JP2015524475A - ヘリコバクター・ピロリ感染の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
VはCH2であり且つWはNRであるか、またはVはNHであり且つWはCHRであり;
XはRまたはS立体配置のCH2及びCHOHから選択され;
ZはQまたはSQであり;ここで
QはC1−C7アルキル、C4−C7シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルメチル、アリール、ヘテロアリールまたはアルアルキルであり、これらの各々は場合により1個以上のハロゲンまたはメチル基で置換されており、または
QはCH2=CH−(CH2)d−またはCH≡C−(CH2)d−であり、ここでdは0、1、2、3、4、5または6であり、または
QはR1−(CH2)a−O−(CH2)b−であり、ここでR1はH、OH、OMe、OEt、OPrまたはOCH2CH2OHであり、aは0、1、2、3、4、5または6であり、bは1、2、3、4、5、6または7であり、Zの鎖長が8個以下のC、O及びS原子であるように選択され、または
ZはQであり、QはR1−(CH2)e−S−CH2−であり、ここでR1はH、OH、OMe、OEt、OPrまたはOCH2CH2OHであり、eは2、3、4、5または6であり、Qの鎖長が8個以下のC、O及びS原子であるように選択され;
Rは
ZはQまたはSQであり、QはC4−C7シクロアルキル、ヘテロアリール、R1−(CH2)a−であり、ここでR1はHであり、aは5、6、7であるか、またはR1はOH、OMe、CH2=CH−またはCH≡C−、OMeまたはOCH2CH2OHであり、aは2、3、4、5、6または7であり、Zの鎖長が8個以下のC、O及びS原子であるように選択され;または
ZはQであり、QはR1−(CH2)a−であり、ここでR1はHであり、aは4であり;または
ZはQであり、QはR1−(CH2)e−S−CH2−であり、ここでR1はH、OH、OMe、OEt、OPrまたはOCH2CH2OHであり、eは2、3または4である)
の構造を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはそのエステルを提供する。
VはCH2であり且つWはNRであるか、またはVはNHであり且つWはCHRであり;
XはRまたはS立体配置のCH2及びCHOHから選択され;
ZはQまたはSQであり;ここで
QはC1−C7アルキル、C4−C7シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルメチル、アリール、ヘテロアリールまたはアルアルキルであり、これらの各々は場合により1個以上のハロゲンまたはメチル基で置換されており、または
QはCH2=CH−(CH2)d−またはCH≡C−(CH2)d−であり、ここでdは0、1、2、3、4、5または6であり、または
QはR1−(CH2)a−O−(CH2)b−であり、ここでR1はH、OH、OMe、OEt、OPrまたはOCH2CH2OHであり、aは0、1、2、3、4、5または6であり、bは1、2、3、4、5、6または7であり、Zの鎖長が8個以下のC、O及びS原子であるように選択され、または
ZはQであり、QはR1−(CH2)e−S−CH2−であり、ここでR1はH、OH、OMe、OEt、OPrまたはOCH2CH2OHであり、eは2、3、4、5または6であり、Qの鎖長が8個以下のC、O及びS原子であるように選択され;
Rは
VはCH2であり且つWはNRであるか、またはVはNHであり且つWはCHRであり;
XはRまたはS立体配置のCH2及びCHOHから選択され;
ZはSQまたはQであり;
QはC1−C5アルキル、C4−C7シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルメチル、アリールまたはアルアルキルであり、これらの各々は場合により1個以上のハロゲン、ヒドロキシ及び/またはメチル基で置換されており;
Rは
ZはQまたはSQであり、QはC4−C7シクロアルキル、ヘテロアリール、R1−(CH2)a−であり、ここでR1はHであり、aは5、6、7であるか、またはR1はOH、OMe、CH2=CH−またはCH≡C−、OMeまたはOCH2CH2OHであり、aは2、3、4、5、6または7であり;または
ZはQであり、QはR1−(CH2)a−であり、ここでR1はHであり、aは4であり;または
ZはQであり、QはR1−(CH2)e−S−CH2−であり、ここでR1はH、OH、OMe、OEt、OPrまたはOCH2CH2OHであり、eは2、3または4である)
の構造を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはそのエステルを提供する。
幾つかの細菌MTANの遷移状態特徴は攻撃性水求核基及び中性アデニン離脱基の最小の関与でリボカチオン性を有していることは公知である8−10。現在の研究で、HpMTANの遷移状態は他のMTANに対するその相同に基づいて類似であると仮定された(図1B)4。遷移状態アナログが触媒作用に関与する動的タンパク質運動をより安定な熱力学的状態に変換することにより13その同族体酵素11,12に強く結合することは公知である。
材料 ピロリ菌(J99及び43504)、肺炎桿菌(K.pneumoniae)、赤痢菌(S.flexneri)、サルモネラ菌(S.enterica)、黄色ブドウ球菌(S.aureus)及び緑膿菌(P.aeruginosa)はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから購入した。脱線維ウマ血液(DHB)はHemostat Laboratories(カリフォルニア州ディクソン)から購入した。トリプシン大豆寒天(TSA)はBecton Dickinson and Company(メリーランド州スパークス)から購入した。マッコンキー寒天はOxoid LTD.(Basingstoke,英国ハンプシャー)から購入した。キサンチンオキシダーゼ及び5’−メチルチオアデノシンはSigma−Aldrich(ミズーリ州セントルイス)から購入した。残りの材料は入手可能な最高濃度で購入した。
アルコール1(500mg,1.508mmol)及びヒューニッヒ塩基(0.788mL,4.52mmol)をジクロロメタン(10mL)中に含む溶液にメタンスルホニルクロリド(0.175mL,2.262mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。完了後、反応物をクロロホルムで希釈し、水及び飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗なメシレート2(620mg,100%)を更に精製も特性評価もすることなく次ステップにかけた。2−メルカプトエタノール(212μL,3.02mmol,2eq)をジメチルホルムアミド(5mL)中に含む溶液に水素化ナトリウム(121mg,3.02mmol,油中60wt%,2eq)を添加し、生じた懸濁液を10分間撹拌した。この後、粗なメシレート2(620mg,1.5mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)中に含む溶液を添加し、生じた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離液:石油エーテル中30%→50% 酢酸エチル)を用いて精製すると、所望のカルバメート(425mg,2ステップに対して72%)が油状物として生じた。これを特性評価することなく次ステップにかけた。カルバメート(425mg,0.92mmol)をメタノール(4mL)中に含む溶液にcHCl(2mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣を追加のcHCl(2mL)中に溶解し、真空中で濃縮し、残渣を水とクロロホルムに分配した。水性層を更にクロロホルムで洗浄した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:CHCl3中20→25%[MeOH中7N NH3])により精製し、有機塩基に変換して、標記化合物5(R=CH2CH2OH)(199mg,73%)をシロップとして得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ=4.09(dt,J=5.5,3.5Hz,1H),3.69(t,J=6.8Hz,2H),3.23(dd,J=11.6,7.6Hz,1H),3.01(dd,J=12.0,5.5Hz,1H),2.76(dd,J=12.0,3.5Hz,1H),2.73−2.61(m,4H),2.50(dd,J=12.8,8.6Hz,1H)及び2.19−2.12ppm(m,1H)。13C NMR(500MHz,MeOD):δ=77.7,62.5,54.8,51.5,49.3,35.6及び35.4ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C7H16NO2S) 178.0902,実測値 178.0900。
3−メルカプト−1−プロパノール(460μL,3.02mmol,3eq)をジメチルホルムアミド(5mL)中に含む溶液に水素化ナトリウム(137mg,3.42mmol,油中60wt%,2eq)を添加し、生じた懸濁液を10分間撹拌した。この後、粗なメシレート2(700mg,1.7mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)中に含む溶液を添加し、生じた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離液:石油エーテル中40% 酢酸エチル)を用いて精製すると、所望のカルバメート(361mg,2ステップに対して52%)が無色シロップとして生じた。これを特性評価することなく次ステップにかけた。カルバメート(361mg,0.89mmol)をメタノール(4mL)中に含む溶液にcHCl(2mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣を追加のcHCl(2mL)中に溶解し、真空中で濃縮し、残渣を水とクロロホルムに分配した。水性層を更にクロロホルムで洗浄した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:CHCl3中20%[MeOH中7N NH3])により精製し、遊離塩基に変換して、標記化合物5(R=CH2CH2CH2OH)(135mg,79%)を無色シロップとして得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ=4.05(dt,J=5.5,3.5Hz,1H),3.64(t,J=6.3Hz,2H),3.22(dd,J=11.5,7.5Hz,1H),3.00(dd,J=12.1,5.6Hz,1H),2.75(dd,J=12.0,3.5Hz,1H),2.67(dd,J=12.8,6.6Hz,1H),2.64−2.60(m,3H),2.46(dd,J=12.8,8.7Hz,1H),2.19−2.12及び1.82−1.76ppm(m,2H)。13C NMR(500MHz,MeOD):δ=77.8,61.5,54.9,51.5,49.2,35.2,33.6及び29.6ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C8H18NO2S) 192.1058,実測値 192.1061。
4−メルカプト−1−ブタノール(556μL,3.02mmol,3eq)をジメチルホルムアミド(5mL)中に含む溶液に水素化ナトリウム(137mg,3.42mmol,油中60wt%,2eq)を添加し、生じた懸濁液を10分間撹拌した。この後、粗なメシレート2(700mg,1.7mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)中に含む溶液を添加し、生じた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離液:石油エーテル中40% 酢酸エチル)を用いて精製すると、所望のカルバメート(458mg,2つのステップに対して64%)が無色シロップとして生じた。これを特性評価することなく次ステップにかけた。カルバメート(458mg,0.89mmol)をメタノール(4mL)中に含む溶液にcHCl(2mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣を追加のcHCl(2mL)中に溶解し、真空中で濃縮し、残渣を水とクロロホルムに分配した。水性層を更にクロロホルムで洗浄した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:CHCl3中20%[MeOH中7N NH3])により精製し、遊離塩基に変換して、標記化合物5[R=−(CH2)4OH](185mg,82%)を無色シロップとして得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ=4.04(dt,J=5.5,3.5Hz,1H),3.56(t,J=6.2Hz,2H),3.22(dd,J=11.5,7.5Hz,1H),3.00(dd,J=12.0,5.5Hz,1H),2.75(dd,J=12.0,3.4Hz,1H),2.67(dd,J=12.8,6.6Hz,1H),2.63(dd,J=11.7,6.0Hz,1H),2.57(t,J=7.0Hz,2H),2.45(dd,J=12.8,8.7Hz,1H),2.18−2.12(m,1H),1.69−1.59(m,4H)及びppm。13C NMR(500MHz,MeOD):δ=77.8,62.5,54.9,51.5,49.2,35.1,33.0,32.8及び27.2ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C9H20NO2S) 206.1215,実測値 206.1214。
2−(2−メルカプトエトキシ)エタノール(369mg,3.02mmol,2eq)をジメチルホルムアミド(5mL)中に含む溶液に水素化ナトリウム(121mg,3.02mmol,油中60wt%)を添加し、生じた懸濁液を10分間撹拌した。この後、粗なメシレート2(620mg,1.5mmol)をジメチルホルムアミド(5mL)中に含む溶液を添加し、生じた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をトルエンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル(溶離液:石油エーテル中30%→50% 酢酸エチル)を用いて精製すると、所望のカルバメート(360mg,2ステップに対して61%)が油状物として生じた。これを特性評価することなく次ステップにかけた。カルバメート(360mg,0.92mmol)をメタノール(4mL)中に含む溶液にcHCl(2mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣を追加のcHCl(2mL)中に溶解し、真空中で濃縮し、残渣を水とクロロホルムに分配した。水性層を更にクロロホルムで洗浄した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:CHCl3中20→25%[MeOH中7N NH3])により精製し、遊離塩基に変換して、標記化合物5(R=CH2CH2OCH2CH2OH)(151mg,74%)をシロップとして得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ=4.04(dt,J=5.5,3.5Hz,1H),3.68−3.64(m,3H),3.56−3.53(m,2H),3.22(dd,J=11.5,7.5Hz,1H),3.01(dd,J=12.0,5.5Hz,1H),2.78−2.71(m,3H),2.64(dd,J=11.5,5.8Hz,1H),2.52(dd,J=12.8,8.7Hz,1H)及び2.21−2.13ppm(m,1H)。13C NMR(500MHz,MeOD):δ=77.7,73.4,72.1,62.3,54.8,51.5,49.2,35.6及び32.6ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C9H20NO3S) 222.1164,実測値 222.1160。
アミン5(R=CH2CH2OH)(90mg,0.5mmol)を水/EtOH(4:1,2.5mL)中に溶解し、9−デアザアデニン(62mg,0.46mmol)及び水性ホルムアルデヒド(33μL,0.46mmol)で処理し、混合物を室温で72時間撹拌した。粗な反応物をシリカに吸着させ、シリカゲル(溶離液:CHCl3中20%[MeOH中7N NH3]→5:4.5:0.5 CHCl3:MeOH:NH4OH)を用いて精製すると、白色固体が生じた。これを2−プロパノール中に溶解して、標記化合物10(63mg,39%)を結晶性白色固体として得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ=8.16(s,1H),7.49(s,1H),3.96(dt,J=6.4,4.3Hz,1H),3.84(d,J=13.5Hz,1H),3.80(d,J=13.5Hz,1H),3.66(t,J=6.8Hz,1H),3.04(dd,J=9.7,7.9Hz,1H),2.85(dd,J=10.3,6.5Hz,1H),2.76(dd,J=12.6,6.4Hz,1H),2.66−2.62(m,3H),2.54(dd,J=12.7,8.9Hz,1H),2.38(dd,J=9.9,7.1Hz,1H)及び2.21−2.14ppm(m,1H)。13C NMR(500MHz,MeOD):δ=152.1,151.0,147.0,130.1,115.2,112.5,76.8,62.4,62.3,49.3,49.0,48.7,36.0及び35.6ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C14H22N5O2S) 324.1494,実測値 324.1496。
アミン5(R=CH2CH2CH2OH)(150mg,0.78mmol)を水/EtOH(4:1,2.5mL)中に溶解し、9−デアザアデニン(108mg,0.78mmol)及び水性ホルムアルデヒド(62μL,0.82mmol)で処理し、混合物を室温で72時間撹拌した。粗な反応物をシリカに吸着させ、シリカゲル(溶離液:CHCl3中20%→30%[MeOH中7N NH3])を用いて精製すると、シロップが生じた。これを放置すると結晶化して、標記化合物11(190mg,72%)を得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ=8.18(s,1H),7.49(s,1H),3.98(dt,J=6.4,4.1Hz,1H),3.86(d,J=13.5Hz,1H),3.81(d,J=13.5Hz,1H),3.62(t,J=7.3Hz,1H),3.07(dd,J=9.8,7.9Hz,1H),2.85(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),2.74−2.67(m,2H),2.57(t,J=7.3Hz,2H),2.49(dd,J=12.7,9.0Hz,1H),2.38(dd,J=9.9,7.2Hz,1H),2.23−2.16(m,1H)及び1.76ppm(五重線,J=6.8Hz,2H)。13C NMR(500MHz,MeOD):δ=152.1,151.0,147.0,130.1,115.2,112.4,76.8,62.3,61.5,58.9,49.0,48.6,35.8,33.5及び29.5ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C15H24N5O2S) 338.1651,実測値 338.1648。
アミン5[R=−(CH2)4OH](180mg,0.88mmol)を水/EtOH(4:1,2.5mL)中に溶解し、9−デアザアデニン(121mg,0.88mmol)及び水性ホルムアルデヒド(69μL,0.92mmol)で処理し、混合物を室温で72時間撹拌した。粗な反応物をシリカに吸着させ、シリカゲル(溶離液:CHCl3中20%→30%[MeOH中7N NH3])を用いて精製すると、シロップが生じた。これを放置すると結晶化して、標記化合物12(231mg,75%)を得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ=8.17(s,1H),7.49(s,1H),3.96(dt,J=6.4,4.2Hz,1H),3.85(d,J=13.5Hz,1H),3.80(d,J=13.5Hz,1H),3.55(t,J=6.1Hz,1H),3.32(五重線,J=1.7Hz,1H),3.05(dd,J=9.8,8.0Hz,1H),2.84(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),2.72(dd,J=12.7,6.1Hz,1H),2.67(dd,J=10.3,4.2Hz,1H),2.53−2.46(m,4H),2.37(dd,J=9.9,7.2Hz,1H),2.22−2.15(m,1H)及び1.66−1.56ppm(m,4H)。13C NMR(500MHz,MeOD):δ=152.1,151.0,147.0,130.1,115.2,112.4,76.8,62.5,62.3,58.9,49.0,48.6,35.8,33.0,32.8及び27.1ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C16H26N5O2S) 352.1807,実測値 353.1801。
アミン5(R=CH2CH2OCH2CH2OH)(151mg,0.68mmol)を水/EtOH(4:1,2.5mL)中に溶解し、9−デアザアデニン(83mg,0.62mmol)及び水性ホルムアルデヒド(45μL,0.62mmol)で処理し、混合物を室温で72時間撹拌した。粗な反応物をシリカに吸着させ、シリカゲル(溶離液:5:4.8:0.2 CHCl3:MeOH:NH4OH)を用いて精製すると、白色固体が生じた。これを2−プロパノールと摩砕して、標記化合物10(191mg,66%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,D2O):δ=7.99(s,1H),7.27(s,1H),3.91(m,1H),3.61(brs,4H),3.52(brt,J=6.0Hz,2H),3.49−3.46(m,2H),2.89(t,J=8.9Hz,1H),2.79−2.73(m,1H),2.63−2.54(m,4H),2.38(t,J=10.5Hz,1H),2.20(t,J=8.3Hz,1H)及び2.10−2.02ppm(m,1H)。13C NMR(500MHz,D2O):δ=150.1,149.5,145.1,129.6,113.2,109.4,75.1,71.5,69.4,60.4,59.8,56.4,46.8,46.3,34.0及び30.9ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C16H26N5O3S) 368.1756,実測値 368.1755。
(3R,4S)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(3)(500mg,1.70mmol)及びヘキサ−5−イン−1−チオール(0.46mmol,3.4mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液に水素化ナトリウム(120mg,2.9mmol,油中60wt%)を添加した後、混合物を1時間撹拌した。粗な反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗な残渣、多分(3S,4R)−tert−ブチル3−(ヘキサ−5−イン−1−イルチオメチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボキシレートを精製または特性評価することなく次ステップにかけた。(3S,4R)−tert−ブチル3−(ヘキサ−5−イン−1−イルチオメチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボキシレート(530mg,1.7mmol)をメタノール(4mL)中に含む溶液に濃HCl(2mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣を追加の濃HCl(2mL)中に溶解し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、シリカゲルに吸着させ、真空中で濃縮し、固体残渣をクロマトグラフィー(CHCl3中1%→20%[MeOH中7N NH3])により精製して、5(R=ヘキサ−5−イン−1−イル)(279mg,77%)を黄色シロップとして得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=4.08(dt,J=5.3,3.3Hz,1H),3.31(dd,J=10.4,7.7Hz,1H),3.00(dd,J=11.9,5.3Hz,1H),2.87(dd,J=11.9,3.1Hz,1H),2.61−2.50(m,5H),2.22(td,J=6.9,2.6Hz,1H),1.97(t,J=2.7Hz,1H),1.75−1.69(m,2H)及び1.66−1.60ppm(m,2H)。13C NMR(500MHz,CDCl3):δ=84.0,77.2,68.7,54.8,51.6,48.4,34.8,31.9,28.5,27.4及び18.0ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C11H20NOS) 214.1265,実測値 214.1265。
9−デアザアデニン(162mg,1.17mmol)及び化合物5(R=ヘキサ−5−イン−1−イル)(250mg,1.17mmol)をエタノール(4mL)と水(2mL)の混合物中に含む懸濁液に水性ホルムアルデヒド(176μL,234mmol,37%)を添加し、生じた懸濁液を50℃に加温した。90分後、反応はTLC分析が示すように完了した。粗な反応物をシリカゲルに吸着させ、真空中で濃縮した。固体残渣をクロマトグラフィー(CHCl3中20% MeOH→[CHCl3中20% MeOH]中1% 水性NH4OH]→5:4:1 CHCl3:MeOH:NH4OH)により精製して、標記化合物14(262mg,62%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ=8.18(s,1H),7.48(s,1H),3.97(dt,J=6.4,4.2Hz,1H),3.84(d,J=13.5Hz,1H),3.79(d,J=13.5Hz,1H),3.05(dd,J=9.7,8.0Hz,1H),2.83(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),2.72(dd,J=12.8,6.1Hz,1H),2.67(dd,J=10.3,4.1Hz,1H),2.49(m,3H),2.36(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),2.20(t,J=2.6Hz,1H),2.18(m,1H),2.16(td,J=6.9,2.4Hz,2H),1.16(m,2H)及び1.56ppm(m,2H)。13C NMR(500MHz,MeOD):δ=152.1,151.0,147.0,130.0,115.2,112.7,84.8,76.9,69.8,62.4,59.0,49.0,48.7,35.8,32.6,29.6,28.7及び18.7ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C18H26N5OS) 360.1858,実測値 360.1852。
(3R,4S)−tert−ブチル3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−4−(2−メチルスルホニルオキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(7)(123mg,0.29mmol)及び2−メルカプトエタノール(61μL,0.87mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液に水素化ナトリウム(29mg,0.73mmol,油中60wt%)を添加し、混合物を1時間撹拌した。粗な反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗な残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル中25→40% 酢酸エチル)により精製して、多分(3R,4S)−tert−ブチル3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4−{2−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]エチル}ピロリジン−1−カルボキシレート(73mg)を得た。これを特性評価することなく次ステップにかけた。(3R,4S)−tert−ブチル3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4−{2−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]エチル}ピロリジン−1−カルボキシレート(73mg,0.18mmol)をメタノール(3mL)中に含む溶液に濃HCl(3mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣を追加の濃HCl(2mL)中に溶解し、真空中で濃縮した。残渣を水とCHCl3に分配し、水層をシリカに吸着させ、真空中で濃縮し、生じた固体をクロマトグラフィー(CHCl3中20→30%[MeOH中7N NH3])により精製して、8(R=2−ヒドロキシエチルチオ)(29mg,84%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ=4.21(dt,J=5.0,3.6Hz,1H),3.69(t,J=6.6Hz,2H),3.58(dd,J=11.8,7.4Hz,1H),3.40(dd,J=12.3,5.1Hz,1H),3.15(dd,J=12.2,3.1Hz,1H),3.05(dd,J=11.8,5.9Hz,1H),2.69−2.64(m,4H),2.41−2.34(m,1H),1.84−1.77(m,1H)及び1.65−1.58ppm(m,1H)。13C NMR(500MHz,CD3OD):δ=75.0,62.6,52.5,49.8,46.5,35.2,32.2及び30.9ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C8H18NO2S) 192.1058,実測値 192.1055。
9−デアザアデニン(52mg,0.38mmol)及び化合物8(R=2−ヒドロキシエチルチオ)(72mg,0.38mmol)をエタノール(4mL)と水(2mL)の混合物中に含む懸濁液に水性ホルムアルデヒド(56μL,0.75mmol,37%)を添加し、生じた懸濁液を60℃に加温した。2時間後、反応はTLC分析が示すように完了した。粗な反応物をシリカゲルに吸着させ、真空中で濃縮した。固体残渣をクロマトグラフィー(CHCl3中30% MeOH)により精製して、標記化合物16(58mg,47%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,D2O):δ=8.09(s,1H),7.49(s,1H),3.98(q,J=4.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.65(t,J=6.3Hz,2H),3.18(dd,J=10.6,8.1Hz,1H),2.99(dd,J=11.3,6.3Hz,1H),2.81(dd,J=11.3,3.9Hz,2H),2.61(t,J=6.2Hz,2H),2.46(t,J=7.6Hz,1H),2.46(m,1H),2.06(m,1H),1.70−1.63(m,1H)及び1.47−1.41ppm(m,1H)。13C NMR(500MHz,D2O):δ=150.5,150.0,145.2,130.4,113.5,107.8,75.0,60.3,59.1,56.3,47.1,45.3,33.3,31.7及び29.3ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C15H24N5O2S) 338.1651,実測値 338.1645。
(3R,4S)−tert−ブチル3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−4−(2−メチルスルホニルオキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(7)(400mg,0.94mmol)及び2−メルカプトエトキシエタノール(319μL,2.83mmol)をDMF(10mL)中に含む溶液に水素化ナトリウム(94mg,2.36mmol,油中60wt%)を添加し、混合物を14時間撹拌した。粗な反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗な残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル中40% 酢酸エチル)により精製して、多分(3R,4S)−tert−ブチル3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4−(2−{[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)]チオ}エチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(402mg,94%)を得た。これを特性評価することなく次ステップにかけた。(3R,4S)−tert−ブチル3−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4−(2−{[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]チオ}エチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(200mg,0.44mmol)をTHF(4mL)中に含む溶液にTHF中フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)(1mL,1mol/L)を添加し、生じた溶液を14時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(酢酸エチル→CHCl3中5% MeOH)により精製して、(3R,4S)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−4−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルチオ]エチル}ピロリジン−1−カルボキシレート(94mg,63%)を無色シロップとして得た。これを特性評価することなく次ステップにかけた。(3R,4S)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−4−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルチオ]エチル}ピロリジン−1−カルボキシレート(94mg,0.28mmol)をCHCl3(10mL)中に含む溶液にトリフルオロ酢酸(TFA)(1mL,13.0mmol,99.9質量%,1mL,1.489g)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(CHCl3中30%[MeOH中7N NH3])により精製して、8[R=2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルチオ](70mg,106%)をシロップとして得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ=4.21(dt,J=5.1,3.5Hz,1H),3.68−3.65(m,4H),3.58(dd,J=11.8,7.4Hz,1H),3.56−3.54(m,2H),3.40(dd,J=8.6,5.2Hz,1H),3.15(dd,J=12.3,3.2Hz,1H),3.04(dd,J=11.8,6.0Hz,1H),2.73(t,J=6.6Hz,2H),2.69−2.65(m,2H),2.40−2.34(m,1H),1.83−1.76(m,1H)及び1.64−1.57ppm(m,1H)。13C NMR(500MHz,CD3OD):δ=75.1,73.4,72.2,62.3,52.4,49.7,46.5,32.3,32.1及び31.1ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C10H22NO3S) 236.1320,実測値 236.1319。
9−デアザアデニン(41mg,0.30mmol)及び化合物8[R=2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルチオ](70mg,0.30mmol)をエタノール(4mL)と水(2mL)の混合物中に含む溶液に水性ホルムアルデヒド(45μL,0.59mmol,37%)を添加し、生じた懸濁液を60℃に加温した。2時間後、反応はTLC分析が示すように完了した。粗な反応物をシリカゲルに吸着させ、真空中で濃縮した。固体残渣をクロマトグラフィー(溶離液:CHCl3中30% MeOH)により精製して、標記化合物17(65mg,57%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ=8.30(s,1H),7.81(s,1H),4.53(s,2H),4.19−4.16(m,1H),3.77(dd,J=11.8,7.8Hz,1H),3.67−3.62(m,4H),3.54−3.50(m,3H),3.33−3.31(m,1H),3.12(dd,J=11.9,7.8Hz,1H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),2.60(t,J=7.3Hz,2H),2.40−2.36(m,1H),1.85−1.78(m,1H)及び1.61−1.54ppm(m,1H)。13C NMR(500MHz,CD3OD):δ=152.6,150.8,145.1,133.1,115.3,105.1,74.8,73.4,72.2,62.3,60.2,57.6,49.4,46.6,32.5,32.3及び31.1ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C17H28N5O3S) 382.1913,実測値 382.1906。
(3R,4S)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(425mg,1.44mmol)及び1−ヘキサンチオール(0.624μL,4.32mmol)をDMF(10mL)中に含む溶液に水素化ナトリウム(115mg,2.88mmol,60質量%)を添加し、混合物を14時間撹拌した。粗な反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗な残渣、多分(3S,4R)−tert−ブチル3−(n−ヘキシルチオメチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボキシレートを精製も特性評価もすることなく次ステップにかけた。(3S,4R)−tert−ブチル3−(n−ヘキシルチオメチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボキシレート(457mg,1.44mmol)をメタノール(3mL)中に含む溶液に濃HCl(3mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣を追加の濃HCl(3mL)中に溶解し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、シリカに吸着させ、真空中で濃縮し、生じた固体をクロマトグラフィー(CHCl3中10→20% 7N NH3)により精製して、5(R=n−ヘキシル)(221mg,72%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ=4.03(dt,J=5.5,3.6Hz,1H),3.21(dd,J=11.5,7.5Hz,1H),2.98(dd,J=12.1,5.6Hz,1H),2.74(dd,J=12.0,3.5Hz,1H),2.66(dd,J=12.8,6.6Hz,1H),2.61(dd,J=11.6,5.9Hz,1H),2.54(brt,J=7.3Hz,2H),2.44(dd,J=12.7,8.7Hz,1H),2.17−2.10(m,1H),1.60−1.55(m,2H),1.43−1.38(m,2H),1.34−1.28(m,4H)及び0.91ppm(t,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(500MHz,CD3OD):δ=77.9,54.9,51.6,49.3,35.3,33.2,32.6,30.8,29.6,23.7及び14.4ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C11H24NOS) 218.1579,実測値 218.1578。
9−デアザアデニン(110mg,0.83mmol)及び化合物5(R=n−ヘキシル)(180mg,0.83mmol)をエタノール(4mL)と水(2mL)の混合物中に含む溶液に水性ホルムアルデヒド(120μL,1.70mmol,37%)を添加し、生じた懸濁液を60℃に加温した。2時間後、反応はTLC分析が示すように完了した。粗な反応物をシリカゲルに吸着させ、真空中で濃縮した。固体残渣をクロマトグラフィー(CHCl3中5→10→20% MeOH)により精製して、標記化合物18(201mg,67%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ=8.16(s,1H),7.49(s,1H),3.95(dt,J=4.4,4.2Hz,1H),3.84(d,J=13.4Hz,1H),3.79(d,J=13.4Hz,1H),3.04(dd,J=9.7,8.1Hz,1H),2.84(dd,J=10.3,6.5Hz,1H),2.72(dd,J=12.7,6.0Hz,1H),2.65(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),2.50−2.47(m,3H),2.37(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),2.20−2.15(m,1H),1.54(br五重線,J=7.2Hz,1H),2.16(td,J=6.9,2.4Hz,2H),1.16(m,2H)及び1.56ppm(m,2H)。13C NMR(500MHz,CD3OD):δ=152.1,151.0,147.0,130.0,115.2,112.6,76.9,62.3,58.9,49.0,49.0,35.9,33.1,32.6,30.7,29.6,23.6及び14.4ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C18H30N5OS) 364.2171,実測値 364.2165。
(3R,4S)−tert−ブチル3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−4−(2−メチルスルホニルオキシエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(400mg,0.94mmol)(7)及び1−ヘキサンチオール(530μL,0.87mmol)をDMF(10mL)中に含む溶液に水素化ナトリウム(94mg,2.36mmol,油中60wt%)を添加し、混合物を14時間撹拌した。粗な反応混合物をトルエンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗な残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル中10% 酢酸エチル)により精製した。推定で(3R,4S)−tert−ブチル3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−4−(2−ヘキシルチオエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(421mg,73%)を得た。これを特性評価することなく次ステップにかけた。(3R,4S)−tert−ブチル3−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ−4−(2−ヘキシルチオエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(421mg,0.70mmol)をメタノール(3mL)中に含む溶液に濃HCl(3mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣を追加の濃HCl(2mL)中に溶解し、真空中で濃縮し、残渣を水とCHCl3に分配し、水層をシリカに吸着させ、真空中で濃縮し、生じた固体をクロマトグラフィー(CHCl3中20→30%[MeOH中7N NH3])により精製して、8(R=n−ヘキシルチオ)(160mg,73%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD+CDCl3):δ=3.97(dt,J=5.0,3.0Hz,1H),3.30(dd,J=11.0,7.7Hz,1H),3.14(brs,2H),2.96(dd,J=11.9,5.1Hz,1H),2.89(dd,J=11.8,7.4Hz,1H),2.60−2.54(m,2H),2.51(t,J=7.5Hz,2H),2.46(dd,J=11.1,6.9Hz,1H),2.03(二重線の五重線,J=7.4,3.2Hz,1H),1.76−1.69(m,1H),1.60−1.54(m,2H),1.42−1.35(m,2H),1.34−1.28(m,2H)及び0.89ppm(t,J=7.2Hz,3H)。13C NMR(500MHz,CD3OD+CDCl3):δ=77.6,54.9,51.8,48.2,32.6,32.2,31.4,30.7,29.6,28.6,22.5及び14.0ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C12H26NOS) 232.1735,実測値 232.1736。
9−デアザアデニン(96mg,0.69mmol)及び化合物8(R=n−ヘキシルチオ)(160mg,0.69mmol)をエタノール(4mL)と水(2mL)の混合物中に含む溶液に水性ホルムアルデヒド(104μL,1.38mmol,37%)を添加し、生じた懸濁液を60℃に加温した。2時間後、反応はTLC分析が示すように完了した。粗な反応物をシリカゲルに吸着させ、真空中で濃縮した。固体残渣をクロマトグラフィー(CHCl3中20% MeOH)により精製して、標記化合物19(132mg,51%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CD3OD+CDCl3):δ=8.20(s,1H),7.44(s,1H),3.89(q,J=4.9Hz,1H),3.85(d,J=13.5Hz,1H),3.81(d,J=13.5Hz,1H),3.11(dd,J=9.4,7.7Hz,1H),2.75(brd,J=12.4Hz,2H),2.52(t,J=7.4Hz,2H),2.50(t,J=7.4Hz,2H),2.18(dd,J=9.3,8.1Hz,1H),2.14−2.07(m,1H),1.85−1.78(m,1H),1.64−1.53(m,3H),1.41−1.34(m,2H),1.33−1.24(m,4H),0.89(t,J=6.9Hz,3H)及び1.56ppm(m,2H)。13C NMR(500MHz,CD3OD+CDCl3):δ=151.9,151.0,147.1,129.8,115.3,112.7,77.6,62.5,59.6,49.4,48.2,34.5,33.2,32.7,31.6,30.8,29.7,23.7及び14.8ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C19H32N5OS) 378.2328,実測値 378.2332。
ステップ1:tert−ブチル(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1)[Clinchら,37](10.00g、46.03mmol)及びN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(16.2mL,92.06mmol)をCH2Cl2(300mL)中に溶解し、−60℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(3.45mL,44.61mmol)を1滴ずつ添加した。30分後、更にメタンスルホニルクロリド(0.60mL)を添加し、混合物を更に5分間撹拌した後、0℃に加温し、飽和水性NaHCO3(3×30mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン中50→100% EtOAcの後、EtOAc中0→1% MeOHの勾配)にかけて、メシレート2を黄色油状物(8.18g,60%)として得た。
化合物23(0.171g,0.55mmol)をMeOH(4mL)中に溶解し、水性塩酸(36%,1.5mL)を添加した。15分後、溶媒を蒸発させると、無色ガムが生じた。これをMeOH(10mL)中に溶解し、アンバーリストA21樹脂で中和した後、同一樹脂の短カラムに通し、MeOHで溶離させた。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOH(4mL)とH2O(2mL)の混合物中に溶解し、これに水性ホルムアルデヒド溶液(37%,0.08mL,1mmol)及び9−デアザアデニン(0.096g,0.72mmol)を添加した。混合物を70℃で16時間加熱し、全ての溶媒を吸着させるためにシリカゲルを添加した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(2−PrOH中0→7% 水性NH4OH(28%)の勾配)により精製した。生成物を含有している画分を蒸発させ、残渣を更にシリカゲルでのクロマトグラフィー(CHCl3−7M NH3/MeOH,85:15)にかけて、24を無色固体(0.087g,44%)として得た。1H NMR(500MHz,1:1 CD3OD−CDCl3):δ 8.34(ddd,J=5.0.1.8,0.9Hz,1H),8.19(s,1H),7.54(ddd,J=9.7,7.7,1.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.23(dt,J=8.2,0.9Hz,1H),7.03(ddd,J=7.3,5.0,0.9Hz,1H),4.07(ddd,J=6.4,3.9,3.9Hz,1H),3.85(d,J=13.5Hz,1H),3.81(d,J=13.4Hz,1H),3.37−3.34(m,1H+残留重水素化溶媒),3.15(dd,J=13.1,8.2Hz,1H),3.10−3.06(m,1H),2.87(dd,J=10.4,6.4Hz,1H),2.74(dd,J=10.4,3.9Hz,1H),2.41−2.33(m,2H)。13C NMR(125.7MHz,1:1 CD3OD−CDCl3,中心線 δ 49.0及びδ 78.3):δ 159.8(C),151.2(C),150.4(CH),149.7(CH),146.5(C),137.2(CH),129.1(CH),123.0(CH),120.4(CH),114.7(C),112.2(C),76.3(CH),61.9(CH2),58.4(CH2),48.7(CH2),47.9(CH),33.5(CH2)。ESI−HRMS:(M+H)+ 計算値(C17H21N6OS+) 357.1493,実測値 357.1485。
チオ酢酸カリウム(0.950g,8.15mmol)及びメシレート3(2.00g,6.77mmol)を一緒に室温でDMF(20mL)中で24時間撹拌した。水(15mL)を添加し、混合物をEt2O(120mL)で抽出した。抽出物をH2O(3×15mL)、次いでブライン(15mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させると、無色残渣が生じた。これをシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン中40→70% EtOAcの勾配)にかけて、25を無色油状物(1.54g,83%)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3,):δ 4.02(bs,1H),3.71−3.54(m,2H),3.28−3.17(m,1H),3.15−3.04(m,1H),3.02−2.90(m,2H),2.74(s,交換D2O,1H),2.37(s,3H),2.35−2.25(m,1H),1.45(s,9H)。13C NMR(125.7MHz,CDCl3,中心線 δ 77.0):δ 196.5,191.1(C),154.5(C),79.6(C),73.3,72.8(CH),52.0,51.7(CH2),48.6,48.0(CH2),46.0,45.4(CH),30.6(CH3),29.2,29.1(CH2),25.5(CH3)。ESI−HRMS:(M+Na)+ 計算値(C12H21NO4S+) 298.1084,実測値 298.1087。
25(0.250g,0.91mmol)をMeOH(5mL)中に含む撹拌溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%,0.21mL,0.92mmol)を添加した。10分後、溶媒を蒸発させ、残渣をDMF(4mL)中に溶解した後、2−クロロピラジン(0.24mL,2.7mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。水(5mL)を添加し、混合物をEt2O(60mL)で抽出した。抽出物をH2O(3×15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン中40→80% EtOAcの勾配)にかけて、26を無色ガム(0.175g,62%)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 8.50(d,J=1.5Hz,1H),8.34(s,1H),8.25(d,J=2.7Hz,1H),4.17−4.12(m,1H),3.75−3.59(m,2H),3.41−3.13(m,5H,D2O交換後,4H),2.52−2.41(m,1H),1.45(s,9H)。13C NMR(125.7MHz,CDCl3,中心線 δ 77.0):δ 156.6,156.5(C),154.5(C),144.2(CH),143.7(CH),139.8(CH),79.6(C),73.2,72.7(CH),51.8,51.6(CH2),48.7,48.1(CH2),46.0,45.4(CH),29.7,29.5(CH2),28.5(CH3)。ESI−HRMS:(M+Na)+ 計算値(C14H21N3NaO3S+) 334.1196,実測値334.1193。
化合物26(0.155g,0.50mmol)をMeOH(4mL,97.8mmol)中に溶解し、水性塩酸(36%,1.5mL)を添加した。15分後、溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH(10mL)中に溶解し、アンバーリストA21樹脂で中和した後、同一樹脂の短カラムに通し、MeOHで溶離させた。残渣をエタノール(4mL)とH2O(2mL)の混合物中に溶解した後、水性ホルムアルデヒド溶液(37%,0.075mL,1.0mmol)及び9−デアザアデニン(0.080g,0.60mmol)を添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。全ての溶媒を吸着させるためにシリカゲルを添加した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(2−PrOH中0〜10% 水性NH4OH(28%))により精製して、27を無色固体(70mg,30%)を余り純粋でない画分(34mg,19%)と一緒に得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.43(d,J=1.5Hz,1H),8.37(dd,J=2.6,1.6Hz,1H),8.19(d,J=2.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.47(s,1H),4.04(ddd,J=6.4,4.2,4.2Hz,1H),3.85(d,J=13.6Hz,1H),3.80(d,J=13.4Hz,1H),3.41(dd,J=13.3,6.4Hz,1H),3.22(dd,J=13.3,8.3Hz,1H),3.02(dd,J=9.6,7.8Hz,1H),2.90(dd,J=10.3,6.5Hz,1H),2.66(dd,J=10.3,4.2Hz,1H),2.42(dd,J=9.7,7.0Hz,1H),2.34(m,1H)。13C NMR(125.7MHz,CD3OD,中心線 δ 49.0):δ 158.5(C),152.1(C),151.0(CH),147.0(C),145.4(CH),144.6(CH),140.4(CH),130.1(CH),115.1(C),112.4(C),76.7(CH),62.3(CH2),58.5(CH2),48.8(CH2),48.3(CH),32.9(CH2)。ESI−HRMS:(M+H)+ 計算値(C16H20N7OS+) 358.1445,実測値 358.1442。
25(0.250g,0.91mmol)をMeOH(5mL)中に含む溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%,0.21mL,0.92mmol)を添加した。10分後、溶媒を蒸発させ、残渣をDMF(4mL)中に溶解した後、2−ブロモチアゾール(0.25mL,2.8mmol)を添加し、混合物を室温で60時間撹拌した。水(5mL)を添加した後、混合物をEt2O(60mL)で抽出した。抽出物をH2O(3×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘキサン中の40→80% EtOAcの勾配)にかけて、28を無色油状物(0.230g,80%)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.642,7.636(2s,1H),7.241,7.235(2s,1H),4.34(bs,交換D2O,0.5H),4.21−4.12(m,1.5H,D2O交換後,m,1H),3.76−3.56(m,2H),3.55−3.42(m,1H),3.29−3.12(m,3H),2.49(m,1H),1.45(s,9H)。13C NMR(125.7MHz,CDCl3,中心線 δ 77.0):δ 165.8,165.4(C),154.6,154.4(C),142.3,142.2(CH),119.4(CH),79.5(C),72.3,71.9(CH),51.3,51.0(CH2),48.4,47.8(CH2),46.0,45.4(CH),34.0,33.8(CH2),28.4(CH3)。ESI−HRMS:(M+Na)+ 計算値(C13H20N2NaO3S2 +) 339.0808,実測値 339.0802。
化合物28(0.210g,0.66mmol)をMeOH(4mL)中に溶解し、水性塩酸(36%,1.5mL)を添加した。15分後、溶媒を蒸発させると、固体が生じた。これをMeOH(10mL)中に溶解し、アンバーリストA21樹脂で中和した後、同一樹脂の短カラムに通し、MeOHで溶離させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール(4mL)とH2O(2mL)の混合物中に溶解した後、水性ホルムアルデヒド溶液(37%,0.099mL,1.3mmol)及び9−デアザアデニン(0.107g,0.80mmol)を添加し、混合物を70℃で16時間加熱した。全ての溶媒を吸着させるためにシリカゲルを添加した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(CHCl3−MeOH−28% 水性NH4OH,85:15:0.5、次いで85:15:0.75)にかけて、粗な29を無色ガムとして得た。更にクロマトグラフィー(2−PrOH中0→10% 水性NH4OH(28%)の勾配)にかけて、29(86mg,36%)を余り純粋でない画分(81mg,34%)と一緒に得た。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ 8.15(S,1H),7.64(d,J=3.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.45(d,J=3.5Hz,1H),4.03(ddd,J=6.4,4.3,4.3Hz,1H),3.84(d,J=13.4Hz,1H),3.80(d,J=13.4Hz,1H),3.41(dd,J=13.0,6.3Hz,1H),3.20(dd,J=13.0,8.6Hz,1H),3.02(dd,J=9.7,7.8Hz,1H),2.90(dd,J=10.2,6.5Hz,1H),2.65(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),2.42(dd,J=9.8,6.9Hz,1H),2.34(m,1H)。13C NMR(125.7MHz,CD3OD,中心線 δ 49.0):δ 166.5(C),152.1(C),151.0(CH),147.0(C),143.6(CH),130.0(CH),121.1(CH),115.2(C),112.5(C),76.6(CH),62.3(CH2),58.4(CH2),48.8(CH2),48.5(CH),38.3(CH2)。ESI−HRMS:(M+NA)+ 計算値(C15H18N6NaOS2 +) 385.0876,実測値385.0868。
(3R,4S)−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−4−(メチルスルホニルオキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(3)(300mg,1.00mmol)及び5−(4−ピリジル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(370mg,2.0mmol)をDMF(5mL)中に含む溶液に水素化ナトリウム(69mg,1.7mmol,油中60wt%)を添加し、混合物を1時間撹拌した。粗な反応混合物をCHCl3で希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。粗な残渣をクロマトグラフィー(溶離液:CHCl3→CHCl3中5%→10% MeOH)により精製して、多分(3R,4S)−4−{[(5−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾル−3−イル)チオ]メチル}ピロリジン−3−オール(100mg,26%)を得た。これを特性評価することなく次ステップにかけた。(3R,4S)−4−{[(5−(ピリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾル−3−イル)チオ]メチル}ピロリジン−3−オール(100mg,1.2mmol)をメタノール(4mL)中に含む溶液に濃HCl(3mL)を添加し、混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣を追加の濃HCl(2mL)中に溶解し、真空中で濃縮し、残渣をメタノール中に溶解し、シリカゲルに吸着させ、固体残渣をクロマトグラフィー(CHCl3中1%→25%[MeOH中7N NH3])により精製して、標記化合物55(72mg,26%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3+CD3OD):δ=8.56(dd,J=4.7,1.6Hz,2H),7.96(dd,J=4.7,1.6Hz,2H),4.32(dt,J=5.2,2.9Hz,1H),3.37(dd,J=12.4,5.2Hz,1H),3.34(五重線,J=1.6Hz,1H),3.26(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),3.12−3.08(m,2H),3.04(dd,J=13.9,8.5Hz,1H)及び2.56−2.50(m,1H)。13C NMR(500MHz,CD3OD):δ=161.0,157.9,150.6(X2),141.1,121.8(X2),75.4,53.4,49.8,48.9及び35.1ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C12H16N5OS) 278.1076,実測値 278.1078。
9−デアザアデニン(22mg,0.16mmol)及び化合物55(45mg,0.16mmol)をエタノール(4mL)と水(2mL)の混合物中に含む懸濁液に水性ホルムアルデヒド(24μL,0.32mmol,37%)を添加し、生じた懸濁液を50℃に加温した。2時間後、反応はTLC分析が示すように完了した。粗な反応混合物をシリカゲルに吸着させ、真空中で濃縮した。固体残渣をクロマトグラフィー(70:29:1→60:40:2→5:4:1 CHCl3:MeOH:NH4OH)により精製して、標記化合物56(41mg,60%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ=8.58(dd,J=4.7,1.6Hz,2H),8.16(s,1H),7.95(dd,J=4.6,1.6Hz,2H),7.54(s,1H),4.14(dt,J=6.1,3.9Hz,1H),4.02(s,2H),3.36(dd,J=13.4,6.4Hz,1H),3.31(五重線,J=1.6Hz,1H),3.25(dd,J=10.4,7.7Hz,1H),3.14−3.10(m,1H),2.87(dd,J=10.9,3.8Hz,1H),2.69(dd,J=10.6,6.9Hz,1H)及び2.42(m,1H)。13C NMR(500MHz,CD3OD):δ=160.6,157.1,152.2,151.2,150.7(X2),146.8,140.6,130.7,121.8(X2),115.3,1104,75.9,61.7,57.9,49.1,48.8及び36.1ppm。ESI−HRMS:[MH]+ 計算値(C19H22N9OS) 424.1668,実測値 424.1662。
BuT−DADMe−ImmA(30)は既にEcMTANの遷移状態アナログ阻害剤として特性評価されている(図1C)8。ここで、阻害アッセイを基質として5’−メチルチオアデノシンを用い、組換えHpMTANに対するBuT−DADMe−ImmAを用いて実施した。精製したHpMTANは簡単な基質として5’−メチルチオアデノシン及び6−アミノ−6−デオキシフタロシンの両方を使用する。酵素は両基質に対してそれぞれ0.6±0.3及び0.8±0.3μMの高い親和性(低いKm値)、及び12.1±2.3及び4.3±0.9s−1のkcat値を示す。これにより、5’−メチルチオアデノシンに対して2.0×107M−1s−1、6−アミノ−6−デオキシ−フタロシンに対して5.4×106M−1s−1の高い触媒効率値(kcat/Km)を与える。BuT−DADMe−ImmAは0.8nMの初期阻害定数(Ki)の遅発性強力結合阻害剤であり、続いて36pMの平衡解離定数(Ki *=Kd)の遅発性阻害である。基質としての6−アミノ−6−デオキシフタロシンに対するKm値を0.8μMとすると、この基質に対するKm/Kd比は22,200である。低いKd値は、BuT−DADMe−ImmAがHpMTANに対する遷移状態アナログ阻害剤であるという提案を裏付ける。HpMTANに対する5’−メチルチオアデノシンまたはS−アデノシルホモシステイン基質の構造をその遷移状態と比較すると(図1B)、遷移状態にまねたBuT−DADMe−ImmAの3つの特徴;ヒドロキシl−ピロリジン部分、塩基と糖の間のメチレン架橋、及び9−デアザアデニンを示す(図1B及び1C)。ヒドロキシピロリジン部分の窒素は9のpKa値を有しており、よって遷移状態でリボカチオンの正電荷に似ている。この距離は遷移状態で3Åに近いので、メチレン架橋は糖とプリンの距離を延長する。9−デアザアデニンはプリンリングの配置を変化させ、高いpKa及びN7のプロトン化が生じ、遷移状態でN7−プロトン化デニン離脱基に似ている。
Claims (31)
- 被験者に対してヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)(ピロリ菌)の増殖を抑制するのに有効な量の式(I)
VはCH2であり且つWはNRであるか、またはVはNHであり且つWはCHRであり;
XはRまたはS立体配置のCH2及びCHOHから選択され;
ZはQまたはSQであり;ここで
QはC1−C8アルキル、C4−C7シクロアルキル、C4−C7シクロアルキルメチル、アリール、ヘテロアリールまたはアルアルキルであり、これらの各々は場合により1個以上のハロゲンまたはメチル基で置換されており、または
QはCH2=CH−(CH2)d−またはCH≡C−(CH2)d−であり、ここでdは0、1、2、3、4、5または6であり、または
QはR1−(CH2)a−O−(CH2)b−であり、ここでR1はH、OH、OMe、OEt、OPrまたはOCH2CH2OHであり、aは0、1、2、3、4、5または6であり、bは1、2、3、4、5、6または7であり、Zの鎖長が8個以下のC、O及びS原子であるように選択され、または
ZはQであり、QはR1−(CH2)e−S−CH2−であり、ここでR1はH、OH、OMe、OEt、OPrまたはOCH2CH2OHであり、eは2、3、4、5または6であり、Qの鎖長が8個以下のC、O及びS原子であるように選択され;
Rは
GはCH2であるか、またはGは存在しない)
の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはそのエステルを投与することを含む前記被験者におけるピロリ菌感染の治療方法。 - VはCH2であり、WはNRであり、GはCH2であり、XはCH2である請求項1または2に記載の方法。
- VはNHであり、WはCHRであり、Gは存在せず、XはCHOHである請求項1または2に記載の方法。
- ZはQである請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ZはSQである請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- QはC1−C5アルキルである請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- QはC4−C7シクロアルキルである請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- Qはアリールである請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- Qはメチル基またはハロゲンで置換されているアリールである請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記メチル基またはハロゲンはオルト、メタまたはパラ位にある請求項10に記載の方法。
- 前記ハロゲンはCl、F、BrまたはIである請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物をピロリ菌5’−メチルチオアデノシンヌクレオシダーゼ(MTAN)を阻害するのに有効な量で投与する請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- VがCH2であり、WがNRであり、XがCH2であり、GがCH2であり、ZがSQであるとき、Qはメチル、エチル、ベンジルまたはp−クロロフェニルでない請求項1〜2または21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物はピロリ菌の増殖を抑制するが、大腸菌(E.coli)、コレラ菌(V.cholerae)、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、肺炎桿菌(K.pneumoniae)、赤痢菌(S.flexneri)、サルモネラ菌(S.enterica)及び緑膿菌(P.aeruginosa)からなる群から選択される1つ以上の細菌の増殖を抑制しない請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は大腸菌(E.coli)、コレラ菌(V.cholerae)、黄色ブドウ球菌(S.aureus)、肺炎桿菌(K.pneumoniae)、赤痢菌(S.flexneri)、サルモネラ菌(S.enterica)及び緑膿菌(P.aeruginosa)のすべての増殖を抑制しない請求項23に記載の方法。
- 前記化合物はピロリ菌の増殖の抑制の点でアモキシシリン、メトロニダゾールまたはテトラサイクリンよりも有効である請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験者は消化性潰瘍を患っている請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験者は胃潰瘍または十二指腸潰瘍を患っている請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物を経口投与する請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 式(II)
ZはQまたはSQであり、QはC4−C7シクロアルキル、ヘテロアリール、R1−(CH2)a−であり、ここでR1はHであり、aは5、6、7であるか、またはR1はOH、OMe、CH2=CH−またはCH≡C−、OMeまたはOCH2CH2OHであり、aは2、3、4、5、6または7であり、Zの鎖長が8個以下のC、O及びS原子であるように選択され;または
ZはQであり、QはR1−(CH2)a−であり、ここでR1はHであり、aは4であり;または
ZはQであり、QはR1−(CH2)e−S−CH2−であり、ここでR1はH、OHまたはOMeであり、aは2、3または4である)
の構造を有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはそのエステル。 - 請求項29または30に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
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US61/680,334 | 2012-08-07 | ||
US201361806476P | 2013-03-29 | 2013-03-29 | |
US61/806,476 | 2013-03-29 | ||
PCT/US2013/053885 WO2014025842A1 (en) | 2012-08-07 | 2013-08-07 | Treatment of helicobacter pylori infections |
Publications (2)
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