JP2015044803A - 画像診断剤、抗腫瘍効果予測装置、抗腫瘍剤効果予測方法及び抗腫瘍効果予測プログラム - Google Patents
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Abstract
Description
該放射性ウラシル化合物又はその塩を投与した被検体内における腫瘍への放射能集積に基づき、カペシタビン又はその活性体が前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を示すか否かを判定するために用いられる、画像診断剤を提供するものである。
本発明における放射性ウラシル化合物は、上記一般式(1)で表される化合物を、放射性同位元素で標識したものである。この放射性同位元素は、半減期の短いPET(positron emission tomography)用核種又はSPECT(Single Photon Emission Computed Tomography)用核種である。PET用核種としては、11C(半減期20分)、18F(半減期109分)、34mCl(半減期33分)、76Br(半減期16時間)、124I(半減期4.2日)が挙げられる。また、SPECT用核種としては、123I(半減期13時間)が挙げられる。
[2−11C]5−フルオロ−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[2’−11C]5−フルオロ−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[18F]5−フルオロ−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[2−11C]5−クロロ−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[2’−11C]5−クロロ−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[34mCl]5−クロロ−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[2−11C]5−ブロモ−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[2’−11C]5−ブロモ−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[76Br]5−ブロモ−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[2−11C]5−ヨード−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[2’−11C]5−ヨード−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[123I]5−ヨード−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル、
[2−11C]5−フルオロ−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[2’−11C]5−フルオロ−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[18F]5−フルオロ−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[2−11C]5−クロロ−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[2’−11C]5−クロロ−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[34mCl]5−クロロ−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[2−11C]5−ブロモ−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[2’−11C]5−ブロモ−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[76Br]5−ブロモ−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[2−11C]5−ヨード−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[2’−11C]5−ヨード−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
[123I]5−ヨード−6−(1−(2−オキソイミダゾリジニル)メチル]ウラシル、
が挙げられる。
本発明では、上記の放射性ウラシル化合物又はその塩から、画像診断剤を調製することができる。本明細書において「画像診断剤」とは、上記の放射性ウラシル化合物又はその塩を、生体内への投与に適した形態で含む処方物であると定義することができる。この画像診断剤は、非経口的に、即ち注射によって投与することが好ましく、水溶液であることがより好ましい。かかる組成物は適宜、pH調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。
図1には、本実施形態に係る抗腫瘍効果予測装置10のブロック図を示す。抗腫瘍効果予測装置10は、集積情報取得部101と、データ抽出部102と、抗腫瘍効果判定部103と、判定結果出力部104とを有する。核医学画像撮像装置20は、撮像部201と、放射能集積情報データベース202とを有する。
撮像部201は、被検体から放出された放射線を検出することにより腫瘍を有する被検体を撮影し、公知の画像処理を行って撮像結果を核医学画像として得る。そして、核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値TR、及び、核医学画像中の正常領域の放射能集積値NRを位置情報PIと関連付けて被験体ごとに取得する。「腫瘍領域」とは、被検体の有する腫瘍から放射された放射線に基づき撮像された領域である。「正常領域」とは、被検体の腫瘍以外の健常部位から放射された放射線に基づき撮像された領域である。撮像領域を制限できる観点から、正常領域は、腫瘍の周辺領域がより好ましく、例えば、筋肉や皮膚などの領域が挙げられる。
6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル トリフルオロ酢酸塩は、特許文献1の参考例1に従い合成した。[123I]ヨウ化アンモニウム(1173MBq)2.0mLに1.0mL/L水酸化ナトリウム8μLを加え、空気気流下110℃で溶媒を留去した。酢酸の0.2mol/Lアセトン溶液20μLとN−クロロこはく酸イミドの0.29μg/μLアセトン溶液150μLを混合して反応器に添加した。室温で10分間静置したのち,アルゴン気流により溶媒を留去した。ここに、合成した6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル トリフルオロ酢酸塩の2.3μg/μL溶液(水:アセトニトリル=1:3)150μLを加え、50℃で35分間加熱した。室温に冷却後、アルゴン気流下溶媒を留去し、20mmol/L塩酸0.8mLを反応器に加え、十分に撹拌した。5分間静置したのち、溶液をシリンジで採取し、下記条件のHPLCに付すことで、トリフルオロ酢酸塩から塩酸塩への塩交換を行い、[123I]5−ヨード−6−(1−(2−イミノイミダゾリジニル)メチル)ウラシル 塩酸塩(以下、単に「[123I]IIMU」という。)を放射化学的収率10.9%、放射化学的純度99%以上で得た。得られた溶液にメイロン−P(大塚製薬工場)90μLを加え投与液とした。
逆相HPLCの条件は、以下のとおりである。また,生成物の放射化学的純度はTLCにより測定した。
<逆相HPLC条件>
カラム:Develosil PRAQUEOUS、10mmI.D.×250mm(野村化学株式会社製)
検出器:紫外可視吸光光度計(検出波長:284nm)及び放射線検出器 (raytest社 STEFFI型)
溶出液:0.01mol/LHCl−生理食塩液
保持時間:47分
流速:4.0mL/分
<TLC条件>
TLCプレート:Silica Gel 60 F254(製品名、メルク社製)
展開相:クロロホルム/メタノール/水=4/4/1
検出器:Rita Star(製品名、raytest社製)
BALB/c‐nu/nuマウス(雌性、5週齢、日本クレア社より購入)の右肩部に、ヒト大腸癌由来細胞であるHCT116、WiDr及びDLD−1(American Type Culture Collectionから購入)の各細胞株を2.0×106個/匹ずつ移植した。各細胞株移植15日後に、製造例1で製造した[123I]IIMUの投与液(667kBq、0.1mL)を静脈内投与した(n=3)。投与30分後にイソフルランガス麻酔下にて採血しながら放血屠殺し、臓器を摘出後に重量と放射能を測定した。統計解析にはone‐way ANOVAの後、Tukey法による多重比較を用いた。結果を表1に示す。データは%ID/gの平均値±標準誤差で示した。
実施例1と同様に、BALB/c−nu/nuマウスの右肩部に、HCT116、WiDr及びDLD−1を移植し、各細胞株移植11日目より、カペシタビン(Santa Cruz Biotechnology)の生理食塩水溶液を13.5mg/0.1mL/日/匹ずつ約2週間反復経口投与し、初回投与時を1日目として、初回投与後、4、8、11、15、18日に腫瘍径を測定した(n=7〜10)。コントロール群は未処置の担がんマウスを使用した。統計解析にはtwo−way ANOVAの後、Tukey法による多重比較を用いた。結果を図4に示す。
実施例1、2において移植に使用したHCT116、WiDr及びDLD−1の各細胞株について、ヒトチミジンホスホリラーゼ特異抗体(Alpha Diagnostic International)を用いたウエスタンブロッティング法により、各細胞株のチミジンホスホリラーゼ(TP)発現量を評価した。結果を図5に示す。HCT116細胞株のみrecombinant TP(rTP、R&D Systems)と同じ位置にバンドが確認され、HCT116はWiDr及びDLD−1よりTPを多く発現していることが示された。
実施例1、2において移植に使用したHCT116、WiDr及びDLD−1の各細胞株を96ウェルプレートに0.1mL/wellの培地を用いて播種し,39μmol/Lから20μmol/Lの5’−DFUR(Santa Cruz Biotechnology)の0.01mol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)溶液0.011mLを添加した。コントロール群には、5’−DFURに代えて0.01mol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)0.011mLを添加した。48時間培養後、WST assayで細胞の生存率を評価した。
チミジンホスホリラーゼsiRNA(TP siRNA)は日本バイオサービスに委託合成した。配列は5’−AUAGACUCCAGCUUAUCCAAGGUGCTT−3’(センス、配列番号1)、5’−GCACCUUGGAUAAGCUGGAGUCUAUTT−3’(アンチセンス、配列番号2)とした。HCT116にLipofectamine RNAiMAX(登録商標、Life technologies)を用いてTP siRNAを導入した。また、コントロールとして、negative siRNA(Ambion社製)を用いた。
実施例1、2において移植に使用したHCT116又はDLD−1に、製造例1で製造した[123I]IIMUの投与液(164kBq、0.026mL)を添加した。
細胞内取込実験では,[123I]IIMUを添加後30分、1時間、2時間で細胞をそれぞれ回収した。細胞内保持実験では1時間取込を行った後、[123I]IIMUを含まない培地に交換し、交換後30分、1時間、2時間で細胞をそれぞれ回収した。コントロール群は[123I]IIMU添加後1時間で回収した細胞とした。細胞を回収後、放射能をオートウェル・ガンマシステム(日立アロカメディカル株式会社製、ARC−7001)を用いて測定した。放射能を測定後、回収した細胞を−20℃で凍結保存した。凍結保存から2週間以内に、細胞の総タンパク量をバイオ・ラッドプロテインアッセイキットII(Bio‐rad Laboratories)を用いて測定した。統計解析にはStudent’s t testを用いた。
BALB/c nu/nuマウス(雄性、8週齢、日本クレア社より購入)7匹に、高濃度マトリゲル基底膜マトリックス フェノールレッドフリー(日本BD)を用いて、右肩背側皮下にHCT116細胞株(American Type Culture Collectionから購入)、左肩背側皮下にDLD−1細胞株(American Type Culture Collectionから購入)を2×106 cells/(50μLFBS−細胞培養液体培地+50μLBD高濃度マトリゲル)ずつ、それぞれ移植した。
細胞株の移植12日後に、製造例1の方法に準じて調製した[123I]IIMUの生理食塩液溶液(25MBq/0.1mL)をイソフルラン麻酔下で尾静脈より単回急速投与した。投与後30、45、3時間時点のSPECT/CT画像を撮像した。SPECT/CT撮像は、Inveon SPECT・CT(シーメンス社製)を用いて行った。試験数(n)及び収集条件を以下に示す。
[試験数]投与後30分:n=3(マウスA、B、C)、投与後45分:n=1(マウスD)、投与後3時間:n=3(マウスE、F、G)
[収集条件]シングルピンホールコリメータ2.0mm、有効視野中心とcollimatorの距離を35mmに設定。30分収集(180°回転、30step、収集マトリックス:68×68)。
図10、11で示すように、実施例2においてカペシタビンにより増殖が優位に抑制されたHCT116細胞株由来の腫瘍は、描出されたのに対し、カぺシタビンにより増殖がほとんど抑制されなかったDLD−1細胞株由来の腫瘍は、描出されなかった。
20 核医学画像撮像装置
101 集積情報取得部
102 データ抽出部
103 抗腫瘍効果判定部
104 判定結果出力部
201 撮像部
202 集積情報データベース
PI 位置情報
TI 放射能集積情報
TR 腫瘍領域の放射能集積値
NR 正常領域の放射能集積値
Claims (6)
- 下記一般式(1)
該放射性ウラシル化合物又はその塩を投与した被検体内における腫瘍への放射能集積に基づき、カペシタビン又はその活性体が前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を示すか否かを判定するために用いられる、画像診断剤。 - 該放射性ウラシル化合物又はその塩を投与した被検体内において腫瘍に放射能集積が認められた場合に、カペシタビン又はその活性体を前記被検体内に投与することを決定するために用いられる、請求項1に記載の画像診断剤。
- 前記放射性ウラシル化合物は、前記一般式(1)中、前記ハロゲン原子が123Iであり、前記RがNHである、請求項1に記載の画像診断剤。
- 下記一般式(1)
前記集積情報取得部が取得した前記放射能集積情報から、前記核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値、及び、前記核医学画像中の正常領域の放射能集積値をそれぞれ抽出するデータ抽出部と、
前記データ抽出部が抽出した前記正常領域の前記放射能集積値に対して、前記腫瘍領域の前記放射能集積値が相対的に高いとき、カペシタビン又はその活性体が前記被検体の有する前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を発揮すると判定する判定部と、
を有する、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果予測装置。 - コンピュータが、下記一般式(1)
取得した前記放射能集積情報から、コンピュータが、前記核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値、及び、前記核医学画像中の正常領域の放射能集積値をそれぞれ抽出するステップと、
抽出した前記正常領域の前記放射能集積値に対して、前記腫瘍領域の前記放射能集積値が相対的に高いとき、コンピュータが、カペシタビン又はその活性体が前記被検体の有する前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を発揮すると判定するステップと、
を含む、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果予測方法。 - 下記一般式(1)
前記集積情報取得手段により取得した前記放射能集積情報から、前記核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値、及び、前記核医学画像中の正常領域の放射能集積値をそれぞれ抽出する抽出手段と、
前記抽出手段により抽出した前記被検体の正常領域の前記放射能集積値に対して、前記腫瘍領域の前記放射能集積値が相対的に高いとき、カペシタビン又はその活性体が前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を発揮すると判定する判定手段と、
をコンピュータに実行させる、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果予測プログラム。
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US11534119B2 (en) | 2019-10-31 | 2022-12-27 | Canon Medical Systems Corporation | Analysis apparatus and analysis program |
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JP2009062287A (ja) * | 2007-09-04 | 2009-03-26 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ウラシル化合物又はその塩、これらを有効成分として含有するイメージング剤、およびこれらを有効成分として含有する腫瘍診断をするためのイメージング剤 |
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2014
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