JP2015044803A - 画像診断剤、抗腫瘍効果予測装置、抗腫瘍剤効果予測方法及び抗腫瘍効果予測プログラム - Google Patents

Abstract

【課題】腫瘍を有する被検体に対するカペシタビンの抗腫瘍効果を予測する診断剤の提供。【解決手段】式（１）で表される放射性ウラシル化合物又はその塩を含有し、該放射性ウラシル化合物又はその塩の投与した被検体内における腫瘍への放射能集積に基づき、カペシタビン又はその活性体が前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を示すか否かを判定する画像診断剤。［Ｘはハロゲン原子；ＲはＯ又はＮＨ；前記ハロゲン原子が放射性ハロゲン原子であるか、又は、２位若しくは２’位の炭素原子が１１Ｃ］【選択図】なし

Description

本発明は、放射性ウラシル化合物又はその塩を含有する画像診断剤、抗腫瘍効果予測装置、抗腫瘍剤効果予測方法及び抗腫瘍効果予測プログラムに関する。

カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）は，抗悪性腫瘍活性を有するフルオロシチジン誘導体である。カペシタビンは、経口投与され、腸管から吸収された後、３段階の代謝を受ける。第１段階は、肝臓のカルボキシルエステラーゼによる５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）への変換であり、第２段階は、正常組織や腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼによる５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）への変換であり、第３段階が、チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）による５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）への変換である。そして、５−ＦＵにより抗腫瘍効果が発揮される。

ＴＰは、癌組織で高発現していることが知られており、非特許文献１には、後ろ向き研究の結果、転移性乳癌中のＴＰの発現と、カペシタビンの治療効果の感受性との相関があったことが報告されている。

また、特許文献１には、ＴＰ阻害活性を有し、腫瘍特異的に集積する放射性ウラシル化合物が記載されている。

特開２００９−６２２８７号公報

Ｃ．Ａｎｄｒｅｅｔｔａ ｅｔ ａｌ、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０、２６５−２７１

しかしながら、生体内の腫瘍に対するカペシタビンの抗腫瘍効果を予測できる技術は知られていない。

本発明者らは、特定の構造を有する放射性ウラシル化合物の腫瘍への放射能集積と、カペシタビンの抗腫瘍効果との間に相関関係があることを新たに知見し、本発明を完成させた。

本発明の一側面は、下記一般式（１）

〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＲはＯ又はＮＨを示し、前記ハロゲン原子が放射性ハロゲン原子であるか、２位若しくは２’位の炭素原子が^１１Ｃである。〕で表される放射性ウラシル化合物又はその塩を含有し、
該放射性ウラシル化合物又はその塩を投与した被検体内における腫瘍への放射能集積に基づき、カペシタビン又はその活性体が前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を示すか否かを判定するために用いられる、画像診断剤を提供するものである。

また、本発明の他の側面は、上記の放射性ウラシル化合物又はその塩が投与された、腫瘍を有する被検体の核医学画像により得られる放射能集積情報を、前記核医学画像を撮像した核医学画像撮像装置から取得する集積情報取得部と、前記集積情報取得部が取得した前記放射能集積情報から、前記核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値、及び、前記核医学画像中の正常領域の放射能集積値をそれぞれ抽出するデータ抽出部と、前記データ抽出部が抽出した前記正常領域における前記放射能集積値に対して、前記腫瘍領域の前記放射能集積値が相対的に高いとき、カペシタビン又はその活性体が前記被検体の有する前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を発揮すると判定する判定部と、を有する、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果予測装置を提供するものである。

また、本発明の他の側面は、上記の放射性ウラシル化合物又はその塩が投与された、腫瘍を有する被検体の核医学画像により得られる放射能集積情報を、前記核医学画像を撮像した核医学画像撮像装置から取得するステップと、取得した前記放射能集積情報から、前記核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値、及び、前記核医学画像中の正常領域の放射能集積値をそれぞれ抽出するステップと、抽出した前記正常領域の前記放射能集積値に対して、前記腫瘍領域の前記放射能集積値が相対的に高いとき、カペシタビン又はその活性体が前記被検体の有する前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を発揮すると判定するステップと、を含む、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果予測方法を提供するものである。この方法は、コンピュータを用いて実行させることができる。

さらに、本発明の他の側面は、上記の放射性ウラシル化合物又はその塩が投与された、腫瘍を有する被検体の核医学画像により得られる放射能集積情報を、前記核医学画像を撮像した核医学画像撮像装置から取得する集積情報取得手段と、前記集積情報取得手段により取得した前記放射能集積情報から、前記核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値、及び、前記核医学画像中の正常領域の放射能集積値をそれぞれ抽出する抽出手段と、前記抽出手段により抽出した前記被検体の正常領域の前記放射能集積値に対して、前記腫瘍領域の前記放射能集積値が相対的に高いとき、カペシタビン又はその活性体が前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を発揮すると判定する判定手段と、をコンピュータに実行させる、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果予測プログラムを提供するものである。

本発明によれば、腫瘍に対するカペシタビン又はその活性体の抗腫瘍効果を予測することができるため、これら抗腫瘍剤の薬効が発揮できる腫瘍患者にのみ当該抗腫瘍剤を投与することが可能となり、治療における患者への過剰な負担を軽減できるとともに、無駄な医療費を削減することができる。

実施の形態に係る抗腫瘍効果予測装置のブロック図を示す図である。 実施の形態に係る抗腫瘍効果予測方法のフローチャートを示す図である。 放射能集積情報データベースのデータ構造図の一例を示す図である。 カペシタビンによる担がんマウスの腫瘍増殖抑制効果を示す図である。 ヒト大腸癌由来細胞中のチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）発現量の評価結果を示す図である。 ５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’-ＤＦＵＲ）による腫瘍細胞株の増殖に対する抑制効果の評価結果を示す図である。 チミジンホスホリラーゼｓｉＲＮＡ（ＴＰ ｓｉＲＮＡ）を導入したＨＣＴ１１６細胞を用いた評価結果を示す図である。（ａ）がＴＰ ｓｉＲＮＡを導入したＨＣＴ１１６細胞のＴＰ発現量の結果を示す図である。（ｂ）がＴＰ ｓｉＲＮＡを導入したＨＣＴ１１６細胞に対する５’-ＤＦＵＲによる細胞増殖抑制効果の結果を示す図である。 ［^１２３Ｉ］５−ヨード−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル（［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵ）の細胞内取り込みと細胞内保持の評価結果を示す図である。（ａ）は［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの経時的な細胞への取込を示す。（ｂ）は［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの細胞内保持を示す。 ［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵ投与後３０分及び４５分のマウスＳＰＥＣＴ画像である。（ａ）が投与後３０分の冠状断画像であり、（ｂ）が投与後３０分の横断画像であり、（ｃ）が投与後４５分の冠状断画像であり、（ｄ）が投与後４５分の横断画像である。 ［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵ投与後３０分のマウスのＳＰＥＣＴ画像、及び、当該マウスから摘出した腫瘍の大きさを示す。（ａ）、（ｄ）が冠状断画像であり、（ｂ）、（ｅ）が横断画像であり、（ｃ）、（ｆ）がマウスから摘出した腫瘍の写真である。（ｃ）、（ｆ）中、左がＨＣＴ１１６細胞株由来の腫瘍の写真であり、右がＤＬＤ−１細胞株由来の腫瘍の写真である。 ［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵ投与後３時間のマウスのＳＰＥＣＴ画像、及び、摘出した腫瘍の大きさを示す。（ａ）、（ｄ）、（ｇ）が冠状断画像であり、（ｂ）、（ｅ）、（ｈ）が横断画像であり、（ｃ）、（ｆ）、（ｉ）がマウスから摘出した腫瘍の写真である。（ｃ）、（ｆ）、（ｉ）中、左がＨＣＴ１１６細胞由来の腫瘍の写真であり、右がＤＬＤ−１細胞由来の腫瘍の写真である。 マウスから摘出した腫瘍切片のＨＥ染色画像及びＴＰ免疫染色画像を示す。（ａ）がＨＣＴ１１６細胞株由来腫瘍切片のＴＰ免疫染色画像であり、（ｂ）がＨＣＴ１１６細胞株由来腫瘍切片のＨＥ染色画像であり、（ｃ）がＤＬＤ−１細胞株由来腫瘍切片のＴＰ免疫染色画像であり、（ｄ）がＤＬＤ−１細胞株由来腫瘍切片のＨＥ染色画像である。 マウスから摘出した腫瘍切片のＨＥ染色画像及びＴＰ免疫染色画像の拡大図を示す。（ａ）がＨＣＴ１１６細胞株由来腫瘍切片のＴＰ免疫染色画像であり、（ｂ）がＨＣＴ１１６細胞株由来腫瘍切片のＨＥ染色画像であり、（ｃ）がＤＬＤ−１細胞株由来腫瘍切片のＴＰ免疫染色画像であり、（ｄ）がＤＬＤ−１細胞株由来腫瘍切片のＨＥ染色画像である。

（放射性ウラシル化合物又はその塩）
本発明における放射性ウラシル化合物は、上記一般式（１）で表される化合物を、放射性同位元素で標識したものである。この放射性同位元素は、半減期の短いＰＥＴ（ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）用核種又はＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）用核種である。ＰＥＴ用核種としては、^１１Ｃ（半減期２０分）、^１８Ｆ（半減期１０９分）、^３４ｍＣｌ（半減期３３分）、^７６Ｂｒ（半減期１６時間）、^１２４Ｉ（半減期４．２日）が挙げられる。また、ＳＰＥＣＴ用核種としては、^１２３Ｉ（半減期１３時間）が挙げられる。

本発明の放射性ウラシル化合物において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。このハロゲン原子は、放射性ハロゲン原子であってもよい。放射性ハロゲン原子としては、^１８Ｆ、^３４ｍＣｌ、^７６Ｂｒ、^１２３Ｉ又は^１２４Ｉが挙げられる。一般式（１）中、Ｘが放射性ハロゲン原子であるとき、ＲはＮＨであることが好ましい。

本発明の放射性ウラシル化合物は、一般式（１）中、２位又は２’位の炭素原子が^１１Ｃであってもよい。２位の炭素が^１１Ｃであるとき、一般式（１）中、ＲはＮＨであることが好ましく、２’位の炭素が^１１Ｃであるとき、一般式（１）中、ＲはＯであることが好ましい。

具体的には、本発明における放射性ウラシル化合物としては、
［２−^１１Ｃ］５−フルオロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［２’−^１１Ｃ］５−フルオロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［^１８Ｆ］５−フルオロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［２−^１１Ｃ］５−クロロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［２’−^１１Ｃ］５−クロロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［^３４ｍＣｌ］５−クロロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［２−^１１Ｃ］５−ブロモ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［２’−^１１Ｃ］５−ブロモ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［^７６Ｂｒ］５−ブロモ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［２−^１１Ｃ］５−ヨード−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［２’−^１１Ｃ］５−ヨード−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［^１２３Ｉ］５−ヨード−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、
［２−^１１Ｃ］５−フルオロ−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［２’−^１１Ｃ］５−フルオロ−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［^１８Ｆ］５−フルオロ−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［２−^１１Ｃ］５−クロロ−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［２’−^１１Ｃ］５−クロロ−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［^３４ｍＣｌ］５−クロロ−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［２−^１１Ｃ］５−ブロモ−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［２’−^１１Ｃ］５−ブロモ−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［^７６Ｂｒ］５−ブロモ−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［２−^１１Ｃ］５−ヨード−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［２’−^１１Ｃ］５−ヨード−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
［^１２３Ｉ］５−ヨード−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシル、
が挙げられる。

本発明における放射性ウラシル化合物として、好ましくは、［^１２３Ｉ］５−ヨード−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、［^１８Ｆ］５−フルオロ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、［２−^１１Ｃ］５−ブロモ−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル、［２’−^１１Ｃ］５−ブロモ−６−（１−（２−オキソイミダゾリジニル）メチル］ウラシルであり、［^１２３Ｉ］５−ヨード−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル（［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵ；一般式（１）中、ハロゲン原子が^１２３Ｉであり、Ｒ^２がＮＨである化合物）がより好ましい。

本発明の放射性ウラシル化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限はなく、薬学的に許容される酸を作用させた酸付加塩が好ましい。例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が例示でき、塩酸塩が好ましい。

本発明における放射性ウラシル化合物及びその塩は、対応する標識前駆体から、公知の放射性ハロゲン化反応又は¹¹Ｃ標識反応を用いて合成することができる。標識前駆体の合成法、及び、放射性ハロゲン化反応又は¹¹Ｃ標識反応は、例えば、特許文献１記載の方法を用いることができる。一例として、一般式（１）中、前記ハロゲン原子が放射性ハロゲン原子であり、ＲがＮＨである化合物は、６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチルウラシル又はその塩を標識前駆体とし、放射性ハロゲン化剤を使用した求電子置換反応による放射性ハロゲン化を実行することで合成することができる。

（画像診断剤）
本発明では、上記の放射性ウラシル化合物又はその塩から、画像診断剤を調製することができる。本明細書において「画像診断剤」とは、上記の放射性ウラシル化合物又はその塩を、生体内への投与に適した形態で含む処方物であると定義することができる。この画像診断剤は、非経口的に、即ち注射によって投与することが好ましく、水溶液であることがより好ましい。かかる組成物は適宜、ｐＨ調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。

本発明に係る画像診断剤は、被検体の体内に導入すると、上記の放射性ウラシル化合物がチミジンホスホリラーゼの分布の高い領域に集積する。そのため、放射能検出器、シングルフォトン断層撮影スキャナー、陽電子放射断層撮影スキャナー、オートラジオグラフィー等を用いて生物体外から非侵襲的に放射線を検出し、画像化して、腫瘍を検出することができる。したがって、本発明の画像診断剤は、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤やシングルフォトン断層撮影用の画像診断剤の用途に用いることができる。例えば、^１８Ｆ、^３４ｍＣｌ、^７６Ｂｒ、^１２４Ｉ、^１１Ｃ等の陽電子放出核種を用いた場合は、ポジトロン放出断層撮影用の画像診断剤として用いることができ、^１２３Ｉを用いた場合は、シングルフォトン断層撮影用の画像診断剤として用いることができる。

本発明に係る画像診断剤は、カペシタビン、又は、その活性体の抗腫瘍効果予測判定に使用することができる。本明細書においてカペシタビンの活性体は、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）、及び、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（ドキシフルリジン、５’−ＤＦＵＲ）を含むものである。カペシタビンの商品名は「ゼロータ」（登録商標）であり、ドキフルリジンの商品名は「フルツロン」（登録商標）であり、いずれも中外製薬（株）より販売されている。

本発明の放射性ウラシル化合物又はその塩を含有する画像診断剤は、腫瘍を有する被検体に投与するために用いられる。本明細書でいう「腫瘍」には、良性腫瘍及び悪性腫瘍の何れも含まれるが、好ましい態様において悪性腫瘍を意味する。悪性腫瘍には、上皮組織由来の悪性腫瘍である癌腫、及び非上皮性組織由来の悪性腫瘍である肉腫が含まれる。具体的には、食道、乳房、肺、肝臓、胃、大腸、膵臓、子宮、腎臓、精巣、卵巣、甲状腺、副甲状腺、皮膚、リンパ系統などの位置にできる悪性腫瘍が挙げられる。本明細書でいう「被検体」とは、ヒトを始めとする哺乳類であることが好ましい。

本発明の放射性ウラシル化合物又はその塩を含有する画像診断剤を投与した被検体は、ＰＥＴ（ポジトロン断層撮影装置）やＳＰＥＣＴ（シングルフォトン断層撮影装置）などの核医学画像撮像装置（図１の２０）を用いて撮像される。その結果、得られる核医学画像を用いることにより、被検体の有する腫瘍に対しカペシタビン又はその活性体が抗腫瘍効果を発揮するか否かを予測することができる。この予測判定は、医師が経験に基づいて実行してもよいし、後述する本発明の抗腫瘍効果予測装置、抗腫瘍効果予測方法、及び抗腫瘍効果予測プログラムを使用して実行してもよい。

（抗腫瘍効果予測装置、抗腫瘍効果予測方法及び抗腫瘍効果予測プログラム）
図１には、本実施形態に係る抗腫瘍効果予測装置１０のブロック図を示す。抗腫瘍効果予測装置１０は、集積情報取得部１０１と、データ抽出部１０２と、抗腫瘍効果判定部１０３と、判定結果出力部１０４とを有する。核医学画像撮像装置２０は、撮像部２０１と、放射能集積情報データベース２０２とを有する。

まず、核医学画像撮像装置２０の構造について説明する。
撮像部２０１は、被検体から放出された放射線を検出することにより腫瘍を有する被検体を撮影し、公知の画像処理を行って撮像結果を核医学画像として得る。そして、核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値ＴＲ、及び、核医学画像中の正常領域の放射能集積値ＮＲを位置情報ＰＩと関連付けて被験体ごとに取得する。「腫瘍領域」とは、被検体の有する腫瘍から放射された放射線に基づき撮像された領域である。「正常領域」とは、被検体の腫瘍以外の健常部位から放射された放射線に基づき撮像された領域である。撮像領域を制限できる観点から、正常領域は、腫瘍の周辺領域がより好ましく、例えば、筋肉や皮膚などの領域が挙げられる。

腫瘍領域の放射能集積値ＴＲ及び正常領域の放射能集積値ＮＲの取得方法は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。例えば、ユーザーが、核医学画像中手動で定義した正常領域及び腫瘍領域に基づいて計算された放射能集積値を放射能集積値ＮＲ，ＴＲとしてもよい。また、解剖学的な位置情報に基づいて、核医学画像から正常領域及び腫瘍領域を選択し、各領域の放射能集積値を計算するようコンピュータにプログラミングし、これを放射能集積値ＮＲ、ＴＲとして取得してもよい。位置情報は、撮像前に撮影された［^１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース等の腫瘍特異的集積を示す放射性薬剤を用いたＰＥＴ画像、又は、撮像前若しくは撮像と同時にＣＴ（断層撮影装置）やＭＲＩ（磁気共鳴画像置）等から取得することができる。

このようにして取得された放射能集積値ＴＲ，ＮＲは、放射能集積情報ＴＩとして、被検体ごとに集積情報データベース２０２に記憶される。図３には集積情報データベース２０２のデータ構造図の一例を示す。図３には、被検者の筋肉又は皮膚を胸部、腹部、脚部、頭部などに分類して、それぞれの領域における放射能集積値を放射能集積値ＮＲとして記憶させる例を示す。しかし、正常領域の放射能集積値ＮＲは、これに限定されず、心臓、肺、肝臓、腎臓などの臓器ごとの放射能集積値であってもよい。また、図３には、腫瘍領域の放射能集積値ＴＲが被験者ごとに一のデータとして示されている。しかし、腫瘍領域の放射能集積値ＴＲは、これに限定されず、一の腫瘍領域を複数の領域に分けた小領域ごとの放射能集積値であってもよい。この場合、腫瘍の各小領域の放射能集積値ＴＲを各小領域の面積値と対応づけて記憶されてもよい。また、腫瘍領域が転移等により被検体の体内に複数個点在している場合には、各腫瘍領域の放射能集積値ＴＲを解剖学的な位置情報とともに記憶してもよい。なお、この放射能集積情報ＴＩは、ＤＩＣＯＭ形式等の、コンピュータで読み取り可能な形式で記憶されている。

つづいて、抗腫瘍効果予測装置１０の構造について説明する。

集積情報取得部１０１は、抗腫瘍効果の有無を予測する被検体の放射能集積情報ＴＩを核医学画像撮像装置２０内の集積情報データベース２０２から取得し、データ抽出部１０２に送出する。放射能集積情報ＴＩは、ネットワークを通じて取得されてもよいし、コンピュータで読み取り可能な記録媒体に格納された状態で取得したものを、コンピュータシステムに備え付けられた読取装置により読み込むといった方法で取得されてもよい。ネットワークは、抗腫瘍効果予測装置１０及び核医学画像撮像装置２０を銅線や光ファイバーなどのケーブルや赤外線、電波など何らかの手段でつなぎ、データのやりとりができるようにするものであればよい。例えば、ＬＡＮ（Ｌｏｃａｌ Ａｒｅａ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、無線ＬＡＮ、ＷＡＮ（Ｗｉｄｅ Ａｒｅａ Ｎｅｔｗｏｒｋ）、イントラネット、複数のＬＡＮやＷＡＮをつないだ地球規模のインターネット等である。また、コンピュータで読み取り可能な記録媒体は、ハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ等といったものが挙げられる。

データ抽出部１０２は、集積情報取得部１０１から放射能集積情報ＴＩを受け付け、腫瘍領域の放射能集積値ＴＲ、及び、正常領域の放射能集積値ＮＲをそれぞれ抽出する。データ抽出部１０２は、放射能集積情報ＴＩから、一の放射能集積値ＴＲ，ＮＲを抽出してもよいし、複数の放射能集積値ＴＲ，ＮＲを抽出してもよい。抽出される正常領域の放射能集積値ＮＲは、上記放射性ウラシル化合物の集積が相対的に高い領域を除く領域であることが好ましく、例えば、肝臓及び腎臓を除く領域であることが好ましい。データ抽出部１０２は、抽出した腫瘍領域の放射能集積値ＴＲ、及び、正常領域の放射能集積値ＮＲを抗腫瘍効果判定部１０３に送出する。

抗腫瘍効果判定部１０３は、データ抽出部１０２から受け付けた正常領域の放射能集積値ＮＲと、腫瘍領域の放射能集積値ＴＲとを比較し、正常領域の放射能集積値ＮＲに比べて腫瘍領域の放射能集積値ＴＲが相対的に高いか否かを判断する。

抗腫瘍効果判定部１０３は、腫瘍領域の放射能集積値ＴＲが相対的に高いと判断した場合、カペシタビン又はその活性体がこの被検体に対し抗腫瘍効果を発揮すると判定する。一方、正常領域の放射能集積値ＮＲと腫瘍領域の放射能集積値ＴＲとが同等、あるいは、正常領域の放射能集積値ＮＲが腫瘍領域の放射能集積値ＴＲよりも低いと判断した場合は、カペシタビン又はその活性体がこの被検体に対し抗腫瘍効果を発揮しないと判定する。

抗腫瘍効果判定部１０３における判定は、腫瘍領域の放射能集積値ＴＲが正常領域の放射能集積値ＮＲに対して有意に高いか否かを判断できるものであれば、特に限定されず、公知の方法を使用することができる。例えば、ｔ検定などの公知の有意差検定法等の統計学的手法により、放射能集積値ＴＲと放射能集積値ＮＲとの比較を行うことができる。また、正常領域の放射能集積値ＮＲと、腫瘍領域の放射能集積値ＴＲとの比をとり、この比が所定のしきい値より高いとき、「腫瘍領域の放射能集積値ＴＲが相対的に高い」と判定してもよい。この場合において、しきい値は、例えば、一定数の症例から算出し、あらかじめ抗腫瘍効果判定部１０３内に記憶させておけばよい。

判定結果出力部１０４は、抗腫瘍効果判定部１０３の判定結果を抗腫瘍効果予測装置１０から出力する。判定結果出力部１０４は、モニタに表示させる表示部であってもよいし、紙等に印刷出力するプリンタであってもよいし、ネットワークを介して他のコンピュータにデータ送信する送信部であってもよい。

つづいて、上記抗腫瘍効果予測装置１０を用いた本発明の抗腫瘍効果予測方法の一例について、図２を用いつつ説明する。

まず、核医学画像撮像装置２０内の集積情報データベース２０２から、判定対象となる被検体の放射能集積情報ＴＩを取得する（Ｓ０１）。

次いで、放射能集積情報ＴＩから、腫瘍領域の放射能集積値ＴＲ及び正常領域の放射能集積値ＮＲを、それぞれ少なくとも一以上抽出する（Ｓ０２）。

次いで、放射能集積値ＮＲと、放射能集積値ＴＲとを比較し（Ｓ０３）、正常領域の放射能集積値ＮＲに比べて腫瘍領域の放射能集積値ＴＲが相対的に高いか否かを判断する（Ｓ０４）。腫瘍領域の放射能集積値ＴＲが相対的に高いと判断した場合（Ｓ０４Ｙ）、カペシタビン又はその活性体がこの被検体に対し抗腫瘍効果を発揮する（「カペシタビンによる抗腫瘍効果がある」）と判定し（Ｓ０５）、判定結果を出力する（Ｓ０６）。一方、正常領域の放射能集積値ＮＲと腫瘍領域の放射能集積値ＴＲとが同等、あるいは、腫瘍領域の放射能集積値ＴＲが相対的に低いと判断した場合は（Ｓ０４Ｎ）、カペシタビン又はその活性体がこの被検体に対し抗腫瘍効果を発揮しない（「カペシタビンによる抗腫瘍効果がない」）と判定し（Ｓ０７）、判定結果を出力する（Ｓ０８）。

Ｓ０２において複数の放射能集積値ＮＲ、及び／又は、複数の放射能集積値ＴＲを抽出した場合、複数の放射能集積値ＮＲ，ＴＲからそれぞれの平均値を算出し、得られた平均値を比較判断に用いてもよい。平均値を算出する際には、各腫瘍領域又は各正常領域の面積値を重みにつけてもよい。

また、Ｓ０２において、複数の放射能集積値ＮＲ、及び／又は、複数の放射能集積値ＴＲを抽出した場合は、抽出した放射能集積値ＮＲと放射能集積値ＴＲとのすべての比較が完了するまでＳ０２〜Ｓ０４のステップを繰り返してもよい。この場合、複数の放射能集積値ＮＲと、複数の放射能集積値ＴＲとを各々比較し、個々の判断結果にフラグを立てて抗腫瘍効果判定部１０３内に一時的に記憶させる。そして、図示しないカウンタが、比較判断が完了した放射能集積値ＮＲと放射能集積値ＴＲとの組み合わせを記録する。すべての放射能集積値ＮＲと放射能集積値ＴＲとの比較が完了した後、記憶された判断結果の半数以上が「腫瘍領域の放射能集積が相対的に高い」という結果であった場合（Ｓ０４Ｙ）、対象被検体の腫瘍は「カペシタビンによる抗腫瘍効果がある」と判定する（Ｓ０５）。一方、「腫瘍領域の放射能集積値ＴＲが相対的に高い」という判断結果が半数未満であった場合（Ｓ０４Ｎ）、対象被検体の腫瘍は「カペシタビンによる抗腫瘍効果がない」と判定する（Ｓ０５）。

Ｓ０６において「カペシタビンによる抗腫瘍効果がある」という結果が出力された場合、判定対象の被検体にカペシタビン又はその活性体を投与して、腫瘍の治療を行う。一方、Ｓ０８において「カペシタビンによる抗腫瘍効果がない」と判定された場合、判定対象の被検体にはカペシタビンを投与せず、他の方法で腫瘍の治療を行う。

このように本発明の抗腫瘍効果予測装置１０、抗腫瘍効果予測方法及び抗腫瘍効果予測プログラムによれば、腫瘍を有する被検体に対し、カペシタビン等の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を予測することができる。そのため、カペシタビン等の薬効が発揮できる被検体にのみカペシタビンを投与することが可能となり、治療における被検体への過剰な負担を軽減できるとともに、医療費を削減することができる。なお、本明細書において、「抗腫瘍効果」とは、抗癌剤の投与により、投与前に比べて腫瘍が縮小するものであればよい。

なお、上記説明した抗腫瘍効果予測装置１０は、コンピュータプログラムを読み取って対応するデータ処理を実行できるように、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）、Ｉ／Ｆ（Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）ユニット、等の汎用デバイスで構築されたハードウェア、所定のデータ処理を実行するように構築された専用の論理回路、これらの組み合わせ、等として実施することができる。

また、抗腫瘍効果予測装置１０に各種データを記憶させることは、抗腫瘍効果予測装置１０に固定されているＨＤＤ（Ｈａｒｄ Ｄｉｓｃ Ｄｒｉｖｅ）等の情報記憶媒体にＣＰＵが各種データを格納すること、抗腫瘍効果予測装置１０に交換自在に装填されているＣＤ−Ｒ（Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｉｓｃ−Ｒｅｃｏｒｄａｂｌｅ）等の情報記憶媒体にＣＰＵがＣＤドライブで各種データを格納すること、等でよい。

また、以上の例では、抗腫瘍効果予測装置１０について説明したが、コンピュータに、抗腫瘍効果予測装置１０で説明した手段を有する抗腫瘍効果予測プログラムをインストールして、そのコンピュータを手段として機能させることにより実現することができる。また、そのような抗腫瘍効果予測プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体をコンピュータに読み込ませ、抗腫瘍効果予測プログラムをインストールして、そのコンピュータを手段として機能させることによっても実現することができる。

また、上記の抗腫瘍効果予測装置１０と同様の性能を有するコンピュータに、同等の手段を有するコンピュータプログラムをインストールして、上記で説明したような方法で仕様することによっても実現可能である。

以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。

（製造例１）［^１２３Ｉ］５−ヨード−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル 塩酸塩の合成
６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル トリフルオロ酢酸塩は、特許文献１の参考例１に従い合成した。［^１２３Ｉ］ヨウ化アンモニウム（１１７３ＭＢｑ）２．０ｍＬに１．０ｍＬ／Ｌ水酸化ナトリウム８μＬを加え、空気気流下１１０℃で溶媒を留去した。酢酸の０．２ｍｏｌ／Ｌアセトン溶液２０μＬとＮ−クロロこはく酸イミドの０．２９μｇ／μＬアセトン溶液１５０μＬを混合して反応器に添加した。室温で１０分間静置したのち，アルゴン気流により溶媒を留去した。ここに、合成した６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル トリフルオロ酢酸塩の２．３μｇ／μＬ溶液（水：アセトニトリル＝１：３）１５０μＬを加え、５０℃で３５分間加熱した。室温に冷却後、アルゴン気流下溶媒を留去し、２０ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸０．８ｍＬを反応器に加え、十分に撹拌した。５分間静置したのち、溶液をシリンジで採取し、下記条件のＨＰＬＣに付すことで、トリフルオロ酢酸塩から塩酸塩への塩交換を行い、［^１２３Ｉ］５−ヨード−６−（１−（２−イミノイミダゾリジニル）メチル）ウラシル 塩酸塩（以下、単に「［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵ」という。）を放射化学的収率１０．９％、放射化学的純度９９％以上で得た。得られた溶液にメイロン−Ｐ（大塚製薬工場）９０μＬを加え投与液とした。
逆相ＨＰＬＣの条件は、以下のとおりである。また，生成物の放射化学的純度はＴＬＣにより測定した。
＜逆相ＨＰＬＣ条件＞
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＰＲＡＱＵＥＯＵＳ、１０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ（野村化学株式会社製）
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：２８４ｎｍ）及び放射線検出器 （ｒａｙｔｅｓｔ社 ＳＴＥＦＦＩ型）
溶出液：０．０１ｍｏｌ／ＬＨＣｌ−生理食塩液
保持時間：４７分
流速：４．０ｍＬ／分
＜ＴＬＣ条件＞
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４（製品名、メルク社製）
展開相：クロロホルム／メタノール／水＝４／４／１
検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）

（実施例１）［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵ体内分布実験
ＢＡＬＢ／ｃ‐ｎｕ／ｎｕマウス（雌性、５週齢、日本クレア社より購入）の右肩部に、ヒト大腸癌由来細胞であるＨＣＴ１１６、ＷｉＤｒ及びＤＬＤ−１（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入）の各細胞株を２．０×１０^６個／匹ずつ移植した。各細胞株移植１５日後に、製造例１で製造した［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの投与液（６６７ｋＢｑ、０．１ｍＬ）を静脈内投与した（ｎ＝３）。投与３０分後にイソフルランガス麻酔下にて採血しながら放血屠殺し、臓器を摘出後に重量と放射能を測定した。統計解析にはｏｎｅ‐ｗａｙ ＡＮＯＶＡの後、Ｔｕｋｅｙ法による多重比較を用いた。結果を表１に示す。データは％ＩＤ／ｇの平均値±標準誤差で示した。

（実施例２）カペシタビンによる担がんマウスの腫瘍増殖抑制
実施例１と同様に、ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの右肩部に、ＨＣＴ１１６、ＷｉＤｒ及びＤＬＤ−１を移植し、各細胞株移植１１日目より、カペシタビン（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の生理食塩水溶液を１３．５ｍｇ／０．１ｍＬ／日／匹ずつ約２週間反復経口投与し、初回投与時を１日目として、初回投与後、４、８、１１、１５、１８日に腫瘍径を測定した（ｎ＝７〜１０）。コントロール群は未処置の担がんマウスを使用した。統計解析にはｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡの後、Ｔｕｋｅｙ法による多重比較を用いた。結果を図４に示す。

図４は、横軸が投薬期間、縦軸が初回投与時の腫瘍体積を１とした場合の腫瘍体積比を示す。データは平均値±標準誤差で示した。図４に示すように、実施例１において［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの取り込みの高かったＨＣＴ１１６細胞の増殖は，カペシタビン投与によりＷｉＤｒ及びＤＬＤ−１よりも有意に抑制された。

（実施例３）チミジンホスホリラーゼ発現量の評価
実施例１、２において移植に使用したＨＣＴ１１６、ＷｉＤｒ及びＤＬＤ−１の各細胞株について、ヒトチミジンホスホリラーゼ特異抗体（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いたウエスタンブロッティング法により、各細胞株のチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）発現量を評価した。結果を図５に示す。ＨＣＴ１１６細胞株のみｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＴＰ（ｒＴＰ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）と同じ位置にバンドが確認され、ＨＣＴ１１６はＷｉＤｒ及びＤＬＤ−１よりＴＰを多く発現していることが示された。

（実施例４）５’−ＤＦＵＲによる腫瘍細胞株の増殖に対する抑制効果の評価
実施例１、２において移植に使用したＨＣＴ１１６、ＷｉＤｒ及びＤＬＤ−１の各細胞株を９６ウェルプレートに０．１ｍＬ／ｗｅｌｌの培地を用いて播種し，３９μｍｏｌ／Ｌから２０μｍｏｌ／Ｌの５’−ＤＦＵＲ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）溶液０．０１１ｍＬを添加した。コントロール群には、５’−ＤＦＵＲに代えて０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）０．０１１ｍＬを添加した。４８時間培養後、ＷＳＴ ａｓｓａｙで細胞の生存率を評価した。

結果を図６に示す。縦軸には、コントロール群の生存数に対する投与細胞株の生存数を細胞生存率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）として示す。横軸には、５’−ＤＦＵＲの投与量を示す。ＨＣＴ１１６の５’−ＤＦＵＲへの感受性はＷｉＤｒ及びＤＬＤ−１よりも有意に高かった。

（実施例５）５’−ＤＦＵＲによる腫瘍細胞株の増殖抑制効果に対するＴＰ発現抑制の影響の評価
チミジンホスホリラーゼｓｉＲＮＡ（ＴＰ ｓｉＲＮＡ）は日本バイオサービスに委託合成した。配列は５’−ＡＵＡＧＡＣＵＣＣＡＧＣＵＵＡＵＣＣＡＡＧＧＵＧＣＴＴ−３’（センス、配列番号１）、５’−ＧＣＡＣＣＵＵＧＧＡＵＡＡＧＣＵＧＧＡＧＵＣＵＡＵＴＴ−３’（アンチセンス、配列番号２）とした。ＨＣＴ１１６にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭＡＸ（登録商標、Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＴＰ ｓｉＲＮＡを導入した。また、コントロールとして、ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｉＲＮＡ（Ａｍｂｉｏｎ社製）を用いた。

これらｓｉＲＮＡを導入したＨＣＴ１１６細胞株について、７２時間培養後に細胞を回収し、ヒトチミジンホスホリラーゼ特異抗体（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いたウエスタンブロッティング法により、各細胞株のチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）発現量を評価した。このとき、陽性コントロールとしてβ-アクチン抗体（Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いてβ‐アクチン発現量を評価した。結果を図７（ａ）に示す。図７（ａ）中、「ｓｉＲＮＡ」直下の「ＴＰ」は、ＴＰ ｓｉＲＮＡを導入したＨＣＴ１１６細胞株であり、「ＮＣ」は、ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｉＲＮＡを導入したＨＣＴ１１６細胞株である。図示するように、ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｉＲＮＡを導入したＨＣＴ１１６細胞株は、ＴＰの発現量の減少が認められた。

次いで、ｓｉＲＮＡを導入したＨＣＴ１１６の細胞株を９６ウェルプレートに０．１ｍＬ／ｗｅｌｌの培地を用いて播種し、５００、１０００μｍｏｌ／Ｌの５’−ＤＦＵＲ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ ７．４）溶液０．０１１ｍＬを添加した。コントロール群には、５’−ＤＦＵＲに代えて０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ ７．４）０．０１１ｍＬを添加した。４８時間培養後、ＷＳＴ ａｓｓａｙで細胞の生存率を評価した。統計解析にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔを用いた。

結果を図７（ｂ）に示す。図７（ｂ）中、ＴＰは、ＴＰ ｓｉＲＮＡを導入したＨＣＴ１１６細胞株であり、ＮＣは、ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｉＲＮＡを導入したＨＣＴ１１６細胞株である。縦軸には、コントロール群の生存数に対する投与細胞株の生存数を細胞生存率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）として示す。データは平均値±標準誤差で示した（ｎ＝５）。図示するように、チミジンホスホリラーゼの発現量が低くなることによって、抗腫瘍効果が低減した。

（実施例６）［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの細胞内取込、及び、細胞内保持
実施例１、２において移植に使用したＨＣＴ１１６又はＤＬＤ−１に、製造例１で製造した［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの投与液（１６４ｋＢｑ、０．０２６ｍＬ）を添加した。
細胞内取込実験では，［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵを添加後３０分、１時間、２時間で細胞をそれぞれ回収した。細胞内保持実験では１時間取込を行った後、［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵを含まない培地に交換し、交換後３０分、１時間、２時間で細胞をそれぞれ回収した。コントロール群は［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵ添加後１時間で回収した細胞とした。細胞を回収後、放射能をオートウェル・ガンマシステム（日立アロカメディカル株式会社製、ＡＲＣ−７００１）を用いて測定した。放射能を測定後、回収した細胞を−２０℃で凍結保存した。凍結保存から２週間以内に、細胞の総タンパク量をバイオ・ラッドプロテインアッセイキットＩＩ（Ｂｉｏ‐ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて測定した。統計解析にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔを用いた。

結果を図８に示す。図８（ａ）は［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの経時的な細胞への取込を示し、図８（ｂ）は［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの細胞内保持を示す。図８（ａ）の縦軸には、タンパク質量に対する回収した細胞に含まれる放射能量の割合（％Ｄｏｓｅ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）を細胞内取込として示し、図８（ｂ）の縦軸には、コントロール群の放射能量に対する［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵ投与群の放射能量の割合を細胞内保持比として示す。データは平均値±標準誤差で示した（ｎ＝３）。図示するように、チミジンホスホリラーゼの発現量に対応した［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの取込量の増加及び細胞内保持が確認された。

（実施例７）ＳＰＥＣＴ撮像
ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウス（雄性、８週齢、日本クレア社より購入）７匹に、高濃度マトリゲル基底膜マトリックス フェノールレッドフリー（日本ＢＤ）を用いて、右肩背側皮下にＨＣＴ１１６細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入）、左肩背側皮下にＤＬＤ−１細胞株（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入）を２×１０^６ ｃｅｌｌｓ／（５０μＬＦＢＳ−細胞培養液体培地＋５０μＬＢＤ高濃度マトリゲル）ずつ、それぞれ移植した。
細胞株の移植１２日後に、製造例１の方法に準じて調製した［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの生理食塩液溶液（２５ＭＢｑ／０．１ｍＬ）をイソフルラン麻酔下で尾静脈より単回急速投与した。投与後３０、４５、３時間時点のＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を撮像した。ＳＰＥＣＴ／ＣＴ撮像は、Ｉｎｖｅｏｎ ＳＰＥＣＴ・ＣＴ（シーメンス社製）を用いて行った。試験数（ｎ）及び収集条件を以下に示す。
［試験数］投与後３０分：ｎ＝３（マウスＡ、Ｂ、Ｃ）、投与後４５分：ｎ＝１（マウスＤ）、投与後３時間：ｎ＝３（マウスＥ、Ｆ、Ｇ）
［収集条件］シングルピンホールコリメータ２．０ｍｍ、有効視野中心とｃｏｌｌｉｍａｔｏｒの距離を３５ｍｍに設定。３０分収集（１８０°回転、３０ｓｔｅｐ、収集マトリックス：６８×６８）。

投与後３０分及び４５分のＳＰＥＣＴ画像を図９に示す。図９（ａ）がマウスＡの冠状断画像であり、図９（ｂ）がマウスＡの横断画像であり、図９（ｃ）がマウスＤの冠状断画像であり、図９（ｄ）がマウスＤの横断画像である。図９中、Ｒは右を示し、Ｌは左を示す。図９で示すように、実施例２においてカペシタビンにより増殖が優位に抑制されたＨＣＴ１１６細胞株由来の腫瘍は、描出されたのに対し、カぺシタビンにより増殖がほとんど抑制されなかったＤＬＤ−１細胞株由来の腫瘍は、描出されなかった。

マウスＡ〜Ｇは、ＳＰＥＣＴ撮像終了後、心臓からの全採血により致死させ、ＨＣＴ１１６細胞株由来腫瘍及びＤＬＤ−１細胞株由来腫瘍をそれぞれ摘出した。図１０に、投与後３０分のマウスのＳＰＥＣＴ画像、及び、摘出した腫瘍の大きさを示す。図１０（ａ）がマウスＢの冠状断画像であり、図１０（ｂ）がマウスＢの横断画像であり、図１０（ｃ）がマウスＢから摘出した腫瘍の写真であり、図１０（ｄ）がマウスＣの冠状断画像であり、図１０（ｅ）がマウスＣの横断画像であり、図１０（ｆ）がマウスＣから摘出した腫瘍の写真である。図１０（ｃ）、（ｆ）中、左図がＨＣＴ１１６細胞由来の腫瘍であり、右図がＤＬＤ−１細胞由来の腫瘍である。また、図１１に、投与後３時間のマウスのＳＰＥＣＴ画像、及び、摘出した腫瘍の大きさを示す。図１１（ａ）がマウスＥの冠状断画像であり、図１１（ｂ）がマウスＥの横断画像であり、図１１（ｃ）がマウスＥから摘出した腫瘍の写真であり、図１１（ｄ）がマウスＦの冠状断画像であり、図１１（ｅ）がマウスＦの横断画像であり、図１１（ｆ）がマウスＦから摘出した腫瘍の写真であり、図１１（ｇ）がマウスＧの冠状断画像であり、図１１（ｈ）がマウスＧの横断画像であり、図１１（ｉ）がマウスＧから摘出した腫瘍の写真である。図１０（ｃ）、（ｆ）、（ｉ）中、左図がＨＣＴ１１６細胞由来の腫瘍であり、右図がＤＬＤ−１細胞由来の腫瘍である。図１０、１１中、Ｒは右を示し、Ｌは左を示す。
図１０、１１で示すように、実施例２においてカペシタビンにより増殖が優位に抑制されたＨＣＴ１１６細胞株由来の腫瘍は、描出されたのに対し、カぺシタビンにより増殖がほとんど抑制されなかったＤＬＤ−１細胞株由来の腫瘍は、描出されなかった。

摘出した腫瘍を１５％ホルマリン液（和光純薬工業）に４８時間浸透後，４μｍのパラフィン切片を作成し、ヘマトキシリンに５分浸透後，エオジンに３分浸透することで、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色を行った。また、チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）抗体による免疫染色をヒストファイン シンプルステインマウスＭＡＸ−ＰＯ（Ｍ）（ニチレイバイオサイエンス）を用いて行った。ＴＰ抗体にはＧＦ４０ Ａｎｔｉ−Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ Ｍｏｕｓｅ ｍＡｂ（Ｍｅｒｃｋ）を使用した。

結果を図１２に示す。図１２は、マウスＤから摘出した腫瘍切片のＨＥ染色画像及びＴＰ免疫染色画像を示す。図１３は、図１２の拡大図である。図１２（ａ）、図１３（ａ）がＨＣＴ１１６細胞株由来腫瘍切片のＴＰ免疫染色画像であり、図１２（ｂ）、図１３（ｂ）がＨＣＴ１１６細胞株由来腫瘍切片のＨＥ染色画像であり、図１２（ｃ）、図１３（ｃ）がＤＬＤ−１細胞株由来腫瘍切片のＴＰ免疫染色画像であり、図１２（ｄ）、図１３（ｄ）がＤＬＤ−１細胞株由来腫瘍切片のＨＥ染色画像である。ＴＰ抗体を用いた免疫染色において、ＨＣＴ１１６細胞におけるＴＰの高発現が確認された。

以上の結果から、インビトロ及びインビボにおいてチミジンホスホリラーゼ発現量が高い腫瘍ほど、カペシタビンに対する感受性が高いことが示された。また、インビトロ及びインビボにおいて［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵ集積量とＴＰ発現量に対応関係があることが示された。したがって、［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵを用いたチミジンホスホリラーゼイメージングにより、カペシタビンの抗腫瘍効果予測が可能であることが示唆された。［^１２３Ｉ］ＩＩＭＵの腫瘍集積と、特定の大腸癌細胞増殖抑制効果との相関が認められたことから、本発明の画像診断剤は、大腸癌のカペシタビン治療効果予測に有用であることが示唆された一方、ＳＰＥＣＴ撮像の結果から、本発明の画像診断剤は、大腸癌のみならず、バックグラウンドの低い胸部に発生した癌、例えば、乳癌などに対しても、カペシタビンの治療効果予測に有用であることが示唆された。

以上、本発明の実施形態、及び、実施例について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。

１０ 抗腫瘍効果予測装置
２０ 核医学画像撮像装置
１０１ 集積情報取得部
１０２ データ抽出部
１０３ 抗腫瘍効果判定部
１０４ 判定結果出力部
２０１ 撮像部
２０２ 集積情報データベース
ＰＩ 位置情報
ＴＩ 放射能集積情報
ＴＲ 腫瘍領域の放射能集積値
ＮＲ 正常領域の放射能集積値

Claims (6)

1. 下記一般式（１）
   〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＲはＯ又はＮＨを示し、前記ハロゲン原子が放射性ハロゲン原子であるか、又は、２位若しくは２’位の炭素原子が^１１Ｃである。〕で表される放射性ウラシル化合物又はその塩を含有し、
   該放射性ウラシル化合物又はその塩を投与した被検体内における腫瘍への放射能集積に基づき、カペシタビン又はその活性体が前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を示すか否かを判定するために用いられる、画像診断剤。
2. 該放射性ウラシル化合物又はその塩を投与した被検体内において腫瘍に放射能集積が認められた場合に、カペシタビン又はその活性体を前記被検体内に投与することを決定するために用いられる、請求項１に記載の画像診断剤。
3. 前記放射性ウラシル化合物は、前記一般式（１）中、前記ハロゲン原子が^１２３Ｉであり、前記ＲがＮＨである、請求項１に記載の画像診断剤。
4. 下記一般式（１）
   〔Ｘはハロゲン原子を示し、ＲはＯ又はＮＨを示し、前記一般式（１）中、前記ハロゲン原子が放射性ハロゲン原子であるか、又は、２位若しくは２’位の炭素原子が^１１Ｃである。〕で表される放射性ウラシル化合物又はその塩が投与された、腫瘍を有する被検体の核医学画像により得られる放射能集積情報を、前記核医学画像を撮像した核医学画像撮像装置から取得する集積情報取得部と、
   前記集積情報取得部が取得した前記放射能集積情報から、前記核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値、及び、前記核医学画像中の正常領域の放射能集積値をそれぞれ抽出するデータ抽出部と、
   前記データ抽出部が抽出した前記正常領域の前記放射能集積値に対して、前記腫瘍領域の前記放射能集積値が相対的に高いとき、カペシタビン又はその活性体が前記被検体の有する前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を発揮すると判定する判定部と、
   を有する、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果予測装置。
5. コンピュータが、下記一般式（１）
   〔Ｘはハロゲン原子を示し、ＲはＯ又はＮＨを示し、前記一般式（１）中、前記ハロゲン原子が放射性ハロゲン原子であるか、又は、２位若しくは２’位の炭素原子が^１１Ｃである。〕で表される放射性ウラシル化合物又はその塩が投与された、腫瘍を有する被検体の核医学画像により得られる放射能集積情報を、前記核医学画像を撮像した核医学画像撮像装置から取得するステップと、
   取得した前記放射能集積情報から、コンピュータが、前記核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値、及び、前記核医学画像中の正常領域の放射能集積値をそれぞれ抽出するステップと、
   抽出した前記正常領域の前記放射能集積値に対して、前記腫瘍領域の前記放射能集積値が相対的に高いとき、コンピュータが、カペシタビン又はその活性体が前記被検体の有する前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を発揮すると判定するステップと、
   を含む、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果予測方法。
6. 下記一般式（１）
   〔Ｘはハロゲン原子を示し、ＲはＯ又はＮＨを示し、前記一般式（１）中、前記ハロゲン原子が放射性ハロゲン原子であるか、又は、２位若しくは２’位の炭素原子が^１１Ｃである。〕で表される上記の放射性ウラシル化合物又はその塩が投与された、腫瘍を有する被検体の核医学画像により得られる放射能集積情報を、前記核医学画像を撮像した核医学画像撮像装置から取得する集積情報取得手段と、
   前記集積情報取得手段により取得した前記放射能集積情報から、前記核医学画像中の腫瘍領域の放射能集積値、及び、前記核医学画像中の正常領域の放射能集積値をそれぞれ抽出する抽出手段と、
   前記抽出手段により抽出した前記被検体の正常領域の前記放射能集積値に対して、前記腫瘍領域の前記放射能集積値が相対的に高いとき、カペシタビン又はその活性体が前記腫瘍に対し抗腫瘍効果を発揮すると判定する判定手段と、
   をコンピュータに実行させる、抗腫瘍剤の抗腫瘍効果予測プログラム。