JP2015533082A - 癌の治療のための腫瘍防御エピトープの同定 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年9月28日に出願された米国特許仮出願第61/707,295号の優先権を主張する。その内容は、全体が本明細書に援用される。
癌患者のRNAまたはDNAの少なくとも一部を、健常組織および癌組織の両方についてシーケンシングして、健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列とを作ることと、
健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列とを比較して、健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列との間の差分を同定し、差分DNAマーカ(difference DNA marker)セットを作ることと、
差分DNAマーカセットを分析して腫瘍特異的エピトープのセットを作り、腫瘍特異的エピトープのセットは1つ以上の腫瘍特異的エピトープを含むことと、
腫瘍特異的エピトープのセットに含まれる各エピトープについて、差分アグレトープ指数(Differential Agretopic Index)と呼ばれる数値スコアを提供し、差分アグレトープ指数すなわちDAIは、正常エピトープのスコアを腫瘍特異的エピトープのスコアから減算することによって計算されることと、
任意選択で、医薬的に許容される担体と1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチドまたは1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドとを含む医薬組成物を作り、1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチドは、腫瘍特異的エピトープのセットから差分アグレトープ指数に基づいて選択されることと、
任意選択で、癌患者に医薬組成物を投与することと、
を含む。
癌患者のRNAまたはDNAの少なくとも一部を、健常組織および癌組織の両方についてシーケンシングして、健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列とを作ることと、
健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列とを比較して、健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列との間の差分を同定し、差分DNAマーカセットを作ることと、
差分DNAマーカセットを分析して腫瘍特異的エピトープのセットを作り、腫瘍特異的エピトープのセットは1つ以上の腫瘍特異的エピトープを含むことと、
腫瘍特異的エピトープのセットに含まれる非同義的な1ヌクレオチドバリアントの割合を定量することと、
腫瘍特異的エピトープのセットに含まれる1ヌクレオチドバリアントの65%未満が非同義的な1ヌクレオチドバリアントであるときに、癌患者を免疫療法の候補者として同定することと、
を含む。
癌患者のRNAまたはDNAの少なくとも一部を、健常組織および癌組織の両方についてシーケンシングして、健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列とを作ることと、
健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列とを比較して、健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列との間の差分を同定し、差分DNAマーカセットを作ることと、
差分DNAマーカセットを分析して腫瘍特異的エピトープのセットを作り、腫瘍特異的エピトープのセットは1つ以上の腫瘍特異的エピトープを含むことと、
腫瘍特異的エピトープのセットに含まれる各エピトープについて、差分アグレトープ指数と呼ばれる数値スコアを提供し、差分アグレトープ指数は、正常エピトープのスコアを腫瘍特異的エピトープのスコアから減算することによって計算されることと、
任意選択で、医薬的に許容される担体と、1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチド、もしくは腫瘍特異的エピトープを含有する1つ以上のポリペプチド、または1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチドをコードするポリヌクレオチドとを含む医薬組成物を作り、腫瘍特異的エピトープペプチドは腫瘍特異的エピトープのセットに由来し、医薬的に許容される担体が差分アグレトープ指数に基づくことと、
さらに任意選択で、医薬組成物によって癌患者を免疫することと、
を含む。
癌患者のRNAまたはDNAの少なくとも一部を、健常組織および癌組織の両方についてシーケンシングして、健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列とを作ることと、
健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列とを比較して、健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列との間の差分を同定し、差分DNAマーカセットを作ることと、
差分DNAマーカセットを分析して腫瘍特異的エピトープのセットを作り、腫瘍特異的エピトープのセットは1つ以上の腫瘍特異的エピトープを含むことと、
腫瘍特異的エピトープのセットに含まれる非同義的な1ヌクレオチドバリアントの割合を定量することと、
腫瘍特異的エピトープのセットに含まれる1ヌクレオチドバリアントの65%未満が非同義的な1ヌクレオチドバリアントであるときに、癌患者を免疫療法の候補者として同定することと、
を含む。
マウスおよび腫瘍:BALB/cJマウス(6〜8週齢の雌)が、ジャクソン研究所(バーハーバー、メイン州)から購入された。B10.D2のTRAMPマウスは、アダム・アドラー博士から提供された。マウスは、コネチカット大学保健センタの無ウィルスのマウス施設において飼育された。MethAおよびCMS5は、BALB/cマウスにおいてメチルコラントレンによって誘発された線維肉腫である。
[トランスクリプトームからイミュノーム(immunome)へ]
dハプロタイプの6つのマウス腫瘍(BALB/cマウスのCMS5およびMethA線維肉腫、ならびにB10.D2のTRAMPマウスの4つの原発性前立腺癌)のトランスクリプトームが、種々の深度でシーケンシングされた。特に腫瘍において発現されている遺伝子の変異を同定するために、ゲノムまたはエキソームシーケンシングではなく、トランスクリプトームシーケンシングが選ばれた。大まかに言って、得られたcDNA配列は正常なマウス配列と比較され、1ヌクレオチドバリアント(SNV)が個々の腫瘍において同定された(表1)。
[免疫編集の見込みのある指標である、非同義的な変異の割合]
長年存在している腫瘍株と新しい原発癌との間の第2の重要な違いは、同義的な変異とは対照的な、非同義的な変異(これは、コードされたアミノ酸の変化をもたらす)をコードするSNVの割合である(腫瘍株において約78%、原発癌において23〜46%)。遺伝コードの縮退および各コドンの使用頻度に基づくと、変異の任意抽出の集団における非同義的な変異の割合は約75%と推測される。これは、腫瘍株CMS5およびMethA、ならびに8つのヒト癌株(インビトロで培養され、したがって免疫学的な選択圧を受けていない)において実際に見られた。原発癌における非同義的な変異の劇的に減少した(23〜46%の)割合は、非同義的な変異を有する腫瘍細胞のかなりの割合が免疫系によって排除された、という仮説によって最も良く説明され得る。腫瘍形成の初期における免疫編集の、強い独立した証拠が存在する。本発明者のデータは、腫瘍に含まれるパッセンジャ変異の総数の一部としての非同義的なパッセンジャ変異の個数が、当該腫瘍における免疫編集の状態を予測するということを初めて示唆している。14個のヒト前立腺癌標本のトランスクリプトーム配列の分析は、編集されていない腫瘍の場合の約75%という期待値と比較して、変異の約60%が非同義的であるということを示している。この数字は、TRAMPマウスの若い前立腺腫瘍が積極的な免疫学的選択を受けている(変異の23〜47%が非同義的である)一方で、進行したヒト腫瘍は恐らく既に逃避相にある(変異の60%が非同義的である)ということを意味している。ヒトメラノーマにおける同様の分析は、58%〜72%という非同義的な変異の多様な割合を示しており、免疫編集の多様な段階にある腫瘍を示唆している。
[インシリコで同定されたネオエピトープの免疫原性]
焦点を絞るために、全ての3つのアレルの935個という合計リストから、218個のKdに限定されるエピトープ(合計したMethAおよびCMS5から)に注目が向けられた(表1)。CMS5およびMethA腫瘍の119/218の予測されたエピトープが選択され、BALB/cマウスを免疫するために用いられた。免疫されたマウスの流入領域リンパ節(dLN)が、1回の免疫の1週間後に採取され、細胞は、16時間インビトロにおいて刺激された(添加されたペプチド無し、または免疫に用いた変異体ペプチド、もしくは対応する野生型ペプチド)。CD8+細胞は、活性化(CD44+)およびエフェクタ機能(インターフェロンγ+)について分析された。免疫反応性の全てのあり得るパターン、すなわち免疫応答なし(83/119)、変異体ペプチド特異的、すなわち腫瘍特異的免疫応答(21/119)、変異体と対応する野生型ペプチドとの間の交差応答(8/119)、および非特異的応答(7/119)が、観察された(図3、5)。4種類の応答の全てが、両方の腫瘍によって惹起された(図5)。意外なことに、推定上のエピトープの大きな割合(83/119すなわち70%)は、免疫応答を全く惹起しなかった。Kdに対する全てのペプチドの親和性が、「方法」に記載されたように実験的に決定された。有意な相関が、Kd−ペプチド相互作用の測定されたIC50と免疫応答との間において観察された(P=0.003、フィッシャの正確確率検定による)。
[推定上のネオエピトープの腫瘍防御性]
予測されたエピトープが防御性の腫瘍免疫を惹起する能力が、実験によって評価された。最高のNetMHCスコアを有する7個のCMS5エピトープおよび11個のMethAエピトープ(表4)が試験された。BALB/cマウスが、個々のペプチドによって2回免疫され(「方法」に記載の通り)、最終回の免疫の1週間後に、しかるべき腫瘍によってチャレンジされた。図6は、何れのネオエピトープも腫瘍の成長に対する防御を惹起しなかった(0/18すなわち0%)が、それらの一部は実際にエフェクタCD8応答を惹起したということを示している。
[免疫調整剤によるネオエピトープの腫瘍防御性の増強]
免疫と変異体ネオエピトープとの組み合わせが、MethAネオエピトープTnpo3を用いて試験された。このネオエピトープは、単剤療法において中程度にしか腫瘍防御性でなく、したがって、併用療法による増強された効果の試験にあたってより広いダイナミックレンジを可能にする。図11に見られるように、CpG単独は、腫瘍の成長に対する有意な防御を惹起した(P=0.007)。変異体Tnpo3単独は、腫瘍拒絶を2/9のマウス(ナイーブマウスにおける0/10と比較される)において惹起したが、その防御は示された実験においてAUCによる統計的有意性を達成しなかった(P=0.24)。しかしながら、2つの組み合わせは、極めて有意な強い腫瘍防御を惹起した(免疫されていないマウスと比較してP=0.005、変異体Tnpo3によって免疫された群と比較して0.045)。AUCによって測定された、組み合わせによる防御は、CpG単独に対して統計的に有意ではなかったが(P=0.9)、腫瘍を拒絶したマウスの数はずっと多かった(CpG単独における5/10と比較して、組み合わせにおいて8/10)。変異体Tnpo3による免疫とCD25に対するアンタゴニスト抗体(これは制御性T細胞を攻撃することが示されている)との組み合わせも、相乗効果を示した。抗CD25単独は完全な退縮を全マウスにおいて示し(P=0.007)、Tnpo3単独も有意な防御を惹起した(P=0.03)。組み合わせは、いずれの作用物質単独よりも有意な防御を示した(図12)。同様の結果は抗CTLA4抗体(これは、T細胞をチェックポイント遮断から解放する)でも得られた。各作用物質単独は統計的に有意な防御を惹起し、組み合わせはTnpo3単独よりも有意に有効であった(図12)。AUCによって測定されたところでは、組み合わせは、抗CTLA4抗体単独よりも統計的に有意に有効であることはなかった(P=0.09)。しかしながら、組み合わせは、完全な腫瘍退縮を2/5のマウスにおいて(抗体単独による1/5と比較される)、延長された腫瘍安定化を2/5のマウスにおいて(抗体単独の0/5のマウスと比較される)惹起した。
Claims (26)
- 癌患者の腫瘍エピトープを同定する方法であって、
前記癌患者のRNAまたはDNAの少なくとも一部を、健常組織および癌組織の両方についてシーケンシングして、健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列とを作ることと、
前記健常組織RNAまたはDNA配列と前記癌組織RNAまたはDNA配列とを比較して、前記健常組織RNAまたはDNA配列と前記癌組織RNAまたはDNA配列との間の差分を同定し、差分DNAマーカセットを作ることと、
前記差分DNAマーカセットを分析して、腫瘍特異的エピトープのセットを作り、前記腫瘍特異的エピトープのセットは1つ以上の腫瘍特異的エピトープを含むことと、
前記腫瘍特異的エピトープのセットに含まれる各エピトープについて差分アグレトープ指数と呼ばれる数値スコアを提供し、前記差分アグレトープ指数は、正常エピトープのスコアを前記腫瘍特異的エピトープのスコアから減算することによって計算されることと、
任意選択で、医薬的に許容される担体と、1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチド、もしくは前記腫瘍特異的エピトープを含有する1つ以上のポリペプチド、または前記1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチドをコードするポリヌクレオチドと、を含む医薬組成物を作り、前記1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチドは、前記差分アグレトープ指数に基づいて前記腫瘍特異的エピトープのセットから選択されることと、
任意選択で、前記癌患者に前記医薬組成物を投与することと、
を含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記シーケンシングがトランスクリプトームシーケンシングである方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記DNAまたはRNAのシーケンシングがハイスループットシーケンシングである方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記差分DNAマーカセットを分析して腫瘍特異的エピトープのセットを作ることが、1つ以上の腫瘍特異的エピトープが癌の原因となる経路に関係しているかどうかに無関係である、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記差分DNAマーカセットを分析して腫瘍特異的エピトープのセットを作ることが、MHC分子に対するエピトープペプチドの結合を決定する予測アルゴリズムを用いて、MHCに限定される腫瘍特異的エピトープのセットを作ることを含む、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記腫瘍特異的エピトープのセットを、前記セットに含まれる各エピトープの前記差分アグレトープ指数によって、順位づけすることをさらに含む、方法。 - 請求項6に記載の方法であって、
差分アグレトープ指数による前記順位を用いて、10〜50個の上位の順位の腫瘍特異的エピトープのサブセットを同定することをさらに含む、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記医薬組成物が、前記腫瘍特異的エピトープのセットに由来する1〜100個の腫瘍特異的エピトープを含む1つ以上のポリペプチド、1〜100個の腫瘍特異的エピトープを含有する1つ以上のポリペプチド、または1〜100個の腫瘍特異的エピトープペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、を含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記医薬組成物が、前記腫瘍特異的エピトープのセットに由来する3〜20個の腫瘍特異的エピトープを含む1つ以上のペプチド、3〜20個の腫瘍特異的エピトープを含有する1つ以上のポリペプチド、または3〜20個の腫瘍特異的エピトープペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド、を含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記医薬組成物がアジュバントをさらに含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記医薬組成物が1つ以上の免疫調整剤をさらに含む方法。 - 請求項11に記載の方法であって、
前記免疫調整剤がTLRリガンドまたは抗体である方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記癌患者が固形または液性癌に罹患している方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記癌患者を、放射線治療、化学療法、外科手術、またはそれらの組み合わせによって治療することをさらに含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記投与することが、
前記1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチド、前記腫瘍特異的エピトープを含有する1つ以上のポリペプチド、または前記1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチドを、前記癌患者に由来する細胞に対して混合またはパルス処理することと、
前記混合またはパルス処理された細胞を前記癌患者に投与することと、
を含む方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法によって作られる、医薬組成物。
- 医薬組成物であって、
医薬的に許容される担体と、腫瘍特異的エピトープのセットに由来する1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチド、もしくは前記腫瘍特異的エピトープを含有する1つ以上のポリペプチド、または前記1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチドをコードするポリヌクレオチドと、を含み、
前記1つ以上の腫瘍特異的エピトープペプチドが、前記腫瘍特異的エピトープのセットから選択され、
前記腫瘍特異的エピトープのセットが、公知の癌の原因となる経路に由来するエピトープを含まず、
前記腫瘍特異的エピトープのセットが、癌患者の腫瘍に特異的である、
医薬組成物。 - 請求項17に記載の医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、前記腫瘍特異的エピトープのセットに由来する1〜100個の腫瘍特異的エピトープペプチドまたはポリヌクレオチドを含む、医薬組成物。 - 請求項17に記載の医薬組成物であって、
アジュバントをさらに含む、医薬組成物。 - 請求項17に記載の医薬組成物であって、
前記医薬組成物が1つ以上の免疫調整剤をさらに含む、医薬組成物。 - 請求項20に記載の医薬組成物であって、
前記免疫調整剤がTLRリガンドまたは抗体である、医薬組成物。 - 請求項17に記載の医薬組成物であって、
前記癌患者が固形または液性癌に罹患している、医薬組成物。 - 癌患者を治療する方法であって、
前記癌患者に請求項17〜22のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、方法。 - 請求項23に記載の方法であって、
前記癌患者を、放射線治療、化学療法、外科手術、またはそれらの組み合わせによって治療することをさらに含む、方法。 - 癌患者を免疫療法の候補者として同定する方法であって、
前記癌患者のRNAまたはDNAの少なくとも一部を、健常組織および癌組織の両方についてシーケンシングして、健常組織RNAまたはDNA配列と癌組織RNAまたはDNA配列とを作ることと、
前記健常組織RNAまたはDNA配列と前記癌組織RNAまたはDNA配列とを比較して、前記健常組織RNAまたはDNA配列と前記癌組織RNAまたはDNA配列との間の差分を同定し、差分DNAマーカセットを作ることと、
前記差分DNAマーカセットを分析して腫瘍特異的エピトープのセットを作り、前記腫瘍特異的エピトープのセットが1つ以上の腫瘍特異的エピトープを含むことと、
前記腫瘍特異的エピトープのセットに含まれる非同義的な1ヌクレオチドバリアントの割合を定量することと、
前記腫瘍特異的エピトープのセットに含まれる前記1ヌクレオチドバリアントの65%未満が、非同義的な1ヌクレオチドバリアントであるときに、前記癌患者を免疫療法の候補者として同定することと、
を含む方法。 - 請求項25に記載の方法であって、
前記腫瘍特異的エピトープのセットに含まれる各エピトープについて差分アグレトープ指数と呼ばれる数値スコアを提供することをさらに含み、
前記差分アグレトープ指数は、正常エピトープのスコアを前記腫瘍特異的エピトープのスコアから、本願記載のように減算することによって計算される、
方法。
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