JP2015078168A - Psmaリガンドコンジュゲートによる併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
1)PSMAを発現する生細胞への結合;
2)PSMAへの高親和性結合;
3)PSMA上のユニークなエピトープへの結合(併用して使用すると相補的活性を有する抗体が、同じエピトープへの結合に対して競合する可能性を除去するために);
4)PSMAを発現する細胞のオプソニン化;
5)エフェクター細胞の存在下における、PSMA発現細胞の増殖阻害、食作用、および/または死滅の媒介;
6)NAALADアーゼ、葉酸ヒドロラーゼ、ジペプチジルペプチダーゼIV、および/またはγ−グルタミルヒドロラーゼ活性の調節(阻害または増強);
7)エフェクター細胞の非存在下における、増殖阻害、細胞周期停止、および/または細胞傷害;
8)PSMAの内部移行;
9)PSMA上の立体構造エピトープへの結合;
10)PSMAを発現しない細胞または組織との最小の交差反応性;ならびに
11)PSMAの単量体形態よりもPSMAの二量体形態への優先的な結合。
インヒビターについて、マトリックス形式で、一連の濃度にわたって、個々における、また併用における抗増殖活性を試験した。阻害データをBliss予測と比較し、実験結果と予測結果の差をマトリックス中の各点について計算した。正の差は相加効果を超える、すなわち相乗効果を示す。負の差は拮抗作用を示す。下記のように、結果について統計的有意性を評価した。
さらなる研究では、相乗作用の有望な相関現象としてPSMA発現の処理誘導変化を検討した。フローサイトメトリーおよびウエスタンブロッティングをそれぞれ使用して、細胞表面および全PSMAを評価した。
AR、PSA、全Akt、ホスホAkt(S473)、全S6、およびホスホS6のレベルを、ウエスタンブロッティングにより、処理前後で評価した。アクチンを全細胞負荷の尺度として調べた。予想通りに、PSMAの抗アンドロゲン誘導アップレギュレーションには、PSAのダウンレギュレーションが伴った(図7)。これに対して、ラパマイシンはPSA発現を増大させた。この結果は、ラパマイシンまたはそのアナログについての以前の観察と一致している(非特許文献53、非特許文献54)。ラパマイシンによるPSMAおよびPSAの同時アップレギュレーションは、抗アンドロゲンが及ぼす、PSMAおよびPSAに対して反対に働く効果と対照的である。ARタンパク質レベルについては、処理による影響は軽度であった(図7)。
探索研究では、さらなる化合物群を、単独およびPSMA ADCとの併用での活性についてスクリーニングした。これらの薬剤には、AktインヒビターのMK−2206(非特許文献59);PI3KインヒビターのGDC−0941(非特許文献60);プレドニゾン;およびキネシン紡錘体タンパク質(ksp)Eg5のインヒビターであるSB−743921(非特許文献61)が含まれる。MK−2206およびGDC−0941は、PI3K/mTOR経路の上流成分の選択的インヒビターである。プレドニゾンは、前立腺がんにおける、アビラテロンをベースとした治療レジメンおよびドセタキセルをベースとした治療レジメンの構成成分である。SB−743931は、cBioがんゲノミクスデータベース(非特許文献62)内の遺伝子発現プロファイリングに基づいた本発明者らの研究に含まれており、原発性および転移性前立腺がん腫瘍内のPSMAおよびEg5に対する、遺伝子の協調的発現(P=0.000004)が示された。これらの化合物のそれぞれは、PSMA ADC(図8)と併用すると、相加的から弱い相乗的な活性を示した。すなわち、Bliss差は、ほとんどの条件に対して相乗作用の傾向を示し、少数の分離したケースで、統計的有意性に達した。どの併用に対しても、有意な拮抗作用は観察されなかった。プレドニゾンをその活性代謝物であるプレドニゾロンに置き換えた場合にも、同様の結果が得られた。
材料
LNCaP細胞は、米国培養細胞系統保存機関(American Type Culture Collection)(ATCC)から入手した。C4−2は、LNCaPのアンドロゲン非依存性サブクローンである(非特許文献63)。LNCaPおよびC4−2は、ARのT877A変異およびPTEN発現の喪失を特徴とする(非特許文献64、非特許文献65)。これらの細胞株により、同質遺伝子的なバックグラウンドでのアンドロゲン依存の研究が可能になる。両細胞株を、2mM L−グルタミン、10mM HEPES、1mMピルピン酸ナトリウム、100μM非必須アミノ酸、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、および10%ウシ胎児血清(FBS,Life Technologies)を添加したRPMI1640(Mediatech Inc.)中で継代した。細胞を共有バンクから引き出した後、10継代以内に使用した。PSMA ADCは、記載のように(非特許文献51)調製し、エンザルタミドおよびアビラテロン(親薬物)は、MedKoo Biosciences(図1)から入手した。プレドニゾンおよびプレドニゾロンは、Sigmaから購入し;ラパマイシンは、EMD Millipore製であった。GDC0941、MK−226、およびSB−743921は、Selleck Chemicals製であった。以下の抗体は、Santa Cruz Biotechnologyから入手した:抗AR(sc−7305、441)および抗PSA(sc−7638、C−19)。2つのマウス抗PSMA mAbを使用した。すなわち、ウェスタン用にMAB544(Maine Biotechnology)およびフローサイトメトリー用に3.9(Progenics)。以下の抗体は、Cell Signalingから入手した:全Akt(#2920S)、ホスホAkt(S473、#4051L)、全S6(#2317S)、およびホスホS6(#2211L)。抗アクチン抗体(MAB1501)は、Millipore製であった。アイソタイプ特異的二次IRDye抗体は、LI−COR Biosciences製であった。
細胞を、384ウェルの白色マイクロプレート(Perkin Elmer)中に、25μL中1×103細胞の密度で播種し、一晩培養した。翌日、細胞を、全量50μL中で1つまたは2つの薬物で処理した。培養物を37℃で7時間インキュベートした。生存率は、CellTiter−Glo(Promega)、および560nmの発光に対するAnalyst GTルミネセンスリーダー(Molecular Devices)を使用して、0日目および7日目に評価した。増殖のパーセント阻害は、(Vu−Vt)/(Vu−V0)×100として計算した。ここで、Vu、Vt、およびV0はそれぞれ、7日目の未処理細胞の生存値、7日目の処理細胞の生存値、および0日目の処理前の細胞の生存値を表す。100%の値は、増殖の完全な阻害(Vt=V0)を反映する。100%超の値は、細胞傷害性の化合物または併用を反映し、そこではVt<V0となる。
短期間処理(≦7日)の場合には、500μL当たり200,000細胞の密度で、一晩、24ウェルプレート(BD Falcon)上に細胞を播種した。翌日、ウェルを、インヒビターを含む、500μLの新鮮培地に交換し、指定時点まで37℃でインキュベートした。長期間処理(>7日)の場合には、5mLの培地中、フラスコ当たり500,000細胞の密度で、一晩、24ウェルプレート(BD Falcon)上に細胞を播種した。5mLの処理または未処理の新鮮培地に、翌日交換した。その後、毎週ごとに、Cell Dissociation溶液(Sigma)で細胞を剥離し、新鮮培地で洗浄し、Vi−CELL XR(Beckman Coulter)を使用してカウントし、2つのT−25フラスコ中に分割して入れ、インヒビターを含有または非含有の状態で培養を継続した。分析前に、細胞を剥離し、カウントし、0.3%ウシ血清アルブミン(BSA、Sigma)および0.1%アジ化ナトリウム(VWR)を含有するPBS(Ca/Mgを含有しないPBS(−)、Life Technologies)に懸濁した。細胞(100μL中に100,000)を丸底96ウェルプレート(Falcon)に入れ、フィコエリトリン(PE)にコンジュゲートした、1μg/mLの抗PSMA mAb 3.9と共に、室温で30分間インキュベートした。次いで、200μLのPBS/BSA/アジド緩衝液で2回細胞を洗浄し、FACSCalibur機器(BD Biosciences)を使用して読み取った。無関係の特異性のマウスIgG2b−PEコンジュゲート(Abcam)をアイソタイプ対照として含めた。
細胞(300,000)を、10%FBSのRPMI1640培地4mL中にて、6ウェルプレート(BD Falcon)で一晩インキュベートした後、インヒビターを加えた。プレートをさらに7日間、37℃でインキュベートし、5mLの冷PBS(−)で1回洗浄し、氷上に置いた。細胞を130μLのRIPA溶解緩衝液(Santa Cruz Biotechnology)で溶解し、次いで、4℃で10分間、14000×gで遠心分離した。上清について、BCAキット(Pierce/Thermo)を使用してタンパク質濃度を定量し、NuPAGE Novex 4−12% Bis−Trisゲル(Life Technologies)を使用して還元条件下で分離し、iBlot 7−Minute Blotting System(Life Technologies)を使用して、ニトロセルロースに転写した。メンブレンをOdyssey Blocking Reagent(LI−COR Biosciences)を使用してブロックし、一次抗体および二次抗体と共にインキュベートし、Odyssey赤外線イメージャー(LI−COR Biosciences)を使用して視覚化した。
他に指示がない限り、薬物併用について、独立した細胞生存率アッセイを3〜7回繰り返して試験した。阻害データは、GraphPad Prismを使用して、4パラメーターロジスティック式に適合させた。潜在的な非相加効果は、Bliss独立法(Bliss independence method)(非特許文献66、非特許文献67、非特許文献68)により評価した。手短に言えば、併用(Fc)の予測Bliss値を、Fc=Fa+Fb−(Fa×Fb)として計算した。ここで、FaおよびFbは、単独で使用した化合物AおよびBに起因する増殖阻害率の観測値を表す。Bliss差は、実験的に観察された阻害から予測値(Fc)を減じることにより計算した。平均Bliss差を、薬物−薬物併用のマトリックスの各点について計算し、パーセントに変換し、0.05の有意水準による両側t検定を使用して、0のヌル値からの統計的有意性を評価した。増殖阻害率が100%を超える場合、そのような値はBlissの枠組みの外側になるので、統計的評価を実施しなかった。加えて、5%未満のBliss差は、生物学的関連性が限定されていると見なし、相乗作用の検討から除外した。
Claims (245)
- 前立腺特異的膜抗原(PSMA)発現がん細胞の増殖を阻害する方法であって、前記方法が、
PSMA発現がん細胞を抗アンドロゲンに接触させることと、
前記PSMA発現がん細胞をPSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートに接触させることと
を含む方法。 - コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、およびAbgenix 4.152.1からなる群から選択される抗体、またはその抗原結合断片である、請求項2に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号17として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項2に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号19として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号21として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項2に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号23として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号25として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項2に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号27として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号29として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項2に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号31として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号33として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、抗体PSMA 10.3、AB−PG1−XG1−006、AB−PG1−XG1−026、AB−PG1−XG1−051、AB−PG1−XG1−069、AB−PG1−XG1−077、またはそれらの抗原結合断片である、請求項2に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、抗体E99、J415、J533、もしくはJ591、またはATCC受託番号HB−12101、HB−12109、HB−12127、もしくはHB−12126のハイブリドーマにより産生される抗体、あるいはそれらの抗原結合断片である、請求項2に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、ATCC受託番号HB12060(3F5.4G6)、HB12309(3D7−1.1)、HB12310(4E10−1.14)、HB12489(1G3)、HB12495(1G9)、HB12490(2C7)、HB12494(3C4)、HB12491(3C6)、HB12484(3C9)、HB12486(3E6)、HB12488(3E11)、HB12485(3G6)、HB12493(4D4)、HB12487(4D8)、HB12492(4C8B9)、HB12664(3F6)、HB12678(2E4)、HB12665(3C2)、HB12672(2D4)、HB12660(4C8G8)、HB12675(2C4)、HB12663(4C11)、HB12661(1D11)、HB12667(4E8)、HB12674(2G5)、HB12620(4E6)、HB12677(1F4)、HB12666(2E3)、HB12662(3D8)、HB12668(4F8)、HB12673(3D2)、HB12676(1G7)、HB12669(3D4)、HB12679(5G10)、もしくはHB12671(5E9)のハイブリドーマにより産生される抗体、またはそれらの抗原結合断片である、請求項2に記載の方法。
- コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する小分子リガンドを含む、請求項1に記載の方法。
- 小分子リガンドが、PSMA上の酵素部位に結合する、請求項12に記載の方法。
- 小分子リガンドが、MIP−1095、MIP−1072、GL2、またはDUPAを含む、請求項12に記載の方法。
- PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートが、I123、I125、I131、I124Br75、Br77、およびF18からなる群から選択される細胞傷害性放射性核種にコンジュゲートしたMIP−1095またはMIP−1072を含む、請求項14に記載の方法。
- 抗がん剤が、アウリスタチン、ツブリシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カリチアマイシン、コルヒチン、イスピネシブ、コンブレスタチンA4、マイタンシノイドDM1、マイタンシノイドDM4、ドキソルビシン、または細胞傷害性放射性核種を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンを含む、請求項16に記載の方法。
- PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートが、EC1069またはEC1719を含む、請求項16に記載の方法。
- PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートが、BIND−014を含む、請求項1に記載の方法。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、抗アンドロゲンである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、酵素シトクロムCYP17を遮断する、請求項20に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、酵素シトクロムCYP17A1を遮断する、請求項20に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、アンドロゲン受容体アンタゴニストである、請求項20に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、ARN 509、ガレテロン、またはオルテロネルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、エンザルタミド、アビラテロン、またはARN 509である、請求項24に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、PSMA発現をアップレギュレートするのに有効な量である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 抗アンドロゲンをPSMA発現がん細胞に接触させるステップと、PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートを前記PSMA発現がん細胞に接触させるステップとが、同時である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 抗アンドロゲンをPSMA発現がん細胞に接触させるステップと、PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートを前記PSMA発現がん細胞に接触させるステップとが、逐次的である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 抗アンドロゲンをPSMA発現がん細胞に接触させるステップが、PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートを前記PSMA発現がん細胞に接触させるステップの前である、請求項28に記載の方法。
- PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートをPSMA発現がん細胞に接触させるステップが、抗アンドロゲンを前記PSMA発現がん細胞に接触させたステップの1週間以内に行われる、請求項29に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞を、抗アンドロゲンに少なくとも3日間接触させる、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞を、抗アンドロゲンに少なくとも7日間接触させる、請求項31に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞を、抗アンドロゲンに少なくとも14日間接触させる、請求項32に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞を、抗アンドロゲンに少なくとも21日間または少なくとも28日間接触させる、請求項33に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、アンドロゲン非依存性PSMA発現がん細胞を含む、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、抗アンドロゲン療法に非感受性のPSMA発現がん細胞を含む、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 抗アンドロゲン療法に非感受性のPSMA発現がん細胞が、抗アンドロゲンを前記PSMA発現がん細胞に接触させたステップの後に、抗アンドロゲン療法に対して再感作される、請求項36に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、腫瘍由来である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、PSMA発現前立腺がん細胞である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、PSMA発現の非前立腺がん細胞である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、非前立腺がん細胞の新生血管由来である、請求項40に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、被験体由来である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体が、進行性の転移性去勢抵抗性前立腺がんを有する、請求項42に記載の方法。
- 被験体が、少なくとも1種のタキサンによる前化学療法を受けたことがある、請求項42または43に記載の方法。
- 被験体が、1種または2種以上の抗アンドロゲンによる前処置を受けたことがある、請求項42〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体が、前処置にもかかわらず進行した前立腺がんを有する、請求項42〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体が、以前に細胞傷害性化学療法を受けたことがない、請求項42または43に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、エンザルタミド、アビラテロン、またはARN 509であり、PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートが、PSMA ADCである、請求項1に記載の方法。
- 前立腺特異的膜抗原(PSMA)発現がん細胞の増殖を阻害する方法であって、前記方法が、
PSMA発現がん細胞をmTORインヒビターに接触させることと、
前記PSMA発現がん細胞をPSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートに接触させることと
を含む方法。 - コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項49に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、およびAbgenix 4.152.1からなる群から選択される抗体、またはその抗原結合断片である、請求項50に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号17として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項50に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号19として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号21として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項50に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号23として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号25として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項50に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号27として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号29として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項50に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号31として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号33として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項50に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、抗体PSMA 10.3、AB−PG1−XG1−006、AB−PG1−XG1−026、AB−PG1−XG1−051、AB−PG1−XG1−069、AB−PG1−XG1−077、またはそれらの抗原結合断片である、請求項50に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、抗体E99、J415、J533、もしくはJ591、またはATCC受託番号HB−12101、HB−12109、HB−12127、もしくはHB−12126のハイブリドーマにより産生される抗体、あるいはそれらの抗原結合断片である、請求項50に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、ATCC受託番号HB12060(3F5.4G6)、HB12309(3D7−1.1)、HB12310(4E10−1.14)、HB12489(1G3)、HB12495(1G9)、HB12490(2C7)、HB12494(3C4)、HB12491(3C6)、HB12484(3C9)、HB12486(3E6)、HB12488(3E11)、HB12485(3G6)、HB12493(4D4)、HB12487(4D8)、HB12492(4C8B9)、HB12664(3F6)、HB12678(2E4)、HB12665(3C2)、HB12672(2D4)、HB12660(4C8G8)、HB12675(2C4)、HB12663(4C11)、HB12661(1D11)、HB12667(4E8)、HB12674(2G5)、HB12620(4E6)、HB12677(1F4)、HB12666(2E3)、HB12662(3D8)、HB12668(4F8)、HB12673(3D2)、HB12676(1G7)、HB12669(3D4)、HB12679(5G10)、もしくはHB12671(5E9)のハイブリドーマにより産生される抗体、またはそれらの抗原結合断片である、請求項50に記載の方法。
- コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する小分子リガンドを含む、請求項49に記載の方法。
- 小分子リガンドが、PSMA上の酵素部位に結合する、請求項60に記載の方法。
- 小分子リガンドが、MIP−1095、MIP−1072、GL2、またはDUPAを含む、請求項60に記載の方法。
- PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートが、I123、I125、I131、I124Br75、Br77、およびF18からなる群から選択される細胞傷害性放射性核種にコンジュゲートしたMIP−1095またはMIP−1072を含む、請求項62に記載の方法。
- 抗がん剤が、アウリスタチン、ツブリシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カリチアマイシン、コルヒチン、イスピネシブ、コンブレスタチンA4、マイタンシノイドDM1、マイタンシノイドDM4、ドキソルビシン、または細胞傷害性放射性核種を含む、請求項49〜63のいずれか一項に記載の方法。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンを含む、請求項64に記載の方法。
- PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートが、EC1069またはEC1719を含む、請求項64に記載の方法。
- PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートが、BIND−014を含む、請求項49に記載の方法。
- mTORインヒビターが、ラパマイシンである、請求項49〜67のいずれか一項に記載の方法。
- mTORインヒビターが、PSMA発現をアップレギュレートするのに有効な量である、請求項49〜68のいずれか一項に記載の方法。
- mTORインヒビターをPSMA発現がん細胞に接触させるステップと、PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートを前記PSMA発現がん細胞に接触させるステップとが同時である、請求項49〜69のいずれか一項に記載の方法。
- mTORインヒビターをPSMA発現がん細胞に接触させるステップと、PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートを前記PSMA発現がん細胞に接触させるステップとが逐次的である、請求項49〜69のいずれか一項に記載の方法。
- mTORインヒビターをPSMA発現がん細胞に接触させるステップが、PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートを前記PSMA発現がん細胞に接触させるステップの前である、請求項71に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞を、mTORインヒビターに少なくとも7日間接触させる、請求項72に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、アンドロゲン非依存性PSMA発現がん細胞を含む、請求項49〜73のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、抗アンドロゲン療法に非感受性のPSMA発現がん細胞を含む、請求項49〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 抗アンドロゲン療法に非感受性のPSMA発現がん細胞が、mTORインヒビターを前記PSMA発現がん細胞に接触させたステップの後に、抗アンドロゲン療法に対して再感作される、請求項75に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、腫瘍由来である、請求項49〜76のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、PSMA発現前立腺がん細胞である、請求項49〜77のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、PSMA発現の非前立腺がん細胞である、請求項49〜77のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、非前立腺がん細胞の新生血管由来である、請求項79に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、被験体由来である、請求項49〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体が、進行性の転移性去勢抵抗性前立腺がんを有する、請求項81に記載の方法。
- 被験体が、少なくとも1種のタキサンによる前化学療法を受けたことがある、請求項81または82に記載の方法。
- 被験体が、1種または2種以上の抗アンドロゲンによる前処置を受けたことがある、請求項81〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体が、前処置にもかかわらず進行した前立腺がんを有する、請求項81〜84のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体が、以前に細胞傷害性化学療法を受けたことがない、請求項81または82に記載の方法。
- mTORインヒビターが、ラパマイシンであり、PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートが、PSMA ADCである、請求項49に記載の方法。
- 被験体のPSMA発現細胞への細胞傷害性薬剤の特異的送達方法であって、
PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物を被験体に投与することと、
PSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートを前記被験体に投与することと
を含む方法。 - コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項88に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、およびAbgenix 4.152.1からなる群から選択される抗体、またはその抗原結合断片である、請求項89に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号17として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項89に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号19として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号21として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項89に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号23として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号25として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項89に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号27として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号29として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項89に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号31として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号33として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項89に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、抗体PSMA 10.3、AB−PG1−XG1−006、AB−PG1−XG1−026、AB−PG1−XG1−051、AB−PG1−XG1−069、AB−PG1−XG1−077、またはそれらの抗原結合断片である、請求項89に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、抗体E99、J415、J533、もしくはJ591、またはATCC受託番号HB−12101、HB−12109、HB−12127、もしくはHB12126のハイブリドーマにより産生される抗体、あるいはそれらの抗原結合断片である、請求項89に記載の方法。
- 抗体またはその抗原結合断片が、ATCC受託番号HB12060(3F5.4G6)、HB12309(3D7−1.1)、HB12310(4E10−1.14)、HB12489(1G3)、HB12495(1G9)、HB12490(2C7)、HB12494(3C4)、HB12491(3C6)、HB12484(3C9)、HB12486(3E6)、HB12488(3E11)、HB12485(3G6)、HB12493(4D4)、HB12487(4D8)、HB12492(4C8B9)、HB12664(3F6)、HB12678(2E4)、HB12665(3C2)、HB12672(2D4)、HB12660(4C8G8)、HB12675(2C4)、HB12663(4C11)、HB12661(1D11)、HB12667(4E8)、HB12674(2G5)、HB12620(4E6)、HB12677(1F4)、HB12666(2E3)、HB12662(3D8)、HB12668(4F8)、HB12673(3D2)、HB12676(1G7)、HB12669(3D4)、HB12679(5G10)、もしくはHB12671(5E9)のハイブリドーマにより産生される抗体、またはそれらの抗原結合断片である、請求項89に記載の方法。
- コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する小分子リガンドを含む、請求項88に記載の方法。
- 小分子リガンドが、PSMA上の酵素部位に結合する、請求項99に記載の方法。
- 小分子リガンドが、MIP−1095、MIP−1072、GL2、またはDUPAを含む、請求項99に記載の方法。
- PSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートが、I123、I125、I131、I124Br75、Br77、およびF18からなる群から選択される細胞傷害性放射性核種にコンジュゲートしたMIP−1095またはMIP−1072を含む、請求項101に記載の方法。
- 細胞傷害性薬剤が、アウリスタチン、ツブリシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カリチアマイシン、コルヒチン、イスピネシブ、コンブレスタチンA4、マイタンシノイドDM1、マイタンシノイドDM4、ドキソルビシン、または細胞傷害性放射性核種を含む、請求項88〜102のいずれか一項に記載の方法。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンを含む、請求項103に記載の方法。
- PSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートが、EC1069またはEC1719を含む、請求項103に記載の方法。
- PSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートが、BIND−014を含む、請求項88に記載の方法。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、抗アンドロゲンである、請求項88〜106のいずれか一項に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、酵素シトクロムCYP17を遮断する、請求項107に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、酵素シトクロムCYP17A1を遮断する、請求項107に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、アンドロゲン受容体アンタゴニストである、請求項107に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、ARN 509、ガレテロン、またはオルテロネルである、請求項107に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、エンザルタミド、アビラテロン、またはARN 509である、請求項111に記載の方法。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、mTORインヒビターである、請求項88〜106のいずれか一項に記載の方法。
- mTORインヒビターが、ラパマイシンである、請求項113に記載の方法。
- 化合物を投与するステップと、PSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートを投与するステップとが、同時である、請求項88〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物を投与するステップと、PSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートを投与するステップとが、逐次的である、請求項88〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物を投与するステップが、PSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートを投与するステップの前である、請求項116に記載の方法。
- PSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートを投与するステップが、化合物を投与したステップの1週間以内に行われる、請求項117に記載の方法。
- PSMA発現細胞を、化合物に少なくとも3日間接触させる、請求項88〜118のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現細胞を、化合物に少なくとも7日間接触させる、請求項119に記載の方法。
- PSMA発現細胞を、化合物に少なくとも14日間接触させる、請求項120に記載の方法。
- PSMA発現細胞を、化合物に少なくとも21日間または少なくとも28日間接触させる、請求項121に記載の方法。
- PSMA発現細胞が、アンドロゲン非依存性PSMA発現がん細胞を含む、請求項88〜122のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現細胞が、抗アンドロゲン療法に非感受性のPSMA発現がん細胞を含む、請求項88〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 抗アンドロゲン療法に非感受性のPSMA発現細胞が、化合物を投与したステップの後に、抗アンドロゲン療法に対して再感作される、請求項124に記載の方法。
- PSMA発現細胞が、腫瘍由来である、請求項88〜125のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現細胞が、PSMA発現前立腺がん細胞である、請求項88〜126のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現細胞が、PSMA発現の非前立腺がん細胞である、請求項88〜126のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現細胞が、非前立腺がん細胞の新生血管由来である、請求項128に記載の方法。
- PSMA発現細胞が、被験体由来である、請求項88〜129のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体が、進行性の転移性去勢抵抗性前立腺がんを有する、請求項130に記載の方法。
- 被験体が、少なくとも1種のタキサンによる前化学療法を受けたことがある、請求項130または131に記載の方法。
- 被験体が、1種または2種以上の抗アンドロゲンによる前処置を受けたことがある、請求項130〜132のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体が、前処置にもかかわらず進行した前立腺がんを有する、請求項130〜133のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体が、以前に細胞傷害性化学療法を受けたことがない、請求項130または131に記載の方法。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、エンザルタミド、アビラテロン、ARN 509、またはラパマイシンであり、PSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートが、PSMA ADCである、請求項88に記載の方法。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物と、PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートまたはPSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートとを含む組成物。
- コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項137に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、およびAbgenix 4.152.1からなる群から選択される抗体、またはその抗原結合断片である、請求項138に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号17として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項138に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号19として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号21として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項138に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号23として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号25として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項138に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号27として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号29として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項138に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号31として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号33として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項138に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、抗体PSMA 10.3、AB−PG1−XG1−006、AB−PG1−XG1−026、AB−PG1−XG1−051、AB−PG1−XG1−069、AB−PG1−XG1−077、またはそれらの抗原結合断片である、請求項138に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、抗体E99、J415、J533、もしくはJ591、またはATCC受託番号HB−12101、HB−12109、HB−12127、もしくはHB12126のハイブリドーマにより産生される抗体、あるいはそれらの抗原結合断片である、請求項138に記載の組成物。
- 抗体またはその抗原結合断片が、ATCC受託番号HB12060(3F5.4G6)、HB12309(3D7−1.1)、HB12310(4E10−1.14)、HB12489(1G3)、HB12495(1G9)、HB12490(2C7)、HB12494(3C4)、HB12491(3C6)、HB12484(3C9)、HB12486(3E6)、HB12488(3E11)、HB12485(3G6)、HB12493(4D4)、HB12487(4D8)、HB12492(4C8B9)、HB12664(3F6)、HB12678(2E4)、HB12665(3C2)、HB12672(2D4)、HB12660(4C8G8)、HB12675(2C4)、HB12663(4C11)、HB12661(1D11)、HB12667(4E8)、HB12674(2G5)、HB12620(4E6)、HB12677(1F4)、HB12666(2E3)、HB12662(3D8)、HB12668(4F8)、HB12673(3D2)、HB12676(1G7)、HB12669(3D4)、HB12679(5G10)、もしくはHB12671(5E9)のハイブリドーマにより産生される抗体、またはそれらの抗原結合断片である、請求項138に記載の方法。
- コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する小分子リガンドを含む、請求項137に記載の組成物。
- 小分子リガンドが、PSMA上の酵素部位に結合する、請求項148に記載の組成物。
- 小分子リガンドが、MIP−1095、MIP−1072、GL2、またはDUPAを含む、請求項148に記載の組成物。
- PSMAリガンドコンジュゲートが、I123、I125、I131、I124Br75、Br77、およびF18からなる群から選択される細胞傷害性放射性核種にコンジュゲートしたMIP−1095またはMIP−1072を含む、請求項150に記載の組成物。
- 抗がん剤または細胞傷害性薬剤が、アウリスタチン、ツブリシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カリチアマイシン、コルヒチン、イスピネシブ、コンブレスタチンA4、マイタンシノイドDM1、マイタンシノイドDM4、ドキソルビシン、または細胞傷害性放射性核種を含む、請求項137〜151のいずれか一項に記載の組成物。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンを含む、請求項152に記載の組成物。
- PSMAリガンドコンジュゲートが、EC1069またはEC1719を含む、請求項152に記載の組成物。
- PSMAリガンドのコンジュゲートが、BIND−014を含む、請求項137に記載の組成物。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、抗アンドロゲンである、請求項137〜155のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗アンドロゲンが、酵素シトクロムCYP17を遮断する、請求項156に記載の組成物。
- 抗アンドロゲンが、酵素シトクロムCYP17A1を遮断する、請求項156に記載の組成物。
- 抗アンドロゲンが、アンドロゲン受容体アンタゴニストである、請求項156に記載の組成物。
- 抗アンドロゲンが、アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、ARN 509、ガレテロン、またはオルテロネルである、請求項156に記載の組成物。
- 抗アンドロゲンが、エンザルタミド、アビラテロン、またはARN 509である、請求項160に記載の組成物。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、mTORインヒビターである、請求項137〜155のいずれか一項に記載の組成物。
- mTORインヒビターが、ラパマイシンである、請求項162に記載の組成物。
- 薬学的に許容し得る担体および/または賦形剤をさらに含む、請求項137〜163のいずれか一項に記載の組成物。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、エンザルタミド、アビラテロン、ARN 509、またはラパマイシンであり、PSMAリガンドのコンジュゲートが、PSMA ADCである、請求項137に記載の組成物。
- PSMA発現細胞のPSMAの細胞表面発現を増大させる化合物を含有する容器と、
PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートまたはPSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートを含有する容器と
を含むキット。 - コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項166に記載のキット。
- 抗体またはその抗原結合断片が、PSMA 3.7、PSMA 3.8、PSMA 3.9、PSMA 3.11、PSMA 5.4、PSMA 7.1、PSMA 7.3、PSMA 10.3、PSMA 1.8.3、PSMA A3.1.3、PSMA A3.3.1、Abgenix 4.248.2、Abgenix 4.360.3、Abgenix 4.7.1、Abgenix 4.4.1、Abgenix 4.177.3、Abgenix 4.16.1、Abgenix 4.22.3、Abgenix 4.28.3、Abgenix 4.40.2、Abgenix 4.48.3、Abgenix 4.49.1、Abgenix 4.209.3、Abgenix 4.219.3、Abgenix 4.288.1、Abgenix 4.333.1、Abgenix 4.54.1、Abgenix 4.153.1、Abgenix 4.232.3、Abgenix 4.292.3、Abgenix 4.304.1、Abgenix 4.78.1、およびAbgenix 4.152.1からなる群から選択される抗体、またはその抗原結合断片である、請求項167に記載のキット。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号15として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号17として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項167に記載のキット。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号19として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号21として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項167に記載のキット。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号23として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号25として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項167に記載のキット。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号27として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号29として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項167に記載のキット。
- 抗体またはその抗原結合断片が、(i)配列番号31として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の3つの相補性決定領域と、(ii)配列番号33として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の3つの相補性決定領域とを含む、請求項167に記載のキット。
- 抗体またはその抗原結合断片が、抗体PSMA 10.3、AB−PG1−XG1−006、AB−PG1−XG1−026、AB−PG1−XG1−051、AB−PG1−XG1−069、AB−PG1−XG1−077、またはそれらの抗原結合断片である、請求項167に記載のキット。
- 抗体またはその抗原結合断片が、抗体E99、J415、J533、もしくはJ591、またはATCC受託番号HB−12101、HB−12109、HB−12127、もしくはHB12126のハイブリドーマにより産生される抗体、あるいはそれらの抗原結合断片である、請求項167に記載のキット。
- 抗体またはその抗原結合断片が、ATCC受託番号HB12060(3F5.4G6)、HB12309(3D7−1.1)、HB12310(4E10−1.14)、HB12489(1G3)、HB12495(1G9)、HB12490(2C7)、HB12494(3C4)、HB12491(3C6)、HB12484(3C9)、HB12486(3E6)、HB12488(3E11)、HB12485(3G6)、HB12493(4D4)、HB12487(4D8)、HB12492(4C8B9)、HB12664(3F6)、HB12678(2E4)、HB12665(3C2)、HB12672(2D4)、HB12660(4C8G8)、HB12675(2C4)、HB12663(4C11)、HB12661(1D11)、HB12667(4E8)、HB12674(2G5)、HB12620(4E6)、HB12677(1F4)、HB12666(2E3)、HB12662(3D8)、HB12668(4F8)、HB12673(3D2)、HB12676(1G7)、HB12669(3D4)、HB12679(5G10)、もしくはHB12671(5E9)のハイブリドーマにより産生される抗体、またはそれらの抗原結合断片である、請求項167に記載のキット。
- コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する小分子リガンドを含む、請求項166に記載のキット。
- 小分子リガンドが、PSMA上の酵素部位に結合する、請求項177に記載のキット。
- 小分子リガンドが、MIP−1095、MIP−1072、GL2、またはDUPAを含む、請求項177に記載のキット。
- PSMAリガンドコンジュゲートが、I123、I125、I131、I124Br75、Br77、およびF18からなる群から選択される細胞傷害性放射性核種にコンジュゲートしたMIP−1095またはMIP−1072を含む、請求項179に記載のキット。
- 抗がん剤または細胞傷害性薬剤が、アウリスタチン、ツブリシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カリチアマイシン、コルヒチン、イスピネシブ、コンブレスタチンA4、マイタンシノイドDM1、マイタンシノイドDM4、ドキソルビシン、または細胞傷害性放射性核種を含む、請求項166〜180のいずれか一項に記載のキット。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンを含む、請求項181に記載のキット。
- PSMAリガンドコンジュゲートが、EC1069またはEC1719を含む、請求項181に記載のキット。
- PSMAリガンドコンジュゲートが、BIND−014を含む、請求項166に記載のキット。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、抗アンドロゲンである、請求項166〜184のいずれか一項に記載のキット。
- 抗アンドロゲンが、酵素シトクロムCYP17を遮断する、請求項185に記載のキット。
- 抗アンドロゲンが、酵素シトクロムCYP17A1を遮断する、請求項185に記載のキット。
- 抗アンドロゲンが、アンドロゲン受容体アンタゴニストである、請求項185に記載のキット。
- 抗アンドロゲンが、アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、ARN 509、ガレテロン、またはオルテロネルである、請求項185に記載のキット。
- 抗アンドロゲンが、エンザルタミド、アビラテロン、またはARN 509である、請求項189に記載のキット。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、mTORインヒビターである、請求項166〜184のいずれか一項に記載のキット。
- mTORインヒビターが、ラパマイシンである、請求項191に記載のキット。
- 薬学的に許容し得る担体および/または賦形剤をさらに含む、請求項166〜192のいずれか一項に記載のキット。
- 化合物および/またはPSMAリガンドコンジュゲートが、水性媒体中にある、請求項166〜193のいずれか一項に記載のキット。
- 化合物および/またはPSMAリガンドコンジュゲートが、凍結乾燥されている、請求項166〜193のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤をさらに含む、請求項166〜195のいずれか一項に記載のキット。
- 化合物および/またはPSMAリガンドコンジュゲートを再構成するための説明書をさらに含む、請求項195または196に記載のキット。
- 化合物および/またはPSMAリガンドコンジュゲートを併用するための説明書をさらに含む、請求項166〜197のいずれか一項に記載のキット。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、エンザルタミド、アビラテロン、ARN 509、またはラパマイシンであり、PSMAリガンドコンジュゲートが、PSMA ADCである、請求項166に記載のキット。
- 前立腺特異的膜抗原(PSMA)発現がん細胞の増殖を阻害する方法であって、前記方法が、
PSMA発現がん細胞をプレドニゾンに接触させることと、
前記PSMA発現がん細胞をPSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートまたはPSMAリガンド−細胞傷害性薬剤のコンジュゲートに接触させることと
を含む方法。 - コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項200に記載の方法。
- コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する小分子リガンドを含む、請求項200に記載の方法。
- PSMAリガンドコンジュゲートが、I123、I125、I131、I124Br75、Br77、およびF18からなる群から選択される細胞傷害性放射性核種にコンジュゲートしたMIP−1095またはMIP−1072を含む、請求項202に記載の方法。
- 抗がん剤が、アウリスタチン、ツブリシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カリチアマイシン、コルヒチン、イスピネシブ、コンブレスタチンA4、マイタンシノイドDM1、マイタンシノイドDM4、ドキソルビシン、または細胞傷害性放射性核種を含む、請求項200〜203のいずれか一項に記載の方法。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンを含む、請求項204に記載の方法。
- 方法が、PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物をPSMA発現細胞に接触させることをさらに含む、請求項200〜205のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が、抗アンドロゲンまたはmTORインヒビターである、請求項206に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、ARN 509、ガレテロン、またはオルテロネルである、請求項207に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、エンザルタミド、アビラテロン、またはARN 509である、請求項208に記載の方法。
- 接触させるステップが、同時である、請求項200〜209のいずれか一項に記載の方法。
- 接触させるステップが、逐次的である、請求項200〜209のいずれか一項に記載の方法。
- プレドニゾンおよび/または化合物をPSMA発現がん細胞に接触させるステップが、PSMAリガンドコンジュゲートをPSMA発現がん細胞に接触させるステップの前である、請求項211に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、アンドロゲン非依存性PSMA発現がん細胞を含む、請求項200〜212のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、抗アンドロゲン療法に非感受性のPSMA発現がん細胞を含む、請求項200〜213のいずれか一項に記載の方法。
- PSMA発現がん細胞が、被験体由来である、請求項200〜214のいずれか一項に記載の方法。
- 抗アンドロゲンが、エンザルタミド、アビラテロン、またはARN 509であり、前記PSMAリガンド−抗がん剤のコンジュゲートが、PSMA ADCである、請求項209に記載の方法。
- プレドニゾンおよびPSMAリガンドコンジュゲートを含む組成物。
- コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項217に記載の組成物。
- コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する小分子リガンドを含む、請求項217に記載の組成物。
- PSMAリガンドコンジュゲートが、I123、I125、I131、I124Br75、Br77、およびF18からなる群から選択される細胞傷害性放射性核種にコンジュゲートしたMIP−1095またはMIP−1072を含む、請求項219に記載の組成物。
- 抗がん剤または細胞傷害性薬剤が、アウリスタチン、ツブリシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カリチアマイシン、コルヒチン、イスピネシブ、コンブレスタチンA4、マイタンシノイドDM1、マイタンシノイドDM4、ドキソルビシン、または細胞傷害性放射性核種を含む、請求項217〜220のいずれか一項に記載の組成物。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンを含む、請求項221に記載の組成物。
- 組成物が、PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物をさらに含む、請求項217〜222のいずれか一項に記載の組成物。
- 化合物が、抗アンドロゲンまたはmTORインヒビターである、請求項223に記載の組成物。
- 抗アンドロゲンが、アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、ARN 509、ガレテロン、またはオルテロネルである、請求項224に記載の組成物。
- 抗アンドロゲンが、エンザルタミド、アビラテロン、またはARN 509である、請求項225に記載の組成物。
- 薬学的に許容し得る担体および/または賦形剤をさらに含む、請求項217〜226のいずれか一項に記載の組成物。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、エンザルタミド、アビラテロン、ARN 509、またはラパマイシンであり、PSMAリガンドのコンジュゲートが、PSMA ADCである、請求項224に記載の組成物。
- プレドニゾンを含有する容器と、
PSMAリガンドコンジュゲートを含有する容器と
を含むキット。 - コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項229に記載のキット。
- コンジュゲートのPSMAリガンドが、PSMAに特異的に結合する小分子リガンドを含む、請求項229に記載のキット。
- PSMAリガンドコンジュゲートが、I123、I125、I131、I124Br75、Br77、およびF18からなる群から選択される細胞傷害性放射性核種にコンジュゲートしたMIP−1095またはMIP−1072を含む、請求項231に記載のキット。
- PSMAリガンドコンジュゲートが、アウリスタチン、ツブリシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カリチアマイシン、コルヒチン、イスピネシブ、コンブレスタチンA4、マイタンシノイドDM1、マイタンシノイドDM4、ドキソルビシン、または細胞傷害性放射性核種を含む、請求項229〜232のいずれか一項に記載のキット。
- アウリスタチンが、モノメチルアウリスタチンノルエフェドリンまたはモノメチルアウリスタチンフェニルアラニンを含む、請求項233に記載のキット。
- キットが、PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物をさらに含む、請求項229〜234のいずれか一項に記載のキット。
- 化合物が、抗アンドロゲンまたはmTORインヒビターである、請求項235に記載のキット。
- 抗アンドロゲンが、アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、ARN 509、ガレテロン、またはオルテロネルである、請求項236に記載のキット。
- 抗アンドロゲンが、エンザルタミド、アビラテロン、またはARN 509である、請求項237に記載のキット。
- 薬学的に許容し得る担体および/または賦形剤をさらに含む、請求項229〜238のいずれか一項に記載のキット。
- キットのいずれかの成分またはすべての成分が、水性媒体中にある、請求項229〜239のいずれか一項に記載のキット。
- キットのいずれかの成分またはすべての成分が、凍結乾燥されている、請求項229〜239のいずれか一項に記載のキット。
- 希釈剤をさらに含む、請求項229〜241のいずれか一項に記載のキット。
- キットのいずれかの成分またはすべての成分を再構成するための説明書をさらに含む、請求項241または242に記載のキット。
- キットのいずれかの成分またはすべての成分を併用するための説明書をさらに含む、請求項229〜243のいずれか一項に記載のキット。
- PSMAの細胞表面発現を増大させる化合物が、エンザルタミド、アビラテロン、ARN 509、またはラパマイシンであり、PSMAリガンドコンジュゲートが、PSMA ADCである、請求項236に記載のキット。
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