JP2015509077A - κオピオイド受容体アンタゴニストとしての１−置換４−アリールピペラジン - Google Patents

κオピオイド受容体アンタゴニストとしての１−置換４−アリールピペラジン Download PDF

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Abstract

下記式で表される化合物を提供する(式中、R、Y3、R1、R2、R3、R4、R6、G、R7、E1、E2、A、B、W、X、Y、およびZは本明細書で定義したとおりである)。

Description

本出願は、2011年12月9日に出願された米国仮出願第61/568,961号の利益を請求し、その内容を本明細書に組み込む。
本発明はアリールピペラジン化合物に関する。これらの化合物はオピオイド受容体アンタゴニストとして機能し、様々な疾患状態を治療するために使用することができる。
オピオイド受容体μ、δ、κおよびオピオイド様受容体ORL-1は、その構造中に7つのヘリックス膜貫通(helical trans-membrane spanning)ドメインを有するGタンパク質共役受容体(GPCR)のスーパーファミリーに属する1。このグループのタンパク質に焦点をあてた研究努力の大部分はμ受容体に向けられてきた。その理由はこのμ受容体が、モルヒネなどのアヘン剤（オピエート）およびフェンタニルなどのオピオイド鎮痛剤の両方の作用を媒介するためである2。しかし、年を追って、タンパク質のファミリー全体が多くの生物学的過程に積極的に関与していることが益々明らかになってきている2。さらに、選択的アンタゴニストの出現は、この受容体ファミリーの負調節および正調節の両方による薬物療法の機会が存在することを実証している3-8。
オピオイド受容体系は広く研究されており、何千もの化合物が合成され、インビトロでの結合および機能アッセイならびに動物モデルで評価されている2。オピオイド受容体系を特徴づける努力のうちの肝要な部分は、強力な純粋アンタゴニストの発見に注がれてきた。μ、δ、およびκオピオイド受容体で競合的アンタゴニストであるナロキソン(1a)およびナルトレキソン(1b) 9はいずれも、オピオイド系を特定し特徴づけるための薬理学的手段として広範囲に使用されている。さらに、ナロキソンは、ヘロインの過剰摂取を治療し、モルヒネによって引き起こされる呼吸抑制を逆転させることが認められている9。ナルトレキソンは、ヘロインおよびアルコールの依存症を治療するために使用される。
1978年に、Zimmermanおよび共同研究者らは、3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(2a、LY272922)のN置換類似体に基づく構造的に独特な一連のオピオイド受容体純粋アンタゴニストの発見を報告している10。アンタゴニスト活性がN-アリルまたはN-シクロプロピルメチル置換基に依存するナロキソン(1a)やナルトレキソン(1b)とは異なって、N-メチル類似体2bを含むすべてのN-置換trans-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(2)はオピオイド受容体純粋アンタゴニストである10-14。より興味のある類似体のいくつかには、GI運動性障害のためのFDA承認薬物であるアルビモパン(3)15、肥満の治療のために開発されたLY255,582(2d)13,16、ならびに、うつ病18、不安症19およびストレス誘発性コカイン再発(cocaine relapse)18のラットモデルで活性を示す選択的κオピオイド受容体アンタゴニストJDTic(4) 6-8, 17が含まれる。JDTicについては全ての臨床研究が完了し、第１相研究が行われている。
先の研究では、3-[4-(置換ピペラジン-イル)]フェノール(5)を、オピオイド受容体アンタゴニストの新たなクラスのものとして発見し、これらの新たなオピオイド受容体アンタゴニストを包含する２つの特許出願をした。これらの出願は、最近公開されている20。これらの化合物は、比較的に択性が低いオピオイド受容体アンタゴニストである。したがって、これらのオピオイド受容体アンタゴニスト特性は、ナロキソン(1a)、ナルトレキソン(1b)、および最初に報告されたN-置換-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンのものにむしろ近い13。
従来、ナロキソン(1a)、ナルトレキソン(1b)、およびN-置換-3,4-ジメチル-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジンによって代表されるオピエートと、アルビモパン、LY255,582、およびJDTicによって代表されるオピエートとの２つの非ペプチド純粋オピオイド受容体アンタゴニストの部類だけが知られていた。3-[4-(置換ピペラジン-イル)]フェノール(5)が純粋オピオイド受容体アンタゴニストであるという発見により、この重要な化合物の部類に第三の例が加わった。
さらに最近では、AZ-MTAB21,22、PF-445524223、およびLY245630223が、選択的なκオピオイド受容体アンタゴニストとして報告されている。これらの化合物は、上で議論した化合物と比較して、非常に異なる構造を有している。
Figure 2015509077
選択的κオピオイドアンタゴニストでの研究により、この系がストレス、恐怖、および不安、ならびに報酬希求行動(reward-seeking behavior)に関連する脳プロセスに密に関与することが示されている。研究により、JDTic(4)、および別のκオピオイド選択的アンタゴニストであるnor-BNIは、齧歯動物での多重行動パラダイム(multiple behavioral paradigm)において、恐怖およびストレス誘発性応答を用量依存的に軽減することが分かっている(強制水泳アッセイにおける不動性18,24、高架式十字迷路(elevated plus maze)における探索行動(exploratory behavior)の減少、および恐怖増強驚愕(fear-potentiated startle)19。さらに、選択的κアンタゴニストは、ラットにおけるコカイン自己投与のストレス誘発性回復を低下させ18、コカインの場所嗜好性条件付け(place preference conditioning)のストレス誘発性増強を阻止し25-27、依存誘発性エタノール自己投与を減少させ28、ラットにおいて絶食誘導性摂食を減少させ29、U50,488によって媒介されたプレパルス抑制を阻止することが分かっている30。いくつかの動物試験における受容体遮断の行動結果に関するこれらの観察は、κアンタゴニストが不安症、うつ病、統合失調症、依存症、および摂食障害を治療するのに有用であることを示唆している。
従来報告されているLY255582などの非選択的オピオイド受容体アンタゴニストは、肥満ラットにおいて、代謝エネルギー消費を増大させ、体重を減少させるが筋肉量は維持されることが分かっている。これらの報告は、オピオイド受容体アンタゴニストが、肥満の影響を予防、治療、および/または改善するのに有用である可能性を示唆している。Eli Lilly and Companyは、μ、δおよびK受容体と相互作用する新規の部類のオピオイド受容体アンタゴニスト(非選択的と称される)を、肥満および関連疾患を治療するための潜在的薬物療法として開発している31,32。このLillyの特許は、そうした化合物が、摂食障害(過食症、神経性食欲欠如症等)、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的障害/生殖障害、うつ病、不安症、てんかん性発作、高血圧症、脳出血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、物質乱用、薬物の過剰服用、強迫行動障害(イヌの足舐めなど)、ならびに例えばギャンブルおよびアルコール依存症などの常習行為を含む肥満および関連疾患の治療および/または予防に有用であることを示唆している。
Carroll, F. I.ら、Med. Chem. Lett. 2010, 1, 365-369 Mitch, C. H.ら、J. Med. Chem. 1993, 36, 2842-2850.
上記内容を考慮すると、オピオイド受容体に結合する改良された薬剤の必要性が依然として存在する。μおよびδオピオイド受容体と比較して強力かつ選択的なκオピオイド受容体アンタゴニストが特に必要とされている。
本明細書に記載する発明は、置換3-(4-置換ピペラジン-1-イル)フェノール類による強力かつ選択的なκオピオイド受容体アンタゴニスト活性の発見に基づいている。このような化合物は、μ受容体またはδ受容体と比較して、κ受容体に対して驚くべき高い親和性を有している。κ受容体に対するこの高められた選択性は、特に顕著である。
したがって、本発明は、下記式の化合物でまたは薬学的に許容されるその塩に関する。
Figure 2015509077
式中、
Rは、水素、OH、OC1〜6アルキル、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、1つもしくは複数のY1基で置換されたアリール、アリール基が1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2-アリール、OCOC1〜8アルキル、COC1〜8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜8アルキル、またはNHCO2C1〜8アルキルであり；
Y3は、水素、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、以下の構造:
Figure 2015509077
の1つであるか、あるいはR1とR2、R2とR3、および/またはR3とR4は、一緒に結合してシクロアルキル基または橋かけ複素環を形成し；
各Y1は独立に、水素、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、OR8、CO2R9、Cl-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2Rl2、CONR13Rl4、またはCH2(CH2)nY2であるか、あるいは隣接する2つのY1基は-O-CH2-O-または-O-CH2CH2-O-基を形成し；
各Y2は独立に、水素、CF3、CO2R9、C1〜8アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、COCH2R9、
Figure 2015509077
であり、
各nは独立に0、1、2または3であり；
各oは独立に0、1、2または3であり；
各R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立に、水素、C1〜8アルキル、CH2-アリールであり、前記アリール基は1つもしくは複数の置換基OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、C1-6アルキル、またはCH2(CH2)nY2’で置換されており；
各Y2'は独立に、水素、CF3またはC1〜6アルキルであり；
R6は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されたCO2C1-8アルキルアリール、アリール基が1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2-アリール、またはCO2C1-8アルキルであり；
Gは、N、O、またはSであり、ここで、GがOまたはSである場合にはR7が存在せず；
R7は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC2〜8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキル、または1つもしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリールであり、
E1は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC2〜8アルキニルであり；
E2は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC2〜8アルキニルであり；
あるいは、E1およびE2は、一緒に=O、=S、または=NHを形成し；
AおよびBは、それぞれ独立に、CH、CW、またはNであり、但し、AおよびBのうちの1つだけがNであり得ることを条件とし；
W、X、Y、およびZは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル、OC1-6アルキル、OH、F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、N3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、NR31R32、NHCOR33、NHCO2R34、CONR35R36、CH2(CH2)nY2、CH2O2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキル、またはC(=NH)NR37R38であり；
R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37およびR38は独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、1つもしくは複数の置換基OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、C1-6アルキル、またはCH2(CH2)nY2’で置換されたCH2-アリールである）。
本発明は、上述したオピオイド受容体アンタゴニストおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も含む。
本発明は、それを必要とする対象に有効量の上述したオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、オピオイド受容体をアンタゴナイズする方法も含む。
本発明は、それを必要とする対象に有効量の上述したオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、薬物依存症、薬物乱用、うつ病、不安症、統合失調症、肥満、および摂食障害を治療する方法も含む。
本発明は、それを必要とする対象に有効量の上述したオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、アルコール依存症、ニコチン依存症、コカイン依存症、およびメタンフェタミン依存症を治療する方法も含む。
本発明は、それを必要とする対象に有効量の上記したオピオイド受容体アンタゴニストを投与する工程を含む、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的障害/生殖障害、てんかん性発作、高血圧症、脳出血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、物質乱用、薬物の過剰服用、強迫行動障害、および常習行為を治療する方法も含む。
本発明およびそれに付随する多くの利点についてのより完全な理解は、以下の詳細な説明と合わせて以下の図を参照することによって本発明がより良く理解されるに従って容易に得られよう。
本発明の広範な説明は上述した本発明の概要に記述した。
本発明の１つの実施態様では:
Rは、水素、OH、OC1〜3アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、1つまたは複数のY1基で置換されたアリール、アリール基が1つまたは複数のY1基で置換されているCH2-アリール、OCOC1〜4アルキル、COC1〜4アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜4アルキル、またはNHCO2C1〜4アルキルであり；
Y3は、水素、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、OR8、CO2R9、C1-3アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2である。好ましい実施態様では、Y3は水素である。
本発明の別の実施態様では、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に以下の構造:
Figure 2015509077
のうちの1つであるか、あるいはR1とR2、R2とR3、および/またはR3とR4は、一緒に結合して5〜7員アルキル基または橋かけ複素環になっている。
本発明の別の実施態様では、R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つは水素以外である。
本発明の別の実施態様では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、水素またはメチルである。
本発明の別の実施態様では、Rは、水素、OH、OCH3、またはOCF3である。
本発明の別の実施態様では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、ここで、R1、R2、R3およびR4の少なくとも１つはメチルである。好ましい実施態様では、R2はメチルである。
R6は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されたCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されているCH2-アリール、またはCO2C1-8アルキルであってよい。
本発明の１つの実施態様では、GはNである。
本発明の好ましい実施態様では、E1およびE2は、一緒に=Oを形成する
W基は、それが結合しているフェニル基上の任意選択の置換基である。当業者であれば、このフェニル基の-O-基および-C(E1)(E2)-基に結合した炭素原子以外の任意の炭素原子がCWであってよいことを理解するであろう。好ましい実施態様では、Wは水素である。
上で述べたように、Wが結合している環は、環内にＡまたはＢで示される１つの窒素を含有していてもよい。しかし、ＡまたはＢの1つだけが窒素でありうる。窒素ではないＡまたはＢは、CHまたはCWであってよい。したがって、１つの実施態様では、ＡおよびＢの両方がCHであってよい。別の実施態様では、ＡおよびＢの１つがCWであり、残りがCHである。別の実施態様では、ＡおよびＢの１つがNであり、残りがCHまたはCWである。しかし、ＡおよびＢの両方がNではない。
X基、Y基、およびZ基は、これらが結合している環上の任意選択の置換基である。これらの基は、その環状の任意の炭素原子に結合していてよい。１つの実施態様では、X、Y、およびZがそれぞれ水素である。別の実施態様では、X、Y、およびZの１つが水素原子以外の上述した基である。別の実施態様では、X、Y、およびZの２つが水素原子以外の上述した基である。別の実施態様では、X、Y、およびZがいずれも水素原子以外の上述した基である。
本発明の別の実施態様では、オピオイド受容体アンタゴニストは、下記式で表される。
Figure 2015509077
式中、W、X、Y、およびZは、上述したとおりである。
本発明の別の実施態様では、上述した任意の化合物におけるW、X、Y、およびZは、それぞれ独立に、水素、C1-3アルキル、OC1-3アルキル、F、OH、Br、Cl、CN、CF3、NO2、SO2CH3、SO2CF3、またはSO2NH2である。
本発明の別の実施態様では、本明細書に記述した任意の化合物におけるW、X、Y、およびZは、独立に、水素、メトキシ、F、Cl、またはOHである。
以下の例により、本発明の範囲内の特定の化合物を挙げるが、こうした化合物が、本願明細書に記載した発明の範囲を限定するものと解されるべきではないことを理解されたい。むしろ、こうした化合物は、本発明の範例となることが意図されている。本発明の範囲内の化合物の例は、下記式で表される。
Figure 2015509077
本発明の別の実施態様では、オピオイド受容体アンタゴニストは、薬学的に許容される塩である。
本発明の別の好ましい実施態様では、オピオイド受容体アンタゴニストは、後述の実施例の節に記述したとおりである。
本発明は、定義した様々な構造群のすべての組合せを、上述により具体的に示していない組合せも含めて包含する。
本開示を通して用いる「アルキル基」または「アルキルラジカル」という用語は、直鎖状、分岐状および環状のアルキル基および部分などのそのすべての構造異性体を包含する。別段記述しない限り、本明細書で説明するすべてのアルキル基は、2、3、4、5、6または7個の炭素原子などのその間の特定のすべての値および下位範囲を含む1〜8個の炭素原子を有していてよい。代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、およびシクロヘキシルが含まれる。
本開示を通して用いる「ハロアルキル基」または「ハロアルキルラジカル」という用語は、直鎖状、分岐状および環状の基および部分などのそのすべての構造異性体を包含する。別段記述しない限り、本明細書で説明するすべてのハロアルキル基は、2、3、4、5、6または7個の炭素原子などのその間の特定のすべての値および下位範囲を含む1〜8個の炭素原子を有していてよい。C1〜2ハロアルキル基が特に好ましい。少なくとも1個の水素原子はハロゲン原子、すなわちフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置き換えられている。１つの実施態様では、水素原子のすべてがハロゲン原子で置き換えられている。フッ素が好ましい。ペルフルオロアルキル基が特に好ましい。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル(-CF3)およびペルフルオロエチル(-CF2CF3)が含まれる。
アルケニル基またはアルキニル基はそれぞれ１つもしくは複数の二重結合または三重結合を有していてよい。容易に理解されるように、アルケニルまたはアルキニル基がヘテロ原子と結合している場合、その二重結合または三重結合は、ヘテロ原子に直接結合している炭素原子と共には形成されない。別段記述しない限り、本明細書に記述するすべてのアルケニルおよびアルキニル基は、3、4、5、6または7個の炭素原子などのその間の特定のすべての値および下位範囲を含む2〜8個の炭素原子を有していてよい。好ましい例には-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-C≡CHおよび-CH2C３≡CHが含まれる。
アリール基は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル基などの炭化水素アリール基であり、１つまたは複数のC1〜4アルキル基置換基を有していてよい。
本発明の化合物は、適切な酸を用いたアミンのプロトン化による薬学的に許容される塩の形態であってよい。その酸は無機酸であっても有機酸であってもよい。適切な酸には、例えば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、フマル酸、酒石酸およびギ酸が含まれる。
オピオイド受容体の選択性は、指定された受容体での結合親和性に基づいて、あるいはオピオイド機能アッセイにおけるその選択性に基づいて、決定することができる。
本発明の化合物は、オピオイド受容体に結合させるために使用することができる。そうした結合は、受容体を有効量の本発明の化合物と接触させることによって遂行することができる。もちろん、そうした接触は水性媒体中で、好ましくは生理学的に適切なイオン強度、pH等で実施することが好ましい。受容体アンタゴニズムは、本明細書で説明する化合物の好ましい作用の仕方である。
本発明の化合物は、オピオイド受容体への結合によって改善される疾患状態を有する患者を治療するため、あるいはκオピオイド受容体系の一時的抑制が望ましい任意の治療のために使用することができる。そうした病状には、オピエート依存症(ヘロイン依存症など)、コカイン、ニコチンまたはエタノール依存症が含まれる。本発明の化合物は、細胞増殖抑制剤、抗片頭痛剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、抗関節炎剤、抗アレルギー剤、殺ウイルス剤として、下痢を治療するため、抗精神病剤、抗統合失調症剤、抗うつ剤、神経障害剤、鎮咳剤、抗依存症剤(antiaddictive agent)、抗喫煙剤として、アルコール依存症を治療するため、血圧降下剤として、外傷性虚血(traumatic ischemia)による麻痺を治療および/または予防するため、虚血性外傷(ischemic trauma)に対する一般的神経防護、痛覚過敏症の神経成長因子治療および神経移植のための補助剤、抗利尿剤、興奮剤、抗けいれん剤として、または肥満を治療するために使用することができる。さらに、本発明の化合物は、Lドーパ治療に伴うジスキネジー（dyskinesia）の治療のためのLドーパの補助剤として、パーキンソン病の治療において使用することができる。
本発明の化合物は、コカイン、アルコール、メタンフェタミン、ニコチン、ヘロインおよび他の乱用薬物に対する依存症などの依存症を治療するために特に有用である。ニコチンについては、本発明の化合物はニコチン離脱症状を治療するのにも有用である。
化合物は、医療分野で十分確立されている従来技術のいずれかによって、有効な量で投与することができる。例えば化合物は経口、静脈内、または筋肉内で投与することができる。そのように投与する場合、本発明の化合物を、そうした医薬組成物に慣用的に使用される任意の周知の薬剤用担体および添加物と組み合わせることができる。投与形態、担体、添加物、薬力学等の考察についてはKirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、Fourth Edition、Vol. 18、1996年、480〜590頁を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む。患者は好ましくは哺乳動物であり、ヒトが特に好ましい。当業者は有効量を容易に決定することができる。本発明者らの研究によれば、マウスにおいて、本発明の化合物について最高で300mg/kgの量まで毒性および致死性は全く示されていない。
本発明の化合物は、1日当たり単回投与または1日当たり複数回投与として投与することができる。複数回投与で投与する場合、その投薬量は、等用量であっても投薬間の時間に基づいて異なる量であってもよい(すなわち、例えば睡眠の際に終夜にわたるなどの投薬間の時間が長い場合、化合物が効果的なレベルで患者の血流中により長く存在できるようにするために、投与される用量をより多くする)。好ましくは、化合物およびその化合物を含む組成物を単回投与かまたは1日当たり2回〜4回の等用量で投与する。
本発明の化合物を含む適切な組成物は、生理学的に許容される担体、例えば、水または従来の薬剤用固体担体など、ならびに所望される場合には、1つまたは複数の緩衝剤および他の添加剤をさらに含む。
本発明の化合物は、例えば以下の実施例で示すスキームによって合成することができる。当業者であれば、例示した化合物の調製法を、上述した一般式の範囲内の他の化合物の調製に容易に適用させることができることを理解するであろう。
本発明について一般的に説明してきたが、さらなる理解は特定の具体的な実施例を参照することによって得ることができる。ただし、本明細書ではこれらの実施例は例示の目的でのみ提供するものであり、別段指定しない限り、本発明を限定しようとするものではない。
本発明の例示的な化合物の合成および活性を、以下に記述する。
Figure 2015509077
置換4-フェノキシ安息香酸10a〜10mは、スキーム１に示す反応順序にしたがって合成した。フェノール8a〜8gを、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムの存在下、高温で、4-フルオロベンスアルデヒド、4-フルオロ-3-メチルベンスルデヒド、または3-クロロ-4-フルオロベンスルデヒドと反応させて、ジアリールエーテルを得た。これらをジョーンズ試薬で酸化して対応する酸である10a〜10g、10k、および10lを得た。X、Y、またはZがOCH3であるこれらの化合物を用いて、48%HBr中で還流させる処理によって、対応するヒドロキシ基で置換された酸10h〜10jおよび10mが得られた。
Figure 2015509077
酸14は、スキーム２に示す経路で合成した。ピリジン11およびヨードベンゼンをウルマンエーテル縮合させ、次いでmCPBAを用いて酸化することにより、ピリジンN-オキシド12が得られた。12を、密封管内、150℃にて無水酢酸で処理し、得られた中間体を水性メタノール中の炭酸カリウムで加水分解することにより、アルコール13が得られた。13を過マンガン酸カリウムで酸化することにより、酸14が得られた。
Figure 2015509077
酸21は、スキーム３に示す経路で合成した。6-クロロニコチン酸のメチルエステルを、トルエンおよびメタノール中のトリメチルシリルジアゾメタンを用いて調製した。フェノールを用いる求核芳香族置換反応によりアリールエーテル20が得られ、これを水酸化リチウムで鹸化すると、所望のカルボン酸21が得られた。
Figure 2015509077
化合物6a〜6m、7a、および7bは、スキーム４に示す経路で合成した。出発ピペラジン15を報告されている方法に従って合成した20。15を、HBTUを用いてN-Boc-L-バリンとカップリングさせて、アミド16を得た。これをTHF中のボランで還元し、次いでHCl処理して、アミン17を得た。アミン17を、HBTU、BOP、またはEDC・HClを用いて適切な酸とカップリングさせて、標的化合物6a〜6m、7a、および7bを得た。化合物19a〜pは、スキーム５に示したとおり、6a〜mの合成に用いた手順と同様の手順で合成した。
Figure 2015509077
［生物活性］
オピオイド受容体のアンタゴニズムおよび特異性の測定を、クローン化されたヒト受容体において、選択的アゴニスト(D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5)エンケファリン(DAMGO、μ受容体)、シクロ[D-Pen2,D-Pen5]エンケファリン(DPDPE、δ)、および5,7,8-(-)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4,5]デカ-8-イル]ベンゼンアセトアミド(U69,593、κ)によって生じた[35S]GTPγS結合の刺激を、選択した試験化合物が阻害する能力をモニタリングすることによって得た。データを表１に示した。
化合物6a〜6m、7a、および7b、ならびに19a〜pは、インビトロでの[35S]GTPγSの機能アッセイで、κオピオイド受容体に対して有効性(低いKe値)を示す。特に、6a、6b、6d、6f、6j、6k、6l、19a、および19c〜jは高い効能を示す。加えて、6a、6d、6h、6l、19e、19g、および19hは、μおよびδ受容体に対するκ受容体について、60および131より高い選択性を有していた。
本発明の化合物は、インビトロの機能性試験における強力なκオピピド受容体アンタゴニストである。いくつかの化合物が、μおよびδ受容体に対して、κ受容体についての高い選択性を示した。
Figure 2015509077
［実験手順］
核磁気共鳴スペクトル（1H-NMRおよび13C-NMR）は、Bruker Advance DPX-300 MHzNMRスペクトロメータまたはVarian Unity Inova 500 MHz NMRスペクトロメータで測定した。化学シフトは、内部溶媒を参照して百万分の１（ppm）で記録した。マススペクトル（MS）は、APCI（大気圧化学イオン化）源もしくはESI（ターボスプレー）源を備えたPerkin-Elmer Sciex API 150 EX質量分析計で、あるいはHewlett Packard 5989 A機器で電子衝撃により、得た。元素分析は、Atlanta, GAのAtlantic Microlab社によって行われた。旋光度は、Rudolf Researchから購入したAuto Pol III旋光計で測定した。薄層クロマトグラフィー（TLC）分析は、EMDシリカゲル60 F254 TLCプレートを用いて行った。TLCの可視化は、UVランプを用いるかまたはヨウ素チャンバー内で達成した。フラッシュクロマトグラフィーは、Teledyne Iscoプレパックドシリカゲルカラムを用いるCombiFlash Companionシステムで、あるいはEM Scienceシリカゲル60Å (230-400メッシュ)で行った。溶媒系：80CMA = 80:18:2 CHCl3:MeOH:濃NH4OH。特に記載しない限り、試薬グレードの化学品を商業的な供給元から入手し、さらに精製することなく使用した。湿気および空気に感受性の全ての反応および試薬の移送は、乾燥窒素下で実施した。
3-[4-(置換ピペラジン-1-イル)]-フェノール (6a-6m, 7a, および7b)の調製のための一般的手順
[一般的手順Ａ]
適切なフェノール(5.10 mmol)およびKOH (5.10 mmol)を、DMF (3 mL)に溶解させた後、適切な4-フルオロベンズアルデヒド(5.00 mmol)を添加した。この溶液を、密封管内で、175℃にて20分間加熱し、H2O (25 mL)に注ぎ、Et2O (75 mL)で抽出した。有機相をH2O (25 mL)、塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濃縮によって得られた粗製残渣を、アセトン(25 mL)に溶解させ、ジョーンズ試薬(3 mL, H2SO4水溶液中の0.1 M CrO3)で処理した。TLCによって完結を確認した後、イソプロパノール(3 mL)を添加し、反応混合物を濃縮した。残渣を、5% NaOH水溶液に溶解させ、ろ過し、ろ液を50% H2SO4を用いて酸性にし、EtOAc (3 × 25 mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出液を、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して、所望の置換4-フェノキシ安息香酸を得た。
[一般的手順Ｂ]
CH2Cl2 (10 mL)中の適切な酸 (0.05 mmol)およびBOP試薬(0.05 mmol) の溶液に、THF (2 mL)およびEt3N (25 μL)中のピペラジン17 (0.05 mmol)を添加した。12時間後、濃縮によって粗製残渣を得て、ヘキサン中のEtOAcグラジェントを用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせて濃縮することによって残渣を得て、CH2Cl2に溶解させ、Et2O中の乾燥HClで処理した。溶媒を除去した後、残渣をEt2Oで粒状化させて、所望の生成物を二塩酸塩として得た。
[一般的手順Ｃ]
CH2Cl2 (5 mL)中の適切な酸(0.12 mmol)およびピペラジン17 (0.12 mmol)に、HOBt (10 mol%)、EDC・HCl (0.12 mmol)、およびEt3N (40 μL)を添加した。12時間後、濃縮によって粗製残渣を得て、ヘキサン中のEtOAcグラジェントを用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを合わせて濃縮することによって残渣を得て、CH2Cl2に溶解させ、Et2O中の乾燥HClで処理した。溶媒を除去した後、残渣をEt2Oで粒状化させて、所望の生成物を二塩酸塩として得た。
4-(4-メチルフェノキシ)安息香酸(10a)は、Evansらの一般的手順に従って、4-トリルボロン酸および4-ヒドロキシ安息香酸から調製した34。収率13%。
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.98 (d, 4H, J = 8.7 Hz), 2.37 (s, 3H).
4-(3-フルオロフェノキシ)安息香酸(10b)は、4-(3-フルオロフェノキシ)ベンスアルデヒロから一般的手順Ａに従って調製した。収率80%.
1H NMR (CDCl3) δ 8.08 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.35 (q, 1H, J = 7.7 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.96-6.76 (m, 3H).
4-(3-メチルフェノキシ)安息香酸(10c)は、一般的手順Ａに従って調製した。収率46%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.90 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.37 (s, 3H).
4-(2-メトキシフェノキシ)安息香酸(10d)は、一般的手順Ａに従って調製した。収率31%. 1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10-6.95 (m, 3H), 6.91 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.80 (s, 3H).
4-(3-メトキシフェノキシ)安息香酸(10e)は、一般的手順Ａに従って調製した。収率12%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.08 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.64 (s, 1H).
4-(4-メトキシフェノキシ)安息香酸(10f)は、一般的手順Ａに従って調製した。収率23%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.11-6.85 (m, 6H), 3.83 (s, 2H).
3-メチル-4-フェノキシ安息香酸(10g) は、一般的手順Ａに従って調製した。収率30%.
1H NMR (CDCl3) δ 7.93 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.44-6.74 (m, 6H), 2.35 (s, 3H).
4-(4-ヒドロキシフェノキシ)安息香酸(10h)は、4-(4-メトキシフェノキシ)安息香酸10f (100 mg)を、48% HBr (4 mL)およびAcOH (4 mL)中で12時間還流させ、CH2Cl2で抽出した後、トルエンから濃縮して、10hを得ることによって調製した(29%)。
1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.00-6.80 (m, 6H).
4-(2-ヒドロキシフェノキシ)安息香酸(10i)は、4-(2-メトキシフェノキシ)安息香酸10d (100 mg)を、48% HBr (4 mL)およびAcOH (4 mL)中で12時間還流させ、CH2Cl2で抽出した後、トルエンから濃縮して、10iを得ることによって調製した(46%)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.03 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.17-7.04 (m, 2H), 7.01 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.94-6.86 (m, 1H).
4-(3-ヒドロキシフェノキシ)安息香酸(10j)は、4-(3-メトキシフェノキシ)安息香酸10e (120 mg)を、48% HBr (5 mL)およびAcOH (5 mL)中で12時間還流させ、CH2Cl2で抽出した後、トルエンから濃縮して、10jを得ることによって調製した(96 mg, 79%)。
1H NMR (CD3OD) δ 8.00 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.55-6.47 (m, 2H).
3-クロロ-4-(3-メチルフェノキシ)安息香酸(10k)は、一般的手順Ａに従って調製した。収率27%. 1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.91-6.84 (m, 3H), 2.37 (s, 3H).
4-(5-メチル-2-メトキシフェノキシ)安息香酸(10l)は、一般的手順Ａに従って調製した。収率45%.
4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェノキシ)安息香酸(10m)は、粗4-(5-メチル-2-メトキシフェノキシ)安息香酸10l (288 mg)を、48% HBr (10 mL)中で8時間還流させ、EtOAcで抽出し、濃縮した後、CH2Cl2中のCH3OHグラジェントを用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、10mを得ることによって調製した(220 mg, 81%)。
1H NMR (CD3OD) δ 7.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.96-6.80 (m, 5H), 2.25 (s, 3H)； MS (ESI) m/z 243.3 (M - H)-.
2-メチル-5-フェノキシピリジンN-オキシド (12)。KOH (605 mg, 9.20 mmol)および5-ヒドロキシ-2-メチルピリジン(1.00 g, 9.20 mmol)を、EtOHに溶解させた後、濃縮して乾燥させた。これに、DMF (20 mL)、銅紛(640 mg, 10.0 mmol)、およびヨードベンゼン(0.95 mL, 8.50 mmol)を添加した。この不均一な反応物を、48時間還流させた後、セライトを通してろ過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcグラジェントを用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5-フェノキシ-2-ピコリン(0.94 g, 55%)がオイルとして得られた。室温のCH2Cl2 (70 mL)中の5-フェノキシ-2-ピコリンに、少しずつに分けて1時間かけてmCPBA (1.15 g)を添加した。メタ重亜硫酸ナトリウムを、過剰の酸化剤をクエンチするために添加した。得られた懸濁液をろ過し、K2CO3で処理し、再びろ過した後、濃縮して、粗生成物12 (390 mg, 31%)を得た。これを、精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H, J = 8.7, 2.2 Hz), 2.48 (s, 3H).
(5-フェノキシピリジン-2-イル)メタノール(13)。無水酢酸(2.5 mL)およびAcOH (1 mL)中の12 (390 mg, 1.90 mmol)を、密封管内で150℃にて5分間加熱した。得られた溶液を濃縮した後、H2O (5 mL)およびCH3OH (5 mL)で希釈した。K2CO3 (4.35 g)を添加して、溶液のｐＨを8.5に調整し、混合物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出液を、無水にし(Na2SO4)、濃縮して、粗生成物13を得た (296 mg, ２段階で75%)。これを、精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.24 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.02 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 4.75 (s, 2H).
5-フェノキシピリジン-2-カルボン酸(14)。過マンガン酸カリウム(715 mg, 4.50 mmol)を、アセトン(10 mL)中の13 (296 mg, 1.50 mmol)の溶液に、40〜50℃に保ちながら、少しずつに分けて2時間かけて添加した。得られた黒色の懸濁液を、濾過し、保持物を0.1 N NaOH水溶液で洗浄した。得られた水溶液を、2 N HCl水溶液を用いてｐＨ4に調整し、CHCl3 (3 × 25 mL)で抽出した。合わせたCHCl3抽出物を無水にし(Na2SO4)、濃縮して粗生成物14 (182 mg, 57%)を得た。これを、精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.50-7.24 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, J = 7.6 Hz).
3-{(2S)-4-[(2S)-2-アミノ-3-メチルブチル]-2-メチルピペラジン-1-イル}フェノール(17)。15 (3.54 g, 10.0 mmol)、N-Boc-L-バリン(2.39 g, 11.0 mmol)、およびEt3N (4.17 mL, 30.0 mmol)のCH3CN (50 mL)中の混合物に、室温にて、CH3CN (50 mL)中のHBTU (4.17 g, 11.0 mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を、16時間撹拌した。この混合物を、飽和NaHCO3 (20 mL)に注ぎ、EtOAc (3 × 100 mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、塩水(100 mL)で洗浄し、無水にし(Na2SO4)、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcグラジェントを用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望のアミド16 (3.70 g, 95%)を得た。次いで、このアミドを、THF (50 mL)に溶解させた。この溶液に、BH3・THF (28.4 mL, 28.4 mmol)の1 M溶液を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。この反応を、H2Oによって注意深く停止させた。濃HCl (20 mL)を添加し、この混合物を2時間還流させた。この混合物を、飽和NaHCO3を用いてｐＨ8にまで塩基性にした。層を分離し、水性相をCH2Cl2 (3 × 100 mL)で抽出した。合わせた有機相を、塩水(3 × 30 mL)で洗浄し、無水にし(Na2SO4)、濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2中の0％〜40％の80CMAを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、17を白色固体として得た(2.08 g, 79%)。
[α]25 D +44.4° (c 1.00, CH3OH)； 1H NMR (CDCl3) δ 7.09 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.52-6.45 (m, 1H), 6.40-6.30 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 3H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.08 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.0 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 158.2, 151.7, 129.9, 108.6, 107.2, 104.5, 62.2, 58.2, 55.0, 53.2, 51.2, 44.5, 31.9, 19.2, 18.8, 13.3； MS (ESI) m/z 278.6 (M + H)+.
6-フェノキシニコチン酸メチルエステル(20)。トルエン(50 mL)およびCH3OH (10 mL)中の6-クロロニコチン酸(0.78 g, 5.00 mmol)に、トリメチルシリルジアゾメタン(2.75 mL, エーテル中2.0 M)の溶液をゆっくりと加えた。室温で30分間撹拌した後、AcOH (0.5 mL) を添加し、溶液を濃縮して乾固して、粗6-クロロニコチン酸メチルエステルを得た。この粗エステルを、CH3CN (50 mL)およびフェノール(1.10 g, 11.0 mmol)に溶解し、Cs2CO3 (0.98 g) 、次いでK2CO3 (0.74 g)を添加した。この混合物を一晩撹拌した。反応が完全な変換を示さなかったため、溶媒をDMF (10 mL)に置換し、K2CO3 (0.91 g)およびフェノール(0.64 g)を添加し、混合物を1時間還流させた。この混合物を氷に注ぎ、Et2O (3 × 25 mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2CO3水溶液および塩水で洗浄し、無水にし(Na2SO4)、濃縮して、粗20を得た。
6-フェノキシニコチン酸(21)。粗20およびLiOH (0.49 g)のCH3OH (15 mL)およびH2O (5 mL)中の混合物を、室温で一晩撹拌した。1 M NaHSO4でpH 5に調整した後、EtOAcで抽出し、濃縮して、21を白色固体として得た(312 mg, ３段階で29%)。
1H NMR (CD3OD) δ 8.72 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.27 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.7 Hz).
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-4-フェノキシベンズアミドジヒドロクロライド(6a)。17 (55.5 mg, 0.20 mmol)、4-フェノキシ安息香酸(48.6 mg, 0.022 mmol)、およびEt3N (0.056 mL, 0.40 mmol)のCH3CN (10 mL) の溶液に、室温にて、HBTU (91.0 mg, 0.24 mmol)を添加した。反応物を3時間撹拌した。この混合物を、Et2O (50 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (2 × 10 mL)、塩水(2 × 10 mL)で洗浄し、無水にし(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をプレパラティブTLC (33% 80CMA/CH2Cl2)よって精製して、6aの遊離の塩基をガラス状固体として得た(68.0 mg, 72%)。
1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.36 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.10-6.90 (m, 5H), 6.50-6.30 (m, 4H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.20-2.94 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.68-2.52 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.11-1.94 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.0 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 167.5, 160.4, 157.5, 155.9, 151.3, 130.0, 129.8, 129.1, 128.9, 124.2, 119.8, 117.8, 108.5, 106.8, 103.9, 58.5, 57.9, 54.4, 51.4, 50.9, 43.8, 30.9, 18.9, 18.1, 12.8； MS (ESI) m/z 474.7 (M + H)+.
この遊離の塩基を二塩酸塩に変換して、灰白色の固体を得た：mp 135 °C (融解)； [α]25 D +77.5° (c 0.50, CH3OH)； Anal. (C29H37Cl2N3O3) C, H, N.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-4-(4-メチルフェノキシ) ベンズアミドジヒドロクロライド(6b)。一般的手順Ｂにより、酸10aを用いて6bを白色固体として得た(11.8 mg, 48%)。
mp 160℃ (融解)； [α]25 D +60.6° (c 0.33, CH3OH)； Anal. (C30H39Cl2N3O3・1.5 H2O) C, H, N. 6b 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.42-6.27 (m, 3H), 7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.21-2.97 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.46-2.30 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 1H), 0.99 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.7 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 167.3, 160.9, 157.1, 153.5, 151.4, 133.9, 130.4, 129.9, 129.0, 128.7, 119.8, 117.3, 108.5, 106.3, 103.4, 58.6, 57.9, 54.5, 51.3, 50.9, 43.6, 31.6, 30.8, 22.6, 20.7, 18.9, 18.0, 14.1, 12.7； MS (ESI) m/z 488.6 (M + H)+.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-4-(3-フルオロフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(6c)。一般的手順Ｂにより、酸10bを用いて6cを白色固体として得た(14.4 mg, 51%) 。
mp 85℃ (融解)； [α]25 D +61.3° (c 0.46, CH3OH). Anal. (C29H36Cl2FN3O3・2 H2O) C, H, N. 6c 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.00 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.87-6.65 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.39 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.39-4.26 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.19-2.93 (m, 3H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.74-2.46 (m, 3H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.00 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.5 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 167.3, 165.1, 161.9, 159.4, 157.3, 151.1, 131.6, 130.7, 130.6, 129.9, 129.7, 129.1, 118.3, 117.9, 114.8, 114.8, 111.0, 110.7, 110.4, 109.9, 107.7, 107.2, 106.9, 104.9, 58.3, 57.9, 53.8, 50.9, 50.7, 31.2, 19.0, 18.1, 13.4； MS (ESI) m/z 492.4 (M + H)+.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-4-(3-メチルフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(6d)。一般的手順Ｂにより、酸10cを用いて6dを白色固体として得た(17.8 mg, 32%)。
mp 165℃ (融解)； [α]25 D +63.8° (c 0.58, CH3OH)； Anal. (C30H39Cl2N3O3・1.5 H2O) C, H, N. 6d 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05-6.75 (m, 5H), 6.91 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.41-6.35 (m, 2H), 6.32 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.34-4.20 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.18-2.96 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.65-2.41 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6.7 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 167.4, 160.5, 157.3, 155.9, 151.2, 140.2, 131.5, 129.9, 129.6, 129.5, 128.9, 128.8, 125.0, 124.7, 120.4, 120.4, 117.7, 117.2, 116.7, 116.7, 109.4, 107.2, 104.5, 58.4, 57.9, 54.0, 50.9, 31.5, 31.1, 29.0, 25.3, 22.6, 21.3, 19.0, 18.1, 14.1, 13.2； MS (ESI) m/z 488.6 (M + H)+.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-4-(2-メトキシフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(6e)。一般的手順Ｂにより、酸10dを用いて6eを白色固体として得た(24.0 mg, 83%)。
mp 145℃ (融解)； [α]25 D +57.8° (c 0.86, CH3OH). Anal. (C30H39Cl2N3O4・2.5 H2O) C, H, N. 6e 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 4H), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.39 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.37-4.23 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.20-2.82 (m, 5H), 2.74-2.47 (m, 3H), 2.07-1.93 (m, 1H), 0.99 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.4 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 167.6, 161.0, 157.4, 151.7, 151.1, 143.7, 131.5, 129.9, 128.8, 128.1, 125.8, 125.6, 122.1, 1212., 121.3, 121.2, 116.1, 115.8, 113.0, 109.7, 107.6, 104.8, 64.4, 58.4, 57.9, 55.9, 55.9, 53.9, 50.9, 50.7, 44.3, 31.6, 31.2, 30.6, 22.6, 19.1, 19.0, 18.1, 13.7, 13.2； MS (ESI) m/z 504.6 (M + H)+.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-4-(3-メトキシフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(6f)。一般的手順Ｂにより、酸10eを用いて6fをベージュ色固体として得た(11.3 mg, 55%)。
mp 145℃ (融解)； [α]25 D +57.6° (c 0.59, CH3OH)； Anal. (C30H39Cl2N3O4・2 H2O) C, H, N. (6f). 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.74-6.56 (m, 3H), 6.43-6.28 (m, 3H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.51-2.30 (m, 3H), 2.11-1.94 (m, 1H), 0.99 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 0.98 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 0.89 (d, 2H, J = 6.5 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 167.3, 161.1, 160.1, 157.3, 157.0, 151.4, 130.4, 129.9, 129.5, 128.8, 128.7, 118.1, 118.0, 111.7, 109.9, 108.6, 106.2, 106.2, 105.7, 103.3, 58.6, 57.8, 55.4, 54.5, 51.3, 50.9, 43.5, 30.8, 18.9, 18.0, 12.8； MS (ESI) m/z 504.5 (M + H)+.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-4-(4-ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(6g)。一般的手順Ｃにより、酸10hを用いて6gを白色固体として得た(33.8 mg, 48%)。
mp 185℃ (融解)； [α]25 D +62.4° (c 1.60, CH3OH). Anal. (C29H37Cl2N3O4・1.5 H2O) C, H, N. 6g 遊離塩基: 1H NMR (CD3OD) δ 7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.95-6.87 (m, 4H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.46-6.26 (m, 3H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.18-2.93 (m, 3H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 3.54 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz)； 13C NMR (CD3OD) δ 170.0, 163.3, 159.3, 155.7, 152.9, 149.3, 130.8, 130.3, 122.7, 117.4, 117.3, 110.3, 108.3, 105.7, 60.8, 59.2, 55.3, 53.0, 52.8, 46.1, 46.1, 33.0, 32.8, 23.7, 20.1, 18.8, 14.5, 13.5； MS (ESI) m/z 490.7 (M + H)+.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-4-(2-ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(6h)。一般的手順Ｃにより、酸10iを用いて6hを白色固体として得た(31.5 mg, 44%)。
mp 173℃ (融解)； [α]25 D +60.0° (c 1.50, CH3OH). Anal. (C29H37Cl2N3O4・CH3OH) C, H, N. 6h 遊離塩基: 1H NMR (CD3OD) δ 7.8 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.13-6.81 (m, 7H), 6.45-6.26 (m, 3H), 4.26-4.15 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.18-2.94 (m, 3H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.58-2.39 (m, 3H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.4 Hz)； 13C NMR (CD3OD) δ 170.0, 162.5, 159.3, 152.9, 150.7, 143.8, 140.0, 130.8, 130.2, 129.8, 127.1, 123.2, 121.3, 118.5, 117.0, 110.3, 108.3, 105.7, 101.4, 60.8, 59.2, 55.3, 53.0, 52.8, 46.0, 32.8, 20.1, 18.8, 13.5； MS (ESI) m/z 490.7 (M + H)+.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-4-(3-ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(6i)。一般的手順Ｃにより、酸10jを用いて6iを白色固体として得た(23.7 mg, 33%)。
mp 132℃ (融解)； [α]25 D +59.6° (c 1.51, CH3OH)； Anal. (C29H37Cl2N3O4・2 H2O) C, H, N. 6i 遊離塩基: 1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.07-6.97 (m, 3H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.53-6.37 (m, 4H), 6.34-6.29 (m, 1H),4.28-4.17 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.19-2.94 (m, 3H), 2.93-2.66 (m 4H), 2.63-2.42 (m, 3H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.00 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.4 Hz)； 13C NMR (CD3OD) δ 169.9, 161.9, 160.3, 159.3, 158.5, 152.8,131.6, 130.9, 130.5, 130.4, 118.7, 112.5, 111.7, 110.4, 108.4, 108.0, 105.8, 104.6, 98.2, 60.8, 59.2, 55.3, 53.0, 52.7, 32.8, 20.1, 18.8, 13.6； MS (ESI) m/z 490.7 (M + H)+.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-4-(4-メトキシフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(6j)。一般的手順Ｃにより、酸10fを用いて6jを白色固体として得た(27.6 mg, 39%)。
mp 125℃ (融解)； [α]25 D +64.5° (c 1.01, CH3OH). Anal. (C30H39Cl2N3O4・H2O) C, H, N. 6j 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.74 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.08-6.84 (m, 7H), 6.48 (br s, 1H), 6.41-6.24 (m, 3H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.19-2.93 (m, 2H), 2.86-2.56 (m, 4H), 2.54-2.30 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 6H), 0.87 (d, 3H, J = 6.4 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 167.4, 161.4, 157.2, 156.5, 151.3, 149.0, 129.9, 128.8, 121.4, 116.7, 115.0, 108.9, 106.7, 103.8, 58.44, 57.9, 57.8, 55.7, 54.3, 51.1, 50.9, 43.8, 43.8, 30.9, 18.9, 18.0, 12.9； MS (ESI) m/z 504.7 (M + H)+.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル-3-メチル-4-フェノキシベンズアミドジヒドロクロライド(6k)。一般的手順Ｃにより、酸10gを用いて6kを淡黄色固体として得た(31.9 mg, 45%) 。
mp 88℃ (融解)； [α]25 D +62.1° (c 1.51, CH3OH). Anal. (C30H39Cl2N3O3・H2O) C, H, N. 6k 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.32 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.46 (br s, 1H), 6.41-6.28 (m, 3H), 4.32-4.17 (m, 1H), 3.83-3.69 (m, 1H), 3.18-2.95 (m, 2H), 2.86-2.58 (m, 3H), 2.52-2.32 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.02-0.93 (m, 6H), 0.89 (d, 3H, J = 6.4 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 167.6, 157.9, 157.3, 151.3, 130.3, 129.9, 129.7, 129.7, 129.5, 126.0, 123.4, 118.4, 118.1, 108.7, 106.8, 103.9, 103.2, 96.8, 58.5, 57.9, 54.3, 51.2, 50.9, 30.9, 18.9, 18.0, 16.2, 12.9； MS (ESI) m/z 488.6 (M + H)+.
3-クロロ-N-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-メチルブタン-2-イル]-4-(3-メチルフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(6l)。一般的手順Ｃにより、酸10kを用いて6lを白色固体として得た(25 mg, 41%)。
mp 154-158℃ (融解), [α]25 D +63.2° (c 0.95, CH3OH). Anal. (C30H38Cl3N3O3・H2O) C, H, N. 6l 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.84-6.76 (m, 2H), 6.40 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.35-6.25 (m, 3H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.17 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.04 (t, 1H, J = 10.0 Hz), 2.77 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.48-2.29 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.05-0.93 (m, 6H), 0.89 (d, 3H, J = 6.4 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 166.2, 157.0, 155.7, 151.4, 140.3, 130.7, 129.9, 129.7, 129.5, 126.7, 125.2, 125.1, 119.7, 119.0, 116.0, 108.6, 106.3, 103.4, 58.5, 57.9, 54.5, 51.5, 50.9, 43.6, 30.8, 21.4, 18.9, 18.1, 12.8； MS (ESI) m/z 522.4 (M + H)+.
4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェノキシ)-N-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-メチルブタン-2-イル]ベンズアミドジヒドロクロライド(6m)。一般的手順Ｃにより、酸10mを用いて6mを白色固体として得た(43 mg, 72%)。
mp 179-183℃ (融解), [α]25 D +56.5° (c 1.35, CH3OH). Anal. (C30H39Cl2N3O4・H2O) C, H, N. 6m 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.96-6.82 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.41-6.26 (m, 4H), 4.27-4.14 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.06 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.95 (t, 1H, J = 10.5 Hz), 2.71 (d, 2H, J = 10.6 Hz), 2.56 (t, 1H, J = 11.3 Hz), 2.45-2.18 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 6H), 0.81 (d, 3H, J = 6.4 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 167.5, 160.2, 157.2, 151.4, 145.7, 142.1, 130.5, 129.9, 129.2, 128.8, 128.8, 126.2, 120.9, 116.9, 116.7, 108.8, 106.7, 103.8, 58.6, 57.9, 54.4, 51.4, 51.0, 43.9, 30.9, 20.6, 18.9, 18.0, 12.9； MS (ESI) m/z 504.6 (M + H)+.
N-(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-5-フェノキシピリジン-2-カルボキシアミドトリヒドロクロライド(7a)。CH3CN (10 mL)中の14 (182 mg, 0.85 mmol)の溶液に、室温にて、HBTU (355 mg, 0.94 mmol)、Et3N (0.24 mL, 1.7 mmol)、および17 (230 mg, 0.85 mmol)を添加した。溶解させるためにTHF (2 mL)を加えた。この反応混合物を、12時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中のEtOAcグラジェントを用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、7a 遊離塩基を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.29 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.6, 2.9 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.43 (dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 6.32 (s, 1H), 6.25 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.67 (br s, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.06 (td, 1H, J = 11.4, 3.3 Hz), 2.89 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.78 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.48-2.28 (m, 3H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 4.7 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 164.1, 157.7, 156.5, 155.2, 151.4, 144.3, 138.8, 130.2, 129.7, 124.9, 124.9, 123.5, 119.7, 108.0, 106.3, 103.5, 59.3, 58.2, 54.3, 51.4, 50.9, 43.5, 30.7, 19.3, 17.7, 12.6. MS (ESI) m/z 476.0 (M + H)+。
この遊離塩基を酸塩酸塩に変換して、黄褐色固体を得た(121 mg, 31%)。
mp 95℃ (融解)； [α]25 D +73.1° (c 0.67, CH3OH). Anal. (C28H37Cl3N4O3・0.5 EtOAc) C, H, N.
N-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-メチルブタン-2-イル]-6-フェノキシピリジンe-3-カルボキシアミドトリヒドロクロライド(7b)。一般的手順Ｃにより、酸21を用いて7bを白色固体として得た(33 mg, 51%)。
mp 168-170℃ (融解), [α]25 D +59.7° (c 1.55, CH3OH). Anal. (C29H39Cl3N4O3・2.5H2O) C, H, N. 7b 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 8.57 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.33-6.23 (m, 3H), 4.27-4.12 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.75 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.46-2.25 (m, 3H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 6H), 0.86 (d, 3H, J = 6.4 Hz)； 13C NMR (CDCl3) δ 165.7, 165.6, 157.1, 153.5, 151.4, 146.4, 139.0, 129.9, 129.8, 125.8, 125.3, 121.4, 111.1, 108.6, 106.4, 103.5, 58.5, 57.8, 54.5, 51.4, 50.9, 43.6, 30.7, 18.8, 18.0, 12.8； MS (ESI) m/z 475.7 (M + H)+.
[一般的手順Ｄ1]
適切なフェノール(1.4 mmol)およびKOH (1.1 mmol)を、DMF (1.5 mL)に溶解させた後、適切な4-フルオロベンズアルデヒド(1 mmol)を添加した。この溶液を密封管内で175℃にて20分間加熱し、H2O (25 mL)に注ぎ、Et2O (75 mL)で抽出した。有機相をH2O (25 mL)、塩水(10 mL)で洗浄し、無水にした(Na2SO4)。この粗製残渣を5:1アセトニトリル：水(6 mL)に、NaH2PO4 (36 mg)およびH2O2 (150 μL, 30%)と共に溶解させた。氷浴中、水(1.5 mL)中のNaClO2 (158 mg)の溶液をゆっくりと添加した。室温で12時間経過させた後、反応をNa2S2O3で停止させ、塩水で希釈し、EtOAcで抽出した。水性塩基への抽出、酸性化、およびEtOAcへの抽出によって単離した。
4-(2-フルオロフェノキシ)安息香酸(18a)を、密封管内で、KOH (219 mg, 3.3 mmol)、2-フルオロフェノール(310 μL, 3.5 mmol)、および4-フルオロベンゾニトリル(377 mg, 3.1 mmol)のDMF (1.5 mL)中の混合物を175℃で20分間加熱することによって調製した。エーテルで抽出することによって、中間体の粗ジアリールエーテルが得られた。30% KOH水溶液中で還流することにより、ニトリルが不完全に加水分解された。そこで、その物質を、50% H2SO4水(10 mL)およびAcOH (5 ml)中で還流させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5-100%のEtOAcグラジェント)によって、所望の酸(18a)を得た(405 mg, 56%)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.07 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.29-7.13 (m, 4H), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz); MS (ESI) m/z 231.6 (M - H)-.
4-(3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)安息香酸(18b)を、密封管内で、KOH (203 mg, 3.0 mmol)、3-(トリフルオロメチル)フェノール(389 μL, 3.2 mmol)、および4-フルオロベンゾニトリル(348 mg, 2.9 mmol)のDMF (1.5 mL)中の混合物を175℃で20分間加熱することによって調製した。エーテルで抽出することによって、中間体の粗ジアリールエーテルが得られた。30% KOH水溶液中で還流することにより、ニトリルが不完全に加水分解された。そこで、その物質を、50% aq. H2SO4水(10 mL)およびAcOH (5 ml)中で還流させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5-100%のEtOAcグラジェント)によって、所望の酸(18b)を得た(190 mg, 23%)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.8 Hz); MS (ESI) m/z 281.4 (M - H)-.
4-(3-クロロフェノキシ)安息香酸(18c)を、密封管内で、KOH (199 mg, 3.0 mmol)、3-クロロフェノール(337 μL, 3.2 mmol)、および4-フルオロベンゾニトリル(348 mg, 2.9 mmol)のDMF (1.5 mL)中の混合物を175℃で20分間加熱することによって調製した。エーテルで抽出することによって、中間体の粗ジアリールエーテルが得られた。これを、30% KOH水溶液中で還流させた。得られた溶液を、EtOAcで抽出し、酸性化した後、抽出して所望の酸(18c)を得た(766 mg, 99+%)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.08 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.00-6.95 (m, 1H); MS (ESI) m/z 247.3 (M - H)-.
4-(3-ブロモフェノキシ)安息香酸(18d)を、密封管内で、KOH (220 mg, 3.3 mmol)、3-ブロモフェノール(605 mg, 3.5 mmol)、および4-フルオロベンゾニトリル(377 mg, 3.1 mmol)のDMF (1.5 mL)中の混合物を175℃で20分間加熱することによって調製した。エーテルで抽出することによって、中間体の粗ジアリールエーテルが得られた。これを、30% KOH水溶液中で還流することにより、ニトリルが不完全に加水分解された。そこで、その物質を、50% aq. H2SO4水(10 mL)およびAcOH (5 ml)中で還流させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5-100%のEtOAcグラジェント)によって、所望の酸(18d)が得られた(371 mg, 61%)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.10 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.37-7.21 (m 3H), 7.07-6.99 (m, 3H); MS (ESI) m/z 291.1 (M - H)-.
4-(2-ヒドロキシ-3-メチルフェノキシ)安息香酸(18e)を、密封管内で、4-フルオロベンゾニトリル(1 mmol)、3-メチルカテコール(1.1 mmol)、およびCs2CO3 (1.1 mmol)のCH3CN (2 mL)中の溶液を100℃で5分間加熱し、再び125℃で5分間加熱することによって調製した。 得られた混合物を濃縮し、30% KOH水溶液に溶解させ、還流させた。ＴＬＣ分析により加水分解が完全に完結した後、溶液を50% H2SO4で酸性化し、EtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中最高で100%までのEtOAcグラジェント) によって、18e (50 mg, 20%)が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ 7.98 d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82-6.75 (m, 1H), 2.08 (s, 3H); MS (ESI) m/z 243.3 (M - H)-.
4-(3,5-diメチルフェノキシ)安息香酸(18f)を、密封管内で、KOH (189 mg, 2.9 mmol)、3,5-ジメチルフェノール(380 mg, 3.1 mmol)、および4-フルオロベンゾニトリル (333 mg, 2.7 mmol)のDMF (2mL)中の混合物を175℃で20分間加熱することによって調製した。エーテル抽出によって得られた組生成物を、50% H2SO4 (10 mL)およびAcOH (5 mL)中で12時間還流させた。生成物をEtOAc (3 x 25 mL)で抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で無水にし、濃縮して18fを得た(641 mg, 96%)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
3-メチル-4-(3-メチルフェノキシ)安息香酸(18g)を、一般的手順Ａに従って調製した。収率 28%.
1H NMR (CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.86-6.77 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
3-メトキシ-4-(3-メチルフェノキシ)安息香酸(18h)。メチル4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエートを、対応する安息香酸(3.04 g, 18.1 mmol)を、メタノール(50 mL)中、触媒量の無水HCl (2 mL, 2 M in ether)と共に還流させることによるフィッシャーエステル化によって定量的に調製した。このフェノール(546.6 mg, 3 mmol)を、コリジン(1 mL)中の3-ヨードトルエン(654 mg, 1.0 eq)およびCu2O (515 mg, 1.2 eq)と混合した。この混合物を、密封管内で200℃1時間加熱した。得られた溶液をエーテルで抽出し、 2 N HClで洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中最高50%までのEtOAcグラジェント)により、所望の中間体エーテル(435 mg, 53%)を得た。このメチルエステルを、ジオキサン／水(1:1, 9.6 mL)中室温で、LiOH (3 eq)で鹸化した。得られた溶液を2 N H2SO4で酸性化し、濃縮し、濾過し、水で洗浄して18h (355 mg, 46%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ , 3.96 (s, 3H).
3-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェノキシ)安息香酸(18i)を、18hから、48% HBr (4 mL)およびAcOH (4 mL)中で4時間還流させることによって調製した。CH2Cl2で抽出した後、トルエンから濃縮することによって18iを得た(99+%)。
1H NMR (CDCl3) δ 7.77 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.59 (dd 1H, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 2.35 (s, 3H).
2-クロロ-4-(3-メチルフェノキシ)安息香酸(18j)を、m-クレゾール(1.5 mmol)、KOH (1.1 mmol)、および4-フルオロ-2-メチルベンゾニトリル(1 mmol)のDMF (1.5 mL)中の混合物を175℃にて20分間加熱することによって調製した。エーテル抽出によって得られた粗フェノキシベンゾニトリルを、50%エチレングリコール中のNaOHを用い、H2O2 (1.5 mL, 50%)を注意深く加えることによって、ベンズアミドに変換した。次いで、EtOAcによる抽出からの残渣を、CH3CN (7.5 mL)に溶解させ、これに、氷冷した70%硫酸に添加した(37 mL)。このフラスコをホイルで包み、NaNO2 (0.6 g)を少しずつに分けて1時間かけて添加した。4時間後、溶液を氷に注ぎ、濾過することにより18jを得た(134 mg, 55% over 3 steps)。
1H NMR (CD3OD) δ 7.93 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.89-6.73 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
2-メトキシ-4-(3-メチルフェノキシ)安息香酸(18k)を、密封管内で、m-クレゾール(0.64 mL, 6.1 mmol)、KOH (386 mg, 5.8 mmol)、および4-フルオロ-2-メトキシベンゾニトリル(830 mg, 5.5 mmol)のDMF (2 mL)中の混合物を175℃で20分間加熱することによって調製した。得られた溶液をエーテルで抽出し、水で洗浄し、無水にして(Na2SO4)、粗中間体であるフェノキシベンゾニトリルを得た。これを30% KOH中で12時間還流させた。次いで、酸性化し、EtOAcで抽出し、得られた残渣をシリカゲルで精製して(ヘキサン中のEtOAcグラジェント)、18kを得た(415 mg, ２段階で29%)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.60 (dd, 1H, J =8.7, 2.2 Hz), 4.00 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
2-ヒドロキシ-4-(3-メチルフェノキシ)安息香酸(18l)を、DCM (10 mL)中の酸18k (177 mg, 0.7 mmol)から、-20 ℃にてBBr3 (3.5 mL, DCM 中1 M)で処理し、室温に戻して一晩置くことによって調製した。反応をメタノールでクエンチし、メタノールから濃縮して、18l (175 mg, 99+%)を得た。これをそれ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 10.51 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.28 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.93-6.86 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H, J = 8.9, 2.2 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 2.37 (s, 3H).
4-(2-ヒドロキシフェノキシ)-3-メトキシ安息香酸(18m)を、一般的手順Ｄに従って調製し、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/DCMのグラジェント)後に24％の収率で調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12-6.70 (m, 6H), 3.97 (s, 3H).
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシフェノキシ)安息香酸(18n)を、一般的手順Ｄに従って調製し、シリカゲル分取プレート(DCM中の5%イソプロパノール)後に20％の収率で調製した。
1H NMR (CDCl3) δ 8.22 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.92 (dd, 1H, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.21-7.05 (m, 2H), 6.98-6.77 (m, 4H).
4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェノキシ)-3-メトキシ安息香酸(18o)。p-クレゾールのNarenderらの方法によるブロモ化の後、MOMによる保護を行った (２段階の収率96%)。ビス(ピナコラト)ジボラン(2.5 g)、ジオキサン(40 mL)、KOAc (2.5 g)、およびアリールブロマイド(6.5 mmol)の溶液を、窒素でパージした後、Pd(dppf)Cl2 (0.47 g)を添加した。この混合物を一晩還流させた。シリカゲルクロマトグラフィー(20%までのEtOAc/ヘキサングラジェント)により、ボロン酸エステル(1.93 g)が得られた。これを、アセトン(20 mL)に溶解させ、H2O (20 mL)中のオキソン(4 g)で処理した。10分後、NaHSO3を添加し、得られた溶液をEtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー(最高で15%までの EtOAc/ヘキサンのグラジェント)により、2-(メトキシメトキシ)-5-メチルフェノールを得た(0.578 g, ２段階で53%)。ジアリールエーテルを、フェノールおよび適切な4-フルオロベンズアルデヒドから一般的手順Ｄを用いて調整した。シリカゲルクロマトグラフィー(最高で40%までのEtOAc/ヘキサンのグラジェント)により中間体のアルデヒドを得た(481 mg, 47%)。これを酸化した後、MOMを50% THF/iPrOH (10 mL)中の濃HCl (0.25 mL)で開裂させて18oを得た(391 mg, ２段階で89%)。
1H NMR (CDCl3) δ 7.73-7.66 (m, 2H), 6.99-6.85 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェノキシ)安息香酸(18p)を、一般的手順Ｄにしたがって、2-メトキシ-5-メチルフェノールおよび3-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドから調製した。中間体3-クロロ-4-(2-メトキシ-5-メチルフェノキシ)安息香酸生成物を、過剰のBBr3 (1 M in DCM)で一晩室温にて処理した。得られた溶液をメタノールでクエンチし、メタノールを濃縮により除去した。得られたオイルを、シリカゲル分取プレートにかけて(DCM中の5%イソプロパノール)18pを得た(162 mg, ３段階で58%)。
1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).
4-(2-フルオロフェノキシ)-N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]ベンズアミドジヒドロクロライド(19a)。一般的手順Ｂにより、酸18aを用いて19aを白色粉末として得た(37 mg, 64%)。
mp 156-159℃ (融解), [α]25 D +64.6° (c 0.395, CH3OH). Anal. (C29H36Cl2FN3O3・H2O) C, H, N. 19a 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.24-7.07 (m, 3H), 7.03 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.43-6.22 (m, 4H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.95-2.71 9(m, 2H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.45-2.26 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.02-0.94 (m, 6H), 0.88 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 167.2, 160.2, 157.1, 151.4, 129.9, 129.5, 128.8, 12.58, 125.0, 122.8, 117.4, 117.2, 116.4, 108.5, 106.3, 103.4, 58.5, 57.8, 54.5, 51.3, 50.9, 43.6, 30.8, 18.9, 18.0, 12.8; MS (ESI) m/z 492.5 (M + H)+.
N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド(19b)。一般的手順Ｂにより、酸18bを用いて19bを白色粉末として得た(45 mg , 71%)。
mp 110-115℃ (融解), [α]25 D +45.1° (c 0.27, CH3OH).Anal. (C30H36Cl2F3N3O3・1.25H2O) C, H, N. 19b 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.80 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.51-7.36 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.43-6.23 (m, 4H). 4.30-4.14 (m, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 13C NMR (CDCl3) δ 167.2, 159.2, 157.1, 156.7, 151.4, 130.6, 130.4, 129.9, 129.1, 122.5, 120.6, 118.5, 116.2, 108.6, 106.5, 103.5, 58.5, 58.5, 57.8, 54.5, 51.4, 50.9, 43.6, 30.8, 18.9, 18.0, 12.8; MS (ESI) m/z 542.6 (M + H)+.
4-(3-クロロフェノキシ)-N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]ベンズアミドジヒドロクロライド(19c)。一般的手順Ｂにより、酸18cを用いて19cを白色粉末として得た(39 mg , 64%)。
mp 103-105℃ (融解), [α]25 D +79.3° (c 0.145, CH3OH).Anal. (C29H36Cl3N3O3・1.5H2O) C, H, N. 19c 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15-6.84 (m, 5H), 6.50 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.43-6.25 (m, 3H), 4.31-4.16 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 13C NMR (CDCl3) δ 167.3, 159.4, 157.3, 157.1, 151.3, 135.3, 130.7, 130.0, 129.9, 129.0, 128.9, 124.2, 119.8, 118.5, 118.4, 117.6, 108.8, 106.7, 103.8, 58.5, 57.8, 54.4, 51.2, 50.9, 43.8, 30.9, 18.9, 18.1, 12.9; MS (ESI) m/z 508.5 (M + H)+.
4-(3-ブロモフェノキシ)-N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]ベンズアミドジヒドロクロライド(19d)。一般的手順Ｂにより、酸18dを用いて19dを白色粉末として得た(40 mg , 61%)。
mp 106-109℃ (融解), [α]25 D +60.4° (c 0.23, CH3OH).Anal. (C29H36BrCl2N3O3・1.5H2O) C, H, N. 19d 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.31-7.13 (m, 2H), 7.09-6.91 (m, 4H), 6.44-6.23 (m, 4H), 4.29-4.14 (m, 113C NMR (CDCl3) δ 167.2, 159.4, 157.1, 151.4, 131.0, 123.0, 129.9, 127.1, 123.0, 122.6, 118.4, 118.0, 108.5, 106.4, 103.5, 58.5, 57.8, 54.5, 51.4, 50.9, 30.8, 18.9, 18.1, 12.8; MS (ESI) m/z 552.5 (M + H)+.
4-(2-ヒドロキシ-3-メチルフェノキシ)-N-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-メチルブタン-2-イル]ベンズアミドジヒドロクロライド(19e)。一般的手順Ｂにより、酸18eを用いて19eを白色粉末として得た(31.4 mg, 52%)。
mp 173℃ (融解), [α]25 D 63.8° (c 0.24, CH3OH). Anal. (C30H39Cl2N3O4 ・ 1.5 H2O) C, H, N. 19e 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.81-7.65 (m, 2H), 7.09-6.70 (m, 5H), 6.41-6.24 (m, 4H), 4.28-4.13 (m, 1H), 3.75-3.58 (m, 1H), 3.16-2.88 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.45-2.24 (m, 4H), 2.06-1.92 (m, 4H), 1.00-0.92 (m, 6H), 0.86-0.76 (m, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ 167.5, 157.1, 151.3, 149.0, 139.6, 132.0, 129.9, 129.0, 128.9, 128.6, 126.2, 122.7, 119.9, 117.2, 114.9, 114.5, 108.8, 103.7, 58.5, 54.4, 51.3, 50.9, 30.9, 18.9, 18.0, 16.1, 12.9; MS (ESI) m/z 504.6 (M + H)+.
4-(3,5-Diメチルフェノキシ)-N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]ベンズアミドジヒドロクロライド(19f)。一般的手順Ｂにより、酸18fを用いて19fを白色粉末として得た(37 mg, 61%)。
mp 117-120℃ (融解), [α]25 D +66.4° (c 0.66, CH3OH). Anal. (C31H41Cl2N3O3・2H2O) C, H, N. 19f 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.43-6.24 (m, 4H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.20-3.11 (m 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.95-2.72 (m, 2H), 2.61 t, 1H, J = 11 Hz), 2.51-2.30 (m, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 6H), 0.88 (d, 3H, J = 6.5 Hz);13C NMR (CDCl3) δ 166.2, 159.4, 156.0, 154.8, 150.2, 138.7, 128.7, 127.9, 127.6, 124.8, 116.6, 116.2, 107.4, 105.3, 102.4, 57.3, 56.7, 53.3, 50.1, 49.7, 42.4, 29.7, 20.1, 17.7, 16.9, 11.7; MS (ESI) m/z 502.8 (M + H)+.
N-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-メチルブタン-2-イル]-3-メチル-4-(3-メチルフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(19g)。一般的手順Ｂにより、酸18gを用いて19gを白色粉末として得た(42.9 mg, 70%)。
mp 124-130℃ (融解), [α]25 D 46.6° (c 0.50, CH3OH). Anal. (C31H41Cl2N3O3・2 H2O) C, H, N. 19g 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.42-6.28 (m, 5H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.15 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 3.03 (t, 1H, J = 10.3 Hz), 2.84-2.72 (m 2H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)2.12-1.98 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 6H), 0.90 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 167.6, 157.9, 157.2, 156.8, 151.4, 140.1, 130.3, 129.9, 129.7, 129.6, 129.5, 125.9, 124.2, 119.1, 118.1, 115.4, 108.5, 106.5, 103.6, 58.6, 58.6, 57.9, 54.5, 51.3, 50.9, 43.7, 43.7, 30.8, 21.4, 18.9, 18.1, 16.3, 12.8; MS (ESI) m/z 502.8 (M + H)+.
N-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-メチルブタン-2-イル]-3-メトキシ-4-(3-メチルフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(19h)。一般的手順Ｂにより、酸18hを用いて19hを白色粉末として得た(46.7 mg, 75%)。
mp 128-131℃, [α]25 D 54.0° (c 0.73, CH3OH). Anal. (C31H41Cl2N3O4・2 H2O) C, H, N. 19h 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.53 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.27-7.14 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.81-6.71 (m, 2H), 6.42-6.28 (m, 4H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.14 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 3.01 (t, 1H, J = 10.7 Hz), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 6H), 0.90 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 167.5, 157.3, 156.8, 151.4, 151.1, 148.7, 139.9, 130.8, 129.9, 129.4, 124.2, 119.1, 118.9, 118.9, 115.2, 112.3, 108.5, 106.6, 103.7, 101.6, 58.6, 57.9, 56.6, 54.5, 51.5, 50.9, 43.7, 30.8, 21.4, 19.0, 18.9, 18.1, 18.0, 14.2, 12.8; MS (ESI) m/z 518.7 (M + H)+.
3-ヒドロキシ-N-[(2S)-1-[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]-3-メチルブタン-2-イル]-4-(3-メチルフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(19i)。一般的手順Ｂにより、酸18iを用いて19iを淡黄色粉末として得た(38.6 mg, 64%)。
mp 195-200℃, [α]25 D 58.5° (c 1.07, CH3OH). Anal. (C30H39Cl2N3O4・1.5 H2O) C, H, N. 19i 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 7.01 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.77 (s, 1H), 6.71 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 6.55 (bs, 1H), 6.45-6.32 (m, 3H), 4.33-4.19 (m, 1H), 3.52 (bs, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.67-2.47 (m, 4H), 2.39-2.25 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 6H), 0.81 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 168.0, 157.3, 156.1, 151.5, 147.4, 146.9, 140.3, 131.1, 129.8, 129.7, 124.9, 119.2, 119.1, 119.1, 118.1, 115.7, 115.6, 107.7, 58.9, 53.9, 51.4, 51.2, 31.2, 21.4, 19.1, 19.1, 17.9, 13.8; MS (ESI) m/z 504.5 (M + H)+.
N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-2-メチル-4-(3-メチルフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(19j)。一般的手順Ｂにより、酸18jを用いて19jを白色粉末として得た(13 mg, 22%)。
mp 164-167℃ (融解), [α]25 D +46.6° (c 0.35, CH3OH).Anal. (C31H41Cl2N3O3・H2O) C, H, N. 19j 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.06 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.85-6.74 (m, 3H), 6.43 (dd, 1H, J = 8.3, 1.6 Hz), 6.36 (s, 1H), 6.29 (dd, 1H, J = 7.9, 1.8 Hz), 5.81 (bd, 1H, J = 6.8 Hz), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 13C NMR (CDCl3) δ 169.8, 158.7, 156.9, 156.5, 151.5, 140.1, 138.7, 129.9, 129.6, 128.5, 124.6, 120.8, 120.0, 116.4, 115.4, 108.8, 106.3, 103.6, 59.4, 58.4, 54.6, 51.2, 51.0, 43.9, 30.6, 21.4, 20.2, 19.1, 17.8, 13.1; MS (ESI) m/z 502.8 (M + H)+.
N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-2-メトキシ-4-(3-メチルフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(19k)。一般的手順Ｂにより、酸18kを用いて19kを白色粉末として得た(35 mg, 58%)。
mp 99-102℃ (融解), [α]25 D +82.3° (c 0.265, CH3OH).Anal. (C31H41Cl2N3O4・0.5H2O) C, H, N. 19k 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H, 6.89-6.80 (m, 2H), 6.64-6.53 (m, 2H), 6.42-6.26 (m, 3H), 4.37-4.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 1H), 13C NMR (CDCl3) δ 165.1, 161. 6, 158.9, 157.4, 155.7, 151.5, 140.2, 133.8, 129.8, 129.7, 125.2, 120.5, 116.9, 116.5, 110.2, 108.4, 106.4, 103. 7, 101.7, 59.5, 58.7, 56.1, 54.0, 51.5, 51.1, 43.8, 43.8, 30.0, 21.4, 19.4, 17.3, 12.7; MS (ESI) m/z 518.7 (M + H)+.
2-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-4-(3-メチルフェノキシ)ベンズアミドジヒドロクロライド(19l)。一般的手順Ｂにより、酸18lを用いて19lを白色粉末として得た(17 mg , 8.5%)。
mp 119-123℃ (融解), [α]25 D +81.8° (c 0.08, CH3OH).Anal. (C30H39Cl2N3O4・EtOAc) C, H, N. 19l 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.70 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 2H), 6.46-6.25 (m, 5H), 4.37-4.17 (m, 1H), 13C NMR (CDCl3) 163.5, 163.0, 157.2, 155.1, 140.2, 130.1, 129.6, 129.0, 126.0, 125.5, 121.1, 117.4, 108.8, 105.8, 57.8, 50.8, 31.2, 31.2, 21.3, 18.9, 18.3; MS (ESI) m/z 504.6 (M + H)+.
4-(2-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-3-メトキシベンズアミドジヒドロクロライド(19m)。一般的手順Ｂにより、酸18mを用いて19mを灰白色粉末として得た(38.5 mg , 42%)。
mp 95-97℃ (融解), [α]25 D +55.2° (c 0.29, CH3OH).Anal. (C30H39Cl2N3O5・H2O) C, H, N. 19m 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.06-6.98 (3H, m), 6.88-6.78 (m, 3H), 6.45-6.23 (m, 4H), 5.71 (bs, 2H), 4.29-4.14 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.15-2.24 (m, 8H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 6H), 0.85 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 167.4, 157.2, 151.4, 150.5, 148.6, 147.6, 143.7, 131.0, 129.9, 125.2, 125.2, 120.5, 119.1, 119.0, 118.4, 116.8, 116.7, 112.2, 108.8, 106.7, 103.8, 60.5, 58.6, 57.9, 56.1, 54.4, 51.5, 50.9, 43.9, 32.6, 30.9, 21.0, 18.9, 18.1, 14.2, 12.9; MS (ESI) m/z 520.6 (M + H)+.
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシフェノキシ)-N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]ベンズアミドジヒドロクロライド(19n)。一般的手順Ｂにより、酸18nを用いて19nを白色粉末として得た(23.4 mg , 26%)。
mp 153-157℃ (融解), [α]25 D +68° (c 0.053, CH3OH). Anal. (C29H36Cl3N3O4・0.5 H2O) C, H, N. 19n 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.88-6.78 (m, 3H), 6.44-6.21 (m, 4H), 4.26-4.11 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.16-2.91 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.49-2.26 (m, 3H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.00-0.93 (m, 6H), 0.82 (d, 3H, J = 6.5 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 166.1, 156.9, 155.2, 151.4, 147.6, 142.5, 123.0, 129.6, 126.8, 125.9, 120.8, 119.5, 117.9, 117.1, 109.0, 106.6, 58.4, 57.9, 54.4, 51.5, 50.9, 43.9, 30.9, 18.9, 18.1, 14.2, 13.0; MS (ESI) m/z 524.7 (M + H)+.
4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェノキシ)-N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]-3-メトキシベンズアミドジヒドロクロライド(19o)。一般的手順Ｂにより、酸18oを用いて19oを白色粉末として得た(49.8 mg , 53%)。
mp 100-103℃ (融解), [α]25 D +60.6° (c 0.18, CH3OH).Anal. (C31H41Cl2N3O5・H2O) C, H, N. 19o 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.01 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 6.92-6.78 (m, 3H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.46-6.28 (m, 4H), 4.29-4.14 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.63 (m, 1H),3.15-2.81 (m, 2H), 2.72 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 2.57 (t, 1H, J = 11.2 Hz), 2.50-2.25 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 6H), 0.85 (d, 3H, J = 6.4 Hz); 13C NMR (CDCl3) δ 167.5, 157.2, 151.4, 150.5, 148.7, 145.2, 143.3, 130.9, 130.1, 129.9, 125.6, 119.7, 119.0, 118.3, 116.4, 116.4, 112.2, 108.7, 106.7, 103.8, 60.5, 58.6, 57.9, 56.1, 54.4, 51.5, 50.9, 43.9, 30.9, 21.0, 20.6, 19.0, 18.1, 14.2, 12.9; MS (ESI) m/z 534.3 (M + H)+.
3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェノキシ)-N-[(1S)-1-{[(3S)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-2-メチルプロピル]ベンズアミドジヒドロクロライド(19p)。一般的手順Ｂにより、酸18pを用いて19pを白色粉末として得た(29.0 mg, 31%)。
mp 145-148℃ (融解), [α]25 D +76° (c 0.073, CH3OH). Anal. (C30H38Cl3N3O4・H2O) C, H, N. 19p 遊離塩基: 1H NMR (CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.67 (s, 1H), 6.41-6.21 (m, 3H), 4.33-4.18 (m, 1H), 13C NMR (CDCl3) δ 166.2, 157.0, 155.4, 151.4, 145.2, 142.1, 130.7, 130.6, 129.9, 129.5, 126.8, 126.4, 124.4, 120.1, 117.8, 116.8, 108.9, 106.6, 103.7, 60.4, 58.5, 57.9, 54.4, 51.5, 50.9, 43.9, 30.9, 21.0, 20.6, 18.9, 18.1, 14.2, 13.0; MS (ESI) m/z 538.3 (M + H)+.
Figure 2015509077
Figure 2015509077
明らかに、本発明のさまざまな修正および変形が上述した教示に照らして可能である。したがって、 添付の特許請求の範囲に記載の範囲内で、本願明細書で具体的に記述した発明以外の発明について実施可能であることを理解されたい。
（参考文献）
Figure 2015509077
Figure 2015509077
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Claims (25)

  1. 下記式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2015509077
     ［式中、
    Rは、水素、OH、OC1〜6アルキル、C1〜8アルキル、C1〜8ハロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、1つもしくは複数のY1基で置換されたアリール、アリール基が1つもしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリール、OCOC1〜8アルキル、COC1〜8アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜8アルキル、またはNHCO2C1〜8アルキルであり；
    Y3は、水素、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、OR8、CO2R9、C1-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2であり；
    R1、R2、R3およびR4はそれぞれ独立に、以下の構造:
    Figure 2015509077
     の1つであるか、あるいはR1とR2、R2とR3、および/またはR3とR4は、一緒に結合してシクロアルキル基または橋かけ複素環を形成し；
    各Y1は独立に、水素、OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、OR8、CO2R9、Cl-6アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2Rl2、CONR13Rl4、またはCH2(CH2)nY2であるか、あるいは隣接する2つのY1基は-O-CH2-O-基または-O-CH2CH2-O-基を形成し；
    各Y2は独立に、水素、CF3、CO2R9、C1〜8アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、CH2OH、CH2OR8、COCH2R9、
    Figure 2015509077
     であり、
    各nは独立に0、1、2または3であり；
    各oは独立に0、1、2または3であり；
    各R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は独立に、水素、C1〜8アルキル、CH2-アリールであり、前記アリール基は1つもしくは複数の置換基OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、C1-6アルキル、またはCH2(CH2)nY2'で置換されており；
    各Y2'は独立に、水素、CF3またはC1〜6アルキルであり；
    R6は、水素、C1-8アルキル、1つもしくは複数のY1基で置換されたCO2C1-8アルキルアリール、1つもしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリール、またはCO2C1-8アルキルであり；
    Gは、N、O、またはSであり、ここで、GがOまたはSである場合にはR7が存在せず；
    R7は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC2〜8アルキニル、CH2CO2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキル、または1つもしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリールであり、
    E1は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC2〜8アルキニルであり；
    E2は、水素、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC2〜8アルキニルであり；
    あるいは、E1およびE2は、一緒に=O、=S、または=NHを形成し；
    AおよびBは、それぞれ独立に、CH、CW、またはNであり、但し、AおよびBのうちの1つだけがNであり得ることを条件とし；
    W、X、Y、およびZは、それぞれ独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、またはC2〜6アルキニル、OC1-6アルキル、OH、F、Cl、Br、CN、CF3、NO2、N3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、NR31R32、NHCOR33、NHCO2R34、CONR35R36、CH2(CH2)nY2、CH2O2C1-8アルキル、CO2C1-8アルキル、またはC(=NH)NR37R38であり；
    R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37およびR38は独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、または、1つもしくは複数の置換基：OH、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、N3、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、C1-6アルキル、またはCH2(CH2)nY2'で置換されたCH2-アリールである］。
  2. Rが、水素、OH、OC1〜3アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、1つもしくは複数のY1基で置換されたアリール、アリール基が1つもしくは複数のY1基で置換されたCH2-アリール、OCOC1〜4アルキル、COC1〜4アルキル、CONH2、NHCHO、NH2、NHSO2C1〜4アルキル、またはNHCO2C1〜4アルキルであり、
    Y3が、水素、Br、Cl、F、CN、CF3、NO2、SO2CH3、SO2CF3、SO2NH2、OR8、CO2R9、C1-3アルキル、NR10R11、NHCOR12、NHCO2R12、CONR13R14、またはCH2(CH2)nY2である、請求項１に記載の化合物。
  3. R1、R2、R3およびR4の少なくとも１つが水素以外である、請求項１に記載の化合物。
  4. R1、R2、R3およびR4が、それぞれ独立に水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
  5. Rが、水素、OH、OCH3、またはOCF3である、請求項１に記載の化合物。
  6. Y3が水素である、請求項１に記載の化合物。
  7. R1、R2、R3およびR4がそれぞれ独立に水素またはメチルであり、少なくとも１つのR1、R2、R3およびR4がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  8. GがNである、請求項１に記載の化合物。
  9. AがCHである、請求項１に記載の化合物。
  10. AがNである、請求項１に記載の化合物。
  11. BがCHである、請求項１に記載の化合物。
  12. BがNである、請求項１に記載の化合物。
  13. 下記式：
    Figure 2015509077
     （式中、W、X、Y、およびZは、請求項１で定義したとおりである）
    で表される、請求項１に記載の化合物。
  14. W、X、Y、およびZが、独立に、水素、C1〜3アルキル、OC1-3アルキル、F、OH、Br、Cl、CN、CF3、NO2、SO2CH3、SO2CF3、またはSO2NH2である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 下記式：
    Figure 2015509077
     （式中、W、X、Y、およびZは、請求項１で定義したとおりである）
    で表される、請求項１に記載の化合物。
  16. W、X、Y、およびZが、独立に、水素、C1〜3アルキル、OC1-3アルキル、F、OH、Br、Cl、CN、CF3、NO2、SO2CH3、SO2CF3、またはSO2NH2である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 下記式：
    Figure 2015509077
     （式中、W、X、Y、およびZは、請求項１で定義したとおりである）
    で表される、請求項１に記載の化合物。
  18. W、X、Y、およびZが、独立に、水素、C1〜3アルキル、OC1-3アルキル、F、OH、Br、Cl、CN、CF3、NO2、SO2CH3、SO2CF3、またはSO2NH2である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  21. それを必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、オピオイド受容体をアンタゴナイズする方法。
  22. それを必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、薬物依存症、薬物乱用、うつ病、不安症、統合失調症、肥満、および摂食障害を治療する方法。
  23. それを必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、アルコール依存症、ニコチン依存症、コカイン依存症およびメタンフェタミン依存症を治療する方法。
  24. それを必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的障害/生殖障害、てんかん性発作、高血圧症、脳出血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、物質乱用、薬物の過剰服用、強迫行動障害、および常習行為を治療する方法。
  25. それを必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、対象におけるκオピオイド受容体を結合する方法。
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