JP2015515258A - トリグリセリド負荷試験食 - Google Patents

Abstract

ＴＴＴ診断食は、規格化された割合の７５ｇの飽和脂質、２５ｇの炭水化物及び１０ｇのタンパク質を含む。ＴＴＴ食は、患者が入院を要することなく消費することができる、水に溶解されて甘いか又は香りのよい飲料又はムースを形成することが可能な粉末形態を特徴とする。【選択図】なし

Description

本発明は、７５ｇの飽和脂肪、２５ｇの炭水化物及び１０ｇのタンパク質からなる規格化された診断食であり、ヒトにおける食後の血漿トリグリセリド濃度を定義するためのトリグリセリド負荷試験（ＴＴＴ）に関する。

ＣＶＤの心血管疾患（ＣＶＤ’ｓ）は、世界中で主な死因であり、２０１０年〜２０２０年の１０年間、世界的に重大な死因となり続けるであろうことが証拠により示されている。

ＣＶＤを増加させる変動リスク要因は：（１）異常な血液脂質レベル（高総コレステロールレベル、高ＬＤＬコレステロールレベル、低ＨＤＬコレステロールレベル）、（２）トリグリセリドレベルの上昇、（３）高血圧、（４）糖尿病及び（５）不健康な生活習慣（喫煙、運動不足、肥満、不健康な食事）である。

ＣＶＤのリスクを低減するため、異常な脂質値において実施される主な治療介入は、総コレステロールレベル及びＬＤＬコレステロールレベルの治療である。

臨床試験及び生存試験は、全て、増加した総コレステロール及びＬＤＬコレステロールを脂質低下薬によって低下させることにより、心臓死亡率及び心臓事象を３０％〜４０％減少させ得ることを示した。これは、現在の治療基準の有効性にもかかわらず、ほとんどの個人は、なお心血管系事象（心筋梗塞、脳卒中）を発症するリスクがあることを意味する。

よって、血管系の残存リスクを見出し、それを低減することが非常に重要である。

血漿ＴＧ濃度の上昇は、治療されるべき著しいリスク要因の１つである。血漿ＴＧ濃度は各個体で２４時間の間に変化することから、食後高トリグリセリド血症を伴う個体と健康な個体とを分離することが可能な試験を開発することが非常に重要である。望ましくない食後ＴＧ濃度の初期検出を可能とするスクリーニング及び治療介入は、グルコース負荷試験と同様に、有用な手段であり、対費用効果が高い。

現今では、心血管疾患に関する独立したリスク要因としての空腹時又は非空腹時血漿トリグリセリド（ＴＧ）濃度の上昇を支持する十分な疫学的データが存在する。

例えば、フレーミンハム心疾患研究において、３０年の追跡の後、心疾患（ｃａｒｄｉａｃ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）リスクの増加と血漿空腹時ＴＧ濃度の上昇との関連が見出された。また、この関連は、女性においてより顕著であった。さらに、Ｈｏｋａｎｓｏｎ及びＡｕｓｔｉｎは、血漿空腹時ＴＧ濃度と、男性（ｎ＝４６４１３名）及び女性（ｎ＝１０８４６名）を含む１７の集団ベース前向き研究における血管疾患の発生率との関連を評価した。彼らは、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの寄与に関する補正の後でさえも、空腹時ＴＧは血管リスクの独立した予測因子のまま維持されることを見出した。コペンハーゲン市心臓研究では、１４０００名のデンマーク人の男性及び女性を２６年間追跡した。この研究では、非空腹時ＴＧは（両方の性別について）心血管事象のリスクと関連することが見出された。さらに、４４０ｍｇ／ｄｌ（５ｍｍｏｌ／ｌ）以上の非空腹時ＴＧは、女性及び男性において、それぞれ１７倍及び５倍の心筋梗塞のリスクを予測した。アジア太平洋地域におけるコホート共同研究では、非空腹時ＴＧは心血管事象のより強力な予測因子であった。

よって、欧州動脈硬化学会コンセンサスパネル、米国心臓協会科学的声明、及び専門調査会声明（全て数か月前にＰｕｂＭｅｄに載録された）は、現在の証拠基準は、ＴＧ（空腹時及び非空腹時）、すなわちトリグリセリドに富むリポタンパク質及びそれらのレムナントのマーカーの上昇を、超過した心血管リスクを意味するものと結論付けた。

血漿ＴＧ濃度の上昇は、
・遺伝学的に特定され得る（初期高トリグリセリド血症）
・他の疾患に続発し得る（二次高トリグリセリド血症）
・薬物の副作用に起因し得る、又は
・食後に存在し得る（食後高トリグリセリド血症）。

食後の血漿ＴＧの上昇（ＴＧに富むリポタンパク質）は、主に、腸由来のカイロミクロン（吸収部位から末梢細胞に食事性ＴＧ及びコレステロールを輸送する）及び肝臓由来の超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）による。ＴＧに富むリポタンパク質は、異種性であり、カイロミクロン、ＶＬＤＬ及びそれらのレムナントからなる。

生理学的には、カイロミクロン及びＶＬＤＬレムナントは、受容体媒介プロセスによって循環から迅速に除去され、より小さい、より低密度の粒子には変換されない。肝臓によって分泌されるＶＬＤＬは、正常な被検体においてはアテローム生成的ではないとされている。高トリグリセリド血症状態（粒子、とりわけカイロミクロン、ＶＬＤＬ及びそれらのレムナントの一過性の循環及び血漿中での蓄積）では、ＨＤＬからＶＬＤＬへのコレステリルエステル転移率は上昇し、大きなＶＬＤＬ粒子の分泌及び小さい密集したＬＤＬ粒子の形成を生じ、これはスカベンジャー（非ＬＤＬ受容体媒介経路）ならびに細胞表面プロテオグリカンを必要とするリポタンパク質リパーゼが媒介する選択的取り込みにより除去される。小さい密集したＬＤＬ粒子は、動脈壁の滞留の増加及び酸化に対する感受性の増加等のアテローム生成促進的な特性を有する。

食後の血中に見出される主な脂質異常は、高トリグリセリド血症である。食後の反応の大きさは、病因及び冠動脈心疾患の進行において役割を果たすと思われる。

典型的には、毎日の食事パターンは、約３〜４回／日であり、各食事は２０ｇ〜４０ｇの脂肪を含み得るため、本発明者らは、循環ＴＧはほぼ２４時間に亘り空腹時濃度を超えて維持されると仮定することができる。また、２回目、３回目又は４回目の食事の後、それらが前回の食事によって既に上昇したＴＧ値で開始するため、ＴＧ反応はより誇張される。

従って、いかなるＴＧ代謝病理学を評価することも重要である。

特に、食事脂肪（例えば、７０ｇ〜１００ｇ）は、飽和パラメータに影響を及ぼし、循環カイロミクロンの肝除去を妨げて、それらの摂取及びマクロファージによる取り込みを可能とし得る。さらに、非空腹時ＴＧの計測の有用性は、現在、多くの研究によって支持されている（女性の健康研究、コペンハーゲン市心臓研究、内科医の健康研究、アポリポタンパク質関連死亡リスク研究、第２ノースウィックパーク心臓研究、及びノルウェー研究）。

本ガイドラインは、空腹及び非空腹状態での血漿ＴＧ濃度を計測することを示唆するが、食後に何を計測すべきかという基本的合意がなされていない。非空腹時の計測が、任意の通常食の後、８〜１４時間以内の任意の時間で行われる計測である一方、食後の計測は、規格化された脂肪負荷試験を消費した後の特定の時間で行われる計測である。血漿ＴＧ濃度は、全てのＴＧ保有リポタンパク質の無差別マーカーであり、幅広い範囲の大きさ及び密度に亘って分布している。多くの研究では血漿ＴＧ濃度を測定し、その他の研究はカイロミクロン（パルミチン酸レチニルでそれらを標識化）、中密度リポタンパク質濃度、アポリポタンパク質ＡＩＶ、レムナント様粒子（アポリポタンパク質Ｅに富むもの以外の全てのアポリポタンパク質Ｂ−１００含有リポタンパク質を認識する免疫化学的方法による）、及びレムナント様乳濁液呼吸試験を計測した。しかしながら、各アプローチとも制限がある。

１９７９年、Ｚｉｌｖｅｒｓｍｉｔが初めて、アテローム形成は食後の現象であると仮定し、彼は脂肪食後のＴＧレベルの結末を調査する必要があると指摘した。注目すべきは、食後の血漿ＴＧ濃度の増加は、
・冠動脈心疾患ならびに
・高血圧
・肥満
・メタボリックシンドローム
・家族性高脂血症
・糖尿病、及び
・更年期
等の血管疾患リスクの増加に関連する状態の患者において生じる。

また、正常な空腹時ＴＧレベルであっても、食後の脂質不耐性が喫煙者で見られ、すなわち、これは喫煙者における血管リスクの増加に寄与し得る。

従って、食後のトリグリセリドレベルの継続的な変化のため、血漿トリグリセリドレベルの上昇の診断が不完全で不十分であるという重大な問題がこれまで存在していた。この食後のトリグリセリドの上昇は、空腹時トリグリセリドレベルの計測によって診断及び特定することができない。食後高トリグリセリド血症（糖尿病予備軍の人々のグルコース負荷試験に類似する）である人々の初期の診断は、心血管疾患事象から患者を保護することができる。

血液トリグリセリドレベルの上昇に関する初期の情報は、脂肪負荷試験により、より具体的にはトリグリセリド負荷試験（ＴＴＴ）により提供される。

今日まで、正確なトリグリセリド負荷試験（ＴＴＴ）を行うために与えられる必要がある食事の組成、ならびに食後のトリグリセリドレベルの計測時間に関して幾つかの矛盾が存在する。

よって、血液試料を採取する時間点、及び消費されるべきトリグリセリド負荷試験（ＴＴＴ）に組み込まれる脂肪の量を確立することが非常に重要である。

食後のＴＧ計測の時間間隔は、現在まで規格化されていなかった。或る著者は、８〜１０時間にも亘って、１時間毎の脂質過多の食事の消費後にＴＧ濃度を計測し、他の著者は２時間毎、またその他の著者は３時間毎に計測した。これは、これらの時間全てに亘って患者をクリニックに滞在させ、脂質測定のため複数の採血に耐えさせ、その結果、患者を不快にし、コスト負担をより大きくしていた。

コペンハーゲン市心臓研究では、ピークＴＧは、女性の健康研究データで最大予測値が観察されたのと同じ時間枠の最後の食事から４時間後に観察されることが見出された。適切な計測フォーマットは、４時間での採血を含むものと思われる。

ＴＴＴ後のＴＧ濃度を計測するために最も簡便なのは４時間であり、これは、食後のトリグリセリド血症を評価した１１３の研究のメタ分析によっても確認された。

別の非常に重要な問題は、試験食に組み込まれる脂肪の量である。ほとんど全ての研究者が、変動可能な脂肪、炭水化物及びタンパク質の含有量を含む、彼自身の「規格食」を紹介した。過去２０年の間に出版された研究論文を見ると、試験食中の脂肪の量及び種類の相違は変化している。例えば、或る１つの研究では３０ｇのバター、他の研究では３０ｇの３種類の異なる油、他の研究では５０ｇの脂肪及びグルコース、１７５ｍｌのヘビーホイッピングクリーム（ｈｅａｖｙ ｗｈｉｐｐｉｎｇ ｃｒｅａｍ）、他の研究では２０％のイントラリピッド、他の研究では２つのマフィン（各々２５ｇの脂肪を含む）及びミルクシェイク、また他の研究では８３．５％の脂肪を含むアイスクリームが与えられた。

同一のメタ分析は、７５ｇの飽和脂肪、２５ｇの炭水化物及び１０ｇのタンパク質を含む理想的な標準食を示す。

上記全てに基づき、本発明者らは、規格化されたトリグリセリド負荷試験（ＴＴＴ）の４時間後の固定化された時間点で行われる、１つの総ＴＧの食後の計測を定義した。従って、食後に血漿を計測することにより、総ＴＧ濃度は簡便で安価であり、臨床医に対して十分な情報を提供する。

ＩＩＩ．発明の詳細な説明
本発明の商業用ＴＴＴ食は、７５ｇの飽和脂肪、２５ｇの炭水化物及び１０ｇのタンパク質からなり、ＴＴＴ食への水の添加によって再構成される粉末の形態で製造される。上述のＴＴＴ食の正確な栄養成分は以下の通りである：

ＴＴＴ食のドライミックスを形成するため、上記原料を全て共にドライミックスし、最終ドライミックスを袋、包み、箱入りの袋、プラスチックチューブ又は任意の他の既知の包装タイプに包装する。

上記原料を含むＴＴＴ食を以下の調製工程に従って調製する：１１５ｇのドライミックスを１５０ｍｌの水と共にミキサーに添加し、全ての粉末が溶解するまでよく撹拌する。

上述のＴＴＴ食の栄養成分は以下の通りである。

＊この情報は、１１５ｇのＴＴＴ食及び１５０ｍｌの水を使用する説明書に従って作製された製品に基づく。

ＴＴＴ食は、規格化された量の脂肪、炭水化物及びタンパク質からなる、水と混合されなければならない乾燥粉末形態で容易に投与される食事であり、患者の入院を要することなく、摂取された場合に評価可能な脂肪曲線を与える。

さらに、提案されるＴＴＴ食は、医療ならびに市場サイドの両方から多くの利点を有する。

特に、提案される正確なＴＴＴ食中の脂肪、炭水化物及び脂質の濃度は、飲料消費の４時間後のトリグリセリド試験の結果を完全に評価可能とするため、メタ分析によれば理想的な摂取である食事の脂肪摂取量を模倣している。

ＴＴＴ食は、患者を入院させることを要さず、非常に重要な情報を提供しながら、さらに、栄養成分の類推それ自身が提案されていない場合にトリグリセリド負荷試験を過小評価又は過大評価するリスクを最小限にするのに適格である。

さらに、ＴＴＴが（グルコース負荷試験飲料のように）単なる栄養成分のミックスである一方で、微生物学研究室でのその製造、又は患者自身による製造が事実上不可能であることに起因して、粉末形態の食事を製造することの新規性は、ほぼ確実に、前記試験が社会にとって利用可能となる唯一の方法であるということに留意することが重要である。

粉末形態で患者に提供され、水の添加後に飲料又はムースの形態で投与される規格化ＴＴＴ食の製造は、以下の利点を有する：
（ａ）含有される脂肪、炭水化物及びタンパク質の濃度の規格化は、脂肪曲線を実施するのに最適である（臨床試験の間、食事の正確な製造は非常に困難であり、最終製品中の濃度は最適条件から逸脱した）。

（ｂ）物理的状態では感染物質及び汚染物質にとって非常に良好な培地である食事の劣化リスクを最小限にする。

（ｃ）容易に製造でき、配布できる。

（ｄ）患者の入院を必要としない。

（ｅ）患者は、ＴＴＴを行うためにそれを容易に消費することができる。

一覧表Ａ（参照文献）
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Claims (4)

1. ＴＴＴ食は、規格化された割合の７５ｇの飽和脂肪、２５ｇの炭水化物及び１０ｇのタンパク質を含む診断食である。
2. 請求項１に記載のＴＴＴ食は、粉末形態を特徴とする。
3. 請求項１及び２に記載のＴＴＴ食は、水に溶解されて患者が直接消費できる飲料又はムースを形成できることを特徴とする。
4. 請求項１、２及び３に記載のＴＴＴ食は、甘いか又は香りのよい食事／ムースである。