JP2014532442A - リソソーム酵素アッセイ法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)試料を第1の溶液に接触させて、1種以上のリソソーム酵素を含む溶液を準備することと、
(b)前記酵素を含む前記溶液に、分析すべき各リソソーム酵素に対する酵素基質を添加し、前記試料中に存在している各リソソーム酵素に対する酵素生成物を含む溶液をもたらすのに十分な時間、酵素反応溶液中で前記酵素と共に前記基質をインキュベートすることであって、前記酵素反応溶液が、
(i)硫酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(ii)リン酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(iii)マルターゼグルコアミラーゼ阻害剤、
(iv)ベータ−N−アセチルヘキソサミニダーゼ阻害剤、および
(v)1種以上の界面活性剤
を含むことと、
(c)任意に、前記酵素反応をクエンチすることと、
(d)前記酵素生成物の量を決定することと
を含む。
(a)α−グルコシダーゼ(GAA)、
(b)α−ガラクトシダーゼ(GLA)、
(c)α−L−イズロニダーゼ(IDUA)、
(d)β−グルコセレブロシダーゼ(ABG)、
(e)β−ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)、
(f)スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、
(g)イズロン酸2−スルファターゼ(ID2S)、
(h)N−アセチルガラクトサミン6−スルファターゼ(GAL6S)、および
(i)N−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ(GAL4S)。
(a)硫酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(b)リン酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(c)マルターゼグルコアミラーゼ阻害剤、
(d)ベータ−N−アセチルヘキソサミニダーゼ阻害剤、および
(e)1種以上の界面活性剤
を含む。
(a)α−グルコシダーゼ(GAA)、
(b)α−ガラクトシダーゼ(GLA)、
(c)α−L−イズロニダーゼ(IDUA)、
(d)β−グルコセレブロシダーゼ(ABG)、
(e)β−ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)、
(f)スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、
(g)イズロン酸2−スルファターゼ(ID2S)、
(h)N−アセチルガラクトサミン6−スルファターゼ(GAL6S)、および
(i)N−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ(GAL4S)。
(a)α−グルコシダーゼ(GAA)、
(b)α−ガラクトシダーゼ(GLA)、
(c)α−L−イズロニダーゼ(IDUA)、
(d)β−グルコセレブロシダーゼ(ABG)、
(e)β−ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)、
(f)スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、
(g)イズロン酸2−スルファターゼ(ID2S)、
(h)N−アセチルガラクトサミン6−スルファターゼ(GAL6S)、および
(i)N−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ(GAL4S)。
一側面では、本発明は、複数のリソソーム酵素の酵素活性をアッセイする方法を提供する。本方法の態様では、酵素生成物の量は、各酵素生成物由来のシグナルと既知量の酵素内部標準由来のシグナルとを比較することにより決定される。生成物の量は、アッセイする試料に加えられるそれらの個々の基質に対する、酵素の酵素活性により決定され、酵素生成物の定量化は、試料中における酵素活性の尺度を提供する。本方法は、個体(例えば、新生児)が酵素活性の欠損症を患い、したがってリソソーム酵素欠損に伴う1つ以上の疾患または症候群の処置の候補であるかを評価するために、個体における酵素活性をアッセイするのに有用である。
(a)乾燥血液試料を第1の緩衝溶液に接触させて、複数のリソソーム酵素を含む溶液を準備するステップと、
(b)酵素を含む溶液に分析すべき各リソソーム酵素に対する酵素基質を添加し、試料中に存在している各リソソーム酵素に対する酵素生成物を含む溶液をもたらすよう、所定の時間、酵素と共に基質をインキュベートするステップ(分析すべき各リソソーム酵素に対する内部標準を、基質の添加と同時にまたはその後に溶液に添加して、生成物および内部標準を含む溶液を最終的にもたらすことができる)と、
(c)任意に、例えば、酵素生成物を含む溶液に、第2の緩衝剤を添加することにより、酵素反応をクエンチするステップと、
(d)酵素生成物の量を決定するステップと
を含む。
本発明において有用なリソソーム酵素をアッセイするための、代表的な酵素基質、内部標準、および質量分光法は、2010年2月17日出願の米国特許出願第12/706,794号(米国特許出願公開第U.S.2010/0209951A1号)、および2011年8月25日出願のPCT/US2011/049224に記載されており、その各々は、その全体が参照により本明細書中に明示的に組み込まれる。
本発明の方法では、酵素反応は、多重酵素反応の一助となる溶液中で実施される。一態様では、酵素反応溶液は、
(a)硫酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(b)リン酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(c)マルターゼグルコアミラーゼ阻害剤、
(d)ベータ−N−アセチルヘキソサミニダーゼ阻害剤、および
(e)1種以上の界面活性剤
を含む。
(a)α−グルコシダーゼ(GAA)、
(b)α−ガラクトシダーゼ(GLA)、
(c)α−L−イズロニダーゼ(IDUA)、
(d)β−グルコセレブロシダーゼ(ABG)、
(e)β−ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)、
(f)スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、
(g)イズロン酸2−スルファターゼ(ID2S)、
(h)N−アセチルガラクトサミン6−スルファターゼ(GAL6S)、および
(i)N−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ(GAL4S)。
一態様では、本発明は、第1の酵素反応緩衝液を使用する、9種のリソソーム酵素の多重酵素アッセイを提供する。9種のリソソーム酵素が、9−plexアッセイでアッセイされる:
(1)酸性スフィンゴミエリナーゼ(ASM、ニーマン−ピック病−A/B)、
(2)α−酸性−グルコシダーゼ(GAA、ポンペ病)、
(3)α−ガラクトシダーゼA(GLA、ファブリ病)、
(4)酸性α−グルコセレブロシダーゼ(ABG、ゴーシェ病)、
(5)ガラクトセレブロシダーゼ(GALC、クラッベ病)、
(6)α−イズロニダーゼ(IDUA、ムコ多糖症−I)、
(7)イズロン酸−2−スルファターゼ(ID2S、ムコ多糖症−II)、
(8)N−アセチル−ガラクトサミン−6−スルファターゼ(GAL6S、ムコ多糖症−IVA、モルキオA症候群)、および
(9)N−アセチル−ガラクトサミン−4−スルファターゼ(GAL4S、ムコ多糖症−VI、マロトーラミー症候群)。
(a)硫酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(b)リン酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(c)マルターゼグルコアミラーゼ阻害剤、
(d)ベータ−N−アセチルヘキソサミニダーゼ阻害剤、および
(e)1種以上の界面活性剤。
一態様では、本発明は、第2の酵素反応緩衝液を使用する、6種のリソソーム酵素の多重酵素アッセイを提供する。6種のリソソーム酵素が、6重アッセイにおいてアッセイされる:
(1)α−グルコシダーゼ(GAA)(ポンペ病)、
(2)α−ガラクトシダーゼ(GLA)(ファブリ病)、
(3)α−L−イズロニダーゼ(IDUA)(ムコ多糖症I型)、
(4)β−グルコセレブロシダーゼ(ABG)(ゴーシェ病)、
(5)β−ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)(クラッベ病)、および
(6)スフィンゴミエリナーゼ(ASM)(ニーマン−ピック病A/B型)。
(a)マルターゼグルコアミラーゼ阻害剤、および
(b)1種以上の界面活性剤
を含む。
(1)イズロン酸2−スルファターゼ(ID2S)(ムコ多糖症II型)、
(2)N−アセチルガラクトサミン6−スルファターゼ(GAL6S)(モルキオA症候群)、および
(3)N−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ(GAL4S)(マロトーラミー症候群)。
(a)硫酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(b)リン酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(c)ベータ−N−アセチルヘキソサミニダーゼ阻害剤、および
(d)1種以上の界面活性剤
を含む。
代表的な9−Plexおよび6+3−Plexリソソーム酵素アッセイ法
材料。α−グルコシダーゼ(GAA)、α−ガラクトシダーゼ(GLA)、α−L−イズロニダーゼ(IDUA)、β−グルコセレブロシダーゼ(ABG)、β−ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)、およびスフィンゴミエリナーゼ(ASM)の酵素アッセイおよびCDC品質管理用DBS試料のための基質(S)および内部標準(IS)は、Dr.H.Zhou(CDC、Atlanta、GA)より受け取った。イズロン酸2−スルファターゼ(ID2S)、N−アセチルガラクトサミン6−スルファターゼ(GAL6S)、およびN−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ(GAL4S)に特異的な試薬は、Duffey,T.A.、Khaliq,T.、Scott,C.R.、Turecek,F.、Gelb,M.H.(2010)「Design and synthesis of substrates for newborn screening of Maroteaux−Lamy and Morquio A syndromes」Bioorg.Med.Chem.Lett.、20(20):5994〜5996;およびBlanchard,S.、Turecek,F.、Gelb,M.H.(2009)「Short synthetic sequence for 2−sulfation of alpha−L−iduronate glycosides」Carbohydrate Research、344:1032〜1033に記載されている通り調製した。合成法は、新生児スクリーニングを世界的に支援するのに適切な処理スケールで最適化した。アセトニトリル≧99.9%(カタログ番号34967)およびメタノール≧99.9%(カタログ番号34860)は、Sigma Aldrich社(St.Louis、MO)から購入した。
Ae=((P/IS)×[IS]×VIS)/(3.1×ti)
(式中、[IS]は、アッセイ混合物中の、マイクロモル濃度単位での内部標準濃度であり、tiはアッセイインキュベーションの時間(時)である)。
6重アッセイ試薬
この例では、本発明の代表的な6重アッセイ試薬の調製を記載する。
3重アッセイ試薬
この例では、本発明の3重アッセイ試薬の調製を記載する。
代表的な多重酵素アッセイ
この例では、代表的な多重酵素アッセイを記載する。
Claims (27)
- 1種以上のリソソーム酵素の酵素活性をアッセイするための方法であって、
(a)試料を第1の溶液に接触させて、1種以上のリソソーム酵素を含む溶液を準備することと、
(b)前記酵素を含む前記溶液に、分析すべき各リソソーム酵素に対する酵素基質を添加し、前記試料中に存在している各リソソーム酵素に対する酵素生成物を含む溶液をもたらすのに十分な時間、酵素反応溶液中で前記酵素と共に前記基質をインキュベートすることであって、前記酵素反応溶液が、
(i)硫酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(ii)リン酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(iii)マルターゼグルコアミラーゼ阻害剤、
(iv)ベータ−N−アセチルヘキソサミニダーゼ阻害剤、および
(v)1種以上の界面活性剤
を含むことと、
(c)任意に、前記酵素反応をクエンチすることと、
(d)前記酵素生成物の量を決定することと
を含む方法。 - 基質添加前に、基質添加後に、または基質添加と同時に、分析すべき各リソソーム酵素に対する内部標準を添加することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が、血液または組織試料である、請求項1に記載の方法。
- 前記試料が、乾燥血液スポットである、請求項1に記載の方法。
- 前記酵素生成物の量を決定することが、質量分析により各生成物対その内部標準の比を決定することを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記質量分析が、タンデム質量分析である、請求項5に記載の方法。
- 前記生成物の量を決定することが、タンデム質量分析を含み、ここで、前記生成物およびそれらの内部標準の親イオンが生成され、分離され、衝突誘起解離に供されて、生成物のフラグメントイオンおよび内部標準のフラグメントイオンがもたらされる、請求項6に記載の方法。
- 前記生成物の量を決定することが、前記生成物のフラグメントイオンおよび内部標準のフラグメントイオンのピーク強度を比較して、前記生成物の量を算出することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記生成物の量を使用して、乾燥血液試料が1つ以上のリソソーム酵素欠損に伴う状態を処置するための候補に由来するかどうかを決定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記1種以上のリソソーム酵素が、
(a)α−グルコシダーゼ(GAA)、
(b)α−ガラクトシダーゼ(GLA)、
(c)α−L−イズロニダーゼ(IDUA)、
(d)β−グルコセレブロシダーゼ(ABG)、
(e)β−ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)、
(f)スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、
(g)イズロン酸2−スルファターゼ(ID2S)、
(h)N−アセチルガラクトサミン6−スルファターゼ(GAL6S)、および
(i)N−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ(GAL4S)
からなる群から選択される酵素を含む、請求項1〜8の何れか一項に記載の方法。 - 前記1種以上のリソソーム酵素が、
(a)α−グルコシダーゼ(GAA)、
(b)α−ガラクトシダーゼ(GLA)、
(c)α−L−イズロニダーゼ(IDUA)、
(d)β−グルコセレブロシダーゼ(ABG)、
(e)β−ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)、
(f)スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、
(g)イズロン酸2−スルファターゼ(ID2S)、
(h)N−アセチルガラクトサミン6−スルファターゼ(GAL6S)、および
(i)N−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ(GAL4S)
を含む、請求項1〜8の何れか一項に記載の方法。 - 前記酵素生成物の量を決定することが、前記酵素生成物を含む前記溶液を、液体クロマトグラフィーによって質量分析計に導くことを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記酵素生成物の量を決定することが、前記酵素生成物を含む前記溶液を、フローインジェクションによって質量分析計に導くことを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記酵素反応溶液が緩衝剤をさらに含む、請求項1〜8の何れか一項に記載の方法。
- (a)硫酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(b)リン酸イオンの沈殿に有効な1種以上の金属陽イオン、
(c)マルターゼグルコアミラーゼ阻害剤、
(d)ベータ−N−アセチルヘキソサミニダーゼ阻害剤、および
(e)1種以上の界面活性剤
を含む水性組成物。 - 緩衝剤をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、リン酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、および硫酸モノエステルの緩衝剤からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記1種以上の界面活性剤が、陽イオン性、陰イオン性、中性、および非イオン性界面活性剤からなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 硫酸イオンを結合するのに有効な前記金属陽イオンが、Ba2+、Ce3+、Hg+、Pb2+、Ra2+、Sr2+、Bi3+、Cd2+、Ca2+、およびMg2+からなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- リン酸イオンを結合するのに有効な前記金属陽イオンが、Ba2+、Ce3+、Hg+、Pb2+、Ra2+、Sr2+、Bi3+、Cd2+、Ca2+、およびMg2+である、請求項13に記載の組成物。
- 前記マルターゼグルコアミラーゼ阻害剤が、アカルボースである、請求項13に記載の組成物。
- 前記ベータ−N−アセチルヘキソサミニダーゼ阻害剤が、2−アセトアミド−2−デオキシ−D−グルコノ−1,5−ラクトンである、請求項13に記載の組成物。
- 約2〜約9のpHを有する、請求項13に記載の組成物。
- リソソーム酵素に対する1種以上の基質をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 前記基質が、
(a)α−グルコシダーゼ(GAA)、
(b)α−ガラクトシダーゼ(GLA)、
(c)α−L−イズロニダーゼ(IDUA)、
(d)β−グルコセレブロシダーゼ(ABG)、
(e)β−ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)、
(f)スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、
(g)イズロン酸2−スルファターゼ(ID2S)、
(h)N−アセチルガラクトサミン6−スルファターゼ(GAL6S)、および
(i)N−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ(GAL4S)
からなる群から選択されるリソソーム酵素に対する基質である、請求項22に記載の組成物。 - リソソーム酵素に対する1種以上の内部標準をさらに含む、請求項22に記載の組成物。
- 前記内部標準が、
(a)α−グルコシダーゼ(GAA)、
(b)α−ガラクトシダーゼ(GLA)、
(c)α−L−イズロニダーゼ(IDUA)、
(d)β−グルコセレブロシダーゼ(ABG)、
(e)β−ガラクトセレブロシダーゼ(GALC)、
(f)スフィンゴミエリナーゼ(ASM)、
(g)イズロン酸2−スルファターゼ(ID2S)、
(h)N−アセチルガラクトサミン6−スルファターゼ(GAL6S)、および
(i)N−アセチルガラクトサミン4−スルファターゼ(GAL4S)
からなる群から選択されるリソソーム酵素に対する内部標準である、請求項24に記載の組成物。
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