JP2015526512A - 胃食道逆流性疾患治療用の医薬組成物 - Google Patents
胃食道逆流性疾患治療用の医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015526512A JP2015526512A JP2015529748A JP2015529748A JP2015526512A JP 2015526512 A JP2015526512 A JP 2015526512A JP 2015529748 A JP2015529748 A JP 2015529748A JP 2015529748 A JP2015529748 A JP 2015529748A JP 2015526512 A JP2015526512 A JP 2015526512A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- proton pump
- pylori
- pump inhibitor
- prebiotics
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 31
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims abstract description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000008029 eradication Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 15
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 7
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 7
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 6
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 6
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 6
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 6
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims description 6
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 4
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 4
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims description 3
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- LGQKSQQRKHFMLI-SJYYZXOBSA-N (2s,3r,4s,5r)-2-[(3r,4r,5r,6r)-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)OC1 LGQKSQQRKHFMLI-SJYYZXOBSA-N 0.000 claims description 2
- FVVCFHXLWDDRHG-UPLOTWCNSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O1 FVVCFHXLWDDRHG-UPLOTWCNSA-N 0.000 claims description 2
- LGQKSQQRKHFMLI-UHFFFAOYSA-N 4-O-beta-D-xylopyranosyl-beta-D-xylopyranose Natural products OC1C(O)C(O)COC1OC1C(O)C(O)C(O)OC1 LGQKSQQRKHFMLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- SQNRKWHRVIAKLP-UHFFFAOYSA-N D-xylobiose Natural products O=CC(O)C(O)C(CO)OC1OCC(O)C(O)C1O SQNRKWHRVIAKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 claims description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 2
- -1 sachet Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010067994 Mucosal atrophy Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 7
- 208000005634 blind loop syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 2
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000002181 esophagogastroduodenoscopy Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010070545 Bacterial translocation Diseases 0.000 description 1
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000218218 Ficus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 description 1
- 206010027423 Metabolic alkalosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000007375 bacterial translocation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 description 1
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000002575 gastroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 1
- 208000023112 overgrowth syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000004203 pyloric antrum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/732—Pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/733—Fructosans, e.g. inulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
- A61K2035/115—Probiotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
製薬産業に関係し、胃食道逆流性疾患治療用の医薬組成物を提供する。少なくとも１種のプロトンポンプ阻害剤と少なくとも１種のプレバイオティクスとから成り、この組成物中のプロトンポンプ阻害剤の含有量は０．０５〜０．２５％ｗ／ｗ、プレバイオティクスは１０〜９５％ｗ／ｗ、賦形剤は最高１００％ｗ／ｗからの差引残分である。ヘリコバクター ピロリ菌のトランスロケーションが防止され、Ｈ．ピロリ菌を検出し、細菌根絶治療を行う必要がなくなり、プロトンポンプ阻害剤を使用した長期にわたる療法の安全性が改善され、また胃粘膜の萎縮及び胃がん発症リスクが回避される。【選択図】なし
Description
本発明は、医学及び薬理学、すなわち胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）治療のための製剤−医薬組成物（薬組成物（ｐｈａｒｍｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ））に関する。
胃食道逆流性疾患は慢性の再発性疾患である。食道・胃・十二指腸領域の運動−排除機能が損なわれることで胃又は十二指腸の内容物が食道に戻ってしまう（逆流）ことを特徴とし、患者を悩ます症状及び／又は合併症の発生となって表れる（酸依存性及びヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）菌関連疾患の診断及び治療基準（第４回モスクワ会議）。非特許文献１。）
この疾患は、胃腸器官で最もよく起きる機能障害である。疫学的な調査から、ＧＥＲＤの有病率（直近１２カ月以内に胸焼け及び／又は逆流が１週間に１回以上）は欧州、南北アメリカ諸国において１０〜２０％、アジアで５％、モスクワで最高２３．６％、ロシアでは１３．３％であることが判明している（ＭＥＧＲＥの調査）。
現在、Ｈ．ピロリ菌への感染及びＨ．ピロリ菌の除菌は共にＧＥＲＤに無関係であるとされているが、集団におけるＨ．ピロリ菌感染率とＧＥＲＤ有病率との間には逆相関が認められることから、Ｈ．ピロリ菌がある種の「保護」的な役割を果たしている可能性がある。しかしながら、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を使用して酸産生を大きく、長期にわたって薬剤的に抑制すると、Ｈ．ピロリ菌は胃前庭部から胃体部へと広がる（トランスロケーション）。これが胃の特殊な腺の喪失過程を加速させ、萎縮性胃炎、またおそらくは胃がんの発症につながる可能性がある。したがって、長期にわたる抗分泌治療を必要とする（通常は逆流性食道炎及びバレット食道において）ＧＥＲＤ患者をＨ．ピロリ菌感染の有無について診断し、Ｈ．ピロリ菌が検出されたら除菌する（マーストリヒト−４コンセンサス（２０１２）、酸依存性疾患の診断及び治療についての第４回モスクワ合意（２０１０））。このようなアプローチの妥当性は、様々な集団におけるＨ．ピロリ菌への高い感染率に関連している。Ｈ．ピロリ菌は地球上の人口のほぼ半数の胃内に存在していると証明されている（非特許文献２）。
つまり、ＧＥＲＤを治療するためにＨ．ピロリ菌を除菌する必要があるのではなく、細菌のトランスロケーションの防止とその結果としての炎症の広がり及び胃粘膜の萎縮の防止を目的としており、これが今度は胃がんの発症を防止する。
現在、Ｈ．ピロリ菌根絶療法の標準的なレジメンでは、２〜３種類の抗生物質を同時に服用する（マーストリヒト−４（非特許文献３））。
このような療法は著しい副作用を伴うことが多い。診療において抗生物質が広く用いられているため（抗生物質は細菌根絶治療レジメンの根幹をなす）、世界中の人々がこれらの抗菌剤への耐性を強めつつあり、用いる根絶スキームの有効性が低下している。このような状況において、ＧＥＲＤ患者の治療から抗生物質を用いた療法を排除できることは、臨床的に極めて重要である。
従来技術から、ＧＥＲＤ治療へのＰＰＩの使用が公知である（特許文献１〜３）。
診療にＰＰＩを導入してから、世界におけるその使用量は年々増加しつつある。ＰＰＩの使用量の増加に加えて、長期にわたるＰＰＩ投与を必要とする患者の数も増大している。これに関し、治療安全性の問題は大きな関心事項である。ＰＰＩを長期にわたって摂取することの潜在的なリスクは、様々な形で酸産生の長期にわたる抑制、消化機能障害及び食品と共に口に入る病原体の不活性化に関係している。これがＰＰＩ療法が細菌性腸管感染症及び腸内細菌異常増殖症候群発症のリスクの高さに関連している理由である。
保護酸バリアが低下すると、口腔及び上気道の細菌は胃、次に小腸に定着できるようになる（Ｐａｒｆｅｎｏｖ Ａ．Ｉ．，２００２）。例えば、健康な人間が２０ｍｇのオメプラゾールを毎日服用すると、十二指腸及び空腸内の細菌量は約２桁、増加することは公知である（Ｓ．Ｊ．Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。
従来技術から、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）及びプレバイオティクスを含有する組成物を胃潰瘍及び十二指腸の治療に適用することは公知である（特許文献４〜５）。この特許は、この組成物をＧＥＲＤ治療に適用する可能性を明らかにはしていない。この特許に記載の投薬レジメン（２〜４週間の短期）では潰瘍性疾患を効果的に治療できるものの、ＧＥＲＤ患者を長期にわたって治療する場合（少なくとも８週間）に萎縮過程及び胃がんの発症を防止しない。
ＧＥＲＤ治療用の、プロトンポンプ阻害剤及び第２の活性物質を含有する医薬組成物も公知である。この場合は、炭酸水素ナトリウムＯｐｔｉｍａ Ｆｉｃｕｓを第２の活性物質として使用する（特許文献６〜８）。
これらの組成物の欠点は、どの組成物も腸内細菌異常増殖症候群の発症及びＨ．ピロリ菌のトランスロケーションの発生を防止せず、したがって胃がんの発症も妨げないことである。同時に、これらの組成物は、ＧＥＲＤの臨床経過を悪化させ得る。したがって、例えば、胃内での炭酸水素ナトリウムの中和は胃の内容物の逆流を引き起こし、これはＧＥＲＤ患者の病状の悪化及び／又は増悪につながり得る。炭酸水素ナトリウムを含有する薬剤の長期にわたる投与は、代謝性アルカローシスの発症につながる。
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１０；５：ｐｐ．１１３−１１８
Ｅｖｅｒｈａｒｔ Ｊ．Ｅ．／／Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒ．−２０００．−Ｖ．２９．−ｐｐ．５５９−５７８
Ｍａｌｆｅｒｔｈｅｉｎｅｒ Ｐ．，Ｍｅｇｒａｕｄ Ｆ．，Ｏ’Ｍｏｒａｉｎ Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ−ｔｈｅ Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ ＩＶ．／Ｆｌｏｒｅｎｃｅ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｒｅｐｏｒｔ．Ｇｕｔ ２０１２；６１：６４６−６６４
本発明の目的は、Ｈ．ピロリ菌のトランスロケーション及び腸内細菌異常増殖症候群の発症を防止する、ＧＥＲＤ治療用の有効な配合剤を創薬することである。
本発明による成果は、Ｈ．ピロリ菌のトランスロケーション問題が乳酸桿菌の胃前庭部での定着及びＰＰＩでの治療におけるＨ．ピロリ菌の競合的阻害を通じて解決されるため、Ｈ．ピロリ菌を検出して細菌根絶治療を行う必要がないことにある。加えて、ＰＰＩを使用した長期にわたる療法の安全性が改善される。この場合、胃粘膜の萎縮は起きず、結果的に胃がん発症リスクが上昇しない。
本発明は、胃食道逆流性疾患治療用の医薬組成物が、少なくとも１種のプロトンポンプ阻害剤と少なくとも１種のプレバイオティクスとを、以下の組成物成分含有量（％ｗ／ｗ）で含有することである。
プロトンポンプ阻害剤：０．０５〜２５
プレバイオティクス：１０〜９５
賦形剤：１００からの差引残分
プロトンポンプ阻害剤：０．０５〜２５
プレバイオティクス：１０〜９５
賦形剤：１００からの差引残分
本発明の特定の実施形態において、組成物は、脂肪族アルコール類、すなわちキシリトール、ソルビトール、ラクチトールのプレバイオティクスを含有する又は二糖及び三糖類、すなわちラクツロース、ラクトスクロース、メリビオース、キシロビオース、スタキオース、ラフィノースのプレバイオティクスを含有する又はオリゴ糖類、すなわちフラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マルトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖のプレバイオティクスを含有する又は多糖類、すなわちアラビノガラクタン、ペクチン、プルラン、イヌリンのプレバイオティクスを含有する。
本発明の特定の実施形態において、組成物は、以下の群：オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エスオメプラゾール及びデクスランソプラゾールのプロトンポンプ阻害剤を含有し得る。
組成物は好ましくは経口剤形：経口懸濁液、経口溶液、カプセル、錠剤、粉末、サシェ、ペレット、顆粒で形成される。
請求の発明の本質は、方法の一部において、胃食道逆流性疾患の治療方法を表明することであり、Ｈ．ピロリ菌の存在は、Ｈ．ピロリ菌の胃前庭部から胃体部へのトランスロケーションに関連したリスクを防止するためのその根絶を必要とせず、少なくとも１日１回、疾患の形態によって決定されるが４週間以上である期間にわたって発明の請求項１〜４のいずれか一項にしたがって製造される医薬組成物「プロトンポンプ阻害剤＋プレバイオティクス」を腸に投与することで達成される。
組成物は、プロトンポンプ阻害剤、すなわちオメプラゾールを１０〜４０ｍｇ又はパントプラゾールを２０〜８０ｍｇ又はランソプラゾールを３０〜６０ｍｇ又はラベプラゾールを１０〜６０ｍｇ又はエスオメプラゾールを２０〜８０ｍｇの量で含有し得る。
プレバイオティクスは、大腸内の常在性微生物個体群の１種以上の細菌種の成長及び／又は代謝活性を選択的に刺激することで健康の改善に貢献する不消化性食品成分である（Ｇｉｂｓｏｎ Ｇ．Ｒ．，Ｒｏｂｅｒｆｒｏｉｄ Ｍ．Ｂ．，１９９５）。食物繊維は、消化酵素の影響下にある小腸では消化されず、変化することなく結腸に進む。結腸下部において、オリゴ糖はビフィズス菌及び乳酸桿菌により発酵する。これは総細菌量の増加、免疫系の刺激、腸運動の増加及び消化管の機能活動の更なる正常化につながる。
プレバイオティクス（例えば、ラクツロース、フラクトオリゴ糖等）の請求の技術的成果の達成における役割は胃前庭部及び十二指腸内の患者の常在乳酸桿菌の成長を能動的に刺激することにあり、その結果、ヘリコバクター・ピロリ菌の成長が競合的に阻害される。これがトランスロケーションが防止される主な要因であり、場合によっては病原菌を根絶させる。薬剤の経口投与後、胃及び十二指腸内では、患者の常在乳酸桿菌が活発に増殖し始め（すなわち、異常増殖が起きる）、抗生物質での抗菌療法を行なわずともヘリコバクター・ピロリ菌の成長及び増殖が阻害される。
感染からの保護における主な役割は、生物の定着抵抗性（ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）を確保する共生の微生物個体群が果たす。定着抵抗性とは、正常な微生物個体群の安定性を確保し且つ宿主生物への病原体又は日和見病原体の定着を防止する一連のメカニズムを意味する。
研究から（Ｃａｓｔａｇｌｉｕｏｌｏ Ｉ．，Ｒｉｅｇｌｅｒ Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｍａｄｓｅｎ Ｋ．，Ｃｏｒｎｉｓｈ Ａ．ｅｔ ａｌ．，２００１）、ビフィズス菌及び乳酸菌が病原体の付着を阻害し、細菌毒素を中和し、また粘液バリアのバリア機能を増強することが判明している。
乳酸桿菌は、基質をめぐる競合、抗菌物質、例えばバクテリオシンの産生及び免疫の刺激により潜在的な病原菌の成長を防止することができる。
より多くのＨ．ピロリ菌が定着することで無菌マウスは続いて急性胃炎を発症したが、Ｈ．ピロリ菌は、ラクトバチルス・サリバリウス（Ｌａｃｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）に感染したＢＡＬＢ／ｃ系ノトバイオートマウスの生物に定着することができないと判明している。Ｈ．ピロリ菌感染後にラクトバチルス・サリバリウスを導入すると、Ｈ．ピロリ菌の定着が排除された。
インビトロ及びインビボでの乳酸桿菌がＨ．ピロリ菌に及ぼす影響についての研究に費やされた作業の殆どは、外来性の乳酸桿菌培養物の導入を伴って行われた。インビトロでの条件下、ヘリコバクター・ピロリ菌の成長の競合的阻害が証明された。
数多くの研究において、プレバイオティクスがビフィズス菌及び乳酸菌の成長を刺激することが証明されている。例えば、Ｐｒｏｂｅｒｔ，Ｈ．Ｍ．，Ｇｉｂｓｏｎ，Ｇ．Ｒ．，２００２の研究は、プレバイオティクスによるビフィズス菌及び乳酸菌の成長の刺激について示した。腸管内のビフィズス菌及び乳酸桿菌のレベル上昇が、プレバイオティクスを投与された健康な人間から採取された便サンプルにおいて観察された。
ビフィズス菌及び乳酸菌の数の増加は、フラクトオリゴ糖で富化したイヌリンを２週間にわたって用量１５ｇ／日で投与された患者の胃腸粘膜においても見られた。
１日３ｇの用量でヒトに投与されたラクツロースのプレバイオティクス効果についての研究は、ビフィズス菌及び乳酸桿菌の数における著しい増加及びクロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、バクテロイド、腸内細菌科及び連鎖球菌の数の減少を示した。
プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エスオメプラゾール）は、ＧＥＲＤ治療に最も効果的である。ＰＰＩの治療効果は、逆流物が損傷を引き起こす可能性を低下させることをベースとしており（酸産生の阻害を通じた逆流物の減少及び組成物による逆流物変性）、それによって症状が治まり、損傷を受けた食道粘膜が治癒する条件が作り出される。ＰＰＩは、食事の２０〜３０分前に１日１〜２回の用量で処方される。基本的な治療コースの期間は少なくとも８週間である。逆流性食道炎の患者においては、治療期間は１２週間に及ぶ。再発性びらん性−潰瘍性の逆流性食道炎及びバレット食道の場合は、標準的なＰＰＩ用量での持続的な支持治療が推奨される。頻繁に再発する内視鏡陰性ＧＥＲＤの場合は、最小限ではあるが有効量のＰＰＩでの持続的な支持治療を適用することを勧める（個別に選択する）。古典的な逆流症候群（内視鏡陰性ＧＥＲＤ形態）の場合は、症状をコントロールしながらの「オンデマンド」のＰＰＩ療法を勧める。
胃食道逆流性疾患を治療するための、本発明による、少なくとも１種のプロトンポンプ阻害剤と少なくとも１種のプレバイオティクスとを含有する（組成物中の成分含有量（％ｗ／ｗ）はプロトンポンプ阻害剤が０．０５〜０．２５％、プレバイオティクスが１０〜９５％であり、賦形剤と合わせて最高１００％）医薬組成物の適用により、ＰＰＩを投与しても胃前庭部から胃体部へのＨ．ピロリ菌のトランスロケーションが起きず、また長期にわたってＰＰＩを摂取しても細菌異常増殖症候群が発症しないという請求の組成物の予期せぬ相乗効果が得られる。請求の発明の実際の実施例として、ＧＥＲＤ治療用の、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）とプレバイオティクスとを含有する医薬組成物についての臨床研究結果を示す。
内視鏡陰性ＧＥＲＤを患った、Ｈ．ピロリ菌に感染した１９〜５０歳の男女１００人の患者について調査した。
患者全員を各１０人の１０のグループに分け、そのうち５つのグループ（Ｉ〜Ｖ）を実験グループ、５つのグループ（ＶＩ〜Ｘ）をコントロールグループとした。
実験グループでは、患者にＰＰＩ及びプレバイオティクスをベースとした請求の製剤を経口投与した。グループＩ：オメプラゾール及びラクツロースを活性成分として含有する組成物。グループＩＩ：パントプラゾール及びラクチトールを活性成分として含有する組成物。グループＩＩＩ：ランソプラゾール及びイヌリンを活性成分として含有する組成物。グループＩＶ：ラベプラゾール及びフラクトオリゴ糖を活性成分として含有する組成物。グループＶ：エスオメプラゾール及びラクツロースを活性成分として含有する組成物。
コントロールグループでは、患者にＰＰＩ単剤療法を経口で施した。グループＶＩ：オメプラゾール。グループＶＩＩ：パントプラゾール。グループＶＩＩＩ：ランソプラゾール。グループＩＸ：ラベプラゾール。グループＸ：エスオメプラゾール。
患者全員が、同様のパターンで治療を受けた。すなわち、患者にプロトンポンプ阻害剤とプレバイオティクスとの組成物を１日２回、５６日間にわたって投与した。
医薬組成物への配合にあたっては、以下のＰＰＩ治療薬量を用いた。
ＧＥＲＤを、以下のデータ：客観的な臨床データ（胸焼けの愁訴及び／又は患者を不快にさせる逆流）；食道胃十二指腸内視鏡検査での食道粘膜の検査；アルギネート試験（物理的な逆流防止効果を有するアルギン酸製剤を１回投与した後のＧＥＲＤ症状の軽減を評価する診断試験）の分析結果に基づいて診断した。一部のケースにおいては、徴候に応じて、２４時間のｐＨモニタリング及び食道内圧測定を行った。
患者全員について、治療前及び治療コース終了から４週間後（１カ月後）に、胃前庭部及び胃体部の生検を行ってヘリコバクター・ピロリ菌の有無について調べた。Ｈ．ピロリ菌の有無は以下を用いて診断した。
１．胃内視鏡検査で得られた胃前庭部及び胃体部粘膜の細胞学的及び組織学的生検
２．ウレアーゼ試験。胃前庭部及び胃体部から得られた粘膜生検試料をヘリコバクター・ピロリ菌に特異的な酵素であるウレアーゼの有無について調べた
１．胃内視鏡検査で得られた胃前庭部及び胃体部粘膜の細胞学的及び組織学的生検
２．ウレアーゼ試験。胃前庭部及び胃体部から得られた粘膜生検試料をヘリコバクター・ピロリ菌に特異的な酵素であるウレアーゼの有無について調べた
患者全員について、生活の質（ＱＯＬ）を、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ）及びＧＳＲＳ質問票にしたがって、治療前及び来診中に評価した。
各患者がインフォームドコンセントの書類にサインをしてスクリーニング検査に合格してから、患者を１０の療法グループの１つにランダムにふりわけた（各グループは１０人の患者から成る）。そのうち５つのグループは実験グループであった（患者は、ＰＰＩ及びプレバイオティクスをベースとした請求の製剤を経口投与された）。
患者は日誌をつけ、毎日、服用時刻、リッカート尺度に準じた疾患の症状の重症度、鼓腸の重症度、排便回数等を記録した。
治療開始後、２週間及び５週間後に患者は再度診療に訪れた。診療中、治療の有効性及び安全性を確認し、加えて、療法が継続可能か否かを判断した。療法開始から５６日後（８週間）、患者は診療に訪れ、治療の有効性及び安全性を評価した後、治療を終了した。治療開始から１１週間後の最後の診療で、Ｈ．ピロリ菌を検出するための胃前庭部及び胃体部の生検を伴う食道胃十二指腸内視鏡検査が行われた。治療コースの前後に（５６日目）、患者全員が、腸内細菌異常増殖症候群の発症の有無についての水素呼気試験を受けた。
臨床研究の結果からわかるように、ＧＥＲＤ治療に使用した請求の医薬組成物はＨ．ピロリ菌に対して高い治療有効性を有し、また十二指腸の細菌個体群にプラスの効果を有する。請求の医薬組成物は乳酸桿菌の成長を刺激することで、組成物の効率の良さの決め手の１つである腸内細菌異常増殖症候群の発症を防止する。これらの効果は、胃前庭部から胃体部へのＨ．ピロリ菌のトランスロケーションがないこと、腸内細菌異常増殖症候群の発症の防止及び療法によって引き起こされる副作用の著しい減少となって表れた。ＧＥＲＤの主な症状に関係した請求の組成物の治療有効性は、ＰＰＩを単独で用いる標準的な療法より安全面において優れている（表１〜１０）。
臨床試験の結果は、ＰＰＩ及びプレバイオティクスを活性成分として含有する請求の医薬組成物の経口投与によるＧＥＲＤ治療の有効性を客観的に実証している。治療することによるＱＯＬの上昇はグループ間で同等であった。治療レジメンで用いたプレバイオティクスが胃前庭部から胃体部へのＨ．ピロリ菌のトランスロケーション頻度を乳酸桿菌の胃前庭部での定着及びＨ．ピロリ菌の競合的阻害を通じて低下させたことは注目に値する。加えて、プレバイオティクスで治療した患者では腸内細菌異常増殖症候群の頻度が低下した。これは患者の正常な常在細菌個体群の成長が刺激されたことに起因する。
プロトンポンプ阻害剤及びプレバイオティクスの相乗効果による上部消化管における高い臨床効率及び安全性、薬剤副作用がないことは、請求の組成物が、従来技術からはこれまで知られていなかった、ＧＥＲＤにとって有望な新しい治療法であることを示している。
本発明の組成物は、標準的な設備の製薬工場で製造可能である。
Claims (5)
- 少なくとも１種のプロトンポンプ阻害剤と少なくとも１種のプレバイオティクスとを含有し、
以下の組成物成分含有量（％ｗ／ｗ）：
プロトンポンプ阻害剤＝０．０５〜２５
プレバイオティクス＝１０〜９５
賦形剤＝１００から上記の差引残分
である
ことを特徴とする胃食道逆流性疾患治療用の医薬組成物。 - 脂肪族アルコール類、すなわちキシリトール、ソルビトール、ラクチトールのプレバイオティクスを含有する又は二糖及び三糖類、すなわちラクツロース、ラクトスクロース、メリビオース、キシロビオース、スタキオース、ラフィノースのプレバイオティクスを含有する又はオリゴ糖類、すなわちフラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マルトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖のプレバイオティクスを含有する又は多糖類、すなわちアラビノガラクタン、ペクチン、プルラン、イヌリンのプレバイオティクスを含有する
請求項１に記載の医薬組成物。 - 以下の群：オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エスオメプラゾール及びデクスランソプラゾールのプロトンポンプ阻害剤を含有する
請求項１に記載の医薬組成物。 - 経口剤形：経口懸濁液、経口溶液、カプセル、錠剤、粉末、サシェ、ペレット、顆粒で形成される
請求項１に記載の医薬組成物。 - Ｈ．ピロリ菌の存在が、細菌の胃前庭部から胃体部へのトランスロケーションに関連したリスクを防止するためのその根絶を必要とせず、少なくとも１日１回、疾患の形態によって決定される４週間以上である期間にわたって、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物「プロトンポンプ阻害剤＋プレバイオティクス」を腸に投与する
ことを特徴とする胃食道逆流性疾患の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012137067 | 2012-08-30 | ||
| RU2012137067/15A RU2501549C1 (ru) | 2012-08-30 | 2012-08-30 | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| PCT/RU2013/000738 WO2014035295A1 (ru) | 2012-08-30 | 2013-08-22 | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015526512A true JP2015526512A (ja) | 2015-09-10 |
Family
ID=49785069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015529748A Pending JP2015526512A (ja) | 2012-08-30 | 2013-08-22 | 胃食道逆流性疾患治療用の医薬組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9713610B2 (ja) |
| EP (1) | EP2891483A4 (ja) |
| JP (1) | JP2015526512A (ja) |
| CN (1) | CN104602671A (ja) |
| CA (1) | CA2891457A1 (ja) |
| EA (1) | EA201500181A1 (ja) |
| IN (1) | IN2015DN01160A (ja) |
| PH (1) | PH12015500351A1 (ja) |
| RU (1) | RU2501549C1 (ja) |
| WO (1) | WO2014035295A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3335716A1 (en) * | 2016-12-15 | 2018-06-20 | Indena S.p.A. | Process for the preparation of powder compositions |
| CN108159059A (zh) * | 2017-12-15 | 2018-06-15 | 哈尔滨珍宝制药有限公司 | 一种包含埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法 |
| RU2695067C1 (ru) * | 2019-04-30 | 2019-07-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" | Способ лечения дуоденогастроэзофагеального рефлюкса |
| US20220409646A1 (en) * | 2021-06-09 | 2022-12-29 | Isothrive Inc. | Maltosyl-isomalto-oligosaccharides reduce symptoms of gastroesophageal reflux disease |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002501897A (ja) * | 1998-01-30 | 2002-01-22 | セプラコール， インク． | Ｒ−ランソプラゾール組成物及び方法 |
| JP2007510733A (ja) * | 2003-11-05 | 2007-04-26 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤および睡眠剤の併用 |
| JP2007522217A (ja) * | 2004-02-10 | 2007-08-09 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ |
| JP2011137014A (ja) * | 2003-02-24 | 2011-07-14 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | テナトプラゾールの光学異性体および治療におけるその使用 |
| EP2415475A2 (en) * | 2009-03-30 | 2012-02-08 | Dikovskiy, Aleksander Vladimirovich | Pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor and a prebiotic for the treatment of ulcerous lesions of the stomach and duodenum |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994003184A1 (en) | 1992-07-31 | 1994-02-17 | Neose Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating and inhibiting gastric and duodenal ulcers |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| JP2002515448A (ja) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | アフトン・コーポレーシヨン | 食道逆流病の処置法 |
| UA72748C2 (en) | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| AU2002366796A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Eisai Co. Ltd | Methods using proton pump inhibitors |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US20060165824A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | The Procter & Gamble Company | Compositions, kits, and methods for enhancing gastrointestinal health |
| CN101460183A (zh) * | 2006-04-10 | 2009-06-17 | 亚历山大·弗拉基米罗维奇·迪科夫斯基 | 肠道吸附剂和益生素组合物、用药形式及消化道紊乱的预防和治疗方法 |
| CN101317604B (zh) * | 2008-07-09 | 2011-07-20 | 内蒙古蒙牛乳业（集团）股份有限公司 | 一种添加益生元适合孕妇饮用的液态奶 |
| EP2208500A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-21 | Bionap S.r.L. | Compositions for the treatment of gerd (gastroesophageal reflux disease) |
-
2012
- 2012-08-30 RU RU2012137067/15A patent/RU2501549C1/ru active IP Right Revival
-
2013
- 2013-08-22 EP EP13832613.7A patent/EP2891483A4/en not_active Withdrawn
- 2013-08-22 CA CA2891457A patent/CA2891457A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-22 EA EA201500181A patent/EA201500181A1/ru unknown
- 2013-08-22 CN CN201380042948.7A patent/CN104602671A/zh active Pending
- 2013-08-22 US US14/422,447 patent/US9713610B2/en active Active
- 2013-08-22 JP JP2015529748A patent/JP2015526512A/ja active Pending
- 2013-08-22 WO PCT/RU2013/000738 patent/WO2014035295A1/ru active Application Filing
-
2015
- 2015-02-12 IN IN1160DEN2015 patent/IN2015DN01160A/en unknown
- 2015-02-18 PH PH12015500351A patent/PH12015500351A1/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002501897A (ja) * | 1998-01-30 | 2002-01-22 | セプラコール， インク． | Ｒ−ランソプラゾール組成物及び方法 |
| JP2011137014A (ja) * | 2003-02-24 | 2011-07-14 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | テナトプラゾールの光学異性体および治療におけるその使用 |
| JP2007510733A (ja) * | 2003-11-05 | 2007-04-26 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤および睡眠剤の併用 |
| JP2007522217A (ja) * | 2004-02-10 | 2007-08-09 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤、緩衝剤および非ステロイド系抗炎症薬の組み合わせ |
| EP2415475A2 (en) * | 2009-03-30 | 2012-02-08 | Dikovskiy, Aleksander Vladimirovich | Pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor and a prebiotic for the treatment of ulcerous lesions of the stomach and duodenum |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GASTROENTEROLOGY, 2010, VOL.138, ISSUE5, SUPPLEMENT1, PAGE S-649, W1090, JPN6016022147, ISSN: 0003337758 * |
| 口腔・咽頭科、２０１１年、VOL.24,NO.1,P.45-52, JPN6016022150, ISSN: 0003337759 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2891483A4 (en) | 2016-05-04 |
| IN2015DN01160A (ja) | 2015-06-26 |
| US20150202192A1 (en) | 2015-07-23 |
| PH12015500351A1 (en) | 2015-04-20 |
| EP2891483A1 (en) | 2015-07-08 |
| CN104602671A (zh) | 2015-05-06 |
| WO2014035295A1 (ru) | 2014-03-06 |
| RU2501549C1 (ru) | 2013-12-20 |
| US9713610B2 (en) | 2017-07-25 |
| EA201500181A1 (ru) | 2015-05-29 |
| CA2891457A1 (en) | 2014-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Derikx et al. | Probiotics and prebiotics in ulcerative colitis | |
| KR101228608B1 (ko) | 프로바이오틱 박테리아 기초 조성물 및 호흡기 병리 및/또는 감염의 예방 및/또는 치료 및 장 기능성 개선에 있어서 그들의 용도 | |
| Çekin et al. | Use of probiotics as an adjuvant to sequential H. pylori eradication therapy: impact on eradication rates, treatment resistance, treatment-related side effects, and patient compliance | |
| Bytzer et al. | Treatment of Helicobacter pylori | |
| RU2685226C2 (ru) | Композиция, содержащая пробиотические бактерии, способная восстанавливать барьерный эффект желудка, утраченный в процессе фармакологического лечения повышенной кислотности желудка | |
| Safe et al. | Widespread use of gastric acid inhibitors in infants: are they needed? Are they safe? | |
| ES2527470T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la bomba de protones y un prebiótico para el tratamiento de lesiones ulcerosas del estómago y el duodeno | |
| JP2015526512A (ja) | 胃食道逆流性疾患治療用の医薬組成物 | |
| Chitapanarux et al. | Effect of Bifidobacterium longum on PPI-based triple therapy for eradication of Helicobacter pylori: a randomized, double-blind placebo-controlled study | |
| Horvath et al. | Probiotics, prebiotics, and dietary fiber in the management of functional gastrointestinal disorders | |
| Castro-Fernández et al. | Efficacy of triple therapy with a proton pump inhibitor, levofloxacin, and amoxicillin as first-line treatment to eradicate Helicobacter pylori | |
| CN110448569B (zh) | 一种具有止泻功效的组合物及其制备方法和其应用 | |
| Chatterjee | Nutritional implications of GI-related scleroderma | |
| RU2713154C1 (ru) | Антихеликобактерное средство и способ его применения | |
| BR112020006694A2 (pt) | uma composição farmacêutica compreendendo um probiótico e um prebiótico para prevenir a aquisição de ou para tratar infecções resistentes a fármacos | |
| Namiot et al. | Vitamin C does not improve the efficacy of Helicobacter pylori eradication in smokers | |
| Miller et al. | Management of the gastrointestinal tract in | |
| RU2329803C1 (ru) | Способ лечения туберкулеза легких | |
| Morozov | Helicobacter Pylori Eradication-A New Look at Old Problems | |
| Rustamov et al. | Probiotics as an anti-helicobacter remedy in the treatment of patients with duodenal ulcer | |
| Lionetti et al. | Probiotics and Helicobacter pylori | |
| Ameen et al. | The Effect of Probiotic Supplement as Adjuvant Therapy on Dyspeptic Symptoms and Quality of Life during Helicobacter pylori Eradication Therapy in a Sample of Iraqi Patients with Peptic Ulcer Disease | |
| Rustamov et al. | Elaboration of optimal helicobacter pylori eradication regimens in duodenal ulcer patients. Use of nonpharmacologic methods | |
| Quigley | Functional gastrointestinal disorders in adults | |
| CN104906577B (zh) | 一种根除幽门螺杆菌的药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150722 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160614 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160914 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20160914 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160914 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161025 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170110 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170410 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170511 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170609 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170905 |