JP2015516410A - オピオイド受容体モジュレーターとしてのベンゾモルファン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、もしくは−(C2〜C5)アルキニル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;
b)O、−OCO−、−C(=O);
c)NR8;
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−/5から12員の)ヘテロアリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−CO−(CH2)n−COOR7、−CO−(CH2)n−CO−NR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NR5R6、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、COOH、もしくはCONH2;または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、もしくは−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);または
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);または
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2、および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を提供し、
ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとする。
(ii)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、H、(C1〜C10)アルキル、CH2CH2O−(C1〜C6)アルキル)、(C2〜C12)アルケニル、(C2〜C12)アルキニル、(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル、(7から12員の)二環式環系−(C1〜C6)アルキル、または(7から12員の)二環式アリール−(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iii)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3は、−(C1〜C10)アルコキシ、またはOCH2CH2−O(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iv)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、C(=O)、(C=O)−(C1〜C6)アルキルまたは(C=O)−(6から14員のアリール)ではないものとし、
(v)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3はHまたはフェニルではないものとし、
(vi)ただし、Z−G−R3が非置換の(C1〜C6)アルキルではないものとする
化合物は除外される。
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、もしくは−(C2〜C5)アルキニル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;
b)O、−OCO−、−C(=O);
c)NR8;
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、C(=O)、(C=O)−(C1〜C6)アルキル、−(C=O)−(6から14員の)アリール、−(C=O)−(5から12員の)ヘテロアリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−CONR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH−(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N−SO2−(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−C(=O)OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシ−C(=O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキル−C(=O)NR5R6、−C(=O)NH−(C1〜C6)アルキル−C(=O)OR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、C(=O)OH、もしくはC(=O)NH2;または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、もしくは−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)OR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(C1〜C6)アルキルおよびSO2(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2、および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
(ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとする)をさらに提供する。
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、もしくは−(C2〜C5)アルキニル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;または
b)O、−OCO−、−C(=O);または
c)NR8;または
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(5から12員の)ヘテロアリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−CONR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NR5R6、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N−(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、COOH、もしくはCONH2;または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、もしくは−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);または
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);または
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2、および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を提供する。
((i)ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとし、
(ii)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、H、(C1〜C10)アルキル、CH2CH2O−(C1〜C6)アルキル)、(C2〜C12)アルケニル、(C2〜C12)アルキニル、(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル、(7から12員の)二環式環系−(C1〜C6)アルキル、または(7から12員の)二環式アリール−(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iii)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3は、−(C1〜C10)アルコキシ、またはOCH2CH2−O(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iv)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、C(=O)、(C=O)−(C1〜C6)アルキルまたは(C=O)−(6から14員のアリール)ではないものとし、
(v)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3はHまたはフェニルではないものとし、
(vi)ただし、Z−G−R3が非置換の(C1〜C6)アルキルではないものとする)。
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、もしくは−(C2〜C5)アルキニル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;
b)O、−OCO−、−C(=O);
c)NR8;
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−CO−(CH2)n−COOR7、−CO−(CH2)n−CO−NR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、COOH、もしくはCONH2;または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、もしくは−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
(ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとする)を含む。
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、もしくは−(C2〜C5)アルキニル
から選択され、
Zは、結合および1もしくは2つの−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−からなる群から選択され、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;
b)O、−OCO−、−C(=O);
c)NR8;
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−CO−(CH2)n−COOR7、−CO−(CH2)n−CO−NR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、COOH、もしくはCONH2;または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、もしくは−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択され、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
(ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとする)を包含する。
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、もしくは−(C2〜C5)アルキニル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;
b)O、−OCO−、−C(=O);
c)NR8;
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(5から12員の)ヘテロアリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−CONR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NR5R6、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH−(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N−SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシCONR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルCONR5R6、−CONH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、COOH、もしくはCONH2;または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、もしくは−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);または
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);または
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(h)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(C1〜C6)アルキルまたはSO2−(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−COOH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1−C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1−C6)アルキル−COOR7、−(C1−C6)アルキル−C(=O)−(C1−C6)アルキル−COOR7、CONH2および−(C1−C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
(ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとする)を提供する。
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、もしくは−(C2〜C5)アルキニル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;または
b)O、−OCO−、−C(=O);または
c)NR8;または
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(5から12員の)ヘテロアリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−CONR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NR5R6、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N−(SO2−(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、COOH、もしくはCONH2;または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、もしくは−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);または
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);または
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
((i)ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとする)を提供する。
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、もしくは−(C2〜C5)アルキニル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
(a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;
(b)O、−OCO−、−C(=O);
(c)NR8;
(d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−CO−(CH2)n−COOR7、−CO−(CH2)n−CO−NR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、COOH、もしくはCONH2;または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、もしくは−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2、および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
((i)ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとする)を提供する。
R1は、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;または
b)O、−OCO−、−C(=O);または
c)NR8;または
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(5から12員の)ヘテロアリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−CONR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NR5R6、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N−(SO2−(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、または
(b)(C1〜C5)アルコキシ(これはそれぞれ、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);または
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);または
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2、および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
((i)ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとする)を提供する。
R1は、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
−(C1〜C5)アルキル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;または
b)O、−OCO−、−C(=O);または
c)NR8;または
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(5から12員の)ヘテロアリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−CONR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NR5R6、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N−(SO2−(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、−OHまたは−OCH3から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);または
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);または
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2、および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
((i)ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとする)を提供する。
(ii)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、H、(C1〜C10)アルキル、CH2CH2O−(C1〜C6)アルキル)、(C2〜C12)アルケニル、(C2〜C12)アルキニル、(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル、(7から12員の)二環式環系−(C1〜C6)アルキル、または(7から12員の)二環式アリール−(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iii)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3は、−(C1〜C10)アルコキシ、またはOCH2CH2−O(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iv)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、C(=O)、(C=O)−(C1〜C6)アルキルまたは(C=O)−(6から14員のアリール)ではないものとし、
(v)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3はHまたはフェニルではないものとし、
(vi)ただし、Z−G−R3が非置換の(C1〜C6)アルキルではないものとする
化合物は除外される。
(2S)−2−(2−((6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)アセトアミド)プロパンアミド(化合物1);
4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド(化合物2);
4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン酸(化合物3);
4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン酸(化合物4);
2−((6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)酢酸(化合物5);
(2S)−3−((6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)プロパン−1,2−ジオール(化合物6);
(2S)−2−(2−((6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)アセトアミド)プロパンアミド(化合物7);
(E)−メチル4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタ−2−エノエート(化合物8);
4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)−N−イソブチルブタン−1−アミン(化合物9);
(2R)−5−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ペンタン−1,2−ジオール(化合物10);
(2S)−5−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ペンタン−1,2−ジオール(化合物11);
(6S,11R)−6−(4−(ベンジルオキシ)ブチル)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン(化合物12);
4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン−1−オール(化合物13 369);
N−((S)−1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)−4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド(化合物14);
(2R,6S,11S)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(3−(フラン−2−イル)プロピル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン(化合物15)
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む。
5−(2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エトキシ)ニコチン酸(化合物16);
4−((2R,6R,11R)−8−ヒドロキシ−3−イソプロピル−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド(化合物17);
4−((2R,6R,11R)−8−ヒドロキシ−3−イソブチル−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド(化合物18);
4−((2R,6R,11R)−3−ベンジル−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド(化合物19);
4−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド(化合物20);
(S)−メチル2−(4−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド)プロパノエート(化合物21);
N−((S)−1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)−4−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド(化合物22);
メチル4−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタノエート(化合物23);
3−((2−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エチル)カルバモイル)安息香酸(化合物24);
4−((2−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エチル)カルバモイル)安息香酸(化合物25);
メチル3−((2−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エチル)カルバモイル)ベンゾエート(化合物26);
4−(2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エトキシ)安息香酸(化合物27);
4−(2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エトキシ)安息香酸(化合物28);
2−((2S,6R,11S)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)酢酸(化合物29);
N−(2−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エチル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド(化合物30);
2−アミノ−N−(2−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エチル)アセトアミド(化合物31)
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
Boc tert−ブトキシカルボニル
℃ 摂氏度
Cbz ベンジルオキシカルボニル
d 日
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HATU 2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MeOH メタノール
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
(Ph)3P トリフェニルホスフィン
PTSA p−トルエンスルホン酸
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT 室温
s 秒
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
式Iの化合物は、本開示を考慮して、従来の有機物の合成を用いて、または以下のスキームで示された例示的方法により、生成することができる。
μ−オピオイド受容体結合実験の手順:μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量500μlの結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)中の5mg膜タンパク質/穴と共に、0.3nM[3H]−ジプレノルフィン(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、96穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で2時間行った。96穴組織ハーベスター(Perkin Elmer、Shelton、CT)を用いて0.5%ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、96穴Unifilter GF/C濾過プレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて500μlの氷冷した結合緩衝液で3回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて50℃で2〜3時間乾燥させた。BetaScintシンチレーション反応混液(Perkin Elmer、Shelton、CT)を加え(50μl/穴)、Packard Top−Countを用いて、1分/穴の間、プレートをカウントした。GraphPad PRISM(商標)v.3.0以上(San Diego、Calif.)の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
試験動物:各実験では、実験の開始時に体重が200〜260gのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約16時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター(モデル7200、イタリアのUgo Basileから市販)を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値(PWT)を測定する。後足にかかる最大重量を250gに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつPWTを測定し、影響のあった(同側、つまり傷と同じ側)後足のみを試験するか、または同側と反対側(非傷害の、つまり傷の反対側)の両方の後足を試験する。
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする動物において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイドおよび/またはORL−1受容体の調節を必要とする任意の動物に投与することができる。
(実施例)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.45-7.25 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (t, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.22 (qd, 2H).
LC/MS、m/z=310.2[M+Na]+(計算値:310.39)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.40-7.26 (m, 5H), 7.14 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.38 (t, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.94 (dt, 1H), 2.65 (dt, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.65 (五重線, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H).
LC/MS、m/z=338.2[M+Na]+(計算値:338.44)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.26-7.17 (m, 3H), 7.12 (dd, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.97 (s, 0.5H), 2.94 (td, 2.5H), 2.77 (s, 0.5H), 2.68 (t, 1.5H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.95 (dt, 1H).
LC/MS、m/z=349.2[M+H]+(計算値:349.42)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.37-7.27 (m, 5H), 7.17 (d, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.98 (d, 1H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 2H).
LC/MS、m/z=377.2[M+H]+(計算値:377.48)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.36-7.24 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.38 (d, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.90 (dd, 2H,), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H).
LC/MS、m/z=347.2[M+H]+(計算値:347.45)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.32-7.23 (m, 5H), 7.01 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.11 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 2.82-2.65 (m, 4H), 2.54-2.41 (m, 2H), 1.98 (td, 1H), 1.90 (td, 1H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.31-1.20 (m, 2H), 0.97-0.83 (m, 2H).
LC/MS、m/z=375.2[M+H]+(計算値:375.50)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.31-7.20 (m, 5H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 5.10 (d, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (qd, 1H), 3.07 (qd, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.17-2.01 (m, 3H).
LC/MS、m/z=351.2[M+H]+(計算値:351.48)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.34-7.25 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 5.05 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 2.66 (q, 2H), 2.56 (td, 1H), 2.43 (t, 2H), 2.15 (qd, 1H), 2.04 (td, 2H), 1.88 (dd, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 1H).
LC/MS、m/z=379.2[M+H]+(計算値:379.00)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.40-7.25 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 6H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.68 (td, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.31 (td, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.53 (t, 1H), 0.91 (d, 3H).
LC/MS、m/z=351.2[M+H]+計算値:351.48)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.35-7.23 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.25 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.70 (td, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.01 (td, 1H), 1.81-68 (m, 3H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.34 (dd, 1H), 0.84 (d, 3H).
LC/MS、m/z=379.4[M+H]+(計算値:379.54)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.31-7.17 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 6H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.14 (dd, 1.5H), 3.05 (s, 1.5H), 2.91 (dd, 1H), 2.53 (td, 1H), 2.39-2.22 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.45 (d, 1H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.36-0.30 (m, 2H).
LC/MS、m/z=405.4[M+H]+(計算値:405.57)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.31-7.8 (m, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.94 (広幅, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 3H), 1.63-1.50 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 2H), 0.93 (d, 1H), 0.75-0.66 (m, 1H), 0.63 (d, 3H), 0.36 (d, 2H), 0.07-0.01 (m, 2H).
LC/MS、m/z=433.2[M+H]+(計算値:433.63)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.04 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.75 (s, 23H), 2.95 (d, 1H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.08 (六重線, 1H), 1.81 (六重線, 1H), 1.17 (t, 3H), 0.95 (五重線, 1H), 0.84 (d, 3H), 0.60 (d, 2H), 0.25 (qd, 2H).
LC/MS、m/z=315.5[M+H]+(計算値:315.45)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.03 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.56 (td, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.71 (td, 1H), 1.64-1.42 (m, 4H), 1.36 (d, 1H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.84 (d, 3H), 1.67 (d, 2H), 0.36 (d, 2H).
LC/MS、m/z=343.3[M+H]+(計算値:343.50)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 6.88 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.06 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.65-2.47 (m, 3H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.22 (dd, 1H), 2.03 (td, 1H), 1.97-1.86 (m, 2Hまたは3H), 1.06 (dt, 1H), 0.74 (d, 3H), 0.39 (dd, 2H), 0.01 (d, 2H).
LC/MS、m/z=311.4[M+H]+(計算値:311.46)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.08 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H), 5.00 (dq, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.54 (td, 1H), 2.29-2.05 (m, 4H), 1.95 (td, 1H), 1.67 (td, 1H), 1.56-1.40 (m, 2H), 1.33 (d, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.83 (d, 3H), 0.66 (d, 2H), 0.35 (d, 2H).
LC/MS、m/z=339.5[M+H]+(計算値:339.51)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.04 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.94-3.78 (2H), 3.68 (s, 3H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.08-2.74 (m, 3H), 2.62-2.42 (m, 2H), 2.34-2.14 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 1H), 1.72 (dd, 1H), 1.42 (t, 1H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.67 (d, 2H), 0.36 (d, 2H).
LC/MS、m/z=345.2[M+H]+(計算値:345.48)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.03 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.56 (td, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.80-1.32 (m, 6H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.85 (d, 3H), 0.67 (d, 2H), 0.35 (d, 2H).
LC/MS、m/z=373.4[M+H]+(計算値:373.53)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.03 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.56 (td, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 1H), 1.78-1.32 (m, 6H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.85 (d, 3H), 0.67 (d, 2H), 0.35 (d, 2H).
LC/MS、m/z=373.2[M+H]+(計算値:373.53)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.05 (d, 1H), 6.69-6.72 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.31-3.25 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.10-3.04 (m, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.74-2.50 (m, 4H), 1.58 (d, 1H), 1.05-0.97 (m, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.66 (d, 2H), 0.34 (d, 2H).
LC/MS、m/z=329.1[M+H]+(計算値:329.43)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.03 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.55 (td, 1H), 2.41-2.16 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.36 (d, 1H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.86 (d, 3H), 0.67 (d, 2H), 0.35 (d, 2H).
LC/MS、m/z=357.2[M+H]+(計算値:357.49)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.04 (d, 1H), 6.82-6.72 (m, 2H), 4.28 (q, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H), 3.01-2.84 (m, 3H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.54 (d, 1H), 1.30 (dd, 3H), 0.98 (dd, 3H), 0.66 (d, 2H), 0.34 (d, 2H).
LC/MS、m/z=399.4[M+H]+(計算値:399.53)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.14 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.83 (ddd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.39 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.66 (td, 1H), 2.45-2.27 (m, 4H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.46 (dd, 1H), 1.37 (dd, 3H), 1.19-1.09 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.77 (d, 2H), 0.46 (d, 2H).
LC/MS、m/z=427.3[M+H]+(計算値:427.58)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 11.8 (広幅, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.89-3.2 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (d, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.84 (d, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.46-2.32 (m, 3H), 1.37 (d, 1H), m, 1.10-1.00 (m, 1H), 0.87 (d, 3H), 0.68 (d, 2H), 0.37-0.27 (m, 2H).。
LC/MS、m/z=369.2[M+H]+(計算値:369.5)。
NMRおよびLCMSデータ:実施例1を参照。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.15 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.90 (d, 2H), 2.67 (td, 1H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.46 (d, 1H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.07 (d, 6H), 0.95 (d, 3H), 0.78 (d, 2H), 0.47 (d, 2H).
LC/MS、m/z=398.3[M+H]+(計算値:398.62)。
化合物4の1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.06 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.71 (td, 1H), 2.56-2.30 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.46 (d, 1H), 1.21-1.10 (m, 1H), 1.00 (d, 3H), 0.80 (d, 2H), 0.48 (d, 2H).
LC/MS、m/z=343.2[M+H]+(計算値:343.46)。
化合物2の1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.04 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.27 (dd, 1H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.80-2.61 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 4H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 3H), 1.42 (d, 1H), 1.19-1.09 (m, 1H), 0.96 (d, 3H), 0.77 (d, 2H), 0.46 (d, 2H).
LC/MS、m/z=342.2[M+H]+(計算値:342.48)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.06 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.38 (q, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.15-2.92 (m, 4H), 2.84 (qd, 1H), 2.74-2.55 (m, 3H), 1.64 (t, 1H), 1.42 (dd, 3H), 1.15-0.97 (m, 4H), 0.78 (d, 2H), 0.45 (d, 2H).
LC/MS、m/z=385.2[M+H]+(計算値:385.50)。
LC/MS:m/z=285.2[M+H]+。(計算値:284.35)。
1H NMR: δH (400MHz, MeOH-d4): 7.27 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 3.75 (br, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.09-2.88 (m, 3H), 2.72-2.48 (m, 3H), 2.25-2.13 (m, 2H), 1.95 (td, 1H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.35 (d, 1H), 1.09-0.93 (m, 1H), 0.74 (d, 3H), 0.63 (d, 2H), 0.31 (d, 2H).
LC/MS、m/z=379.4[M+H]+(計算値:379.54)。
LC/MS、m/z=329[M+H]+(計算値:328)。
LC/MS、m/z=315[M+H]+(計算値:314)。
1H NMR: δH (300MHz, CDCl3): 8.56 (s, 1H), 8.16 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.53 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.77 (dd, J=2.8, 9.0Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.33 (d, 1H), 3.17 (dd, J=5.9, 19.3Hz, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 3H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.41 (d, J=14.7Hz, 1H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.00 (d, J=7.8Hz, 3H), 0.78 (d, J=7.9Hz, 2H), 0.5-0.37 (m, 2H).
LC/MS、m/z=477[M+H]+(計算値:476)。
1H NMR: δH (300MHz, CD3OD): 8.50 (bs, 1H), 8.15 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.6, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.51 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.51 (d, J=11.6Hz, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.8Hz, 1H), 0.81 (d, J=8.1Hz, 2H), 0.52 (t, J=5.5Hz, 2H).
LC/MS、m/z=463[M+H]+(計算値:462)。
1H NMR: δH (300MHz, CD3OD): 8.09 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.63-2.48 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.55 (d, J=11.6Hz, 1H), 1.25-1.16 (m, 1H), 1.08 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.81 (d, J=7.9Hz, 2H), 0.55-0.47 (m, 2H).
LC/MS、m/z=463[M+H]+(計算値:462)。
LC/MS、m/z=450[M+H]+(計算値:449)。
1H NMR: δH (300MHz, CDCl3): 8.07 (d, J=6.6Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.6, 8.6Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (d, J=12.7Hz, 1H), 3.13 (dd, J=5.3, 19.0Hz, 2H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.83-2.67 (bs, 1H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.02 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.75 (d, J=7.7Hz, 2H), 0.63-0.55 (m, 1H), 0.44-0.38 (m, 1H).
LC/MS、m/z=436[M+H]+(計算値:435)。
1H NMR: δH (300MHz, CD3OD): 8.00 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H), 3.96 (bs, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.13-2.97 (m, 2H), 2.81-2.65 (m, 3H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.56 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.30-1.21 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.80 (d, J=8.1Hz, 2H), 0.54 (d, J=25.0Hz, 2H).
LC/MS、m/z=422[M+H]+(計算値:421)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.3Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.80Hz, 3H), 0.79 (d, J=7.9Hz, 2H), 0.52-0.45 (m, 2H).
LC/MS、m/z=423[M+H]+(計算値:422)。
LC/MS、m/z=400[M+H]+(計算値:399)。
1H NMR: δH (300MHz, CD3OD): 6.91 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.4, 8.1Hz, 1H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.85 (d, J=18.2Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 7H), 2.15-2.05 (m, 4H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.26 (d, J=9.6Hz, 1H), 0.94 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.55 (d, J=7.9Hz, 2H), 0.21-0.11 (m, 2H).
LC/MS、m/z=386[M+H]+(計算値:385)。
1H NMR: δH (300MHz, CD3OD): 6.91 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.6, 8.3Hz, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.85 (d, J=18.6Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.39-2.32(m, 1H), 2.13-2.04 (m, 4H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.25 (d, J=9.6Hz, 1H), 0.94 (d, J=7.0Hz, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.55 (d, J=7.9Hz, 2H), 0.20-0.11 (m, 2H).
LC/MS、m/z=358[M+H]+(計算値:357)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.46-7.29 (m, 5H), 6.79 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.44 (d, J=24.1Hz, 1H), 5.21-5.05 (m, 2H), 4.84 (d, J=2.2Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.38 (dd, J=21.4, 5.1Hz, 1H), 3.90 (dd, J=12.7, 4.2Hz, 1H), 3.12-2.73 (m, 3H), 2.61 (dt, J=13.0, 3.7Hz, 1H), 2.38-2.40 (m, 1H), 2.06 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.88 (bt, J=11.4Hz, 1H), 1.46 (tt, J=14.2, 3.5Hz, 1H), 1.29 (td, J=12.7, 3.3Hz, 1H).
LC/MS、m/z=458[M+Na]+(計算値:435)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 8.48 (bs, 1H), 7.48-7.11 (m, 5H), 6.79 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.7Hz, 1H), 5.21-4.99 (m, 2H), 4.28 (dd, J=18.5, 5.9Hz, 1H), 3.89 (d, J=11.4Hz, 1H), 3.80 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.38-2.23 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 3H), 1.52-1.35 (m, 1H).
LC/MS、m/z=460[M+Na]+(計算値:437)。
LC/MS、m/z=470[M+H]+(計算値:569)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.44-7.27 (m, 5H), 7.05 (d, J-8.3Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H), 5.26-5.00 (m, 3H), 4.35 (dd, J=19.5, 5.7Hz, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 3H), 1.76-1.61 (m, 1H), 1.03 (t, J=12.0Hz, 1H).
LC/MS、m/z=444[M+Na]+(計算値:421)。
LC/MS、m/z=430[M+Na]+(計算値:407)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.43-7.26 (m, 5H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.06 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.77 (d, J=5.5Hz, 1H), 3.81 (dd, J=13.4, 4.8Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.85 (dd, J=17.3, 3.1Hz, 1H), 2.75-2.54 (m, 1H), 2.12 (t, J=12.7Hz, 1H), 2.06-1.77 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.52-1.40 (m, 2H).
LC/MS、m/z=390[M+H]+(計算値:389)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 6.94 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 4.27 (bs, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.89 (d, J=18.4Hz, 1H), 2.72 (d, J=6.1Hz, 1H), 2.58 (dd, J=18.4, 6.1Hz, 1H), 2.29-2.11 (m, 4H), 1.83 (d, J=7.9Hz, 2H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.33-1.30 (m, 3H), 1.29-1.15 (m, 4H), 0.84 (d, J=8.1Hz, 2H), 0.77-0.66 (m, 1H), 0.41-0.31 (m, 2H), 0.07-0.00 (m, 2H).
LC/MS、m/z=328[M+H]+(計算値:327)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 10.15 (bs, 0.5H), 9.84 (bs, 0.5H), 7.09 (t, J=8.1Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 2H), 6.00 (d, J=18.6Hz, 1H), 4.37 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 4.24 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (d, J=18.8Hz, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 1H), 3.03-2.83 (m, 2H), 2.37-2.18 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 1.5H), 1.48 (d, J=16.2Hz, 1H), 1.43-1.30 (m, 0.5H), 1.21-1.02 (m, 1H), 0.72-0.56 (m, 2H), 0.50-0.33 (m, 2H).
LC/MS、m/z=310[M+H]+(計算値:309)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.46-7.23 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.6Hz, 1H), 5.66-5.13 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.29 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.17 (s, 5H), 3.12-2.87 (m, 1H), 2.85-2.55 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 4H), 1.68-1.47 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 1H), 1.11-0.95 (m, 1H).
LC/MS、m/z=490[M+Na]+(計算値:467)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.43-7.23 (m, 5H), 7.02 (dd, J=8.1, 5.3Hz, 1H), 6.81 (bs, 1H), 6.76 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.06 (d, J=9.4Hz, 1H), 4.87-4.81 (m, 2H), 4.33 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.0Hz, 6H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.86 (d, J=16.8Hz, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.42 (d, J=3.5Hz, 1H), 1.27-1.11 (m, 2H).
LC/MS、m/z=488[M+Na]+(計算値:465)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.35-7.15 (m, 5H), 6.94 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.75 (bs, 1H), 6.67 (dd, J=8.1, 2.6Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 2H), 4.34 (t, J=5.7Hz, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 3.09 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.00 (d, J=16.4, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.61-1.42 (m, 3H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.11-1.01 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H), 0.73-0.62 (m, 2H).
LC/MS、m/z=490[M+Na]+(計算値:467)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.30-7.17 (m, 5H), 6.90 (dd, J=8.3, 4.8Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 5.07-4.99 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.17-2.99 (m, 1H), 2.70-2.41 (m, 2H), 2.40-2.17 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.11 (t, J=13.1Hz, 1H), 0.99 (t, J=6.7Hz, 1H), 0.81-0.68 (m, 2H).
LC/MS、m/z=438[M+H]+(計算値:437)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.30-7.15 (m, 5H), 6.91 (dd, J=8.1, 5.1Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 5.08-4.95 (m, 2H), 4.39-4.25 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.06 (dt, J=17.8, 5.8Hz, 1H), 2.67-2.42 (m, 2H), 2.21 (q, J=6.9Hz, 1.5H), 2.12 (t, J=7.2Hz, 0.5Hz), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.10 (t, J=13.3, 1H), 0.98 (t, J=7.1, 1H), 0.76 (dd, J=10.6, 6.9Hz, 2H).
LC/MS、m/z=437[M+H]+(計算値:436)。
LC/MS、m/z=303[M+H]+(計算値:302)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 3.83 (bs, 1H), 3.49 (q, J=6.4Hz, 1H), 3.42 (dd, J=13.1, 4.6Hz, 1H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.52 (dd, J=13.0, 3.6, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.32 (dd, J=6.5, 3.4Hz, 6H), 0.85 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.79 (d, J=6.8Hz, 0.5H).
LC/MS、m/z=331[M+H]+(計算値:330)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.94 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 3.65 (bs, 0.8H), 3.59 (bs, 0.2H), 3.14 (d, J=12.9Hz, 1H), 3.10-2.93 (m, 3H), 2.86 (dd, J=13.1, 8.8Hz, 1H), 2.64 (td, J=13.2, 3.5, 1H), 2.33-2.16 (m, 4H), 2.03 (q, J=6.8Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.31 (d, J=14.3Hz, 1H), 0.98 (dd, J=6.6, 3.3Hz, 6H), 0.85 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.81 (d, J=6.8Hz, 0.5H).
LC/MS、m/z=345[M+H]+(計算値:344)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.50-7.35 (m, 5H), 7.00 (d, J=8.1Hz, 0.8H), 6.88 (d, J=8.1Hz, 0.2H), 6.70 (d, J=2.4Hz, 0.2H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 0.8H), 6.61 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 0.8H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 0.2H), 4.50 (s, 0.4H), 4.34 (s, 1.6H), 3.59 (bs, 0.2H), 3.50 (bs, 0.8H), 3.28 (d, J=19.7Hz, 1H), 3.16 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.03 (dd, J=19.7, 6.3Hz, 0.8H), 2.97-2.83 (m, 0.2H), 2.74 (td, J=12.9, 3.2Hz, 1H), 2.50-2.27 (m, 0.8H), 2.25-2.07 (m, 4H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.32 (d, J=13.2Hz, 0.8H), 1.23 (d, J=13.2Hz, 0.2H), 0.82 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 0.78 (d, J=6.8Hz, 2.5H).
LC/MS、m/z=379[M+H]+(計算値:378)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.32-3.09 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.58 (td, J=13.5, 3.4Hz, 1H), 2.31-2.05 (m, 4H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.76-1.59 (m, 3H), 1.33 (d, J=14.7Hz, 1H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.80 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 0.73-0.62 (m, 2H), 0.42-0.31 (m, 2H).
LC/MS、m/z=343[M+H]+(計算値:342)。
1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.02 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.7Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.39 (d, J=5.3Hz, 1H), 3.10 (s, 6H), 2.87 (dd, J=18.2, 5.9Hz, 1H), 2.60 (dd, J=12.3, 3.1Hz, 1H), 2.39-2.22 (m, 4H), 1.96-1.65 (m, 3H), 1.56 (d, J=12.3Hz, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 1H), 1.09-0.94 (m, 1H), 0.74-0.63 (m, 1H), 0.41-0.32 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H).
LC/MS、m/z=388[M+H]+(計算値:387)。
LC/MS、m/z=388[M+H]+(計算値:387)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.03 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 4H), 1.37 (d, J=14.5Hz, 1H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.92-0.77 (m, 3H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.42-0.32 (m, 2H).
LC/MS、m/z=358[M+H]+(計算値:357)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.92 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.4Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.58 (td, J=13.0, 3.5, 1H), 2.32-2.25 (m, 3H), 2.25-2.11 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.30 (d, J=7.4Hz, 3H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.79 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 0.72-0.65 (m, 2H), 0.43-0.31 (m, 2H).
LC/MS、m/z=429[M+H]+(計算値:428)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.92 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.59 (td, J=13.1, 3.0, 1H), 2.34-2.25 (m, 3H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.85 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.80 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 0.75-0.64 (m, 2H), 0.43-0.28 (m, 2H).
LC/MS、m/z=414[M+H]+(計算値:413)。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.93 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.6Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.58 (td, J=13.1, 3.3, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.34 (d, J=14.3Hz, 1H), 1.08-0.94 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.8Hz, 2.5H), 0.81 (d, J=6.8Hz, 0.5H), 0.73-0.62 (m, 2H), 0.41-0.31 (m, 2H).
LC/MS、m/z=358[M+H]+(計算値:357)。
Claims (87)
- 式Iの化合物:
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、もしくは−(C2〜C5)アルキニル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;または
b)O、−OCO−、−C(=O);または
c)NR8;または
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(5から12員の)ヘテロアリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−CONR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NR5R6、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、COOH、もしくはCONH2;または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、もしくは−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);または
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);または
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2、および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
((i)ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとし、
(ii)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、H、(C1〜C10)アルキル、CH2CH2O−(C1〜C6)アルキル)、(C2〜C12)アルケニル、(C2〜C12)アルキニル、(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル、(7から12員の)二環式環系−(C1〜C6)アルキル、または(7から12員の)二環式アリール−(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iii)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3は、−(C1〜C10)アルコキシ、またはOCH2CH2−O(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iv)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、C(=O)、(C=O)−(C1〜C6)アルキルまたは(C=O)−(6から14員のアリール)ではないものとし、
(v)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3はHまたはフェニルではないものとし、
(vi)ただし、Z−G−R3が非置換の(C1〜C6)アルキルではないものとする)。 - 式Iの化合物:
R1は、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、もしくは−(C2〜C5)アルキニル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
(a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;
(b)O、−OCO−、−C(=O);
(c)NR8;
(d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−CO−(CH2)n−COOR7、−CO−(CH2)n−CO−NR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)CO(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−CO−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N(SO2(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)NH2、−NH−CO−(C1〜C6)アルキル、−NH−CO−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−CO−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、COOH、もしくはCONH2;または
(b)−(C1〜C5)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、もしくは−(C1〜C5)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2、および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
((i)ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとし、
(ii)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、H、(C1〜C10)アルキル、CH2CH2O−(C1〜C6)アルキル)、(C2〜C12)アルケニル、(C2〜C12)アルキニル、(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル、(7から12員の)二環式環系−(C1〜C6)アルキル、または(7から12員の)二環式アリール−(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iii)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3は、−(C1〜C10)アルコキシ、またはOCH2CH2−O(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iv)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、C(=O)または(C=O)−(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(v)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3はHまたはフェニルではないものとし、
(vi)ただし、Z−G−R3が非置換の(C1〜C6)アルキルではないものとする)。 - 式Iの化合物:
R1は、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−、−(C3〜C12)シクロアルケニル、(C3〜C12)シクロアルケニル−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(OCH2CH2)s−O−(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、C(ハロ)3、CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、C(O)R5、−C(O)O−(C1〜C10)アルキル、および−(CH2)n−N(R6)2からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
(a)−H、または
(b)−(C1〜C5)アルキル
から選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;または
b)O、−OCO−、−C(=O);または
c)NR8;または
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(5から12員の)ヘテロアリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−CONR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NR5R6、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N−(SO2−(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、
(a)−H、または
(b)(C1〜C5)アルコキシ(これはそれぞれ、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている)
から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);または
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);または
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2、および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
((i)ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとし、
(ii)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、H、(C1〜C10)アルキル、CH2CH2O−(C1〜C6)アルキル)、(C2〜C12)アルケニル、(C2〜C12)アルキニル、(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル、(7から12員の)二環式環系−(C1〜C6)アルキル、または(7から12員の)二環式アリール−(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iii)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3は、−(C1〜C10)アルコキシ、またはOCH2CH2−O(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iv)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、C(=O)、(C=O)−(C1〜C6)アルキルまたは(C=O)−(6から14員のアリール)ではないものとし、
(v)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3はHまたはフェニルではないものとし、
(vi)ただし、Z−G−R3が非置換の(C1〜C6)アルキルではないものとする)。 - 式Iの化合物:
R1は、(C3〜C12)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、1、2または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されており、
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、
−(C1〜C5)アルキルから選択され、
Zは、存在しないか、または、1もしくは2つの独立して選択される−(C1〜C6)アルキルで場合によって置換されている−(CH2)m−であり、
Gは、
a)結合、−(C1〜C6)アルキレン、−(C2〜C6)アルケニレン;または
b)O、−OCO−、−C(=O);または
c)NR8;または
d)S、SO、およびSO2;
からなる群から選択され、
R3は、水素、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C12)アルケニル、−C(=O)、C(=O)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−(6から14員の)アリール、−C(=O)−(5から12員の)ヘテロアリール、−(C2〜C12)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6)アルキル、CN、−CONR5R6、−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−COOR7、−C(=O)−(CH2)n−CONR5R6、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C6〜C14)ビシクロアルキル、((C6〜C14)ビシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルキル、((C8〜C20)トリシクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C7〜C14)ビシクロアルケニル、((C7〜C14)ビシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(C8〜C20)トリシクロアルケニル、((C8〜C20)トリシクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式環系、((7から12員の)二環式環系)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)二環式アリール、((7から12員の)二環式アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−、フェニル、ベンジルおよびナフチルからなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、−OH、(=O)、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ)、−(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル−、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、ジヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、−(C1〜C6)アルコキシ、((C1〜C6)アルコキシ)−C(=O)−(C1〜C6)アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−NH2、−NR5R6、−NH(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−NH(C1〜C6)アルキル−R14、−CN、−SH、−OR4、−CONR5R6、−(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NR5R6、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルコキシ−COOR7、−(OCH2CH2)s−O(C1〜C6)アルキル、−(CH2CH2O)s−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)スルホニル(C1〜C6)アルキル−、−NH−SO2(C1〜C6)アルキル、−N−(SO2−(C1〜C6)アルキル)2、−C(=NH)−NH2、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−NH2、−NH−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−NH−C(=O)−CH(NH2)−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−OR7、−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、−(6から14員の)アリールオキシ、−(C1〜C6)アルコキシC(O)NR5R6、−NH−(C1〜C6)アルキルC(O)−NR5R6、−C(O)NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7、((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(7から12員の)ビシクロ複素環、および((7から12員の)ビシクロ複素環)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、
R4は、−OHまたは−OCH3から選択され、
R5およびR6は、それぞれ独立して、
(a)水素、−OH、ハロ、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、−CH2(ハロ);または
(b)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C5)アルケニル、−(C2〜C5)アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3、−(C1〜C6)アルコキシ(これらのうちのそれぞれは、1、2、または3つの、独立して選択されるR9基で場合によって置換されている);または
(c)−(C3〜C8)シクロアルキル、((C3〜C8)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−CONH2、もしくは(C1〜C6)アルキル−CONH−
から選択されるか、または
(d)R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって(4から8員の)複素環を形成し、
R7は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C4〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、および((C4〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択され、
R8は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−(C3〜C12)シクロアルケニル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、((C3〜C12)シクロアルケニル)−(C1〜C6)アルキル−、−C(=O)(C1〜C6)アルキルまたはSO2(C1〜C6)アルキルから選択され、
各R9は、独立して−OH、ハロ、−(C1〜C10)アルキル、−(C2〜C10)アルケニル、−(C2〜C10)アルキニル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、−CHO、−C(O)OH、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、CH2(ハロ)、または−(CH2)n−O−(CH2)n−CH3から選択され、
各R14は、独立して−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−COOR7、CONH2、および−(C1〜C6)アルキル−CONHからなる群から選択され、
mは、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6の整数であり、
sは、1、2、3、4、5、または6の整数である)
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物
((i)ただし、R1、R2a、R2bがすべてメチルであり、R4がOHまたはメトキシである場合、Z−G−R3はOHではないものとし、
(ii)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、H、(C1〜C10)アルキル、CH2CH2O−(C1〜C6)アルキル)、(C2〜C12)アルケニル、(C2〜C12)アルキニル、(6から14員の)アリール−(C1〜C6)アルキル、(7から12員の)二環式環系−(C1〜C6)アルキル、または(7から12員の)二環式アリール−(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iii)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3は、−(C1〜C10)アルコキシ、またはOCH2CH2−O(C1〜C6)アルキルではないものとし、
(iv)ただし、Zが存在せず、Gが−Oとして選択される場合、R3は、C(=O)、(C=O)−(C1〜C6)アルキルまたは(C=O)−(6から14員のアリール)ではないものとし、
(v)ただし、Zが存在せず、Gが結合として選択される場合、R3はHまたはフェニルではないものとし、
(vi)ただし、Z−G−R3が非置換の(C1〜C6)アルキルではないものとする)。 - 式IA:
- 式IB:
- 式IC:
- 式ID:
- Zが存在しない、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがメチレンである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがエチレンである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがプロピレンである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Zがブチレンである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが結合である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが−(C1〜C6)アルキレンである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、メチレン、エチレン、およびプロピレンからなる群から選択される、請求項15に記載の化合物。
- Gが−(C2〜C6)アルケニレンである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Gがエテニレンおよびプロペニレンからなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
- Gが−C(=O)である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが−Oである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- GがNR8である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C10)アルコキシ、−(C3〜C12)シクロアルキル、および((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- R3がHまたは(C1〜C6)アルキルである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がNH2またはNH(C1〜C6)アルキルである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−CONR5R6および−(C1〜C6)アルキル−CONR5R6からなる群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R5またはR6が、それぞれ独立して−Hまたは−(C1〜C6)アルキルから選択される、請求項25に記載の化合物。
- R3が−C(=O)および−C(=O)−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がCOOR7である、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R7がHまたは−(C1〜C6)アルキルである、請求項28に記載の化合物。
- R3が−(6から14員の)アリールおよび((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がフェニルまたはベンジルである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C(=O)−(6から14員の)アリールである、請求項1および3から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−(3から12員の)複素環、((3から12員の)複素環)−(C1〜C6)アルキル−、−(5から12員の)ヘテロアリール、および((5から12員の)ヘテロアリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C(=O)−(5から12員の)ヘテロアリールである、請求項1および3から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−(C1〜C10)アルコキシである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、−COOR7、−NR5R6、−CONR5R6、フェニル、ベンジル、−NH−C(=O)−(6から14員の)アリール、−NH−C(=O)−(C1〜C6)アルキル−(6から14員の)アリール、−C(=O)、−OH、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル−、およびジヒドロキシ(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1、2または3つの置換基で置換されている、請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−(C1〜C10)アルキルである、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−(C3〜C12)シクロアルキル、((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−、−(6から14員の)アリール、および((6から14員の)アリール)−(C1〜C6)アルキル−からなる群から選択される、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が((C3〜C12)シクロアルキル)−(C1〜C6)アルキル−である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がシクロプロピルメチル−である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が−OH、−(C1〜C5)アルコキシ、−(C1〜C5)アルキル、および−COOHからなる群から選択される、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が−OHまたは−OCH3から選択される、請求項1から41のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−CH2−COOH、−(CH2)3−COOH、または(CH2)3−COOCH3である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)3−CONH2である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)2−O−(5から12員の)ヘテロアリール−COOR7または−(CH2)3−O−(5から12員の)ヘテロアリール−COOR7である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)3−CONR5R6である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)3−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル−COOR7である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3がジヒドロキシ(C1〜C6)アルキルである、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(C1〜C6)アルケニル−COOR7である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(C1〜C6)アルキル−NH−(C1〜C6)アルキルである、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)3−C(=O)−NH−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NH2である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(C1〜C6)アルキル−C(=O)−NH−CH(CH3)−CONH2である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)2−((6から14員の)アリール)−COOR7である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)2−NH−C(=O)−((6から14員の)アリール)−COOR7である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)2−NH−C(=O)−((5から12員の)ヘテロアリール)である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)2−NH−C(=O)−((6から14員の)アリール)−COOR7である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)2−NH−C(=O)−((5から12員の)ヘテロアリール)−COOR7である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)2−O−((6から14員の)アリール)−COOR7である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)2−NH−CO−CH2−NR5R6である、請求項1、3から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(CH2)2−NH−CO−CH2−NH2である、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(C1〜C6)アルキル−O−CH2−フェニル、−(C1〜C6)アルキル−OH、または−(C1〜C6)アルキル−フラニルである、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- Z−G−R3が−(C1〜C6)アルキル−C(=O)Hまたは−(C1〜C6)アルケニルである、請求項1から8および37から42のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aおよびR2bが、独立して、−Hまたは−(C1〜C5)アルキルから選択される、請求項1から62のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aまたはR2bのうちの少なくとも1つがメチルである、請求項1から63のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aまたはR2bのうちの一方がメチルであり、他方が水素である、請求項1から64のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がOH、OMe、またはFである、請求項1に記載の化合物。
- R1が(C1〜C10)アルキルではない、請求項1、2および5から65のいずれか一項に記載の化合物。
- (2S)−2−(2−((6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)アセトアミド)プロパンアミド;
4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド;
4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン酸;
4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン酸;
2−((6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)酢酸;
(2S)−3−((6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)プロパン−1,2−ジオール;
(2S)−2−(2−((6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)アセトアミド)プロパンアミド;
(E)−メチル4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタ−2−エノエート;
4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)−N−イソブチルブタン−1−アミン;
(2R)−5−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ペンタン−1,2−ジオール;
(2S)−5−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ペンタン−1,2−ジオール;
(6S,11R)−6−(4−(ベンジルオキシ)ブチル)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン;
4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタン−1−オール;
N−((S)−1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)−4−((6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド;
(2R,6S,11S)−3−(シクロプロピルメチル)−6−(3−(フラン−2−イル)プロピル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン
からなる群から選択される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物。 - 5−(2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エトキシ)ニコチン酸;
4−((2R,6R,11R)−8−ヒドロキシ−3−イソプロピル−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド;
4−((2R,6R,11R)−8−ヒドロキシ−3−イソブチル−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド;
4−((2R,6R,11R)−3−ベンジル−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド;
4−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド;
(S)−メチル2−(4−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド)プロパノエート;
N−((S)−1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)−4−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタンアミド;
メチル4−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)ブタノエート;
3−((2−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エチル)カルバモイル)安息香酸;
4−((2−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エチル)カルバモイル)安息香酸;
メチル3−((2−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エチル)カルバモイル)ベンゾエート;
4−(2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エトキシ)安息香酸;
4−(2−((2R,6S,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エトキシ)安息香酸;
2−((2S,6R,11S)−3−(シクロプロピルメチル)−8−メトキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)酢酸;
N−(2−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エチル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
2−アミノ−N−(2−((2R,6R,11R)−3−(シクロプロピルメチル)−8−ヒドロキシ−11−メチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノベンゾ[d]アゾシン−6−イル)エチル)アセトアミド
からなる群から選択される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。 - 請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
- 細胞におけるオピオイド受容体機能を調節するための方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法。
- 前記化合物が、μ−オピオイド受容体機能を調節する、請求項71に記載の方法。
- 前記化合物が、μ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、請求項71または72に記載の方法。
- 前記化合物が、μ−オピオイド受容体においてアンタゴニストとして作用する、請求項71または72に記載の方法。
- 前記化合物が、κ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、請求項71に記載の方法。
- 前記化合物が、ORL−1受容体機能を調節する、請求項71に記載の方法。
- 前記化合物が、ORL−1受容体においてアンタゴニストとして作用する、請求項76に記載の方法。
- 哺乳動物の状態を治療する方法であって、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物の有効量、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記状態が疼痛である、請求項78に記載の方法。
- 前記状態が便秘である、請求項78に記載の方法。
- 組成物を調製する方法であって、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法。
- 状態の治療、予防、または回復における使用のための請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 前記状態が疼痛である、請求項82に記載の使用のための化合物。
- 前記状態が便秘である、請求項82に記載の使用のための化合物。
- 状態を治療または予防するのに有用な薬物の製造における、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記状態が疼痛である、請求項85に記載の使用。
- 前記状態が便秘である、請求項85に記載の使用。
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