JP2015524551A - アルツハイマー病及び軽度認知障害関連トロポミオシンアイソフォーム - Google Patents
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Abstract
Description
カーの使用が増加しつつある。ADのタンパク質バイオマーカー、特に血液及び尿等の容易に接近可能な生体液体中に存在するADのタンパク質バイオマーカーの特定は、現行診断法の望ましい有効な代替法である。トロポミオシンは、2つのα−ヘリックスで構成される繊維状分子である。トロポミオシンは、全ての細胞タイプに広く分布しており、筋フィラメントアクチン及びミオシンの短縮を制御している。哺乳動物では、4つの高度に保存された遺伝子の異なるスプライシングにより、40個を超えるアイソフォームが生じる可能性がある(Schevzov et al. 2005)。更に、各アイソフォームは、程度は様々であるが、リン酸化及びグリコシル化を含む翻訳後修飾にかけられている場合がある。タンパク質分離及び特定で使用される最も一般的な分析技術のうちの2つは、2次元ゲル電気泳動(2−D DIGE)及び2Dウエスタンブロットである。欧州特許第2293075号では、2−D DIGEを使用して、血小板試料中のADバイオマーカー候補が特定されており、2つのトロポミオシンアイソフォームが強調されており、それらには、Swissprot/Uniprot受入番号P07951及びNCBI/Genbank受入番号BAB14554/AK023385が割り当てられている。
のトロポミオシンアイソフォームP09493−3及びP09493−1の濃度レベルを変更する作用剤を提供する。
エキソン1a:−Leu−Asp−Lys−Glu−Asn−Ala−Leu−Asp−Arg−Ala−Glu−Gln−Ala−Glu−Ala−Asp−Lys−Lys−Ala−Ala−(配列番号1)
エキソン9d:−Glu−Lys−Val−Ala−His−Ala−Lys−Glu−Glu−Asn−Leu−Ser−Met−His−Gln−Met−Leu−Asp−Gln−Thr−Leu−Leu−Glu−Leu−Asn−Asn−Met−(配列番号2)
用されるバイオマーカーの診断能力(例えば、ROC曲線分析並びに感度及び特異性により評価される)次第では、生化学的バイオマーカー試験は、AD又はMCIを診断するために使用される主診断ツールとなり得る可能性がある。検出しようとするトロポミオシンアイソフォームは、エキソン1a及び随意にエキソン9dを含み、トロポミオシンアイソフォームP09493−3は、エキソン1a及び9dを含むが、トロポミオシンアイソフォームP09493−1には、エキソン1aが組み込まれているが、エキソン9dは組み込まれていない。検出及び測定しようとするトロポミオシンアイソフォームは、好ましくは、患者の血液試料に由来する血小板に由来する。MCI及びAD患者では、P09493は、対照値と比較して、著しい濃度増加を示すことが示されている。
、ヒト化抗体、及び標的の所与のエピトープの認識に必要なドメインを含む融合タンパク質が含まれる。好ましくは、本発明の状況における抗体への言及は、モノクローナル抗体を指す。また、抗体は、放射性核種、フルオロフォア、又は色素を含むが、これらに限定されない、診断効果のある種々のリポーター部分に結合されていてもよい。また、抗体への言及は、短鎖可変断片及び「完全」抗体の他のサブ構造変異体を含む。当業者であれば、本発明の方法及びキットに応用される抗体には、エキソン1a及び随意に9dを認識することが必要とされることを認識するだろう。そのような認識は、完全なエキソンアミノ酸配列又はエキソン配列のサブセットを認識する各エキソン特異的抗体を含むことができる。例えば、抗体により認識されるエキソン1aのサブセットは、7個のアミノ酸しか含んでいなくても、依然としてエキソン1aに特異的である場合がある。本発明で使用するのに好適な他のプローブは、アプタマー、分子インプリンティングポリマー等の、P09
493を認識可能な分子である。
治験母集団
アルツハイマー患者:47人のAD患者が治験に登録した。CERAD(Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease)の神経心理学的テストバッテリーを、血液採取した日に実施した。患者はいずれも、AD関連薬物治療、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤又はメマンチンでの治療を受けていなかった。更に、認知症患者は、Mao−B発現に影響を及ぼした可能性がある一貫した慢性抗精神病薬治療を受けなかった。認知障害の他の原因(例えば、脳卒中又は腫瘍)を除外するために、患者は全て、代わりにコンピュータ断層撮影を受けた2人の患者(閉所恐怖症、金属移植片)を除いて、脳の構造的画像走査(磁気共鳴画像法)を受けた。CERAD診断基準(http://cerad.mc.duke.edu/Assesment.htm/)、例えば、病歴、脳画像化、及び神経心理学的CERADテストバッテリーに基づき、以下の診断を実施した:47人のAD(9人は剖検で確認)。神経病理学的な死後検査を、合計13人の患者で実施した。患者は、血液試料採取の10〜18か月後に死亡した。臨床的にADの疑いがある47人の患者のうちの9人では、神経病理学的に臨床診断を確認し、13例の血管性認知症(VD)症例のうちの4例は、混合型認知症(AD及びVD)の神経病理学的基準を満たしていた。神経病理学的検査は、ヘマトキシリン/エオシン染色、改良型ビールショースキー含侵法(modified Bielschowsky impregnation)、及びタウタンパク質(抗体AT−8、Innogenetics社、ヘント、ベルギー)、β−アミロイド(クローン4G8、Signet Labs社、デダム、マサチューセッツ州)、及びα−シヌクレイン(モノクローナル及びポリクローナル抗体、Chemicon社、テメキュラ、カリフォルニア州)の免疫組織化学法を含む、標準的プロトコールに従った。神経病理学的診断は、CERADスコアを含む、ADの確立されている死後コンセンサス診断基準により実施した。AD症例は、CERAD C及びBraakステージV/VIに特徴的な神経病理を示し、したがって、NIA−レーガン研究所「認知症」診断基準によりADの可能性が高いことを満たしていた。対照:ADの対照群は、神経変性疾患又は認知障害の徴候のない、年齢及び性別を一致させた49人の被験者)だった。被験者は全て、経験を積んだ心理学者により面接検査を受け、神経心理学的検査(MMSE)を実施した。本発明者らの治験に含まれた個人は全て非喫煙者だった。軽度認知障害は、Petersen et al(1999年及び2004年)に従って定義した。
プロトコールは、組織内倫理委員会により承認され、治験は、2000年に改訂されたヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。治験の目的及び手順を説明した後、各被験者又は後見人からインフォームドコンセントを得た。
血液は、抗凝血剤(血液との混合比1:9)として0.129mol/Lのクエン酸ナトリウムを含有する減圧チューブ(Greiner Bio−One GmbH社、クレムスミュンスター、オーストリア)の中に、血流を滞留させずに肘正中静脈から採取した。採取した最初のチューブは、静脈穿刺に由来するあらゆる組織汚染を回避するために廃棄した。差次的なヘモグラムを、MicroDiff 18血液分析器(Coulter
Electronics社、マイアミ、フロリダ州、米国)で実施した。血小板単離手順及びタンパク質沈殿は、以前に記載されている通りに実施した[31]。手短かに言えば、4℃で一晩振とうすることにより、7M尿素、2Mチオ尿素、4%CHAPS、20mM Tris−HCl(pH8.5)を含有する変性2−D試料緩衝液に、ペレットを再溶解させた。100×106個の血小板当たり70マイクロリットルの試料緩衝液を使用した。再溶解した試料中のタンパク濃度は、標準タンパク質としてBSAを用いたクーマシーブリリアントブルータンパク質アッセイキット(Pierce Biotechnology社、ロックフォード、イリノイ州、米国)を使用して、三重反復で決定した。適切に希釈すれば、2−D試料緩衝液成分は、タンパク質アッセイに干渉しない。したがって、試料を、PBSで1:20に希釈し、5%の2−D試料緩衝液をBSA標準物質に添加した。2D DIGE分析用の内部標準は、同じ総タンパク量の各治験試料を貯留することにより構成した。一定分量の内部標準及び治験個人試料を、−80℃で保管した。蛍光性シアニン色素(CyDyes、GE Healthcare社、ウプサラ、スウェーデン)でのタンパク質標識を、電気泳動の前に、製造業者の指示書をわずかに変更して実施した。CyDye対タンパク質の比率は、タンパク質1μg当たり5pmolの色素に低減させた。内部標準をCy2で標識し、試料を、Cy3又はCy5で交互に標識した。リアルタイム定量的逆転写PCR(qRT−PCR)の場合、全RNAを、以前に記載されているように、ゲルろ過した血小板から抽出した。
電気泳動及びゲル画像処理を、以前に記載されているように実施した。手短かに言えば、24cm pH4〜7 9 IPG−Drystripを、色素標識試料を含有する改良再水和溶液(7M尿素、2Mチオ尿素、4%CHAPS、70mM DTT、及び0.5%両性電解質pH4〜7)で受動的に再水和させた。その後、1色素標識タンパク質当たり25μgを、受動的再水和によりアプライした。等電点電気泳動を、30kVhに達するまで実施した。第2の次元では、11.5%のSDS−PAGE(10℃にて、35Vで1時間、50Vで1.5時間、及び最後に110Vで16.5時間)を実施し、ゲルを、Typhoon9410画像化器(GE Healthcare社、ウプサラ、スウェーデン)を使用して、100μmの解像度で走査した。スポットの検出は、DeCyderソフトウェアモジュールDifferential In−gel Analysis(バージョン6.00.28;GE Healthcare社、ウプサラ、スウェーデン)を使用し、目標スポット数を2500に設定して、ゲル画像上で実施した。各ゲルを、DeCyderモジュールBiological Variation Analysis(バージョン6.01.02)を使用して、適切なワークスペース及びグループに加え、マスターゲルと一致させた。ゲル画像分析手順は、以前により詳細に記載されていた。
タンパク質を、質量分析により同定した。後者のトリプシンによるタンパク質加水分解物の調製を、以前に記載されているように実施した。ペプチドを、Zorbax 300
SB−C8(5μm、0.3mm×5mm)カラムに負荷し、12分間で0.2%ギ酸及び3%アセトニトリルから0.2%ギ酸及び45%アセトニトリルのグラジエントを使用し、250nl/分の流速で、Zorbax 300SB−C18(5μm、75mm×150mm)カラムを用いて、ナノフロー液体クロマトグラフィー(1100シリーズLCシステム、Agilent社、パロアルト、カリフォルニア州)により分離した。ペプチドの同定は、直交ナノスプレーイオン源を装備したイオントラップ質量分析計(XCT−Plus、Agilent社)を用いた、タンデム型質量分析(MS/MS)断片化解析により達成した。MS/MSデータは、Spectrum Mill MSプロテオミクスワークベンチソフトウェア(バージョンA.03.03、Agilent社)により解釈し、ヒトタンパク質のSwissProtデータベース(バージョン14.3、20,328個のエントリーを含む)を検索し、1.5Daの前駆体質量偏差、0.7Daの産物質量許容誤差、及び70%の最小一致ピーク強度(%SPI)、及び1つの切断不検出を可能にした。以前の化学修飾により、システインのカルバミドメチレーションを、固定修飾として設定した。スコアが13よりも高いペプチドの誤発見率は、一貫して1%未満であり、スコアが13よりも高い2つ以上のペプチドで同定されたタンパク質の場合、99.9%を超える良好な確実性をもたらす。
N末端システイン残基を介してウシ血清アルブミン(BSA)に結合されたH−Cys−Leu−Asp−Lys−Glu−Asn−Ala−Leu−Asp−Arg−Ala−Glu−Gln−Ala−Glu−Ala−Asp−Lys−Lys−Ala−Ala−NH2及びH−Cys−Glu−Lys−Val−Ala−His−Ala−Lys−Glu−Glu−Asn−Leu−Ser−Met−His−Gln−Met−Leu−Asp−Gln−Thr−Leu−Leu−Glu−Leu−Asn−Asn−Met−OHに対応するペプチド配列で、ヒツジを月1回で免疫した。その結果生じた免疫原を、ポリクローナル応答を生成するために、月1回で成体ヒツジに投与した。その後、リンパ球を回収し、ヘテロミエローマ細胞と融合した。その結果生じたハイブリドーマの上清を、マイクロタイタープレートを全長タンパク質でコーティングしたELISAに基づくアッセイを使用して、エキソン特異的抗体の存在についてスクリーニングした。陽性ハイブリドーマを、クローニングして安定化した。その結果生じたモノクローナルハイブリドーマにより産生された抗体を精製し、1次元及び2次元のウエスタンブロッティング(1D及び2D WB)により特徴付け、バイオチップサンドイッチイムノアッセイの開発に使用した。このアッセイを、ELISAイムノアッセイの原理(Fitzgerald et al 2005)
に基づくバイオチップアレイ技術を利用するEvidence Investigator分析器に応用した。
2Dウエスタンブロット解析の場合、第1の次元では、TCAで沈殿させ、尿素/チオ尿素/CHAPSに再溶解した30μgの血小板タンパク質を、24cm、pH4〜7のIPGストリップ(GE Healthcare社)で、IEFにより分離した。第2の次元は、13×16cmのゲルでSDS PAGEにより実施し、分離したタンパク質を、ニトロセルロース膜(Pall社、イーストヒル、ニューヨーク州)に移した。膜上の全タンパク質を、ルテニウム−(II)−Tris−(バソフェナントロリンジスルホナート)(RuBPS)に基づく蛍光色素を使用して染色した。その後、0.3%Tween−20を含有するPBS(PBS−T)中5%脱脂粉乳で、2時間、膜をブロックした。膜をインキュベートすることにより、AD関連トロポミオシンアイソフォームを検出した。a)抗laエキソン検出の場合、HRP標識抗laエキソン抗体(1/1000)、l時間のインキュベーション、ルミノールPLUS/ペルオキシドで検出、10秒間の曝露;b)抗9dエキソン検出の場合、HRP標識抗9dエキソン抗体(1/1000)、l時間のインキュベーション、ルミノールPLUS/ペルオキシドで検出、30秒間〜1
分間の曝露。
エキソン9d特異的捕捉抗体を、バイオチップの表面に固定化するために選択し、エキソン1a特異的検出抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合させて、アッセイトレーサを生成した。これらの免疫試薬を使用して発生したバイオチップイムノアッセイは、4つのAD及びMCI関連P09493トロポミオシンアイソフォームのうちの3つに特異性を示した。1D及び2Dウエスタンブロットにより、エキソン1a及び9dに対して生成された抗体は、スポット2、3、及び4に結合したことを確認した(図1)。また、AD及びMCI試料中の上方制御されたトロポミオシンアイソフォームの各々には、エキソン1aが組み込まれていたことが見出された。質量分析により帰属された、スポット5、6、7、及び8(図1)に対応する4つの他のトロポミオシンアイソフォームは、いずれにもエキソン1aが組み込まれておらず、AD及びMCI試料中で上方制御されなかった。アッセイ感度は、<10ng/mlであり(測定範囲:0〜700ng/ml)、分析内精度は、標準物質レベル濃度の<10%だった。適用した実験条件下では、スポット1、pI=4.5及びMW=約37kDaを有し、スポット2は、pI=4.5及びMW=約37kDaを有し、スポット3は、pI=4.6及びMW=約35kDaを有し、スポット4は、pI=4.56及びMW=約33kDaを有していた。単離した血小板では、最大12μg/mlのレベルが検出された。表1(変化%の列)により、スポット1、2、3、及び4に対応するP09493トロポミオシンアイソフォームは全て、単独で又は組み合わせて、AD及びMCI患者では対照と比較して上方制御されることが確認される。t検定により、スポット2及び4つのスポット全ての組み合わせは、AD及びMCI患者では対照と比較して著しく上方制御されること(P<0.05)が強調されている。本治験の結果は、上方制御されたP09493−3及びP09493−1トロポミオシンアイソフォームの、AD又はMCIの疑いがある患者のin vitro試料中での検出及び測定が、AD及びMCIを予測することを示す。
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Claims (7)
- アルツハイマー病(AD)又は軽度認知障害(MCI)の診断を支援するためのin vitro法であって、患者試料中のP09493−3及び/又はP09493−1に対応する1つ又は複数のトロポミオシンアイソフォームの発現レベルを決定することを含む方法。
- 前記トロポミオシンアイソフォームがP09493−3である、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ又は複数のトロポミオシンアイソフォームの発現レベルが、対照値と比較して増加することが、AD又はMCIであることを示す、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記患者試料が、血液、血清、血漿、又は血小板試料である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- エキソン1aを含まないP09493−3及びP09493−1の共通エピトープに結合する第1のプローブ、及びエキソン1aに特異的に結合する第2のプローブを特徴とする、トロポミオシンアイソフォームP09493−3及びP09493−1に結合するプローブを含むキット。
- 前記プローブが抗体である、請求項5に記載のキット。
- AD又はMCIの治療に使用するための、1つ又は複数のトロポミオシンアイソフォームP09493−3及びP09493−1の濃度レベルを変更する作用剤。
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