JP2015529664A - 化学療法耐性を克服するための、トリプテリジウム・ウィルフォルディ由来の抽出物の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年8月19日に出願された米国特許出願第61/684,792号に基づく優先権を主張し、その開示を参照により本明細書に含む。
本発明は、化学療法剤の有効性を向上させる化合物及び天然物に関する。
本発明は、トリプテリジウム・ウィルフォルディの有機溶媒抽出物、及び癌処置、特に化学療法剤による処置に対していくらかの耐性を示している癌の処置へのそれらの使用に関する。抽出物の様々な実施形態において有用なトリプテリジウム・ウィルフォルディの有機抽出物は、(i)エタノール抽出物であり;そして図1に記載されるようにMS/LCクロマトグラムにより同定できる。
表1は、12μg/mlのレイ・コン・テン(Lei Gon Teng)抽出物(LGT−E)により前処置され、続いて種々の濃度のドセタキセルにより72時間処置された、ドセタキセル耐性PC3−TxR細胞のスルホローダミンB(SRB)細胞生存率アッセイの結果を報告する。
T.ウィルフォルディのエタノール抽出物、及び化学療法剤の組み合わせを、それを必要とする患者に投与することにより、癌を処置するための方法及び医薬製剤が本明細書に記載され、ここで前記T.ウィルフォルディのエタノール抽出物及び化学療法剤は、癌を処理するために有効な併用量で投与される。種々の実施形態によれば、本発明の方法は、化学療法剤が単独で投与される場合、すなわちT.ウィルフォルディのエタノール抽出物の存在下で、化学療法剤による処置に対して少なくとも部分的に耐性がある癌を処置する。従って、種々の実施形態によれば、本発明の方法は、化学療法剤耐性癌細胞と、本明細書に記載されるようなT.ウィルフォルディのエタノール抽出物の少なくとも1つの成分とを接触することにより、抗癌化学療法剤耐性を克服し、そして化学療法剤に対する細胞の耐性の逆転をもたらし、それにより、化学療法剤による薬剤耐性癌細胞の死又は細胞分裂停止の誘発を可能にする。従って、本発明の処置方法は、化学療法剤に対して耐性である腫瘍細胞の増殖を阻害し、遅延し、又は妨げるために使用される。
ドセタキセルに対する、ドセタキセル耐性前立腺癌細胞系PC3−TrXの感作に対するLGT−Eの用量−依存性効果。PC3−TxR細胞を、10%ウシ胎児血清により補充されたRPMI1640(Thermo Scientific, Logan, UT)中、3000個の細胞、及びペニシリン(100U/ml)及びストレプトマイシン(100μg/ml)の溶液(Life Technologies Grand Island, NY)を含む培地100μlを、各ウェル中に配置することにより、蓋付きの無菌F−底Cellstar(登録商標)ウェル細胞培養プレート(カタログ番号655180、Greiner Bio-one, Monroe, NCからの購入された)中に配置した。細胞は、配置の時点で第52継代細胞であった。三連ウェルを、試験される各実験条件に割り当て、そしてウェルの播種に続いて、24時間の回復期間を可能にした。回復期間の間、細胞は、37℃及び5%CO2下でインキュベートされた。
ドセタキセルに対する、ドセタキセル耐性前立腺癌系であるDU145−TrXの感作に対するLGT−Eの用量依存効果。実施例2に記載される方法を用いて、ドセタキセル処置されたDU145−TrX細胞に対するLGT−E前処置の化学感作効果を研究した。この研究においては、細胞を、50、25又は12.5μg/mlのLGT−Eにより前処置し、その後、1×102〜10-3nMのドセタキセルを含む、1:3連続的希釈のドセタキセルのアリコート50μlにより細胞を処置した。DU145−TxR細胞を、第38継代でプレートに配置した。表5、7及び9は、それぞれ、50、25及び12.5μg/mlのLGT−Eによる前処置に関する細胞生存率データを報告する。表6、8及び10は、LGT−Eにより前処置されなかったDU145−TxR細胞から得られた対照データを報告する。図4は、表5−10のデータを、グラフ形で要約する。
ドセタキセル耐性前立腺癌細胞のドセタキセル感受性に対するドセタキセル感受性前立腺癌細胞のドセタキセル感受性の比較。ドセタキセル耐性細胞系がそれらのそれぞれの親ドセタキセル感受性細胞系よりも、ドセタキセルに対してより耐性である程度を決定するために、ドセタキセル耐性PC3−TxR細胞系、及びPC3−TxRが由来するドセタキセル感受性細胞系PC3の細胞生存率を、LGT−E前処置の不在下でドセタキセル処置に従って比較した。細胞培養条件、ドセタキセル処置、及び細胞生存率分析を、実施例2に記載のようにして実施した。実施例2のように、1×102〜1×10-3nMのドセタキセルを含む、1:3で連続的に希釈されたドセタキセルのアリコート50μlにより、細胞を処置した。PC3−TrX及びPC3細胞を、それぞれ、第52継代及び第11継代でプレートに配置した。表11及び12は、それぞれ、ドセタキセル耐性PC3−TxR細胞及びドセタキセル感受性PC3細胞のドセタキセル処置から得られたデータを示す。図5は、表11及び12のデータを、グラフ形式で要約する。
ドセタキセル感受性及びドセタキセル耐性前立腺癌細胞についてのLGT−E IC50の決定。LGT−E IC50濃度を、ドセタキセル感受性細胞系PC3及びDU145、及びそれらのドセタキセル耐性亜系について決定した。細胞培養条件及び細胞生存率分析を、実施例2に記載のようにして実施した。実施例2とは異なって、細胞は、100.0、33.3、10.0、3.33、1.0、0.333、0.1又は0.001 μg/mlのLGT−Eの存在下で標準培養条件下での72時間のインキュベーションに供され、そして細胞はドセタキセルにより処置されなかった。PC3及びPC3−TrX細胞を、それぞれ第15継代及び第38継代でプレートに配置し、そしてDU145及びDU145−TrX細胞をそれぞれ、第46継代でプレートに配置した。表13及び14は、それぞれPC3及びPC3−TxR細胞から得られた細胞生存率データを報告する。表15及び16は、それぞれDU145−TrX及びDU145細胞から得られた細胞生存率データを報告する。図6は、表13〜16のデータを、グラフ形式で要約する。
種々の化学療法剤及び癌細胞系により対にされる場合のLGT−EについてのCE値の比較。この比較においては、LGT−E IC50を、次のものについて決定した:(i)ドセタキセル感受性細胞系PC3及びDU145、並びにそれらのドセタキセル耐性亜系により対にされたドセタキセル;(ii)それぞれ、ドキソルビシン感受性及び耐性骨髄白血病系K562及びK562/Doxにより対にされたドキソルビシン;(iii)ハーセプチン(登録商標)感受性、HER2陽性乳管癌系BT474;及び(iv)ハーセプチン(登録商標)耐性、HER2陽性乳管癌系SkBr3。上記細胞系の細胞培養を、実施例2に記載された通りに実施したが、但し3,000ではなく5,000の細胞を、K562、K562/Dox、BT474、SkBr3系について、ウェル当たりに配置した。
ドセタキセルに対する、ドセタキセル感受性前立腺癌細胞系DU145の感作に対するLGT−Eの用量−依存性効果。実施例2に記載される方法を用いて、ドセタキセル処置されたDU145に対するLGT−E前処置の化学感作効果を研究した。この研究においては、細胞を、50μg/mlのLGT−Eにより前処置し、その後、1×102〜1×10-3nMのドセタキセルを含む、1:3で連続的に希釈された、ドセタキセルの50μlアリコートにより、細胞を処置した。表19は、細胞生存率データを報告する。表20は、LGT−Eにより前処置されなかったDU145細胞から得られた対照データを報告する。図7は、表19及び20のデータを、グラフ形式で要約する。
ハーセプチン(登録商標)感受性、HER2陽性乳管癌系BT474のLTG−E前処置により提供される、限定された追加のハーセプチン(登録商標)感作。BT474細胞のハーセプチン(登録商標)のために適合されるように、実施例2及び9に記載される細胞培養方法を用いて、ハーセプチン(登録商標)処置されたBT474細胞に対するLTG−E前処置の化学感作効果を研究した。この研究においては、細胞を、13μg/mlのLTG−Eにより前処置し、その後、1×102〜1×10-3μMのハーセプチン(登録商標)を含む、1:3で連続的に希釈されたハーセプチン(登録商標)の50μlアリコートにより細胞を処置した。表21は、ハーセプチン(登録商標)処置の前、LTG−Eによる前処置に関する細胞生存率データを報告する。表22は、ハーセプチン(登録商標)処置の前、LTG−Eにより前処置されていない細胞から得られた対照データを報告する。図8は、表21及び22のデータを、グラフ形式で要約する。
ハーセプチン(登録商標)耐性、HER2陽性乳管癌系BT474/HerのLTG−E前処置により提供されるLET−E−介在性ハーセプチン(登録商標)感作。BT474細胞のハーセプチン(登録商標)のために適合されるように、実施例2及び9に記載される細胞培養方法を用いて、ハーセプチン(登録商標)処置されたBT474/Her細胞に対するLTG−E前処置の化学感作効果を研究した。この研究においては、細胞を、13μg/mlのLTG−Eにより前処置し、その後、1×102〜1×10-3μMのハーセプチン(登録商標)を含む、1:3で連続的に希釈されたハーセプチン(登録商標)の50μlアリコートにより細胞を処置した。表23は、ハーセプチン(登録商標)処置の前、LTG−Eによる前処置に関する細胞生存率データを報告する。表24は、ハーセプチン(登録商標)処置の前、LTG−Eにより前処置されていない細胞から得られた対照データを報告する。図9は、表23及び24のデータを、グラフ形式で要約する。
ラパチニブのIC50を、ハーセプチン(登録商標)感受性BT474細胞系について決定した。細胞培養条件及び細胞生存率分析を、実施例2に記載のようにして実施したが、但し5000の細胞をウェル当たり配置した。しかしながら、実施例2とは異なって、細胞は、表25に示される濃度(μM)のラパチニブの存在下で標準培養条件下で72時間のインキュベーションに供された。ラパチニブIC50データがまた、表25に報告され、そして図10にグラフで表される。
ハーセプチン(登録商標)耐性、HER2陽性乳管癌系BT474−TxRのLTG−E前処置により提供されるLET−E−介在性ハーセプチン(登録商標)感作。BT474細胞のハーセプチン(登録商標)のために適合されるように、実施例2及び9に記載される細胞培養方法を用いて、ハーセプチン(登録商標)処置されたBT474−TxR細胞に対するLTG−E前処置の化学感作効果を研究した。この研究においては、細胞を、13μg/mlのLTG−Eにより前処置し、その後、1×102〜1×10-3μMのハーセプチン(登録商標)を含む、1:3で連続的に希釈されたハーセプチン(登録商標)の50μlアリコートにより細胞を処置した。表26は、ハーセプチン(登録商標)処置の前、LTG−Eによる前処置に関する細胞生存率データを報告する。表27は、ハーセプチン(登録商標)処置の前、LTG−Eにより前処置されていない細胞から得られた対照データを報告する。図11は、表26及び27のデータを、グラフ形式で要約する。
ハーセプチン(登録商標)耐性、HER2陽性乳管癌系BT474−TxRのLTG−E前処置により提供されるLET−E−介在性ラパチニブ感作。BT474細胞のために適合されるように、実施例2及び9に記載される細胞培養方法を用いて、ラパチニブ処置されたBT474−TxR細胞に対するLTG−E前処置の化学感作効果を研究した。この研究においては、細胞を、12.5又は25μg/mlのLTG−Eにより前処置し、その後、1×102〜1×10-3μMのラパチニブを含む、1:3で連続的に希釈されたラパチニブの50μlアリコートにより細胞を処置した。表28及び30は、ラパチニブ処置の前、12.5又は25μg/mlのLTG−Eによる前処置に関する細胞生存率データを報告する。表29及び31は、ラパチニブ処置の前、LTG−Eにより前処置されていない細胞から得られた対照データを報告する。図12は、表28−31のデータを、グラフ形式で要約する。
ラパチニブ感受性HER2陽性乳癌系SkBr3のラパチニブ感受性の、そのラパチニブ耐性亜系のそのラパチニブ感受性に対する比較。ラパチニブ耐性細胞系がそれらのそれぞれの親ラパチニブ感受性細胞系よりも、ラパチニブに対してより耐性である程度を決定するために、ラパチニブ耐性SkBr3−TxR細胞系、及びSkBr3−TxRが由来するラパチニブ感受性細胞系SkBr3の細胞生存率を、化学感作前処置段階の不在下でラパチニブ処置に従って比較した。細胞培養条件、及び細胞生存率分析を、実施例2に記載のようにして実施した。実施例2におけるように、細胞を、20、6.7、2、0.7、0.2、0.07又は0.02 μMのラパチニブを含むアリコート50μlにより処置した。表32及び33は、それぞれ、SkBr3及びSkBr3−TxR系におけるラパチニブ用量−応答を示す。図13は、表32−33のデータを、グラフ形式で要約する。
ハーセプチン(登録商標)及びラパチニブ耐性、HER2陽性乳腺癌系SkBr3−TxRのLTG−E前処置により提供されるLET−E−介在性ラパチニブ感作。実施例2及び9に記載される細胞培養方法を用いて、但し、5000の SkBr3−TxR細胞をプレート当たり配置し、ラパチニブ処置されたSkBr3−TxR細胞に対するLTG−E化学感作効果を研究した。この研究においては、細胞を、12.5μg/mlのLTG−Eにより前処置し、その後、20、6.7、2、0.7、0.2、0.07又は0.02 μMのラパチニブを含む、ラパチニブの50μlアリコートにより細胞を処置した。表34は、前処置に関する細胞生存率データを報告する。表35は、ラパチニブ処置の前、LGT−Eにより前処置されていない細胞から得られた対照データを報告する。図14は、表34及び35のデータを、グラフ形式で要約する。
ダウノルビシン感受性骨髄性白血病系K562におけるダウノルビシンに対する感作のLGT−E介在性上昇は存在しない。実施例2に記載される細胞培養方法を用いて、ダウノルビシン処置されたK562細胞に対するLTG−Eの化学感作効果を研究した。この研究においては、細胞を、25μg/mlのLGT−Eにより前処置し、その後、細胞を、30〜1×10-3μMのダウノルビシンを含む、1:3で連続的に希釈された50μlのアリコートにより処置した。表36は、ダウノルビシン処置の前、LTG−Eによる前処置に関する細胞生存率データを報告する。表37は、ダウノルビシン処置の前、LKGT−Eにより前処置されていない細胞から得られる対照データを報告する。図15は、表36及び37のデータを、グラフ形式で要約する。
ダウノルビシン耐性骨髄性白血病系K562/Doxにおけるダウノルビシンに対する感作のLGT−E介在性上昇。実施例2に記載される細胞培養方法を用いて、ダウノルビシン処置されたK562/Dox細胞に対するLTG−Eの化学感作効果を研究した。この研究においては、細胞を、25μg/mlのLGT−Eにより前処置し、その後、細胞を、30〜1×10-3μMのダウノルビシンを含む、1:3で連続的に希釈された50μlのアリコートにより処置した。表38は、ダウノルビシン処置の前、LTG−Eによる前処置に関する細胞生存率データを報告する。表39は、ダウノルビシン処置の前、LKGT−Eにより前処置されていない細胞から得られる対照データを報告する。図16は、表38及び39のデータを、グラフ形式で要約する。
LGT−Eは、インビボでドセタキセルのための効果的化学感作剤である。LGT−Eがドセタキセルのための化学感作剤であることが示された結果に基づいて、インビボ研究を、ドセタキセルの化学療法効果に対する、経口投与されたLGT−Eの有効性を評価するために企画した。このことを目標にして、CD−1マウス(Charles River Laboratories International, Inc. Wilmington, MA)における経口最大許容量(MTD)を、7日間にわたって、100、250、500、750及び1000mg/kgの増大する単一の一度のみの経口用量、及び62.5、125、250又は500mg/kgの毎日の用量を投与することにより決定した。特に、MTDは、(i)非致死的である;(ii)対照動物に比べて10%を越えない体重増加の位相差を引き起こさない;及び(iii)明白な器官機能障害又は副作用を引き起こさない、用量として定義される。単一及び複数回投与アプローチの場合、MTDは約500mg/kgであった。
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Claims (11)
- 癌を処置する方法であって、以下のステップ:
(a)トリプテリジウム・ウィルフォルディ(Tripterygium wilfordii)の有機溶媒抽出物、及び(b)化学療法剤の組み合わせを、それを必要とする患者に投与すること
を含み、ここで前記癌は、前記化学療法剤(b)単剤による処置に対して少なくとも部分的に耐性を有する、前記方法。 - トリプテリジウム・ウィルフォルディの前記有機溶媒抽出物は、(i)エタノール抽出物であり;そして(ii)図2に記載のMS/LCクロマトグラムによって同定可能である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、白血病又は前立腺癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤(b)は、ドセタキセル、ダウロルビシン(daurorubicin)、トラスツズマブ及びラパチニブからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- (a)の少なくとも一部が、(b)の投与よりも前に投与される、請求項1に記載の方法。
- (a)及び(b)が同時投与される、請求項1に記載の方法。
- 単体で投与される時の(b)の有効性を超える程度に、(b)の有効性を増大させる量で(a)が投与される、請求項1に記載の方法。
- 化学療法用組成物であって、
(a)トリプテリジウム・ウィルフォルディの有機溶媒抽出物、及び(b)化学療法剤の組み合わせ、ここで(a)及び(b)は癌の処置に有効な併用量で投与される;並びに
薬学的に許容される担体
を含む、前記組成物。 - トリプテリジウム・ウィルフォルディの前記有機溶媒抽出物は、(i)エタノール抽出物であり;そして(ii)図2に記載のMS/LCクロマトグラムによって同定可能である、請求項8に記載の組成物。
- 前記癌は、乳癌、白血病又は前立腺癌である、請求項8に記載の組成物。
- 前記化学療法剤(b)は、ドセタキセル、ダウロルビシン(daurorubicin)、トラスツズマブ及びラパチニブからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
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