JP2015528493A - 合成的にデザインされた細胞外微小環境 - Google Patents
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Abstract
Description
et al., Science, 296:1855−1857, 2002及びLi L, et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol.,
21:605−631, 2005)。
FASEB J., 18(3):469−79, 2004)。
性、脂肪生成、及び軟骨形成経路にMSCを誘導する傾向にあるのに対し、10kPaよりも硬いマトリックスは、培地の特異的な組成により筋形成及び骨形成をサポートすると見られる(Engler et al. Matrix elasticity directs stem cell lineage specification. Ce1l 2006, 126:677−689; Park JS, et al., (2011)及びThe effect of matrix stiffness on
the differentiation of mesenchymal stem
cells in response to TGF−β, Biomaterials 32: 3921−3930.)。マトリックスの剛性の経時変化はまた、幹細胞の運命を導く重要な役割を果たす(Guvendiren M, Burdick JA (2012) Stiffening hydrogels to probe short and long−term cellular responses to dynamic mechanics. Nat Commun 3:792; Young JL, Engler AJ (2011) Hydrogels with time−dependent material properties enhance
cardiomyocyte differentiation in vitro. Biomaterials 32: 1002−1009)。興味深いことに、アポトーシスはまた、マトリックスの剛性により調節されるように思われる(Pelling
et al. (2009) Mechanical dynamics of single cells during early apoptosis. Cell Motil Cytoskeleton 66:409−422)。
al., Nat. Biotechnol., 23(1):47−55, 2005)。
1995; Imen et al., Biomaterials, 27:3451−3458, 2006; 及び米国公開特許公報第2006−0134050号)。
Iコラーゲン系ヒドロゲルは、3次元の足場(scaffold)として広範に用いられるが、生化学的リガンド密度を増加させるためにその濃度を増加させると、マトリックスの機械的剛性において、同時変化を引き起こす(Wakitani S, et al., Repair of large full−thickness articular cartilage defects with allograft articular chondrocytes embedded in a collagen gel. Tissue Eng A 1998; 4, 429−44; Sumanasinghe RD, et al., Osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells
in collagen matrices: effect of uniaxial cyclic tensile strain on bone morphogenetic protein (BMP−2) mRNA expression. Tissue Eng A 2006;12:3459−65)。
スタンパク質由来のペプチドモチーフの好適な組み合わせは、ECMタンパク質又は成長因子から選ばれる。前記ECMタンパク質は、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン、ヘパリン結合ドメイン、エンタクチン又はフィブリノゲンから選ばれる。例えば、インテグリンα1β1を活性化するGFPGER(配列番号22)を含有するコラーゲンタイプI由来のMAPTrixTM ECMと、インテグリンαvβ3を活性化するIKVAV(配列番号37)を含有するラミニン由来のMAPTrixTM ECMの混合物は、2種類の異なるインテグリンαvβ3−α1β1を同時に活性化させて内皮管形成を誘導することができる。前記成長因子は、繊維芽細胞成長因子、形質転換成長因子、神経成長因子、表皮成長因子、VEGF又はPDGFから選ばれる。
列番号22)などのペプチド、及びラミニンに由来してαvβ3を標的とするIKVAV(配列番号37)などのペプチドで機能化されたイガイ接着タンパク質からなる、機能化されたイガイ接着タンパク質の組み合わせである。
格を有するポリマーを含む。分子骨格そのものが分解可能であるときには、このような分解性を提供するために必ずしも低分子量のポリマーである必要はない。
al., Cell Tissue Res (2003) 314:131−144)。
リンは、細胞と細胞との間の相互作用及び細胞とマトリックスとの間の相互作用を媒介するのに重要な役割を果たし、細胞増殖、生存、分化及び移動などの細胞の主な機能に関与している。
、これらに限定されない。前記半合成の又は合成ポリマーは、ポリ(L−リシン)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(アスパラギン酸)から選ばれる。ホモ又はコーポリマーは、メタアクリルアミド、メタアクリル酸およびその塩、メタ(アクリレート)、エチレングリコール、エチレンオキシド、スチレンスルホネート、ビニルアセテート又はビニルアルコールから選ばれるモノマーからなる。
(Ma Z, et al., Potential of nanofiber matrix as tissue−engineering scaffolds. Tissue Eng.2005. 11 (1 −2):101−9.; Karageorgiou V, Kaplan D. Porosity of 3D biomaterial scaffolds and osteogenesis. Biomaterials. (2005) 26(27):5474−91.)
by marrow stromal cells in a porous collagen glycosaminoglycan scaffold is affected by pore size and mechanical stimulation.J Mater Sci Mater Med. 2008 Nov; 19(1 1):3455−63)。
、ほとんどの細胞を刺激してFGFへの分裂及び非有糸分裂を促す。FGFは、創傷治癒への細胞移動(走化性)、血管形成(血管新生)、神経細胞再生調節(神経細胞成長を誘導する)及び特定の細胞における発現、細胞生存の促進又は抑制を活性化することができる(Ornitz and Itoh, Fibroblast growth factors, Genome Biology 2001 2(3), 3005.1−3005.12)。
Neurobiol. 2009. 69(13):837−54., Shizhong Li, et al., Neuritogenic and Neuroprotective Properties of Peptide Agonists of the Fibroblast Growth Factor Receptor.
Int J Mol Sci. 2010; 11(6): 2291−2305)。
などとのイガイ接着タンパク質の混合物から形成される。
質を吸収するためにより大きな表面積を有し、細胞膜受容体と相互作用するはるかに多くの結合部位が存在し、細胞の形状や活性に大きな影響を与える(M. M. Stevens and J. H. George, Exploring and engineering the cell−surface interface, Science, Vol.310 (2005) 1135−8)。
N. et al., Controlling the Porosity and
Microarchitecture of Hydrogels for Tissue Engineering. Tissue Eng Part B Rev. 2010. 16(4):371−83)。ヒドロゲルの空隙率は、PEGの分子量、濃度、酸性度、ゲル化温度及びゲル化時間に依存する。
substrates. Biomed Microdevices. 2010 Oct;12(5):787−95)。
V−GPQGIAGQ−GFPGER−GPQGIWGQ(配列番号86)又はAKPSYPPTYKAKPSYPPTYK−IKVAV−GPQGIAGQ−GRGDSP−GPQGIWGQ(配列番号87)の式を有するコラーゲンタイプIおよびラミニン由来のペプチドモチーフに組み込まれたマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)感受性ペプチドモチーフによって、組換え技術により機能化されたイガイ接着タンパク質FP−1(配列番号3)若しくはFP−151(配列番号15)を含む、調節された3次元微小環境の酵素消化性組成物が提供される。
(a)架橋性MAPTrixTM組成物を得るステップと、
(b)前記架橋性MAPTrixTM組成物を固体支持体上に一定のパターンで配置するステップと、
(c)前記MAPTrixTM組成物を架橋してMAPTrixTMヒドロゲルアレイを得るステップと、
を含むMAPTrixTMヒドロゲルアレイ装置を提供する。
RWHSIYITRFG(配列番号38)、ラミニンβ1鎖由来のYIGSR(配列番号44)、フィブロネクチンドメインIII由来のα4β1結合ペプチドモチーフであるREDV(配列番号61)、フィブロネクチンドメインIII由来のα5β1結合ペプチドモチーフであるGRGDSP(配列番号52)、シンデカン結合ペプチドモチーフであるフィブロネクチン由来のSPPRRARVT(配列番号56)およびラミニンα1鎖由来のRKRLQVQLSIRT(配列番号40)を含む様々なECM由来のペプチドの組み合わせを提示することにより、自然発生的な内皮細胞の細胞外マトリックスを擬態する生化学的微小環境が作成された。
成されるMAPTrixTMマルチアームPEG鎖及びPVA鎖は、絡み合って相互貫入ネットワーク(IPN)を形成した。PVA系INPヒドロゲルは、改善された機械的性質を示すので、PVAの存在は、機械的強度を向上させることができる(Seon Jeong Kim, et al., Properties of interpenetrating polymer network hydrogels composed of poly(vinyl alcohol) and poly(N−isopropylacrylamide). 2003. Joumal of Applied Polymer Science 89 (8). 2041−2045.)
HyGelの弾性は0.15〜0.9kPaであった。実施例2から、0.1〜2kPaを有するMAPTrixTM HyGelは、MAPTrixTM、PVA及びマルチアームPEG−SGの濃度及び分子量を調節することにより容易に調製可能であることは明白であり、このとき、各空隙径は比確定一定に保たれる。
TMラミニン由来の様々な画分の見掛けの分子量は、29、18及び12kDaであった。前記動的MAPTrixTMラミニン及びFP1−FP5の分子量は、各々24kDa及び16kDaであった。SDS−PAGEゲル上の各々の画分の見掛け上の分子量は、イガイ接着タンパク質の高いpI値(9.89)により、予測された分子量よりも大きかった(例えば、24kDaと比較して〜29kDa)。前記画分の分子量から、動的MAPTrixTMラミニンが酵素消化性であると結論した。
子シグナルの組み合わせを道程した。
成において通常の環境を提供した。
25:75及び0:100であった。調製されたMAPTrixTM HyGel溶液を48ウェルプレート(BD Biosciences)に添加し、37℃で2時間ゲル化させた。再構成された基底膜であるInvitrogenのGelTrexをポジティブコントロールとして用いた。
Claims (21)
- 細胞接着、移動、増殖又は分化などの細胞の挙動を調節する少なくとも一つ以上の細胞外マトリックス(ECM)由来のペプチドモチーフを提供する生体材料組成物を含む、合成微小環境。
- 前記微小環境用生体材料組成物が、イガイ接着タンパク質及び架橋剤を含む、請求項1に記載の合成微小環境。
- 前記イガイ接着タンパク質が、細胞外マトリックス由来又は成長因子由来のペプチドモチーフの少なくとも一つ以上で機能化された、請求項2に記載の合成微小環境。
- 前記細胞外マトリックス由来のペプチドモチーフが、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン及びカドヘリンよりなる群から選ばれ、前記GF由来のペプチドモチーフが、繊維芽細胞成長因子、形質転換成長因子、上皮成長因子、神経成長因子、血小板由来成長因子又は血管内皮成長因子よりなる群から選ばれる、請求項3に記載の合成微小環境。
- 前記ECM由来又は前記GF由来のペプチドモチーフが、少なくとも2種類の異なる細胞表面受容体を同時に活性化させる組み合わせを含む、請求項3に記載の合成微小環境。
- 前記2種類の異なる細胞表面受容体が、インテグリン、シンデカン、カドヘリン、ジストログリカン及び成長因子受容体よりなる群から選ばれる、請求項5に記載の合成微小環境。
- 前記インテグリンが、α1β1、α2β1、α3β1、α4β1、α5β1、α6β1、αvβ3及びαvβ5よりなる群から選ばれる、請求項5に記載の合成微小環境。
- 前記シンデカンが、シンデカン−1、シンデカン−2、シンデカン−3及びシンデカン−4よりなる群から選ばれる、請求項5に記載の合成微小環境。
- 前記成長因子が、繊維芽細胞成長因子受容体、形質転換成長因子受容体、上皮成長因子受容体、神経成長因子受容体、血小板由来成長因子受容体又は血管内皮成長因子受容体から選ばれる、請求項5に記載の合成微小環境。
- 前記一つの細胞表面受容体がインテグリンから選ばれ、もう一つの細胞表面受容体はシンデカン、カドヘリン及びジストログリカンよりなる群から選ばれる、請求項5に記載の合成微小環境。
- 前記一つの細胞表面受容体がインテグリン及びヘパリンから選ばれ、もう一つの細胞表面受容体が成長因子受容体から選ばれる、請求項5に記載の合成微小環境。
- (a)架橋性MAPTrixTM ECM組成物を得るステップと、
(b)前記架橋性MAPTrixTM ECM組成物を固体支持体の上に一定のパターンで配置するステップと、(c)前記MAPTrixTM ECM組成物を架橋して合成微小環境アレイを得るステップと、を含む微小環境アレイ装置。 - 細胞の挙動を調節する細胞外微小環境表面であって、前記微小環境表面はECM又はGF由来のペプチドモチーフの少なくとも一つ以上が存在し、細胞接着、拡散、増殖又は分化を調節するために組み合わせシグナル伝達を誘導する細胞表面受容体を活性化させるこ
とにより細胞の挙動を調節する、細胞外微小環境表面。 - 前記微小環境表面が、ECM由来又はGF由来のペプチドモチーフの少なくとも一つと、少なくともマトリクリプティックペプチドモチーフによって組換え的に機能化されたイガイ接着タンパク質を含む、請求項13に記載の細胞外微小環境表面。
- 前記ECM由来又はGF由来のペプチドモチーフが、マトリクリプティックペプチドに隣接し、ECM由来又はGF由来のペプチドモチーフが細胞に露出されるように酵素消化が誘導されて、細胞接着、移動、増殖又は分化が調節される、請求項13に記載の時空的に制御された細胞外微小環境表面。
- イガイ接着タンパク質を含む、細胞外微小環境表面。
- ECM由来又はGF由来のペプチドモチーフの少なくとも一つと、酵素感受性ペプチドモチーフの少なくとも一つによって組換え技術により機能化され、細胞接着、移動、増殖又は分化を調節する組み合わせシグナル伝達を誘導する、イガイ接着タンパク質。
- 天然の細胞外微小環境の物理的又は機械的な合図を擬態する、物理的又は機械的な合図を有する、合成細胞外微小環境。
- 前記弾性率が、約0.2kPa〜2kPaである、請求項18に記載の合成細胞外微小環境。
- 前記空隙径が、約10〜約100μmである、請求項18に記載の合成細胞外微小環境。
- 合成細胞外微小環境に少なくとも一つの細胞を接種し、インビトロで前記細胞を維持することを含むインビトロの細胞の培養方法であって、前記細胞外微小環境が、前記細胞が由来した組織の生化学的及び物理的な合図と一致する生化学的及び物理的な合図を有する、インビトロの細胞の培養方法。
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