを発症するリスクにある被験体を診断する方法であって、
(a)前記被験体から得られた試料中のBRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルを検出すること、
(b)BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルを参照と比較すること、並びに
(c)BRCA1、HIF1A、XPO1及びmiR−21のレベルが前記参照に比べて増加しているか、又はDLC1のレベルが前記参照に比べて減少している場合に前記被験体が肺がんを発症するリスクにあると同定すること、
を含む前記方法。 - 前記参照が、健康な対照におけるBRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルである、請求項13に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてBRCA1、HIF1A、XPO1、及びmiR−21のレベルが増加し、且つ前記参照に比べてDLC1のレベルが減少している場合に肺がんを発症するリスクにあると同定される、請求項13又は14に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてより高い(0.104×BRCA1)+(0.133×HIF1A)+(−0.246×DLC1)+(0.378×XPO1)の指標スコアを有し、且つ前記被験体が前記参照に比べてより高いmiR−21レベルを有する場合に、前記被験体が肺がんを発症するリスクにあると同定される、請求項13又は14に記載の方法。
- 被験体において肺がんの再発リスクを診断する方法であって、
(a)前記被験体から得られた試料中のBRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1のレベルを検出すること、
(b)BRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1のレベルを参照と比較すること、並びに
(c)BRCA1、HIF1A、及びXPO1のレベルが前記参照に比べて増加しているか、又はDLC1のレベルが前記参照に比べて減少している場合に前記被験体が肺がんを再発するリスクにあると同定すること、
を含む前記方法。 - 前記参照が、健康な対照におけるBRCA1、HIF1A、DLC1、及びXPO1のレベルである、請求項17に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてBRCA1、HIF1A、及びXPO1のレベルが増加し、且つ前記参照に比べてDLC1のレベルが減少している場合に肺がんを再発するリスクにあると同定される、請求項17又は18に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてより高い(0.104×BRCA1)+(0.133×HIF1A)+(−0.246×DLC1)+(0.378×XPO1)の指標スコアを有する場合に、前記被験体が肺がんを再発するリスクにあると同定される、請求項17又は18に記載の方法。
- 被験体において肺がんの再発リスクを診断する方法であって、
(a)前記被験体から得られた試料中のBRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルを検出すること、
(b)BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルを参照と比較すること、並びに
(c)BRCA1、HIF1A、XPO1及びmiR−21のレベルが前記参照に比べて増加しているか、又はDLC1のレベルが前記参照に比べて減少している場合に前記被験体が肺がんを再発するリスクにあると同定すること、
を含む前記方法。 - 前記参照が、健康な対照におけるBRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルである、請求項21に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてBRCA1、HIF1A、XPO1、及びmiR−21のレベルが増加し、且つ前記参照に比べてDLC1のレベルが減少している場合に肺がんを再発するリスクにあると同定される、請求項21又は22に記載の方法。
- 前記被験体が、前記参照に比べてより高い(0.104×BRCA1)+(0.133×HIF1A)+(−0.246×DLC1)+(0.378×XPO1)の指標スコアを有し、且つ前記被験体が前記参照に比べてより高いmiR−21レベルを有する場合に、前記被験体が肺がんを再発するリスクにあると同定される、請求項21又は22に記載の方法。
- 肺がんと診断された被験体の臨床転帰を予測する方法であって、
(a)前記被験体から得られた試料中のBRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルを検出すること、
(b)BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、及びmiR−21のレベルを参照と比較すること、並びに
(c)前記参照に比べて増加したBRCA1、HIF1A、XPO1、及びmiR−21のレベル、又は前記参照に比べて減少したDLC1のレベルが、陽性の臨床転帰の可能性の増加と負相関すること、
を含む、前記方法。 - 前記臨床転帰が無再発生存(RFI)、全生存(OS)の時間の増加、無病生存(DFS)の時間の増加、無遠隔再発期間(DRFI)の期間の増加、又は長期生存の用語で表される、請求項25に記載の方法。
- 前記被験体のリスク群への分類をさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記試料が前記肺から得られた組織試料である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 予後不良である、肺がんを発症するリスクにある、再発のリスクにある、又は肺がんの治療法に適していると同定された場合、前記被験体により精密な追跡調査を割り当てる、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 予後不良である、肺がんを発症するリスクにある、再発のリスクにある、又は肺がんの治療法に適していると同定された場合、前記被験体により頻繁にスクリーニングを割り当てる、請求項29に記載の方法。
- 予後不良である、肺がんを発症するリスクにある、再発のリスクにある、又は肺がんの治療法に適していると同定された場合、前記被験体により頻繁にCTスキャンを割り当てる請求項30に記載の方法。
- 予後不良である、肺がんを発症するリスクにある、再発のリスクにある、又は肺がんの治療法に適していると同定された場合、前記被験体に補助放射線療法を行う、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 予後不良である、肺がんを発症するリスクにある、再発のリスクにある、又は肺がんの治療法に適していると同定された場合、前記被験体に補助化学療法を行う、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記補助化学療法が、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド アナグレリド、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン(Bexarotine)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デシタビン、ドセタキセル、デキサメタゾン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポチロン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブ、ロイコボリン、ロイプロリド、レナリドミド、レトロゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、オクトレオチド、オファツムマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、ラロキシフェン、レチノイン酸、リツキシマブ、ロミプロスチム、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、テムシロリムス、テモゾラミド、テニポシド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、VEGF阻害剤及びトラップ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボリノスタット、又はそれらの組合せである、請求項33に記載の方法。
- 前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺がんがステージ1A又はステージ1Bである、請求項35に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺がんが初期段階である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1及び/又はmiR−21の前記レベルの検出が、BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1及び/又はmiR−21のRNAレベルを測定することを含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1及び/又はmiR−21の前記レベルが、マイクロアレイ、RT−PCR、qRT−PCR、nanostringアッセイ、クロマトグラフィー、質量分析、分光測定、免疫測定法、又はin situハイブリダイゼーションにより検出される、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記miR−21のレベルがマイクロRNA分析により検出される、請求項40に記載の方法。
- 肺がんの診断を補助するキットであって、BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1又はそれらの組合せを検出又は捕捉することが可能な少なくとも1つの試薬を含む、前記キット。
- 前記試薬が抗体、質量分析プローブ、又はマイクロアレイである、請求項42に記載のキット。
- 前記キットが、BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1又はそれらの組合せのレベルを分析する試薬を使用するための指示書をさらに含む、請求項42又は43に記載のキット。
- 肺がんの診断を補助するキットであって、BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、miR−21又はそれらの組合せを検出又は捕捉することが可能な少なくとも1つの試薬を含む、前記キット。
- 前記試薬が抗体、質量分析プローブ、又はマイクロアレイである、請求項45に記載のキット。
- 前記キットが、BRCA1、HIF1A、DLC1、XPO1、miR−21又はそれらの組合せのレベルを分析する試薬を使用するための指示書をさらに含む、請求項45又は46に記載のキット。
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