JP2015508753A - アレルギーの予防方法 - Google Patents
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Abstract
Description
「皮膚上への投与」とは、皮膚の表面に接触可能な条件下において、患者の皮膚上への物質(例えば、アレルゲン)の投与を意味する。皮膚への適用は、皮膚の穿孔処理又は前処理をすることなく行われることが好ましい。皮膚への適用は、皮膚の表面層にアレルゲンが浸透可能である条件で、及び/又は免疫細胞とアレルゲンとの接触が十分に可能な期間、維持されることが好ましい。皮膚上への投与は、パッチ等の皮膚デバイスを用いて行われることが好ましい。
本発明の一態様において、アレルギーの予防的処置のための組成物及び方法が開示される。特に、本発明者らは、アレルゲンの皮膚上への投与が患者における非アレルゲン特異的免疫反応を誘導又は励起でき、これにより、他の異なるアレルゲンに対する更なるアレルギーの発生から患者を保護するといった予測されない発見をした。アレルギーのバックグラウンドを有する患者の皮膚上に免疫療法を適用することにより、既にあるアレルギーを脱感作するのみならず、更なるアレルギーの発生を防ぐことが可能である。以下で詳細に論じるように、本発明者らは、ミルクに対してアレルギー性を有する哺乳動物にミルクタンパク質を皮膚上に適用することが、ミルクに対して脱感作する、並びにピーナッツ及びチリダニを含む他のアレルゲンによる誘発に対して保護することをインビボの試験で証明する。食物アレルゲンを用いて、他の食物アレルゲン、及び呼吸器アレルゲン又は接触アレルゲンに対する更なるアレルギーの発生に対して防御免疫を引き起こすことが可能であるというこれらの結果は、特に驚くべきものであり、注目すべきものである。本発明は、更なるアレルギーを発生するリスクがある、最初のアレルギー反応を示す子供を保護するのに特に適する。本発明は、乳児(0〜1歳)及び幼児(1〜3歳)等の若い子供達に対して処置するのに特に適する。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、その反応が皮膚上における治療によるTreg細胞の産生の刺激により引き起こされて、患者におけるIgE産生細胞及び他のアレルギー免疫細胞の良好な制御を引き起こすと考える。
マウス
3週齢のメスのBALB/cマウス(Charles River Laboratories, France)をこの試験で用いた。すべての試験を動物飼育における欧州共同体のルールに従って行った。
3週齢のBALB/cマウスを、アジュバントとしての10μgのコレラ毒素と混合されたミルクを週に6回胃内投与することにより感作した。感作期間の終了前及び終了時に血清を後眼窩静脈叢から回収した。同一の日に未処置マウスを出血させた。
連続する8週間において、週に一度の皮膚上免疫療法(EPIT)を行った。まず、マウスに対して、ケタミン及びキシラジンを用いて腹腔内麻酔を行い、電気バリカン及び除毛クリームを用いて毛を剃った。その日の後、100μgのミルクタンパク質を背中に付け、接着性包帯により48時間保持した。
皮膚上免疫療法の終了後の2週間、マウスを、経口経路により一用量(80mg)のみのピーナッツタンパク質を投与することにより、確認されたピーナッツ感作プログラムにかけた。コントロールマウス(ミルクに感作されておらず、ミルクに対する処置がなされていない)を、陽性対照として同一のピーナッツ感作プログラムにかけた。未処置マウスを陰性対照として含めた。
ピーナッツをマウスの規制飼育内に再導入した。これは、連続4日間、標準マウス飼料の代わりにピーナッツのみを与えることからなる。その後、その動物に6日間、標準飼料と混合されたピーナッツを与え、この第2段階の最後の3日間において毎日10mgのピーナッツタンパク質を含む溶液を胃内投与した。最後に、深鎮剤を用いた後にマウスを屠殺し、食道の組織、並びに食道粘膜におけるサイトカイン及び再活性化された脾臓細胞により分泌されたサイトカインのmRNA発現を試験するためにサンプルを取った。血液サンプルを、ピーナッツに対する血清学的反応を測定するために取った。
血液サンプルを麻酔下において後眼窩静脈叢から回収し、血漿サンプルを更なる分析まで−20℃で保管した。その中で発生した特異的抗体を、定量ELISAを用いて測定した。簡単にいうと、タンパク質濃度が5μg/mlであるミルク又はピーナッツのアレルゲン性物質を100μl/wellでマイクロタイタープレートをコーティングした。それぞれの50μlの血清の系列希釈をウェルに分注し、4℃で24時間インキュベートした。アルカリホスファターゼ(Serotec, Oxford, England)でラベルされた抗マウスIgE、IgG1又はIgG2a抗体を、トレーサーとして用いた。パラニトロフェニルリン酸(pNPP- Sigma, France)を、酵素の基質として用いた。特異的なIgE、IgG1及びIgG2aを、アレルゲン性タンパク質の代わりに、トレーサーと相補的な抗マウスIgE、IgG1又はIgG2a抗体(Serotec, Oxford, England)でコーティングされた固相を用いて同一の条件下で行われた総IgE、IgG1又はIgG2aの試験から得られた濃度‐反応曲線と比較することにより定量し、マウスイムノグロブリン標品をSerotec (Oxford, England)から得た。
マウスの屠殺後に、脾臓を単個細胞浮遊液内で引き裂き、RPMI-1640 (Gibco, France)で3回洗浄した。細胞をカウントし、4×106cells/mlの培養濃度に調整し、500μlの細胞懸濁液を24ウェルマイクロタイタープレート(Nunc)のそれぞれのウェルに、500μlの培地、ミルク又はPPE(100μg/ml)と共に入れた。72時間後、上清を回収し、説明書に従ってBioPlexサイトカインアッセイ(BioRad,marnes-la-Coquette, France)を用いてサイトカインの存在を分析した。細胞のカウント、並びにCD4、CD25及びFoxp3染色を、特異的抗体(BD Pharmingen)を用いて行った。捕捉を、規定されたFSClo/SSCloのacquiring 5000イベントによりCanto II cytometerで行った。CD4+の数におけるCD25及びFoxp3陽性細胞の割合を、FlowJoソフトウェアを用いて評価した。
血清学的反応(図2及び図3)
ミルクに対する感作を1日目から43日目まで行い、その後、ミルクEPITによる処置を行った(図1のプロトコールを参照)。
・まず、8週間の処置の間に特異的IgEが増加し(図2a:78日目から98日目)、
・次に、臨床研究で見られるように、EPITの終了後の1ヶ月で特異的IgEが減少し(図2a:99日目から127日目)、
・最終的に、Th1生物マーカーである特異的IgG2aが顕著に増加し(図2a:78日目から127日目)、127日目において、特異的IgEに対する特異的IgG2aの割合は、Th2プロファイルから、より特徴付けられたTh1プロファイルへの免疫反応の変更を示し、従ってEPTIの有効性を示した。
i)サイトカイン(図4)
図4は、IL−4(図4a)及びIL−5(図4b)により測定されるように、脾臓細胞の細胞反応が、ミルクタンパク質(CMP)又はピーナッツタンパク質抽出物(PPE)によりインビトロで再活性化したことを示す。結果は平均値±SDで示す。
Treg細胞の特異的誘導を以下の後に分析した:
‐感作(図5‐ミルク‐左部分)
‐ミルクEPIT(図5‐ミルク‐右部分)
‐ShamマウスにおけるPPE曝露(図5‐PPE‐左部分)
‐ミルクEPIT処置マウスにおけるPPE曝露(図5‐PPE‐右部分)。
継続的な経口でのピーナッツ曝露は、主に食道に作用し、ピーナッツに対して感作されたマウスにおける好酸球浸潤を強く誘導する(コントロール、図6)。
この研究は、ミルクに対する早期の脱感作が他のアレルゲンに対する免疫反応に顕著に影響することをインビボで示した。これは、皮膚上療法により引き起こされるアレルギーの予防効果の最初の実証である。実際に、ミルクに対するEPIT処置は、制御性T細胞(Treg)の特異的産生を誘導した。Tregを介したミルクに対する寛容性の誘導は、ピーナッツ又はHDM等の他のアレルゲンに対する感作を防止した。EPITによるミルクに対する有効な脱感作プロセスの後に、処置された動物がPPEに対する感作から保護され、寛容性反応が、特異的IgG2aの多量の産生、及び再活性化された脾臓細胞により分泌された低レベルのTh2サイトカインにより得られたことが示された。さらに、ピーナッツに対する脱感作のプロトコールは、食道における極めて少量の好酸球浸潤を誘導した。
Claims (12)
- 検出されたアレルギーを有する子供の処置のために用いられ、前記子供における更なるアレルギーの発生を防止するための、アレルゲンを含む組成物であって、
前記検出されたアレルギーの原因となるアレルゲンを含み、
前記子供の皮膚上に投与され、前記投与により、前記子供における他のアレルゲンに対する少なくとも1つの更なるアレルギーの発生を防ぐことを特徴とする組成物。 - 前記子供は、乳児又は幼児である請求項1に記載の組成物。
- 前記検出されたアレルギーは、前記子供の最初の検出されたアレルギーであり、
前記アレルゲンは、前記最初の検出されたアレルギー反応の検出又は検査に基づいて投与される請求項1又は2に記載の組成物。 - 前記検出されたアレルギー反応は、食物アレルギー、呼吸器アレルギー又は接触アレルギーである請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記検出されたアレルギーは、ミルク、チリダニ又はピーナッツに対するアレルギーである請求項4に記載の組成物。
- 前記アレルゲンは、繰り返し適用される請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アレルゲンは、アジュバント非存在下で適用される請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アレルゲンは、前記皮膚の無傷の領域に適用される請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アレルゲンは、非侵襲的な閉塞性パッチデバイスを用いて適用される請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アレルゲンは、3ヶ月から36ヶ月の期間で繰り返し適用される請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- ミルク又はチリダニに対する検出されたアレルギー反応を示す乳児又は幼児におけるアレルギーの予防に用いるための組成物であって、
ミルク又はチリダニのアレルゲンを含み、
前記アレルギー反応の検出に基づいて、前記乳児又は幼児の皮膚上に適用される組成物。 - 複数のアレルギーの発生から検出された最初のアレルギー反応を示す乳児又は幼児を守るために用いられる組成物であって、
前記最初のアレルギー反応の原因となる1つのアレルゲンを含み、
前記最初のアレルギー反応の検出に基づいて前記乳児又は幼児の皮膚上に適用され、前記皮膚上への投与により前記乳児又は幼児における複数のアレルギーの発生を防止する組成物。
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