JP2015515883A - 抗増殖性表面改質および使用法 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬的介入分野に属する。本発明は、（１）有効成分（医薬）を含む侵食剤が細胞増殖を迅速に調節し、（２）ミリサイズ、ミクロンサイズ、および／またはナノサイズの微細パターン化特徴を有するパターン化表面が抗増殖特性を長期間にわたって付与する、正確な表面改質および侵食剤とのカップリングが可能な金属、ポリマー、または他の材料から構築されたデバイス、その使用方法に関する。一局面において、抗増殖表面を含むデバイスが提供され、前記表面が微細パターン化された幾何学的パターンを含み、前記パターンが複数の隆起表面の間に複数の溝を有する。

Description

関連出願への相互参照
この出願は、参考として本明細書に援用される、２０１２年５月１日に出願された米国仮特許出願第６１／６４０，８４３号［１］の利益を主張する。

発明の分野
本発明は、植込み型医療デバイス分野に属する。本発明は、（１）有効成分（すなわち、例えば、医薬）を含む侵食剤が細胞増殖を迅速に調節し、（２）ミリサイズ、ミクロンサイズ、および／またはナノサイズの微細パターン化特徴を有するパターン化表面（ｐａｔｔｅｒｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ）が抗増殖特性を付与する、正確な表面改質および侵食剤とのカップリングが可能な金属、ポリマー、または他の材料から構築されたデバイス、その使用方法に関する。

発明の背景
植込みデバイスにおける大きな問題は、デバイス表面上の線維芽細胞および他の細胞の増殖ならびに炎症、瘢痕組織、および被包の形成である。インプラントの存在によって誘発される無秩序な線維芽細胞の成長および炎症応答は、インプラントの機能を変化させる。これらの応答により、ほとんどの場合、インプラント周囲に高密度の線維性被膜が形成させる。多くの適用において、この線維性被膜は、例えば、インプラントとその環境の間への分子の拡散の防止または一般的な局所的な生理学的環境の変化によって植込みデバイスの適切な機能に悪影響を及ぼし得る。創傷は急性期および慢性期の両方で変化するので、医学的および外科的転帰を最適にするために両方の時期に対処することが重要である。一次手段（急性および短期間）および二次手段（慢性／長期間）の両方によって細胞増殖を低減または緩和すると考えられるインプラントが必要である。

発明の概要
本発明は、植込み型医療デバイス分野に属する。本発明は、（１）有効成分（すなわち、例えば、医薬）を含む侵食剤が細胞増殖を迅速に調節し、（２）ミリサイズ、ミクロンサイズ、および／またはナノサイズの微細パターン化特徴を有するパターン化表面が抗増殖特性を付与する、正確な表面改質および侵食剤とのカップリングが可能な金属、ポリマー、または他の材料から構築されたデバイス、その使用方法に関する。

１つの実施形態では、本発明は、抗増殖表面を含むデバイスであって、前記表面が微細パターン化された幾何学的パターンを含み、前記パターンが複数の隆起表面の間に複数の溝を有する、デバイスに関する。１つの実施形態では、前記パターンは、垂直、水平、円、格子交差、および同心円状のリングからなる群より選択される。１つの実施形態では、前記溝は、複数の医薬デポーを、前記デポーの頂部が前記複数の隆起表面より低いように含む。１つの実施形態では、前記複数の隆起表面は、およそ１０〜５０μｍの距離で分離している。１つの実施形態では、前記複数の隆起表面は、およそ２０〜３５μｍの距離で分離している。１つの実施形態では、前記複数の隆起表面は、およそ２０〜２５μｍの距離で分離している。１つの実施形態では、前記溝の深さは、前記複数の隆起表面を分離している距離と少なくとも同程度の距離である。１つの実施形態では、前記溝の深さは前記複数の隆起表面を分離している距離より深く、前記溝は複数の医薬デポーを含む。１つの実施形態では、前記医薬デポーは前記隆起表面より少なくとも２５μｍ低い。１つの実施形態では、前記医薬デポーは抗増殖材料を含む。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは、細胞増殖、細胞付着、細胞遊走、または特定の因子の放出を抑制する。１つの実施形態では、前記デバイスは植込み医療デバイスである。１つの実施形態では、前記植込み医療デバイスは眼領域内に存在する。１つの実施形態では、前記眼領域は、強膜、シュレム管、および上脈絡膜腔からなる群より選択される。１つの実施形態では、前記表面は、シリコーン、ポリイミド（ＰＩ）、ポリスルホン（ＰＥＳ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリプロピレン、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、チタン、ニチノール、ステンレス鋼、金、親水性ポリマーもしくは疎水性ポリマー、形状記憶ポリマーもしくは形状記憶合金、セラミック、合金、ケイ酸塩、または他の材料をさらに含む。１つの実施形態では、前記デバイスは、球形、非球形（卵形）、円柱状、矩形、立方体、ドーナツ形、円錐形、立方体状、錐体、角柱、および平面状の形状からなる群より選択される形状を有する。１つの実施形態では、前記デバイスは円筒形である。１つの実施形態では、前記デバイスは少なくとも１つの内腔を含む。１つの実施形態では、前記内腔はデポーを含む。１つの実施形態では、前記医薬デポーは少なくとも１つの医薬を含む。１つの実施形態では、前記医薬は、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗新生物薬、遊走阻止剤、抗増殖剤、ラパマイシン、トリアムシノロンアセトニド、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシン、アザチオプリン、デキサメタゾン、シクロスポリン、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ剤、抗ＩＬ−１剤、カナキヌマブ、抗ＩＬ−２剤、ウイルスベクター、β遮断薬、αアゴニスト、ムスカリン作用薬、ステロイド、抗生物質、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジンアナログ、ＲＯＣＫインヒビター、一酸化窒素、エンドセリン、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、ＣＮＰＡ、コルチコステロイド、および／または抗体ベースの免疫抑制薬（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓａｎｔ）を含む群より選択される。１つの実施形態では、前記医薬はポリマーと組み合わされている。１つの実施形態では、前記ポリマーは、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アミドエステル）、ポリエチレンテレフタラート、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ブチレンスクシナート）、ポリ（ビニルアルコール（ａｌｃｈｏｈｏｌ））、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（メチルアクリラート）、ポリ（メチルメチルメタクリラート）、ポリ（セバシン酸）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリジオキサノン、または以下のカテゴリー由来のポリマー：ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリシアノアクリラート、ポリウレタン、ポリオルソエステル、シリコーン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、および／またはポロクサマーを含む群より選択される。１つの実施形態では、前記溝は垂直配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記溝は水平配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記溝は対角配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記溝はらせん配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは、円柱構造をさらに含む。１つの実施形態では、前記デバイスはカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはステントである。１つの実施形態では、前記カテーテルは除細動デバイスを含む。１つの実施形態では、前記デバイスは静脈内カテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはＨｉｃｋｍａｎカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはメッシュプロテーゼである。１つの実施形態では、前記デバイスはヘルニア用メッシュである。１つの実施形態では、前記デバイスは、Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ緑内障インプラントである。１つの実施形態では、前記デバイスは歯科インプラントである。１つの実施形態では、前記デバイスは、緑内障シャント術用デバイスである。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは被包形成を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは、線維芽細胞の無秩序な成長を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは瘢痕組織の形成を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは細胞増殖を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは細胞付着を抑制する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは流体を排出させる。

１つの実施形態では、本発明は、細胞増殖を抑制する必要がある被験体を処置する方法であって、ａ）抗増殖表面を含む薬物送達デバイスを提供する工程であって、前記表面が微細パターン化された幾何学的パターンを含み、前記パターンが複数の隆起表面の間に複数の溝を有し、前記溝が、複数の医薬デポーを、前記デポーの頂部が前記複数の隆起表面より低いように含む、提供する工程、およびｂ）前記医薬デポーから医薬を送達させて細胞増殖を抑制する工程を含む、方法に関する。１つの実施形態では、前記パターンは、垂直、水平、円、格子交差、および同心円状のリングからなる群より選択される。１つの実施形態では、前記複数の隆起表面は、およそ１０〜５０μｍの距離で分離している。１つの実施形態では、前記複数の隆起表面は、およそ２０〜３５μｍの距離で分離している。１つの実施形態では、前記複数の隆起表面は、およそ２０〜２５μｍの距離で分離している。１つの実施形態では、前記溝の深さは、前記複数の隆起表面を分離している距離と少なくとも同程度の距離である。１つの実施形態では、前記溝の深さは前記複数の隆起表面を分離している距離より深く、前記溝は複数の医薬デポーを含む。１つの実施形態では、前記医薬デポーは、前記隆起表面より少なくとも２５μｍ低い。１つの実施形態では、前記医薬は抗増殖材料を含む。１つの実施形態では、前記幾何パターンは、細胞増殖、細胞付着、細胞遊走、または特定の因子の放出を抑制する。１つの実施形態では、前記デバイスは、植込み医療デバイスである。１つの実施形態では、前記植込み医療デバイスは眼領域内に存在する。１つの実施形態では、前記眼領域は、強膜、シュレム管、および上脈絡膜腔を含む群より選択される。１つの実施形態では、前記デバイスは、シリコーン、ポリイミド（ＰＩ）、ポリスルホン（ＰＥＳ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリプロピレン、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、チタン、ニチノール、ステンレス鋼、金、親水性ポリマーもしくは疎水性ポリマー、形状記憶ポリマー、セラミック、合金、ケイ酸塩、または他の材料をさらに含む。１つの実施形態では、前記デバイスは、球形、非球形（卵形）、円柱状、矩形、立方体、ドーナツ形、円錐形、立方体状、錐体、角柱、および平面状の形状からなる群より選択される形状である。１つの実施形態では、前記デバイスは円筒形である。１つの実施形態では、前記デバイスは少なくとも１つの内腔を含む。１つの実施形態では、前記内腔はデポーを含む。１つの実施形態では、前記医薬は、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗新生物薬、遊走阻止剤、抗増殖剤、ラパマイシン、トリアムシノロンアセトニド、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシン、アザチオプリン、デキサメタゾン、シクロスポリン、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ剤、抗ＩＬ−１剤、カナキヌマブ、抗ＩＬ−２剤、ウイルスベクター、β遮断薬、αアゴニスト、ムスカリン作用薬、ステロイド、抗生物質、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジンアナログ、ＲＯＣＫインヒビター、一酸化窒素、エンドセリン、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、ＣＮＰＡ、コルチコステロイド、および抗体ベースの免疫抑制薬（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓａｎｔ）を含む群より選択される。１つの実施形態では、前記医薬はポリマーと組み合わされている。１つの実施形態では、前記ポリマーは、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アミドエステル）、ポリエチレンテレフタラート、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ブチレンスクシナート）、ポリ（ビニルアルコール（ａｌｃｈｏｈｏｌ））、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（メチルアクリラート）、ポリ（メチルメチルメタクリラート）、ポリ（セバシン酸）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリジオキサノン、または以下のカテゴリー由来のポリマー：ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリシアノアクリラート、ポリウレタン、ポリオルソエステル、シリコーン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、および／またはポロクサマーを含む群より選択される。１つの実施形態では、前記溝は垂直配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記溝は水平配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記溝は対角配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記溝はらせん配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは、円柱構造をさらに含む。１つの実施形態では、前記デバイスはカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはステントである。１つの実施形態では、前記デバイスは、除細動デバイス用のカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスは静脈内カテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはＨｉｃｋｍａｎカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはメッシュプロテーゼである。１つの実施形態では、前記デバイスはヘルニア用メッシュである。１つの実施形態では、前記デバイスは、Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ緑内障インプラントである。１つの実施形態では、前記デバイスは歯科インプラントである。１つの実施形態では、前記デバイスは、緑内障房水シャント術用デバイスである。１つの実施形態では、前記デバイスは、１つの領域から別の領域に流体を別の流路で流すデバイスである。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは被包形成を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは、線維芽細胞の無秩序な成長を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは瘢痕組織の形成を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは細胞増殖を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは細胞付着を抑制する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは流体を排出させる。

１つの実施形態では、本発明は、細胞増殖を抑制する必要がある被験体を処置する方法であって、ａ）抗増殖表面を含む植込みデバイスを提供する工程であって、前記表面が微細パターン化された幾何学的パターンを含み、前記パターンが複数の隆起表面の間に複数の溝を有する、提供する工程、およびｂ）前記デバイスを使用して細胞増殖を抑制する工程を含む、方法に関する。１つの実施形態では、前記パターンは、垂直、水平、円、格子交差、および同心円状のリングからなる群より選択される。１つの実施形態では、前記複数の隆起表面は、およそ１０〜５０μｍの距離で分離している。１つの実施形態では、前記複数の隆起表面は、およそ２０〜３５μｍの距離で分離している。１つの実施形態では、前記複数の隆起表面は、およそ２０〜２５μｍの距離で分離している。１つの実施形態では、前記溝の深さは、前記複数の隆起表面を分離している距離と少なくとも同程度の距離である。１つの実施形態では、前記幾何パターンは、細胞増殖、細胞付着、細胞遊走、または特定の因子の放出を抑制する。１つの実施形態では、前記デバイスは植込み医療デバイスである。１つの実施形態では、前記植込み医療デバイスは眼領域内に存在する。１つの実施形態では、前記眼領域は、強膜、シュレム管、および上脈絡膜腔からなる群より選択される。１つの実施形態では、前記デバイスは、シリコーン、ポリイミド（ＰＩ）、ポリスルホン（ＰＥＳ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリプロピレン、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、チタン、ニチノール、ステンレス鋼、金、親水性ポリマーもしくは疎水性ポリマー、形状記憶ポリマー、セラミック、合金、ケイ酸塩、または他の材料をさらに含む。１つの実施形態では、デバイスは、球形、非球形（卵形）、円柱状、矩形、立方体、ドーナツ形、円錐形、立方体状、錐体、角柱、および平面状の形状からなる群より選択される形状である。１つの実施形態では、前記デバイスは円筒形である。１つの実施形態では、前記デバイスは少なくとも１つの内腔を含む。１つの実施形態では、前記溝は垂直配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記溝は水平配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記溝は対角配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記溝はらせん配向でパターン化されている。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは、円柱構造をさらに含む。１つの実施形態では、前記デバイスはカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはステントである。１つの実施形態では、前記デバイスは、除細動デバイス用のカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスは静脈内カテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはＨｉｃｋｍａｎカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはメッシュプロテーゼである。１つの実施形態では、前記デバイスはヘルニア用メッシュである。１つの実施形態では、前記デバイスは、Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ緑内障インプラントである。１つの実施形態では、前記デバイスは歯科インプラントである。１つの実施形態では、前記デバイスは、緑内障房水シャント術用デバイスである。１つの実施形態では、前記デバイスは、１つの領域から別の領域に流体を別の流路で流すデバイスである。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは被包形成を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは、線維芽細胞の無秩序な成長を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは瘢痕組織の形成を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは細胞増殖を防止する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは細胞付着を抑制する。１つの実施形態では、前記幾何学的パターンは流体を排出させる。

本発明の実施形態が任意の特定の方法、医学的標的、またはデバイスの確証に制限されることを意図しないが、創傷変化の急性期および慢性期の両方におけるインプラント表面上の線維芽細胞、平滑筋細胞、および他の細胞の増殖を抑制するようにデバイスを最適にデザインすることができると考えられる。

定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書中で定義した用語は、本発明に関連する分野の当業者によって一般に理解されている意味を有する。「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの用語は、単数をいうことを意図するだけでなく、一般的なクラスも含み、その具体例を例示のために使用することができる。本明細書中の用語を、本発明の特定の実施形態を説明するために使用するが、その使用は、特許請求の範囲中の概説を除いて、本発明を制限しない。

本明細書中で使用する場合、用語「患者」または「被験体」は、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそのトランスジェニック種などの生きている哺乳動物をいう。一定の実施形態では、患者または被験体は霊長類である。ヒト被験体の非限定的な例は、成人、若年者、乳児、および胎児である。

「防止」または「防止すること」には、（１）疾患のリスクおよび／または素因があり得るが、依然として任意のまたは全ての疾患の病態または総体的症状を経験も示しもしていない被験体または患者における疾患の発症の抑制、および／または（２）疾患のリスクおよび／または素因があり得るが、依然として任意のまたは全ての疾患の病態または総体的症状を経験も示しもしていない被験体または患者における疾患の病態または総体的症状の発症の遅延が含まれる。

本明細書中で使用する場合、用語「医薬」または「治療薬」は、疾患または容態の症状を処置または防止または緩和する実体、薬物、または薬学的組成物をいう。医薬は、治療有効量または薬学的有効量で送達されるか、存在するとみなされる。

本発明は、「治療有効量」または「薬学的有効量」（疾患の処置のために被験体または患者に投与した場合にかかる疾患の処置または疾患または容態の１つ以上の症状の改善（例えば、疼痛の改善）に十分である量を意味する）での上記の組成物を意図する。

本明細書中で使用する場合、用語「処置する」および「処置」は、被験体（例えば、患者）が治癒し、疾患が根治する場合に制限されない。むしろ、本発明は、単に症状が軽減し、（いくらか）改善し、そして／または疾患の進行が遅延する処置も意図する。本発明が疾患または苦痛が治癒する場合に制限されることを意図しない。症状が軽減することで十分である。

本明細書中で使用する場合、用語「医療デバイス」、「インプラント」、「デバイス」、「医療デバイス」、「医療用インプラント」、「インプラント／デバイス」などを、１つ以上の治療目的または予防目的（組織の増強、輪郭形成、生理学的機能の回復、疾患または外傷によって損傷した組織の修復または回復、および／または正常であるか、損傷した、または罹患した器官または組織への治療薬の送達など）のために患者体内に部分的または全部が配置されるようにデザインされた任意の物体をいうために同意語として使用する。医療デバイスは、通常、生体適合性の合成材料（例えば、医療グレードのステンレス鋼、チタン、および他の材料；外因性ポリマー（ポリウレタン、シリコン、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＧＡ、ＰＣＬなど））から構成されるが、他の材料を医療用インプラントの構築で使用することもできる。本発明を任意の特定のデバイスに制限しないが、本発明と特に関連する特定の医療デバイスおよびインプラントには、ステント、カテーテル、植込み除細動器（ｄｅｆｒｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ）、除細動器（ｄｅｆｒｉｂｉｌｌａｔｏｒ）リード、心臓、大脳、腰部−腹膜、腹腔静脈、肺、眼内または他のシャント、薬物送達系、植込み電子デバイス、および植込み微小電子機械（ＭＥＭＳ）デバイスが含まれる。意図する他のデバイスには、歯科インプラント、ヘルニア用メッシュデバイス、輪状締結バンド（肥満外科手術（ｂａｒｉａｔｒｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ）および強膜折込み手術用）、および体内または身体周囲に配置することができる任意のインプラントが含まれる。

本明細書中で使用する場合、用語「医薬デポー」は、微細パターン化された幾何パターンの最下位（溝など）に分注された医薬をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「抗増殖薬」は、細胞成長を抑制するために使用されるか抑制する傾向がある薬剤をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「線維症」または「瘢痕化」は、傷害または医学的介入に応答した線維（瘢痕）組織の形成をいう。線維症または瘢痕化を抑制する治療薬は、１つ以上の機構（炎症の抑制、血管形成の抑制、結合組織細胞（線維芽細胞、平滑筋細胞、血管平滑筋細胞など）の遊走もしくは増殖の抑制、細胞外基質（ＥＣＭ）産生の減少もしくはＥＣＭ分解の促進、細胞周期進行の停止および／もしくは抑制、ＤＮＡ合成の停止および／もしくは抑制、ならびに／または組織再構築の抑制が含まれる）によって抑制することができる。さらに、本発明に記載の多数の治療薬は、必要に応じて、組織再生も軽減させる（傷害細胞の同型細胞との置換）というさらなる利点を有するであろう。

本明細書中で使用する場合、用語「線維症の抑制」、「瘢痕の抑制」、「線維症の軽減」、「瘢痕の軽減」、「線維症インヒビター」、および「抗瘢痕化」などを、薬剤または組成物の非存在下で起こると予想され得る線維組織の形成、沈着、および／または成熟を統計的に有意に減少させる薬剤または組成物の作用をいうために同意語として使用する。

本明細書中で使用する場合、用語「抗線維化剤」は、哺乳動物において抗線維活性を有する化学物質をいう。これは、典型的にはより高いか低い程度のコラーゲンから構成される線維性結合組織の異常な形成を考慮する。これらの化合物は異なる作用機構を有することができ、コラーゲンまたは別のタンパク質の形成を軽減する作用もあれば、身体の罹患領域内のコラーゲンの代謝を増強するかコラーゲンを除去する機構もある。かかる各薬物が機能する特定の作用機構と無関係に、線維組織の存在を軽減する活性を有するかかる全ての化合物が本明細書中に含まれる。

本明細書中で使用する場合、用語「被包形成」は、本明細書中で使用する場合、線維性結合組織被膜（線維芽細胞、筋線維芽細胞、炎症細胞、比較的少数の血管、およびコラーゲン性細胞外基質を含む）の形成をいい、被包形成は、埋め込みプロテーゼまたはバイオマテリアルを包囲し、周囲の体組織から分離する。埋め込みプロテーゼまたはバイオマテリアルに応答して望ましくない瘢痕化および炎症を起こすこの線維組織被膜は、進行的に収縮する傾向があり、それにより、インプラント／バイオマテリアルの周囲を締め付けて、非常に強固になり、外観を損なうようになる。被包形成および関連する拘縮は、組織の圧痛、疼痛、隣接組織の侵食、および他の合併症をさらに意味する。

本明細書中で使用する場合、用語「拘縮」は、本明細書中で使用する場合、埋め込みプロテーゼまたはバイオマテリアルに応答した持続性または非持続性の瘢痕組織形成をいう。一般に、拘縮の条件は、急性および慢性の両方の炎症要素を含み得る線維応答を含む。埋め込みプロテーゼまたはバイオマテリアルに応答した望ましくない瘢痕化により、植込み型のプロテーゼまたはバイオマテリアルの領域またはこれら自体の周囲に線維組織被膜が形成され、植込み型のプロテーゼまたはバイオマテリアルが包囲され、周囲の体組織から分離され得る（被包形成について記載する場合）。線維組織被膜が成熟して縮小（収縮）し始めてインプラント／バイオマテリアル周囲に締まった硬い被膜を形成する時に拘縮が起こり、それにより、インプラントの解剖学的形態、テクスチャー、形状、および運動を変化させ得る。いくつかの場合、拘縮はまた、被覆している皮膚をインプラントに近づけて皮膚を凹ませて外観を損なう（ｄｉｓｆｕｇｕｒａｔｉｏｎ）。拘縮および慢性炎症はまた、インプラント周囲の圧痛、疼痛、および隣接組織の侵食に寄与し得る。軟組織インプラント／バイオマテリアルの植込みに関連する線維性拘縮は、種々の要因（手術による外傷および合併症、修正または反復手順（以前に拘縮が生じていた場所に植込みを試みる場合に頻度がより高くなる）、手術中の不適切な止血（出血の調節）、侵襲性の治癒過程、根源的な病態または既存の病態、遺伝要因（肥厚性（ｈｙｐｅｒｔｒｏｈｉｃ）瘢痕またはケロイドを形成する傾向のある者）、および不動が含まれる）に原因し得る。

本明細書中で使用する場合、用語「植込み」は、デバイスを宿主内に完全または部分的に配置した状態をいう。いくつかのデバイスが宿主に到達するか、宿主の外側に及ぶ場合に、デバイスは部分的に植込まれている。

本明細書中で使用する場合、用語「侵食剤」は、多量の薬剤が一連の植込みにわたって減少するような生理学的または化学的な過程によって侵食されるポリマーまたは半固体ゲルなどの材料をいう。侵食剤を、医薬を運搬するか含むことができ、且つ経時的に侵食することができるＰＬＧＡ、ポリマー、侵食性ゲル、および他の材料で作製することができる。

本明細書中で使用する場合、用語「微細パターン化」は、好ましくは、ミリメートル、マイクロメートル、および／またはナノメートルスケールの表面改質（レーザエッチング、化学エッチング、フォトエッチング、フォトリソグラフィ、機械加工、スタンピング、蒸着プロセス、機械的穴あけ、鋳造、３Ｄ印刷、原子層蒸着、または他の表面改変手段が含まれるが、これらに限定されない）をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「抗炎症剤」は、炎症を軽減する物質または処置薬をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「免疫抑制剤」は、免疫系の活性を抑制または防止する薬物をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「抗新生物薬」は、新生物細胞の発生、成熟、または拡大を防止または抑制する薬物をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「遊走阻止剤」は、所与の環境下で細胞の移動を変化させるか、特定の細胞型または細胞の遊走を一般に阻害する薬剤をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「ブチル化ヒドロキシトルエン」（ＢＨＴと省略）は、その抗酸化性のために有用な親油性（脂溶性）有機化合物（フェノールの化学的誘導体）をいう。ＢＨＴはまた、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール（ＤＢＰＣ）、および３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンとして公知である。ブチル化ヒドロキシトルエンは、以下の構造を有する：

本明細書中で使用する場合、用語「ラパマイシン」は、臓器移植術における拒絶を防止するために使用される免疫抑制薬をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「トリアムシノロンアセトニド」は、合成コルチコステロイドをいう。

本明細書中で使用する場合、用語「エベロリムス」は、臓器移植の拒絶を防止するための免疫抑制剤および腎細胞癌の治療薬をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「タクロリムス」（ＦＫ−５０６またはフジマイシン、商品名プログラフ、アドバグラフ、プロトピックともいう）は、同種臓器移植後に患者の免疫系の活性を軽減し、臓器拒絶リスクを低下させるために主に使用される免疫抑制性薬をいう。タクロリムスは、アトピー性皮膚炎（湿疹）、骨髄移植後の重症で難治性のブドウ膜炎、微小変化群の憎悪、および白斑の皮膚容態の処置における局所調製物においても使用される。

本明細書中で使用する場合、用語「パクリタキセル」は、癌化学療法で使用される分裂阻止因子をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「アクチノマイシン」は、ストレプトマイセス属の土壌細菌から単離されたポリペプチド抗生物質クラスをいい、そのうちで最も重要なものはアクチノマイシンＤである。

本明細書中で使用する場合、用語「アザチオプリン」は、プリンアナログ免疫抑制性薬をいう。アザチオプリンは、臓器移植術後の拒絶を防止するため、多数の自己免疫疾患（関節リウマチ、天疱瘡、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、多発性硬化症、自己免疫性肝炎、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、視神経脊髄炎またはデビック病、および拘束性肺疾患などが含まれる）を処置するために使用される。

本明細書中で使用する場合、用語「デキサメタゾン」は、ステロイド薬の糖質コルチコイドクラスの強力な合成メンバーをいう。デキサメタゾンは、抗炎症剤および免疫抑制剤として作用する。

本明細書中で使用する場合、用語「シクロスポリン」は、拒絶を防止するために臓器移植術で広範に使用されている免疫抑制薬をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「ベバシズマブ」は、血管形成、新規の血管の成長を遮断する薬物をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「抗ＶＥＧＦ剤」は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の作用を抑制する薬物をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「抗ＩＬ−１剤」は、インターロイキン１タンパク質の作用を抑制する薬物をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「カナキヌマブ」は、インターロイキン−１βを標的にするヒトモノクローナル抗体をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「抗ＩＬ−２剤」は、インターロイキン２タンパク質の作用を抑制する薬物をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「ウイルスベクター」は、遺伝子材料を細胞内に送達させるために分子生物学者が一般的に使用するツールをいう。ウイルスベクターを、ウイルスベクターの取り扱いリスクを最小にする方法などにおいて改変する。これは、通常、ウイルス複製に重要なウイルスゲノムの一部の欠損を含む。かかるウイルスは、効率よく細胞に感染することができるが、一旦感染が起こると、新規のビリオンの産生のために欠損タンパク質を得るためのヘルパーウイルスが必要である。

本明細書中で使用する場合、用語「β遮断薬」（β−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン作動性アンタゴニスト、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、またはβアンタゴニスト）は、種々の適応症のために使用される薬物クラスをいう。β遮断薬は、特に、心不整脈の管理、心筋梗塞後の心臓保護［２］（心臓発作）、および高血圧症［３］のためのものである。βアドレナリン作動性受容体アンタゴニストとして、β遮断薬は、エピネフリン（アドレナリン）および他のストレスホルモンの影響を減少させる。

本明細書中で使用する場合、用語「αアゴニスト」または「α−アドレナリン作動性アンタゴニスト」は、α−アドレナリン作動性受容体（α−アドレノセプター）の受容体アンタゴニストとして作用する薬理学的作用因子をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「ムスカリン作用薬」は、ムスカリン性アセチルコリン受容体の活性を増強するムスカリン受容体アゴニストまたは薬剤をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「ステロイド」は、相互に連結した４つのシクロアルカン環の特徴的な配列を含む有機化合物型をいう。ステロイドの例には、食事性脂肪のコレステロール、性ホルモンのエストラジオールおよびテストステロン、ならびに抗炎症薬のデキサメタゾンが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用する場合、用語「抗生物質」は、細菌、真菌、または他の微生物を死滅させるかその成長を遅延させる化合物または物質をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「非ステロイド性抗炎症剤」、「非ステロイド性抗炎症薬」（通常、ＮＳＡＩＤまたはＮＡＩＤと略されるが、非ステロイド性抗炎症剤／鎮痛薬（ＮＳＡＩＡ）または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＭ）とも呼ばれる）は、鎮痛および解熱（熱を下げる）効果を有し、より高用量で抗炎症効果を有する薬物をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「プロスタグランジンアナログ」は、プロスタグランジン受容体に結合するように作製された分子をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「ＲＯＣＫインヒビター」は、ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ（ＲＯＣＫ）の作用を阻害する薬物をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「一酸化窒素」（「亜酸化窒素」としても公知）は、化学式ＮＯを有するバイナリーな二原子分子をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「エンドセリン」は、血管を収縮させ、血圧を上昇させ、他の実施形態では、眼圧を低下させ、神経組織を変性から保護するタンパク質をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「マトリックスメタロプロテイナーゼｉ」（ＭＭＰ）は、亜鉛依存性エンドペプチダーゼ（細胞外基質タンパク質の全種を分解可能であるだけでなく、多数の生物活性分子をプロセシングすることもできる）をいい、他のファミリーメンバーは、アダマライシン、セラリシン、およびアスタシンである。ＭＭＰは、メトジンシンスーパーファミリーとして公知のより大きなプロテアーゼファミリーに属する。ＭＭＰはまた、細胞行動（細胞増殖、遊走（接着／分散）、分化、血管形成、アポトーシス、および宿主防御など）で主な役割を果たすと考えられている。

本明細書中で使用する場合、用語「マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター」（ＭＭＰ）は、亜鉛依存性エンドペプチダーゼを阻害する薬物をいい、他のファミリーメンバーは、アダマライシン、セラリシン、およびアスタシンである。

本明細書中で使用する場合、用語ＣＮＰは、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドをいう。

本明細書中で使用する場合、用語「コルチコステロイド」は、脊椎動物の副腎皮質内に天然に産生されるステロイドホルモンおよび実験室で合成されるこれらのホルモンのアナログが含まれる化合物クラスをいう。コルチコステロイドは、広範な生理学的過程（ストレス応答、免疫応答、ならびに炎症の調節、炭水化物代謝、タンパク質の異化、血中電解質レベル、および挙動が含まれる）に関与する。

本明細書中で使用する場合、用語「抗体ベースの免疫抑制薬（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓａｎｔ）」は、抗体ベースの免疫抑制剤をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「薬剤の放出」は、インプラントから解離し、そして／またはデバイス／インプラントの表面上（またはその内部）で活性を維持する薬剤またはその小成分の統計的に有意な存在をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「アナログまたは類似体」は、親化合物と構造的に類似するが、組成がわずかに異なる（例えば、１つの原子または官能基が異なるか、付加されているか、除去されている）化学物質をいう。アナログは、元の化合物と化学的性質または物理的性質が異なっていても異なっていなくてもよく、改良された生物活性および／または化学活性を持っていても持っていなくてもよい。例えば、アナログは、より高い親水性を示し得るか、親化合物と比較して活性が変化していてもよい。アナログは、親化合物の化学的活性および／または生物学的活性を模倣し得るか（すなわち、類似するか同一の活性を有し得る）、いくつかの場合、活性が増減し得る。アナログは、元の化合物の天然に存在するか存在しない（例えば、組み換え）バリアントであり得る。アナログの例は、ムテイン（すなわち、少なくとも１つのアミノ酸が欠失しているか、別のアミノ酸が付加されているか、別のアミノ酸と置換されているタンパク質アナログ）である。他のアナログ型には、異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）など）、化合物の別のキラルバリアント型、および構造異性体が含まれる。アナログは、直鎖化合物の分岐または環状であり得る。例えば、直鎖化合物は、一定の所望の性質を付与する（例えば、親水性または生物学的利用能を改善する）ために分岐、そうでなければ置換されたアナログを有することができる。

本明細書中で使用する場合、用語「誘導体」は、親化合物と構造的に類似し、（実際または理論的に）親化合物から誘導され得る化学物質の化学的または生物学的に改変されたバージョンをいう。親化合物が「誘導体」を生成するための出発物質であり得るのに対して、親化合物を「アナログ」を生成するための出発物質として必ずしも使用しなくてよいという点で、「誘導体」は「アナログ」と異なる。アナログは、親化合物と異なる化学的性質または物理的性質を有し得る。例えば、誘導体は、親化合物と比較した場合により高い親水性を示し得るか、反応性が変化し得る。誘導（すなわち、改変）は、分子内の１つ以上の部分の置換（例えば、官能基の変化）を含み得る。例えば、水素をハロゲン（フッ素または塩素など）と置換することができるか、ヒドロキシル基（−ＯＨ）をカルボン酸部分（−ＣＯＯＨ）と置換することができる。用語「誘導体」には、抱合体および親化合物のプロドラッグ（すなわち、生理学的条件下で元の化合物に変換することができる化学修飾された誘導体）も含まれる。例えば、プロドラッグは、活性薬剤の不活性形態であり得る。生理学的条件下で、プロドラッグを、化合物の活性形態に変換することができる。プロドラッグを、例えば、窒素原子上の１つまたは２つの水素原子のアシル基（アシルプロドラッグ）またはカルバマート基（カルバマートプロドラッグ）との置換によって形成することができる。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えば、Ｆｌｅｉｓｈｅｒら，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １（１９９６）１１５［４］（本明細書中で参考として援用される）に見いだされる。用語「誘導体」を、全ての溶媒和物（例えば、水和物または付加物（例えば、アルコールとの付加物））、活性代謝産物、および親化合物の塩を説明するために使用する。調製することができる塩の型は、化合物内の部分の性質に依存する。例えば、酸性基（例えば、カルボン酸基）は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩）を形成することができ、生理学的に耐容され得る第四級アンモニウムイオンとの塩ならびにアンモニアおよび生理学的に耐容され得るアミンとの酸付加塩（例えば、トリエチルアミン、エタノールアミン、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）など）も形成することができる。塩基性基は、例えば、無機酸（塩酸、硫酸、またはリン酸など）との酸付加塩または有機カルボン酸およびスルホン酸（酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸など）との酸付加塩を形成することができる。塩基性基および酸性基を同時に含む化合物（例えば、塩基性窒素原子に付加したカルボキシル基）は、双性イオンとして存在することができる。塩を、当業者に公知の慣習的方法、例えば、溶媒または希釈剤中での化合物の無機または有機の酸または塩基の組み合わせによって得ることができるか、陽イオン交換または陰イオン交換によって他の塩から得ることができる。

本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、生物学的過程の発生を防止するか、生物学的過程の発生の速度または程度を遅延させる薬剤をいう。この過程は、瘢痕化などの一般的な過程であり得るか、特定の生物学的作用（例えば、サイトカインを放出させる分子過程など）をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「アンタゴニスト」は、生物学的過程の発生を防止するか、生物学的過程の発生の速度または程度を遅延させる薬剤をいう。この過程は一般的な過程であり得る一方で、典型的には、これは、薬物が分子と活性分子部位を競合するか、分子が活性分子部位と相互作用するのを防止する薬物機構をいう。これらの状況下で、作用とは分子過程が阻害されることである。

本明細書中で使用する場合、用語「アゴニスト」は、生物学的過程または生物学的過程の発生の速度もしくは程度を刺激する薬剤をいう。この過程は、瘢痕化などの一般的な過程であり得るか、特定の生物学的作用（例えば、サイトカインを放出させる分子過程など）であり得る。

本明細書中で使用する場合、用語「抗微小管剤」は、例えば、重合の防止または安定化によって微小管の機能を損なわせる任意のタンパク質、ペプチド、化学物質、または他の分子を含むと理解すべきである。微小管の重合を安定化する化合物を、本明細書中で、「微小管安定剤」という。広範な種々の方法（例えば、Ｓｍｉｔｈら（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．７９（２）：２１３−２１９，１９９４）［５］およびＭｏｏｂｅｒｒｙら（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．９６（２）：２６１−２６６，１９９５）［６］（共に本明細書中で参考として援用される）に記載のアッセイが含まれる）を利用して、特定の化合物の抗微小管活性を決定することができる。

本明細書中に引用した任意の濃度範囲、百分率範囲、または比の範囲には、他で示さない限り、その範囲および分数（整数の１０分の１および１００分の１など）の範囲内の任意の整数の濃度、百分率、または比が含まれると理解すべきである。また、任意の物理的特徴（ポリマーのサブユニット、サイズ、または厚さなど）に関する本明細書中に引用した任意の数値の範囲には、他で示さない限り、引用した範囲内の任意の整数が含まれると理解すべきである。用語「ａ」および「ａｎ」は、上記および本明細書中の他の場所で使用する場合、「１つ以上の」列挙した成分をいうと理解すべきである。例えば、ポリマーは、１つのポリマーまたは２つ以上のポリマーを含む混合物の両方をいう。本明細書中で使用する場合、用語「約」は、±１５％を意味する。

上記で考察するように、本発明は、インプラントの表面上またはインプラント周囲の反応性瘢痕組織の形成を抑制する能力を非常に増大させる組成物、方法、およびデバイス（医学的および再建的なデバイスおよびインプラントに関する）を提供する。１つの態様では、本発明は、医学的介入、継続的な医学療法、および／または美容外科もしくは再建外科で用いる抗瘢痕化剤と軟組織インプラントとの組み合わせを提供する。１つの態様では、本発明は、医学的介入、継続的な医学療法、および／または美容外科もしくは再建外科で用いる抗線維デバイスである。さらに別の態様では、硬化および収縮する周囲の瘢痕被膜の発生（本明細書中で被膜拘縮または線維拘縮ともいう）、不快感、インプラントからの流体の漏出、感染、歪み、および患者の不満足感を軽減することができる軟組織インプラントを提供する。線維症を抑制する軟組織インプラントの構築方法、組成物、および医療用インプラントの作製方法、ならびにかかる医療用インプラントの利用方法を以下により詳細に記載する。

本明細書中で使用する場合、白目としても公知の用語「強膜」は、コラーゲンおよび弾性線維を含む眼の不透明で線維性の保護的外膜をいう。

本明細書中で使用する場合、用語「ステント」は、疾患に誘導された局所的な流れの狭窄を防止または弱めるための体内の天然の経路／導管に挿入される人工的な「チューブ」をいう。この用語はまた、かかる天然の経路を一時的に開いたままにして手術のためのアクセスを可能にするために使用されるチューブをいうことができる。

本明細書中で使用する場合、用語「シャント」は、２領域間の流体の移動を可能にするために孔または経路を作製するために体内に挿入される人工的な「チューブ」をいう。前記チューブを、一時的に植込むか、持続的に植込むことができる。

本明細書中で使用する場合、用語「カテーテル」は、体腔、管路、または血管に挿入することができるチューブをいう。それにより、カテーテルにより、ドレナージ、流体もしくはガスの投与、もしくは手術道具によるアクセスが可能である。カテーテルの挿入過程は、カテーテル留置である。ほとんどの用途では、カテーテルは薄い柔軟なチューブ（「軟性」カテーテル）であるが、いくつかの用途では、カテーテルはより大きな硬い（「硬性」）カテーテルである。一時的または持続的に体内に留置したカテーテルを、留置カテーテルということができる。持続的に挿入したカテーテルを、パームキャスということができる。

本明細書中で使用する場合、用語「緑内障バルブ」は、眼圧（ＩＯＰ）を低下させるために緑内障の処置で使用される医療用シャントをいう。異なる緑内障ドレナージインプラントもいくつか存在する。これらのインプラントには、最初のモルテノインプラント（１９６６）、Ｂａｅｒｖｅｌｄｔチューブシャント、またはバルブのあるインプラント（アーメド緑内障バルブインプラントなど）、および後世代のプレッシャーリッジモルテノインプラントが含まれる。これらのインプラントを、以前に保護濾過手術（線維柱帯切除術）に失敗した最大限の医学療法に応答しない緑内障患者に適用する。眼からブレブと呼ばれる房に房水を流すために、フローチューブを眼の前眼房に挿入し、プレートを結膜の下部に植込む。

本明細書中で使用する場合、用語「Ｈｉｃｋｍａｎライン」は、ほとんどの場合、化学療法薬または他の医薬の投与および分析用の採血のために使用される静脈内カテーテルをいう。いくつかのＨｉｃｋｍａｎライン型が、主にアフェレーシスまたは透析のために使用されている。Ｈｉｃｋｍａｎラインを適所に長期間留置することができ、長期間の静脈内アクセスが必要な場合に使用される。

本明細書中で使用する場合、用語「ＰＬＧＡまたはポリ乳酸−グリコール酸コポリマー」は、その生分解性および生体適合性のために多数の食品医薬品局（ＦＤＡ）承認治療用デバイスで使用されているコポリマーをいう。ＰＬＧＡは、薬物徐放について研究されている［７］。

本明細書中で使用する場合、用語「ポリエチレングリコール」（略語ＰＥＧ）は、医学分野での適用が多いポリエーテル化合物をいう。ＰＥＧは、その分子量に応じてポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（商標名Ｃａｒｂｏｗａｘ）としても知られている。

本明細書中で使用する場合、用語「隆起表面またはフラットピーク」は、溝ではなく、溝の下部と比較して上部にある表面の部分をいう。

図面の説明
明細書中に援用され、且つ明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明のいくつかの実施形態を例示し、説明と共に、本発明の原理を説明するためのものである。図面は、本発明の好ましい実施形態を例示することのみを目的とし、本発明を制限すると解釈すべきでない。

図１は、溝内に沈着させたＰＬＧＡ／薬物を有する微細パターン化された溝の１つの実施形態Ａ）および１つのデバイスの微細パターン化された表面Ｂ）の両方を示す図を示す。 図２は微細パターン化された溝の深さが５０μｍ、幅が２５μｍであり、ピークの幅が２５μｍであり、沈着した治療薬が溝から２５μｍまで満たされている本発明の別の実施形態を示す。溝は、ピークに対して直角に作製されている。 図３は、デバイス（１）の１つの実施形態の表面を示す。 図４は、微細パターン化された表面を有する中心内腔（５）を有するデバイス（１）の円柱状実施形態の側面図を示す。デバイス（１）の円柱状実施形態は、溝（４）の底部に医薬（３）を含む微細パターン化された溝を示す。非改質上面（２）は、溝（４）の底部から少なくとも１０〜５０μｍ上にある。この図はまた、表面改質した溝（４）内へのＰＬＧＡ／薬の沈着を示す。 図５は、微細パターン化された表面を有する中心内腔を有するデバイス（１）の円柱状実施形態の別の表示である。 図６は、デバイスの表面上に微細パターン化された溝（医薬と共に侵食材料を含む）（３）を有する円柱状デバイス（１）の１つの実施形態の図を示す。この図は、表面パターンの深さおよび幾何学的形状を例示するためにデバイス本体から離れて得た断面を描写している。この実施形態では、溝は幅２５μｍ、深さ２５μｍであり、溝内に１０μｍのＰＬＧＡ／薬物の薄膜を含む。 図７は、デバイスの表面上に微細パターン化された溝（医薬と共に侵食材料を含む）（３）およびデバイスの内腔（５）の内部表面上に微細パターン化された溝（医薬と共に侵食材料を含む）（７）を有する円柱状デバイス（１）の１つの実施形態の図を示す。溝でない上面（２）および内腔内の上面（６）は、溝の底部（４および８）より少なくとも１０〜５０μｍ高い。この図は、表面の溝（４）および内腔の溝（８）内のＰＬＧＡ／薬の沈着を例示するためにデバイス本体から離れて得た断面を描写している。 図８は、眼組織におけるトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）（合成コルチコステロイド）の使用を示す［８］。 図９は、眼組織における治療薬としてのＰＬＧＡ＋ラパマイシン＋ＢＨＴの使用を示す。ＢＨＴは抗酸化剤であり、ラパマイシンの酸化的分解を防止するための安定剤として作用する。 図１０は、製造プロセスの図を示す。 図１１は、プロセスワークフローの図を示す。

符号の説明
１ デバイス
２ 溝でない上面
３ 微細パターン化された溝（医薬と共に侵食材料を含む）
４ 微細パターン化された溝の底部
５ デバイスの内腔
６ 内腔内の溝でない上面
７ 内腔の内部表面上の微細パターン化された溝
８ 内腔内の微細パターン化された溝の底部 。

好ましい実施形態の説明
１．背景：
抗付着テクノロジーの過去の一例は、Ｂａｎｅｒｊｅｅ，Ｉ．ら（２０１１）Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２３（６），６９０−７１８［９］（本明細書中で参考として援用される）に見いだされる。この文献は、タンパク質、細菌、および海洋生物に起因する付着を防止するためのいくつかのストラテジーを教示している。「いくつかのデザインパターン（チャネル、リッジ、ピラー、ピット、およびリブ（Ｓｈａｒｋｌｅｔ ＡＦ、サメ皮膚から発想を得た生体模倣トポグラフィ）が含まれる）を、標準的なフォトリソグラフィ技術を使用してＰＤＭＳエラストマー上に作製した。いくつかのマイクロトポグラフィの性能研究にもとづいて、著者は、有効なコーティングは定着しながら表面を探索する海洋生物または海洋生物の一部の寸法のいずれかより小さいトポグラフィ上の特徴を有すると結論づけた。」この文献は、抗生物付着性または抗生物付着材料を有する微細パターン化された幾何パターンを含むデバイスを意図せず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

別の抗付着デバイスは、Ａｉｎｓｌｉｅ，Ｋ．Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｓａｉ，Ｔ．Ａ．（２００８），Ｌａｂ Ｃｈｉｐ ５（１１），１８６４−１８７８［１０］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。この総説は、マイクロエレクトロニクス産業において最初に開発された微細加工技術を適応させることにより、ｉｎ ｖｉｖｏ用の薬物送達、組織工学、およびバイオセンシングのための新規のデバイスが設計され、インプラントの微細加工がアスペクト比の高い０．１〜数百ミクロンの範囲のフィーチャおよび精巧なフィーチャを有するデバイスを作製するために広範な技術（フォトリソグラフィおよび微細機械加工が含まれる）を使用すると述べている。バイオセンサーに関して、皮膜形成を防止または制限することを言及した方法には、ＰＥＧのような抗付着ポリマー、生体模倣物（リン脂質など）、流れベースのシステム、膜、およびナノワイヤのようなナノ構造の表面トポグラフィが含まれる。この文献は、微細パターン化された幾何パターンを有する抗付着材料を含むデバイスを開示しておらず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

他の抗付着材料は、Ｖｌａｄｋｏｖａ，Ｔ．Ｇ．（２０１０）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０（Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ２９６０９４），２２ ｐａｇｅｓ［１１］（本明細書中で参考として援用される）によって記載されている。この文献は、化学組成、トポグラフィ、および粗さ、ならびに親水性／疎水性バランスが調節されたナノサイズ層を作製する表面工学を使用してポリマーベースの医療デバイスにおける多数の生体接触問題を解決することができることを開示している。この文献は、植込み後の細胞および／またはタンパク質の接着を防止するための種々のウェーハコーティングを教示している。この文献はまた、細胞応答に及ぼす表面のトポグラフィおよび化学的性質の影響が特に生物系が医療用インプラント内のデバイス表面に遭遇した場合に根本的に重要であることを示唆している。血栓抵抗性を、ｉ）ミクロ不均一表面（例えば、ミクロ相分離構造を有するポリマーおよびセグメント化ポリウレタン）；またはｉｉ）血管特性のシミュレーション（例えば、親水性および高移動度の表面および負電荷の表面）の使用によって改良することができる。例えば、微小ドメイン表面を有するバイオマテリアルにより、吸着タンパク質を自己組織化することが可能である。したがって、表面微小不均一性により生体不活性バイオマテリアルが得られる。例えば、親水性／疎水性微小ドメイン構造を有するＡＢＡ型のブロックコポリマーの低血栓形成性（ｌｏｗ−ｔｒｏｍｂｏｇｅｎｅｉｔｙ）は、接着血小板活性化の有意な抑圧に起因する。この群の代表例は、セグメント化ポリ（エーテルウレタン）である。この文献は、抗生物付着性を有する微細パターン化された溝を含むデバイスを意図せず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

別の抗付着ストラテジーは、Ｃｈｅｎ，Ｓ．ら（２０１０）Ｐｏｌｙｍｅｒ ５１（２３），５２８３−５２９３［１２］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。この文献は、２つの主な生物学的抗付着材料クラス（すなわち、ポリ親水性およびポリ双性イオン性材料）が存在することを開示している。これらの材料は、ＰＥＧポリマーベースの材料、ポリベタイン材料、および両性高分子電解質材料に大別される。ＰＥＧ抗付着材料は、非特異的なタンパク質吸着および細胞接着に抵抗性を示すが、生化学的に媒介された酸化という不利益を被ることが十分に証明されている。この文献は、これらの材料と周囲の水分子との間の水素結合および／またはイオン相互作用によって抗付着性を担う水和層を形成することを教示している。この文献は、エッチングされた幾何パターンを有する抗付着材料を含むデバイスを開示しておらず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

別の抗付着ストラテジーは、Ｄｅｓａｉ，Ｔ．Ａ．ら（２０００）Ｂｉｏｓｅｎｓ．Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎ．ｉ ５（９−１０），４５３−４６２［１３］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。この文献は、抗付着材料を使用した植込み型バイオセンサーの構築を開示している。この文献は、最終的にフレーキング、ピーリング、クラッキング、およびチッピングが起こるバイオセンサー上に配置された慣習的に使用された抗付着コーティングのいくつかの不利益を記載している。この文献は、従来の微細パターン化技術を使用した従来のシリコンウェーハを通過する複数の濾過孔を含むナノポアバイオセンサーチップの構築を開示している。この文献は、微細機械加工膜が長期間にわたる膜生体安定性および非付着を必要とするｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ適用に有利であり得ることを教示している。示したデータは、グルコース拡散試験中にシリコンウェーハナノポア膜チャネルにタンパク質がほとんどまたは全く接着しないのに対して、タンパク質がイオン飛跡エッチングした組成物（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）または多孔質アルミナ（Ｗｈａｔｍａｎ）組成物に接着することを示していた。この文献は、薬物送達プラットフォームを提供する微細パターン化された溝を含むデバイスを意図せず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

別の抗付着ストラテジーは、Ｌｅｏｎｉ，Ｌ．ら（２００２）Ｓｅｎｓｏｒｓ ２（３），１１１−１２０［１４］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。この文献は、ラット腹膜腔内への植込みから２週間後に線維沈着が起こらないままである細胞および／または薬物の輸送のためのプラットフォームとしての単分散、ナノ多孔性、生体適合性の膜を開示している。さらに、ウェーハは、インスリノーマ細胞および／または神経分泌細胞（ＰＣ１２）のｉｎ ｖｉｔｒｏ成長に適合しており、ナノ多孔性ウェル内でコンフルエンスまで成長し、分化した。この文献は、薬物送達プラットフォームを提供する微細パターン化された溝を含むデバイスを意図せず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

別の抗付着ストラテジーは、Ｍｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｂ．ら、「Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｆｏｕｌｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅｓ」、米国特許第７，６１８，９３７号［１５］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。この文献は、抗生物付着性を有するポリマー−ペプチド組成物を開示している。これらのポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯブロックコポリマー、ポリフェニレンオキシド、ＰＥＧ／テトラグリム、ＰＭＥＭＡ、ポリＭＰＣ、および全フッ素置換ポリエーテルが含まれるが、これらに限定されない。この文献は、抗付着性を担うのは組成物のペプチド部分であることを示唆している。ポリマーは、医学および研究で応用するためのデバイスへのタンパク質および細胞の接着を防止するためのコーティングとしての使用が示唆される。これらのデバイスは、医療用インプラント、外科デバイス、生物サンプル容器、診断デバイスおよび／またはバイオセンサーを含み得る。この文献は、抗生物付着性を有する微細パターン化された溝を含むデバイスを意図せず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

別の抗付着ストラテジーは、Ｍｉｒｚａｄｅｈ，Ｈ．ら（１９９８）Ｉｒａｎｉａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ ７（１），５−１３［１６］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。この文献は、レーザー処理による超疎水性ポリマー表面の作製およびＣＯ２−パルスレーザー処理によってそのプレ活性化後にヘキサメチルアクリラート（ＨＥＭＡ）をグラフト重合した表面の親水化を記載している。ｉｎ ｖｉｔｒｏ調査由来のデータは、２つの修飾表面型で血小板の接着および凝集を有意に減少することを証明しているが、血液適合については超疎水性表面が最良なようである。この文献は、抗生物付着性を有する微細パターン化された溝を含むデバイスを意図せず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

別の抗付着ストラテジーは、Ａｃｉｋｇｏｚ，Ｃ．ら（２０１１）Ｅｕｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍａｔｅｒ．２１（Ｓｕｐｐｌ．２），３９［１７］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。この文献は、表面上に接着する細菌を死滅させるための抗菌部分を有するポリマーであるポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）（ＰＭＯＸＡ）を記載している。この文献は、抗生物付着性を有する微細パターン化された溝を含むデバイスを意図せず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

別の抗付着ストラテジーは、Ｓｔｏｆｋｏ Ｊｒ．，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ Ｙａｒｗｏｏｄ，Ｊ．Ｍ．「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｎｄ Ａｎｔｉｆｏｕｌｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、米国特許出願第１３／１２０２９３号［１８］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。この文献は、例えば、抗付着性、抗菌性、またはその両方を示し得るコーティングを提供するために使用することができるポリマー材料を記載している。この文献は、記載のポリマー材料が−ＣＯＯＨ基またはその塩を含む第１のペンダント基、ポリ（アルキレンオキシド）基を含む第２のペンダント基、ケイ素含有基を含む第３のペンダント基、および第四級アミノ基を含む第４のペンダント基を含む複数の異なるペンダント基を有することを教示している。この文献は、抗生物付着性を有する微細パターン化された溝または幾何パターンを含むデバイスを意図せず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

１つの特許出願であるＮｇｕｙｅｎら、「Ｂａｒｅ Ｍｅｔａｌ Ｓｔｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｓ」、米国特許出願第１３／０１０８６９号［１９］（本明細書中で参考として援用される）は、制御された定方向の条件下でステントから放出された治療薬を記載している。この文献は、抗生物付着性を有する微細パターン化された溝または幾何パターンを含むデバイスを意図せず、微細パターン化された表面を炎症および細胞増殖の急性および慢性の両局面を調節する薬物溶離材料と組み合わせていない。

細胞形態に及ぼす溝付き表面の影響は、Ｃｈｏｕ，Ｌ．ら（１９９５）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１０８（４），１５６３−１５７３［２０］（本明細書中で参考として援用される）によって記載されている。ヒト歯肉線維芽細胞を、深さ３μｍのチタンコーティングした溝付き表面上で培養した。溝付き表面上の細胞は、有意に細長くて下層の溝に沿って配向していた一方で、共焦点レーザー走査顕微鏡を使用して測定した細胞の高さは、滑面上の細胞の高さの約１．５倍であった。ここに記載の表面改質は、シングルマイクロメートルスケールであり、医薬と組み合わせたエッチングされた表面／微細パターン化された表面を使用した急性／慢性の概念については考察していない。

ナノパターン化表面（「ナノポスト」および「ナノグレイト」構造など）上で成長させた細胞の他の影響は、Ｃｈｏｉ，Ｃ．−Ｈ．ら（２００７）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２８（９），１６７２−１６７９［２１］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ヒト包皮線維芽細胞は細胞のサイズが有意により小さく、ニードル様ナノポスト上での増殖が低く、ブレード様ナノグレイト上に整列させた場合により伸長した。これらの現象は、ナノトポグラフィックな三次元性（構造的高さ）が増大するにつれてより顕著になった。ナノポストおよびナノグレイト構造により、糸状偽足の伸長および接着分子複合体の形成の両方のための明確な接触ガイダンスが得られ、この接触ガイダンスにより、固有の細胞挙動が観察されると考えられた。ここに記載の表面改質は、シングルナノメートルスケールであり、医薬と組み合わせたエッチングされた表面／微細パターン化された表面を使用した急性／慢性の概念については考察していない。

ナノパターン化表面上で成長した細胞の他の影響（どのようにしてナノトポロジーが細胞の接着および拡大に影響を与え得るのかなど）は、Ｔａｙ，Ｃ．Ｙ．ら（２０１１）Ｍｉｃｒｏ−／Ｎａｎｏ−ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｆｏｒ Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｓｍａｌｌ ７（１０），１３６１−１３７８［２２］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。ここに記載の表面改質は、シングルナノメートルスケールであり、医薬と組み合わせたエッチングされた表面／微細パターン化された表面を使用した急性／慢性の概念については考察していない。

ナノパターン化表面上で成長した細胞の他の影響（どのようにしてナノトポロジーが細胞の接着および拡大に影響を与え得るのかなど）は、Ｂｅｔｔｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｊ．，Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，ａｎｄ Ｂｏｒｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｔ．（２００９）Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ ４８（３０），５４０６−５４１５［２３］（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。３つの基本的なナノトポグラフィの幾何学的配置には、ナノグラフティング、ナノポストアレイ、およびナノピットアレイが含まれ、これらも記載されている。ここに記載の表面改質は、シングルナノメートルスケールであり、医薬と組み合わせたエッチングされた表面／微細パターン化された表面を使用した急性／慢性の概念については考察していない。

２．発明の説明
本発明は、植込み型医療デバイス分野に属する。本発明は、（１）有効成分（すなわち、例えば、医薬）を含む侵食剤が細胞増殖を迅速に調節し、（２）ミリサイズ、ミクロンサイズ、および／またはナノサイズの微細パターン化特徴を有するパターン化表面が抗増殖特性を付与する、正確な表面改質および侵食剤とのカップリングが可能な金属、ポリマー、または他の材料から構築されたデバイス、その使用方法に関する。

さらに、デバイスは、構築されたパターンの溝内に侵食性または非侵食性の医薬デポーを配置することによる薬物送達プラットフォームを含む。他の実施形態では、デバイスを、ミクロンサイズの微細パターン化された特徴を有するパターン化表面が抗増殖性または抗線維性を付与する材料から作製する。さらに、デバイスは、医薬デポー（すなわち、プラスチックまたは半固体ゲル）を微細パターン化されたパターンの溝内に配置することによる薬物送達プラットフォームを含む。

例えば、デバイスは、格子パターンまたは幾何パターンを形成するエッチングパターンを有し得る。したがって、異なるデバイスを、異なる格子寸法または幾何パターンを使用して構築することができる。本発明は、植込んだ（１０〜５０μｍ、好ましくは２０〜３５μｍ）格子が以下を示すことを意図する：ｉ）線維芽細胞または他の細胞の数の減少：およびｉｉ）細胞整列の増加（すなわち、接着した細胞の組織化の改善）。これは、より密度の高い接着細胞の無秩序のパターンを示すブランク（非微細パターン化または非エッチング）デバイスコントロールとの比較である。本発明は、幾何パターンの最適な寸法が特定の材料に依存し得ることを意図する。表１などのデータは、種々の材料から作製された特定の表面エッチングパターンを有するデバイスが線維芽細胞増殖を調節することができることを示す。

本発明は、線維芽細胞の成長を防止し、微細パターン化された表面の組織化を促進するという微細パターン化された表面の利点が維持されるか、補足／強化されるように医薬を微細パターン化された格子または幾何パターンの溝内に配置することができることをさらに意図する。医薬には、ステロイド、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、または他の抗線維医薬ならびに緑内障、黄斑変性、または神経変性疾患のような特異疾患のための生物学的治療薬または標的治療薬が含まれ得るが、これらに限定されない。好ましくは、医薬を、ポリマー（ＰＬＧＡ、ＰＬＡ、ＰＧＡ、またはＰＣＬが含まれるが、これらに限定されない）を含む遅滞放出デポー中に含めるであろう。

本発明の方法は、線維症を誘導することのない種々の病状の処置のための組織内のデバイスの植込みであることを意図する。例えば、病状は、植込みデバイスが組織のドレナージを促進する炎症および／または腫脹であり得る。一旦デバイスが配置されると、デポーは医薬（例えば、抗線維薬）をゆっくり放出して線維芽細胞または他の細胞型によるデバイスの被包形成を防止／減少させる。二次的に、一旦デポーが全ての医薬を放出すると、デバイスの微細パターン化された表面は被包形成過程を抑制し続ける。本発明によって意図される別の方法は、正確な手段の使用による幾何パターンの溝内の医薬デポーの正確な沈着に関する。１つの実施形態では、前記医薬デポーは、インクジェットプリンターまたは他の正確に分注する装置によって沈着される。医薬デポーの位置および量は、微細パターン化された格子または幾何パターン表面の抗線維性が維持されてデポーからの医薬の完全な放出前でさえも抗線維環境に寄与するような位置および量である。具体的には、医薬デポーが幾何パターンの隆起部分に沈着される場合、デバイスの抗線維性が損なわれる。

３．治療薬
トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）（合成コルチコステロイド）は、眼組織を処置するために使用されており、多数の制御放出システム（ＰＶＡ、ＰＥＶＡ／ＰＢＭＡ（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ）、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、およびＰＭＭなど）を使用して送達される。ＳｕｒＭｏｄｉｃｓシステムは、２年間までの送達が主張されているのに対して、より典型的な放出持続時間はおよそ４〜１２週間である。

ＰＬＧＡ薬溶出ステントを使用した眼組織においてラパマイシン（合成コルチコステロイド）が以前より使用されている。１つの特定の処方物は、欧州特許出願第ＥＰ２３６１５９３号［２４］に記載のＰＬＧＡ＋ラパマイシン＋ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）であった。ＢＨＴは抗酸化剤であり、ラパマイシンの酸化的分解を防止するための安定剤として作用する。多くの薄膜リザーバシステムからの放出は、およそ３０〜４０日間の範囲である（文献［２５］の図９を参照のこと；ＮＥＶＯはＰＬＧＡ／ラパマイシンシステムである）。しかし、いくつかの研究は、より高いＬ：Ｇ比のＰＬＧＡへの切り替えによってより長い放出が可能であることを示唆している（より高いＬ：Ｇ比は疎水性がより高いポリマーを意味し、結果として、より少量の水がシステム内で膨潤し、それによってポリマーからの薬物の拡散がより遅くなる。しかし、より高いＬ：Ｇ比は、ＰＬＧＡの生分解がより遅くなることも意味する）。

ベバシズマブは、ＰＥＧと抱合され、ＰＬＧＡナノ粒子内にカプセル化されてきた（Ｐａｎら（２０１１）［２６］）。抱合が薬物へのポリマーの実際の化学結合であるのに対して被包形成は単なる物理的バリアであるであるので、これらは非常に異なる送達ストラテジーを示していた。どちらのシステムもあまり好ましい放出制御を示さなかった。別の研究ではベバシズマブを使用してナノ粒子を処方し、４週間の持続的送達が達成された（Ｂｏｄｄｕら（２０１０）［２７］）。その副生成物が乳酸およびグリコール酸であるので、ＰＬＧＡが分解するにつれてＰＬＧＡマトリックスが酸性環境になり得るので、タンパク質の安定性が懸念される。

４．デバイスの使用
１つの実施形態では、本発明は、医薬が溝の上面を超えないように医薬（すなわち、例えば、抗線維化薬、および他の医薬または治療薬）を複数の溝内に配置する薬物送達デバイスを意図する。本発明の機構を理解する必要はないが、この医薬の配置が線維芽細胞の成長の防止および／または組織化の促進という微細パターン化された表面の利点を維持すると考えられる。かかる医薬の配置が微細パターン化された幾何学的溝に沿った組織化された細胞増殖を抑制し、それにより、被包形成および瘢痕組織形成が最小化されるか、排除されるか、非常に減少されるとも考えられる。さらに、細胞増殖を明確に軽減することができる。１つの実施形態では、医薬は、ステロイド、ラパマイシン、または他の抗線維医薬ならびに特異疾患（白内障、眼内の糖尿病性徴候、眼内の全身性疾患の徴候、遺伝性の網膜疾患および脈絡膜疾患、緑内障、ニューロパシー／神経変性疾患、ブドウ膜疾患、または黄斑変性（湿性および乾性）が含まれるが、これらに限定されない）のための生物学的治療薬または標的治療薬であり得る。１つの実施形態では、医薬を、遅滞放出デポー（ＰＬＧＡシステムまたはＰＥＧシステム（またはその他）など）に配置することができる。次いで、デバイスを組織内に植込み、デポー／医薬および微細パターン化された表面の作用から利益を得ることができる。一旦デバイスが配置されると、一次的に、デポー／医薬は、抗線維薬または他の医薬をゆっくり放出して線維芽細胞または他の細胞型によるデバイスの被包形成を防止／減少させるであろう。これは、ドレナージまたは任意の所与のインプラントに特有の他の目的のためであり得るデバイスの動作に利益をもたらし得る。二次的に、一旦医薬およびデポーが拡散されると、微細パターン化された表面が残存し、その結果、デポー医薬と無関係に被包形成過程を依然として減少させるであろう。医薬デポーを、微細パターン化された表面の質が維持され、溝空間の底部から医薬／デポーが空になる前でさえ抗線維環境を得ることができるような方法（例えば、正確なインクジェット沈着を使用）で配置することができる。

１つの実施形態では、ＰＬＧＡマトリックスは、植込み直後に薬物を放出して最初の細胞増殖応答を防止する（ＰＬＧＡ以外の他のデポー機構も使用することができる）。別の実施形態では、微細パターン化された表面は線維症を初期および長期間抑制し、長期間の被包形成防止を確実にすることができる。１つの実施形態では、正確なインクジェット印刷により、微細パターン化された溝の空間の底部に医薬を沈着するための経路を得ることができる。インクジェット印刷は、分散すべき溶液に適応し、且つ高い処理能力でかかるミクロンスケールのフィーチャを正確に記入することができる。別の実施形態では、コンフォーマルポリマーコーティングが微細パターン化された表面の有益な作用を相殺し得るので、ＰＬＧＡ／薬物マトリックスを、表面の「チャネル」内に含めなければならない。

５．発明の詳細な説明
以下の詳細な説明および参照のための図面を、本発明の一定の好ましい実施形態または実施例を説明および例示することのみを目的として提供し、全ての可能な本発明の実施形態または実施例を完全に説明することを意図していない。したがって、以下の詳細な説明および添付の図面は、本特許出願および本特許出願に由来する任意の特許で引用された特許請求の範囲の範囲を制限すると決して解釈されない。

他のデバイスと比較して際立った特徴を以下に示す。
１．機械的に動作する部品を含まないこと。
２．微細パターン化された溝のくぼみ（すなわち、例えば、幅がおよそ１０〜５０μｍ、深さが少なくとも２５μｍ）。
３．フラットピーク（すなわち、例えば、幅が少なくとも１０〜５０μｍ）。
４．ピークとくぼみとの間の角度は、いくつかの材料においては直角（例えば、９０°）であるが、他の材料においてはカーブを描く（すなわち、例えば、座標系１８０°が全ピークが交差するラインである場合、およそ９５〜１２０°）。カーブは、ピークと溝の底部に下る壁との間の勾配である（絶壁よりもむしろ山に近い）。
５．ピークとくぼみとの寸法比および表面改質の角度は、材料の増殖細胞の寸法との相互作用に関連するので、それぞれの所与の使用材料に特異的である。
６．微細パターン化された表面の溶出医薬デポーとのカップリングは、本発明の核心であり、植込み材料に応答した生物学的応答の急性および慢性の局面の両方に取り組む。

１つの実施形態では、本発明は、眼内または眼上の植込み医療デバイスを意図する。１つの実施形態では、本発明は、強膜内の植込み医療デバイスを意図する。１つの実施形態では、本発明は、シュレム管内の植込み医療デバイスを意図する。本発明は、種々の材料によって作製されたデバイスを考慮する。１つの実施形態では、材料は、ポリマー（シリコーン、ポリイミド（ＰＩ）、ポリスルホン（ＰＥＳ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）など）、または他の金属材料（チタンまたはアルミニウムなど）またはセラミック（酸化チタン、リン酸カルシウム、またはヒドロキシアパタイトなど）または合金（ニッケル−チタン（ＮｉＴｉ）、ステンレス鋼、またはチタン合金など）である。

１つの実施形態では、本発明は、種々の形状を有することができる植込み医療デバイスを意図する。１つの実施形態では、デバイスは、球形、非球形（卵形）、円柱状、矩形、立方体、ドーナツ形、円錐形、立方体状、錐体、角柱、および平面状の形状からなる群より選択される形状である。１つの実施形態では、デバイスは円筒形である。１つの実施形態では、デバイスは、少なくとも１つの内腔を含む円筒形である。１つの実施形態では、内腔はデポーを含む。１つの実施形態では、前記デポーは少なくとも１つの医薬を含む。１つの実施形態では、前記医薬には、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗新生物薬、遊走阻止剤、抗増殖剤、ラパマイシン、トリアムシノロンアセトニド、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシン、アザチオプリン、デキサメタゾン、シクロスポリン、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ剤、抗ＩＬ−１剤、カナキヌマブ、抗ＩＬ−２剤、ウイルスベクター、β遮断薬、αアゴニスト、ムスカリン作用薬、ステロイド、抗生物質、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジンアナログ、ＲＯＣＫインヒビター、一酸化窒素、エンドセリン、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、ＣＮＰ／ＢＭＰ、コルチコステロイド、および／または抗体ベースの免疫抑制薬（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓａｎｔ）が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、前記医薬はポリマーと組み合わされている。１つの実施形態では、前記ポリマーは、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アミドエステル）、ポリエチレンテレフタラート、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ブチレンスクシナート）、ポリ（ビニルアルコール（ａｌｃｈｏｈｏｌ））、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（メチルアクリラート）、ポリ（メチルメチルメタクリラート）、ポリ（セバシン酸）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリジオキサノン、または以下のカテゴリー由来のポリマー：ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリシアノアクリラート、ポリウレタン、ポリオルソエステル、シリコーン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはポロクサマーからなる群より選択される。

本デバイスは１つの特定の形状や任意の特定の幾何学的パターンに制限されることを意図しない。１つの実施形態では、前記デバイスは、球形、非球形（卵形）、円柱状、矩形、立方体、ドーナツ形、円錐形、立方体状、錐体、角柱、および平面状の形状からなる群より選択される形状である。１つの実施形態では、前記デバイスは格子パターン中に微細パターン化された溝を有する。１つの実施形態では、前記デバイスは、垂直配向で微細パターン化された溝を有する。１つの実施形態では、前記デバイスは、水平配向で微細パターン化された溝を有する。１つの実施形態では、前記デバイスは、対角配向で微細パターン化された溝を有する。１つの実施形態では、前記微細パターン化された溝が交差している。球形の場合、微細パターン化された溝は、デバイス本体の周囲に対して円形パターンの形態であり得る。ドーナツ形の場合、微細パターン化された溝は、デバイス本体の周囲に対して円形パターンの形態であり得る。円柱状、矩形、立方体、立方体状、および平面状の形状の場合、微細パターン化された溝は、垂直方向、水平方向、対角方向、または交差した格子の形態であり得る。円錐形、錐体、角柱の形態の場合、微細パターン化された溝は、垂直方向、水平方向、対角方向、もしくは交差した格子の形態、またはデバイス本体の周囲に対して円形パターンの形態であり得る。１つの実施形態では、円筒形のデバイスは、垂直配向で微細パターン化された溝を有する。１つの実施形態では、円筒形のデバイスは、水平配向で微細パターン化された溝を有する。１つの実施形態では、円筒形のデバイスは、対角配向で微細パターン化された溝を有する。

１つの実施形態では、前記デバイスはカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはステントである。１つの実施形態では、前記デバイスは、除細動デバイス用のカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスは、除細動デバイス用のカテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスは静脈内カテーテルである。１つの実施形態では、前記デバイスはＨｉｃｋｍａｎラインである。１つの実施形態では、前記デバイスはメッシュプロテーゼである。１つの実施形態では、前記デバイスはヘルニア用メッシュである。１つの実施形態では、前記デバイスは、Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ緑内障インプラントである。１つの実施形態では、前記デバイスは、緑内障シャント術用デバイスである。Ｂａｅｒｖｅｌｄｔ緑内障インプラントは、表面領域が平面であることを特徴とする。１つの実施形態では、本発明は、被包形成を防止するためのＢａｅｒｖｅｌｄｔデバイスのプレートの微細パターン化を意図する。

１つの実施形態では、本インプラントの使用により、線維芽細胞の無秩序な成長が防止される。１つの実施形態では、本インプラントの使用により、瘢痕組織の形成が防止される。１つの実施形態では、微細パターン化された溝により、ドレナージ用の経路が得られる。

１つの実施形態では、本発明は、治療薬を微細パターン化された溝内に沈着させるためのインクジェットローディングシステムを使用する。インクジェット分注システムを使用して得られる液滴体積は、１．５ｐＬ〜４．２ｎＬの範囲である。システムは、充填体積が正確に制御され、典型的には反復性が１〜３％（分注する溶液の性質に応じて、液滴ごと）であり、液滴発射速度は約３０，０００／秒までである。かかるシステムは、高処理、単純操作、高多用途性であり、比較的安価である。「Ｅｒｒｏｒ！ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｕｒｃｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ」は、インジェクションローディングシステムを用いたステントローディングを示す。非常に迅速且つ正確なプロセスで全ステントにロードすることができる。図１０に示すように、システムの大部分を沈着位置のマシンビジョンベースのマッピングを用いて自動化し、これらの位置に液滴を適宜正確に注入する。図１０は製造プロセスの図を示す。システムは、リザーバ／デポーを正確に標的にするためのリアルタイムカメラまたは事前プログラミング式画像認識を使用している。

１つの実施形態では、およそ１０％の７５：２５のラクチド：グリコリドＰＬＧＡ、１０％ラパマイシン、および０．５％ＢＨＴのＤＭＳＯ溶液を含む溶液を、分注溶液として調製する。この溶液をインクジェットディスペンサーにロードし、分注プロセスを容易にするために５０℃に加熱する。制御ソフトウェアは、分注位置がインクジェットチップ下を通過するようにインクジェットディスペンサーの下にデバイスを移動させるためのリザーバ位置マップを使用する。３軸運動ステージおよびハードウェアインターフェイスを介してコンピュータに接続したコントローラによって移動させる。隆起表面上のマトリックスへの沈着を防止するために、設定した液滴数の溶液を溝に分注し、溝に完全に充填するが、溝からオーバーフローさせないようなソフトウェア制御による「ドロップオンデマンド」モードでインクジェットディスペンサーを始動させる。バッチ操作における複数のデバイス中の溝内への溶液の分注後、デバイスを真空オーブンに移し、ＤＭＳＯを除去してＰＬＧＡ、ラパマイシン、およびＢＨＴのみを残存させる。このプロセスは、固体が所望のデポー寸法を含むまで、リザーバへの充填および乾燥を連続的に繰り返す。このプロセスワークフローを、「Ｅｒｒｏｒ！ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｏｕｒｃｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ．」中に図式的に示す。

図１１は、プロセスワークフローの図を示す。最初に、１バッチのデバイスを「ホルダー」に手作業でロードする。第２に、マシンビジョン画像認識を使用してリザーバの位置のデジタル「マップ」を作成する。次いで、インクジェット下でのカセットの移動によって治療薬または薬物／ポリマー溶液をリザーバに分注する。その後、乾燥サイクルによって溶液から溶媒を除去し（リザーバの体積限度）、次いで、リザーバが固体で満たされるまで充填／乾燥工程を繰り返す。

６．根拠データ
表１：種々の材料における微細パターン化された表面に関連する細胞成長。各データポイントを、コントロールとしての非微細パターン化表面と比較した（データ示さず）。全ての非微細パターン化表面により、細胞が拡散して成長した。パターンを、等価な幅および深さで作製した。

したがって、抗増殖性表面改質の特定の組成および立体配置ならびに使用方法を開示している。しかし、既述の修正形態に加えて、本発明の概念を逸脱することなく多くのさらなる修正形態が可能であることが当業者に明らかなはずである。したがって、本開示の精神以外で発明特定事項は制限されない。さらに、本開示の解釈において、全ての用語を、文脈と一致する可能な限り広い様式で解釈すべきである。特に、用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非排他的様式で要素、成分、または工程に言及していると解釈すべきであり、このことは、言及した要素、成分、または工程が存在し得るか、これらを利用することができるか、明確に言及していない他の要素、成分、または工程と組み合わせることができることを示す。

本明細書中で言及した全ての刊行物は、刊行物の引用と併せて方法および／または材料を開示および説明するために本明細書中で参考として援用される。本明細書中で考察した刊行物を、本願の出願日前の開示のみを目的として提供する。本発明が先行発明によってかかる開示に先行する権利が与えられないことを承認すると解釈されるべきではない。さらに、提供した公開日は、実際の公開日と異なっている場合もあり、独立して確認する必要があり得る。

Claims (124)

1. 抗増殖表面を含むデバイスであって、前記表面が微細パターン化された幾何学的パターンを含み、前記パターンが複数の隆起表面の間に複数の溝を有する、デバイス。
2. 前記パターンが、垂直、水平、円、格子交差、および同心円状のリングからなる群より選択される、請求項１に記載のデバイス。
3. 前記溝が、複数の医薬デポーを、前記デポーの頂部が前記複数の隆起表面より低いように含む、請求項１に記載のデバイス。
4. 前記複数の隆起表面がおよそ１０〜５０μｍの距離で分離している、請求項１に記載のデバイス。
5. 前記複数の隆起表面がおよそ２０〜３５μｍの距離で分離している、請求項１に記載のデバイス。
6. 前記複数の隆起表面がおよそ２０〜２５μｍの距離で分離している、請求項１に記載のデバイス。
7. 前記溝の深さが前記複数の隆起表面を分離している距離と少なくとも同程度の長さである、請求項１に記載のデバイス。
8. 前記溝の深さが前記複数の隆起表面を分離している距離より深く、前記溝が複数の医薬デポーを含む、請求項１に記載のデバイス。
9. 前記医薬デポーが前記隆起表面より少なくとも２５μｍ低い、請求項８に記載のデバイス。
10. 前記医薬デポーが抗増殖材料を含む、請求項３に記載のデバイス。
11. 前記幾何学的パターンが、細胞増殖、細胞付着、細胞遊走、または特定の因子の放出を抑制する、請求項１に記載のデバイス。
12. 前記デバイスが植込み医療デバイスである、請求項１に記載のデバイス。
13. 前記植込み医療デバイスが眼領域内に存在する、請求項１２に記載のデバイス。
14. 前記眼領域が、強膜、シュレム管、および上脈絡膜腔からなる群より選択される、請求項１３に記載のデバイス。
15. 前記表面が、シリコーン、ポリイミド（ＰＩ）、ポリスルホン（ＰＥＳ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリプロピレン、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、チタン、ニチノール、ステンレス鋼、金、親水性ポリマーもしくは疎水性ポリマー、形状記憶ポリマーもしくは形状記憶合金、セラミック、合金、ケイ酸塩、または他の材料をさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
16. 前記デバイスが、球形、非球形（卵形）、円柱状、矩形、立方体、ドーナツ形、円錐形、立方体状、錐体、角柱、および平面状の形状からなる群より選択される形状を有する、請求項１に記載のデバイス。
17. 前記デバイスが円筒形の形状を有する、請求項１に記載のデバイス。
18. 前記デバイスが少なくとも１つの内腔を含む、請求項１に記載のデバイス。
19. 前記内腔がデポーを含む、請求項１８に記載のデバイス。
20. 前記医薬デポーが少なくとも１つの医薬を含む、請求項３に記載のデバイス。
21. 前記医薬が、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗新生物薬、遊走阻止剤、抗増殖剤、ラパマイシン、トリアムシノロンアセトニド、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシン、アザチオプリン、デキサメタゾン、シクロスポリン、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ剤、抗ＩＬ−１剤、カナキヌマブ、抗ＩＬ−２剤、ウイルスベクター、β遮断薬、αアゴニスト、ムスカリン作用薬、ステロイド、抗生物質、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジンアナログ、ＲＯＣＫインヒビター、一酸化窒素、エンドセリン、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、ＣＮＰＡ、コルチコステロイド、および抗体ベースの免疫抑制薬からなる群より選択される、請求項２０に記載のデバイス。
22. 前記医薬がポリマーと組み合わされている、請求項３に記載のデバイス。
23. 前記ポリマーが、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アミドエステル）、ポリエチレンテレフタラート、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ブチレンスクシナート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（メチルアクリラート）、ポリ（メチルメチルメタクリラート）、ポリ（セバシン酸）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリジオキサノン、または以下のカテゴリー由来のポリマー：ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリシアノアクリラート、ポリウレタン、ポリオルソエステル、シリコーン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはポロクサマーからなる群より選択される、請求項２２に記載のデバイス。
24. 前記溝が垂直配向でパターン化されている、請求項１に記載のデバイス。
25. 前記溝が水平配向でパターン化されている、請求項１に記載のデバイス。
26. 前記溝が対角配向でパターン化されている、請求項１に記載のデバイス。
27. 前記溝がらせん配向でパターン化されている、請求項１に記載のデバイス。
28. 前記幾何学的パターンが円柱構造をさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
29. 前記デバイスがカテーテルである、請求項１に記載のデバイス。
30. 前記デバイスがステントである、請求項１に記載のデバイス。
31. 前記カテーテルが除細動デバイスを含む、請求項２９に記載のデバイス。
32. 前記デバイスが静脈内カテーテルである、請求項１に記載のデバイス。
33. 前記デバイスがＨｉｃｋｍａｎカテーテルである、請求項１に記載のデバイス。
34. 前記デバイスがメッシュプロテーゼである、請求項１に記載のデバイス。
35. 前記デバイスがヘルニア用メッシュである、請求項１に記載のデバイス。
36. 前記デバイスがＢａｅｒｖｅｌｄｔ緑内障インプラントである、請求項１に記載のデバイス。
37. 前記デバイスが歯科インプラントである、請求項１に記載のデバイス。
38. 前記デバイスが緑内障シャント術用デバイスである、請求項１に記載のデバイス。
39. 前記幾何学的パターンが被包形成を防止する、請求項１に記載のデバイス。
40. 前記幾何学的パターンが線維芽細胞の無秩序な成長を防止する、請求項１に記載のデバイス。
41. 前記幾何学的パターンが瘢痕組織の形成を防止する、請求項１に記載のデバイス。
42. 前記幾何学的パターンが細胞増殖を防止する、請求項１に記載のデバイス。
43. 前記幾何学的パターンが細胞付着を抑制する、請求項１に記載のデバイス。
44. 前記幾何学的パターンが流体を排出させる、請求項１に記載のデバイス。
45. 細胞増殖を抑制する必要がある被験体を処置する方法であって、
    ａ）抗増殖表面を含む薬物送達デバイスを提供する工程であって、前記表面が微細パターン化された幾何学的パターンを含み、前記パターンが複数の隆起表面の間に複数の溝を有し、前記溝が、複数の医薬デポーを、前記デポーの頂部が前記複数の隆起表面より低いように含む、工程、および
    ｂ）前記医薬デポーから医薬を送達させて細胞増殖を抑制する工程
    を含む、方法。
46. 前記パターンが、垂直、水平、円、格子交差、および同心円状のリングからなる群より選択される、請求項４５に記載の方法。
47. 前記複数の隆起表面がおよそ１０〜５０μｍの距離で分離している、請求項４５に記載の方法。
48. 前記複数の隆起表面がおよそ２０〜３５μｍの距離で分離している、請求項４５に記載の方法。
49. 前記複数の隆起表面がおよそ２０〜２５μｍの距離で分離している、請求項４５に記載の方法。
50. 前記溝の深さが前記複数の隆起表面を分離している距離と少なくとも同程度の長さである、請求項４５に記載の方法。
51. 前記溝の深さが前記複数の隆起表面を分離している距離より深く、前記溝が複数の医薬デポーを含む、請求項４５に記載の方法。
52. 前記医薬デポーが前記隆起表面より少なくとも２５μｍ低い、請求項５１に記載の方法。
53. 前記医薬デポーが抗増殖材料を含む、請求項４５に記載の方法。
54. 前記幾何パターンが、細胞増殖、細胞付着、細胞遊走、または特定の因子の放出を抑制する、請求項４５に記載の方法。
55. 前記デバイスが植込み医療デバイスである、請求項４５に記載の方法。
56. 前記植込み医療デバイスが眼領域内に存在する、請求項５５に記載の方法。
57. 前記眼領域が、強膜、シュレム管、および上脈絡膜腔からなる群より選択される、請求項５６に記載の方法。
58. 前記デバイスが、シリコーン、ポリイミド（ＰＩ）、ポリスルホン（ＰＥＳ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリプロピレン、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、チタン、ニチノール、ステンレス鋼、金、親水性ポリマーもしくは疎水性ポリマー、形状記憶ポリマー、セラミック、合金、ケイ酸塩、または他の材料をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
59. 前記デバイスが、球形、非球形（卵形）、円柱状、矩形、立方体、ドーナツ形、円錐形、立方体状、錐体、角柱、および平面状の形状からなる群より選択される形状を有する、請求項４５に記載の方法。
60. 前記デバイスが円筒形の形状を有する、請求項４５に記載の方法。
61. 前記デバイスが少なくとも１つの内腔を含む、請求項４５に記載の方法。
62. 前記内腔がデポーを含む、請求項６１に記載の方法。
63. 前記医薬デポーが少なくとも１つの医薬を含む、請求項４５に記載の方法。
64. 前記医薬が、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗新生物薬、遊走阻止剤、抗増殖剤、ラパマイシン、トリアムシノロンアセトニド、エベロリムス、タクロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシン、アザチオプリン、デキサメタゾン、シクロスポリン、ベバシズマブ、抗ＶＥＧＦ剤、抗ＩＬ−１剤、カナキヌマブ、抗ＩＬ−２剤、ウイルスベクター、β遮断薬、αアゴニスト、ムスカリン作用薬、ステロイド、抗生物質、非ステロイド性抗炎症剤、プロスタグランジンアナログ、ＲＯＣＫインヒビター、一酸化窒素、エンドセリン、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、ＣＮＰＡ、コルチコステロイド、および抗体ベースの免疫抑制薬からなる群より選択される、請求項６３に記載の方法。
65. 前記医薬がポリマーと組み合わされている、請求項６３に記載の方法。
66. 前記ポリマーが、ポリ乳酸−グリコール酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（アミドエステル）、ポリエチレンテレフタラート、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（ブチレンスクシナート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（メチルアクリラート）、ポリ（メチルメチルメタクリラート）、ポリ（セバシン酸）、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリジオキサノン、または以下のカテゴリー由来のポリマー：ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリシアノアクリラート、ポリウレタン、ポリオルソエステル、シリコーン、アクリルポリマー、セルロース誘導体、またはポロクサマーからなる群より選択される、請求項６５に記載の方法。
67. 前記溝が垂直配向でパターン化されている、請求項４５に記載の方法。
68. 前記溝が水平配向でパターン化されている、請求項４５に記載の方法。
69. 前記溝が対角配向でパターン化されている、請求項４５に記載の方法。
70. 前記溝がらせん配向でパターン化されている、請求項４５に記載の方法。
71. 前記幾何学的パターンが円柱構造をさらに含む、請求項４５に記載の方法。
72. 前記デバイスがカテーテルである、請求項４５に記載の方法。
73. 前記デバイスがステントである、請求項４５に記載の方法。
74. 前記デバイスが除細動デバイス用のカテーテルである、請求項７２に記載の方法。
75. 前記デバイスが静脈内カテーテルである、請求項７２に記載の方法。
76. 前記デバイスがＨｉｃｋｍａｎカテーテルである、請求項４５に記載の方法。
77. 前記デバイスがメッシュプロテーゼである、請求項４５に記載の方法。
78. 前記デバイスがヘルニア用メッシュである、請求項４５に記載の方法。
79. 前記デバイスがＢａｅｒｖｅｌｄｔ緑内障インプラントである、請求項４５に記載の方法。
80. 前記デバイスが歯科インプラントである、請求項４５に記載の方法。
81. 前記デバイスが緑内障房水シャント術用デバイスである、請求項４５に記載のデバイス。
82. 前記デバイスが、１つの領域から別の領域に流体を別の流路で流すデバイスである、請求項４５に記載のデバイス。
83. 前記幾何学的パターンが被包形成を防止する、請求項４５に記載の方法。
84. 前記幾何学的パターンが線維芽細胞の無秩序な成長を防止する、請求項４５に記載の方法。
85. 前記幾何学的パターンが瘢痕組織の形成を防止する、請求項４５に記載の方法。
86. 前記幾何学的パターンが細胞増殖を防止する、請求項４５に記載の方法。
87. 前記幾何学的パターンが細胞付着を抑制する、請求項４５に記載の方法。
88. 前記幾何学的パターンが流体を排出させる、請求項４５に記載の方法。
89. 細胞増殖を抑制する必要がある被験体を処置する方法であって、
    ａ）抗増殖表面を含む植込みデバイスを提供する工程であって、前記表面が微細パターン化された幾何学的パターンを含み、前記パターンが複数の隆起表面の間に複数の溝を有する、工程、および
    ｂ）前記デバイスを使用して細胞増殖を抑制する工程
    を含む、方法。
90. 前記パターンが、垂直、水平、円、格子交差、および同心円状のリングからなる群より選択される、請求項８９に記載の方法。
91. 前記複数の隆起表面がおよそ１０〜５０μｍの距離で分離している、請求項８９に記載の方法。
92. 前記複数の隆起表面がおよそ２０〜３５μｍの距離で分離している、請求項８９に記載の方法。
93. 前記複数の隆起表面がおよそ２０〜２５μｍの距離で分離している、請求項８９に記載の方法。
94. 前記溝の深さが前記複数の隆起表面を分離している距離と少なくとも同程度の長さである、請求項８９に記載の方法。
95. 前記幾何パターンが、細胞増殖、細胞付着、細胞遊走、または特定の因子の放出を抑制する、請求項８９に記載の方法。
96. 前記デバイスが植込み医療デバイスである、請求項８９に記載の方法。
97. 前記植込み医療デバイスが眼領域内に存在する、請求項９６に記載の方法。
98. 前記眼領域が、強膜、シュレム管、および上脈絡膜腔からなる群より選択される、請求項９７に記載の方法。
99. 前記デバイスが、シリコーン、ポリイミド（ＰＩ）、ポリスルホン（ＰＥＳ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリプロピレン、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、チタン、ニチノール、ステンレス鋼、金、親水性ポリマーもしくは疎水性ポリマー、形状記憶ポリマー、セラミック、合金、ケイ酸塩、または他の材料をさらに含む、請求項８９に記載の方法。
100. 前記デバイスが、球形、非球形（卵形）、円柱状、矩形、立方体、ドーナツ形、円錐形、立方体状、錐体、角柱、および平面状の形状からなる群より選択される形状を有する、請求項８９に記載の方法。
101. 前記デバイスが円筒形の形状を有する、請求項８９に記載の方法。
102. 前記デバイスが少なくとも１つの内腔を含む、請求項８９に記載の方法。
103. 前記溝が垂直配向でパターン化されている、請求項８９に記載の方法。
104. 前記溝が水平配向でパターン化されている、請求項８９に記載の方法。
105. 前記溝が対角配向でパターン化されている、請求項８９に記載の方法。
106. 前記溝がらせん配向でパターン化されている、請求項８９に記載の方法。
107. 前記幾何学的パターンが円柱構造をさらに含む、請求項８９に記載の方法。
108. 前記デバイスがカテーテルである、請求項８９に記載の方法。
109. 前記デバイスがステントである、請求項８９に記載の方法。
110. 前記デバイスが除細動デバイス用のカテーテルである、請求項１０８に記載の方法。
111. 前記デバイスが静脈内カテーテルである、請求項１０８に記載の方法。
112. 前記デバイスがＨｉｃｋｍａｎカテーテルである、請求項８９に記載の方法。
113. 前記デバイスがメッシュプロテーゼである、請求項８９に記載の方法。
114. 前記デバイスがヘルニア用メッシュである、請求項８９に記載の方法。
115. 前記デバイスがＢａｅｒｖｅｌｄｔ緑内障インプラントである、請求項８９に記載の方法。
116. 前記デバイスが歯科インプラントである、請求項８９に記載の方法。
117. 前記デバイスが緑内障房水シャント術用デバイスである、請求項８９に記載のデバイス。
118. 前記デバイスが、１つの領域から別の領域に流体を別の流路で流すデバイスである、請求項８９に記載のデバイス。
119. 前記幾何学的パターンが被包形成を防止する、請求項８９に記載の方法。
120. 前記幾何学的パターンが線維芽細胞の無秩序な成長を防止する、請求項８９に記載の方法。
121. 前記幾何学的パターンが瘢痕組織の形成を防止する、請求項８９に記載の方法。
122. 前記幾何学的パターンが細胞増殖を防止する、請求項８９に記載の方法。
123. 前記幾何学的パターンが細胞付着を抑制する、請求項８９に記載の方法。
124. 前記幾何学的パターンが流体を排出させる、請求項８９に記載の方法。