JP2014530212A - 芳香族陽イオン性ペプチドおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許仮出願61/540,910(2011年9月29日出願)、米国特出願61/596,455(2012年2月8日出願)、米国特許仮出願61/558,177(2011年11月10日出願)、米国特許仮出願61/642,282(2012年5月3日出願)および米国特許仮出願61/681,444(2012年8月9日出願)(これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される)に対する利益および優先権を主張する。
本発明の技法は、一般的に、腎虚血/再灌流組織損傷を防止するかまたは治療する組成物および方法に関する。特に、本発明の技法の実施形態は、腎動脈狭窄の治療における腎動脈開存性の回復に関連した虚血/再還流損傷を防止するかまたは治療するために、ならびにアテローム硬化性腎血管性疾患(ARVD)の長期治療のために、芳香族陽イオン性ペプチドを有効量で投与することに関する。
少なくとも1つの正味正電荷;
最低4個のアミノ酸;
最大約20個のアミノ酸;
正味正電荷の最小数(pm)とアミノ酸残基の総数(r)との間の関係(この場合、3pmはr+1以下である最大数である);ならびに芳香族基(a)の最小数と正味正電荷の総数(pt)との間の関係(この場合、2aは、pt+1以下である最大数である。但し、ptは1でもあり得る)
を有するペプチドである。特定の実施形態では、被験体はヒトである。
(i)水素;
(ii)線状または分枝鎖C1〜C6アルキル;
(iii)
R3およびR4、各々独立して、以下の:
(i)水素;
(ii)線状または分枝鎖C1〜C6アルキル
(iii)C1〜C6アルコキシ;
(iv)アミノ
(v)C1〜C4アルキルアミノ;
(vi)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)ハロゲン(ここで、「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する)
から選択され;
R5、R6、R7、R8およびR9は、各々独立して、以下の:
(i)水素;
(ii)線状または分枝鎖C1〜C6アルキル
(iii)C1〜C6アルコキシ;
(iv)アミノ
(v)C1〜C4アルキルアミノ;
(vi)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)ハロゲン(ここで、「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する)
から選択され;
nは、1〜5の整数である)
により定義される。
(i)水素;
(ii)線状または分枝鎖C1〜C6アルキル;
(iii)
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR12は、各々独立して、以下の:
(i)水素;
(ii)線状または分枝鎖C1〜C6アルキル
(iii)C1〜C6アルコキシ;
(iv)アミノ
(v)C1〜C4アルキルアミノ;
(vi)C1〜C4ジアルキルアミノ;
(vii)ニトロ;
(viii)ヒドロキシル;
(ix)ハロゲン(ここで、「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含する)
から選択され;
nは、1〜5の整数である)
により定義される。
本発明の技法の実質的理解を提供するために、本発明の開示のある態様、方式、実施形態、変形および特徴は、種々のレベルで詳細に以下で記載される。
腎臓への血流量の回復は、腎臓狭窄に関する治療の重要部分である。血流量の急速な回復は、腎臓微小血管を傷害して、腎機能低減および長期予後不良を引き起こし得る。この作用は、虚血/再灌流損傷として既知である。
本発明の技法の芳香族陽イオン性ペプチドは、水溶性で高極性である。これらの特性にもかかわらず、ペプチドは細胞膜を容易に透過し得る。芳香族陽イオン性ペプチドは、典型的には、ペプチド結合により共有結合される最低でも3個、または最低でも4個のアミノ酸を含む。芳香族陽イオン性ペプチド中に存在するアミノ酸の最大数は、ペプチド結合により共有結合されるアミノ酸約20個である。適切には、アミノ酸の最大数は、約12、さらに好ましくは約9、もっとも好ましくは約6個である。
(a)非極性アミノ酸:Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G)Cys(C);
(b)酸性アミノ酸:Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gln(Q);
(c)塩基性アミノ酸:His(H)Arg(R)Lys(K);
(d)疎水性アミノ酸:Met(M)Leu(L)Ile(I)Val(V);および
(e)芳香族アミノ酸:Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)His(H)。
概説: 本明細書中に記載される芳香族陽イオン性ペプチド、例えばD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2またはその製薬上許容可能な塩、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、疾患または症状を防止するかまたは治療するために有用である。具体的には、本発明の開示は、腎動脈狭窄に関連した、または腎動脈狭窄の治療に関連した腎臓損傷の危険がある(またはそれが疑われる)被験体を治療する予防的および治療的方法の両方を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、それを必要とする被験体において血管再生術を実施することを包含する。いくつかの実施形態では、血管再生術は、経皮経血管性腎臓血管形成術(PTRA)を包含する。したがって、本発明の方法は、有効量の芳香族陽イオン性ペプチドを投与することにより、それを必要とする被験体における腎臓再還流損傷の防止および/または治療を提供する。
細胞、器官または組織をペプチドと接触させるための、当業者に既知の任意の方法が用いられ得る。適切な方法としては、in vitro、ex vivoまたはin vivo方法が挙げられる。in vivo方法は、典型的には、芳香族陽イオン性ペプチド、例えば上記のペプチドを、哺乳動物に、適切にはヒトに投与することを包含する。治療のためにin vivoで用いられる場合、芳香族陽イオン性ペプチドは、有効量(すなわち、所望の治療効果を有する量)で被験体に投与される。用量および投薬レジメンは、被験体における損傷の程度、用いられる特定の芳香族陽イオン性ペプチドの特質、例えばその治療指数、被験体および被験体の病歴によって決まる。
画像処理技法は、腎臓は、再還流損傷に及ぼす本発明の技法のペプチドの作用を査定するのに有用である。例えば、腎臓微小血管構築は、CT、マイクロCTまたはMRIにより可視化され得る。代替的には、腎臓微小血管構築は、本明細書中に記載される方法と適合性である当該技術分野で既知の方法を用いて査定され得る。画像処理方法は、腎臓微小血管密度の密度および蛇行率、ならびに平均血管直径を評価するために有用である。
A. 要約
この実施例は、腎臓アテローム硬化性動脈狭窄(ARAS)に関連した腎臓損傷の防止および治療における芳香族陽イオン性ペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の使用を実証する。本発明の方法に従って、動物被験体に、ARASの期間とその後の経皮経血管性腎臓血管形成術(PTRA)による腎臓血管再生を施した。血管再生術の前および後の限定期間を含めてPTRAとともに、芳香族陽イオン性ペプチドを被験体に投与した。対照動物には、対照ビヒクル単独の注入なしまたはその注入を施した。対照被験体と比較して、ペプチドを摂取している被験体では、腎臓機能の多数の態様、例えば腎臓容積、腎臓血流量、糸球体濾過率、腎臓微小血管系密度、平均血管直径、血管蛇行率および腎臓酸素化が改善された。ペプチドの投与は、腎臓炎症、アポトーシス、繊維症および酸化ストレスも低減した。結果は、ペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2が、ARASの治療におけるPTRAによる血管再生に関連した腎臓損傷を治療するかまたは防止する方法に有用である、ということを実証している。
実験予定表の要約を、表7および図1に示す。実験はすべて、ガイドラインに従って実施され、所内動物管理使用委員会(IACUC)により承認された。被験体は、16週間の観察の間、若い雌被験体(Manthei Hog Farm, LLC, MN)で構成された(図1)。基線では、動物を正常(n=7)またはARAS(n=21)群で無作為化した。正常動物には正常ブタ用噛み餌を与え、ARAS被験体には高コレステロール餌(TD-93296、Harlan-Teklad, Indianapolis, IN, USA)(これは、以前に示されているように、RAS腎臓におけるコレステロールレベルおよび腎機能低下の増大、炎症および繊維症により特性化されるび漫性早期アテローム硬化症を誘導する)を与えた(表8参照)。
薬物動態分析
基線(ペプチド注入直前)、PTRA直前、ならびに再還流後30分および180分に、4mLの静脈全血試料をペプチド処理動物から採取した。注射器を用いて、K2EDTA、10mL/管を含有するBD Vacutainer(登録商標)PST(商標)血漿分離管(ラベンダートップ)中に静脈血を入れた。管を静かに8回反転させて、遠心分離まで氷水浴中に保持した。1時間以内に、1000〜1300RCF(または約1500×G)で、4℃で15分間、スイングバケット式遠心分離機で試料を遠心分離した。血漿を個々の血液管から採取して、単一ポリプロピレン・バイアル(またはネジ蓋式管)中に入れて、検定まで約−80℃Cで保存した。
腫瘍壊死因子−α(TNF−α)(Invitrogen、カタログ番号KSC3011)、インターロイキン−1β(IL−1β)(R&D systems DY681)、単球走化性タンパク質(MCP−1)(Kingfisher Biotech、カタログ番号VS0081S−002)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)(NovaTein Bio.カタログ番号BG−POR11157)および形質転換増殖因子−β(TGF−β)のIVCレベルを、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)により、基線(ペプチド注入前)ならびにPTRA後30分および180分で測定した。同様に、血清クレアチニンレベル(基線、PTRA後30分および180分)ならびに8−エピ−イソプロスタンおよびタンパク質の尿中レベルを、基線およびPTRA後210分に標準手法により測定した。
ペプチド(またはビヒクル)に対する血管収縮および血管拡張応答を、前記と同様に、正常動物から腎動脈切片を切開し、クレブス溶液を充填した器官小室中に吊り下げて評価した。切開腎動脈切片(長さ2〜3mm、2個/動物)を、37℃でクレブス溶液(pH=7.4、95%O2および5%CO2)を充填した25ml器官小室中に吊り下げた。固定支柱に取り付けたその管腔を通したステンレスクリップおよびひずみ計を用いて、吊り下げた腎動脈切片により等尺性力を測定した。塩化カリウム(KCl、20mM)を用いることにより、血管リングを段階的に引っ張って、それらの長さ-張力関係に関する最適点を得た。
TUNEL(Promega, Madison, WI, USA)およびカスパーゼ-3(1:200、Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)で染色した腎組織切片で、アポトーシスを査定した。さらに、アポトーシス染色調節因子タンパク質Bcl−2(Lifespan BioSciences, Seattle, WA, USA; 1:1000)およびBax(Santa Cruz Biotechnology、1:200)の腎臓タンパク質発現を、ウエスタン・ブロットにより評価した。
微小血管構築を評価するために、放射線不透過性シリコーンポリマー(Microfil MV122;Flow Tech, Carver, MA, USA)を用いて生理学的還流圧下で、腎臓を還流した。マイクロCTスキャナーを用いて還流腎臓切片を走査し、Analyze(商標)を用いて再構築画像(18μmボクセル)を表示した。腎臓皮質微小血管(直径40〜500μm)の空間密度、平均直径および蛇行性を、前記と同様に算定した。さらに、VEGFおよびその受容体(VEGFR−1および2)の腎臓タンパク質発現(Santa Cruz Biotechnology;1:200)を、ウエスタン・ブロットにより測定した。
コンピューター援用画像分析プログラムAxioVision(登録商標)4.8.2.0(Carl ZEISS SMT, Oberkochen, Germany)を用いて、マッソン三重染色で染色した各腎臓の5μm中腎門横断切片で、腎繊維症を査定した。尿細管間質性繊維症および糸球体スコア(100個の糸球体からの硬化性の%)を、15〜20視野で定量した。さらに、過ヨウ素酸シッフ(PAS)で染色した切片において、盲検方式で尿細管損傷をスコア付けした。要するに、尿細管損傷(拡張、肥大、円柱形成、細胞剥離または尿細管基底膜の肥厚)を、以下のように1から5までスコア付けした:0は正常である;1:損傷尿細管<10%;2:損傷尿細管10〜25%;3:損傷尿細管26〜50%;4:損傷尿細管51〜75%;5:損傷尿細管>75%。
MCP−1またはCD163(腎臓マクロファージの定量)で染色した組織切片において、そしてウエスタン・ブロットにより測定されるTNF−α(Santa Cruz Biotechnology; 1:200)のタンパク質発現により、腎臓炎症を査定した。
JMPソフトウェアパッケージ・バージョン8.0(SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)を用いて、全データを解析した。 シャピロ・ウィルク検定を用いて、正規性からの偏差に関して試験した。正規分布データに関する平均±標準偏差(SD)、および非正規分布データに関する中位(範囲)として結果を表した。パラメトリック(ANOVAおよび非対応スチューデントt検定)および非パラメトリック(Wilcoxon and Kruskal Wallis)検定を、適宜用いた。p≦0.05の値は、統計学的に有意であるとみなされた。
RASの誘導および軽減
RASの誘導の6週間後および血管再生前に、全ARAS動物において有意程度の狭窄が得られ(77.5%(65〜95%))、平均動脈圧(MAP)は同様に増大された(p<0.05対正常)(図3A)。
全身血漿ペプチド濃度は、注入後30分までに治療レベル(〜100ng/mL)に増大し、その後、注入の60〜90分後に、注入の末期の間中、見かけの定常状態濃度に達した(表9)。
ペプチドIV注入をPTRA手順の30分前に開始して、0.05mg/kg/hで210分間継続した。注入まで30分(PTRA手順の時間)での平均血漿レベルは、100.6ng/mLであった(表7)。血漿濃度は増大し続けて、約60〜90分で見かけの定常状態濃度(〜125ng/mL)に達し、注入末期を通して定常状態レベルを保持した。
漸増量のD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2に曝露された単離腎動脈リングは、直径の変化を示さなかった(図2C〜D)。この結果は、ペプチドが、血管収縮も血管拡張も誘導しない、ということを示唆している。
表8は、PTRAまたはshamの4週間後の全群における全身パラメーターを示す。残留狭窄はPTRA治療動物においては観察されず、MAPは正常レベルに減少した(図3B)。血清クレアチニンレベルは、正常と比較して全ARASで上昇した(すべてp<0.05対正常)が、しかし血漿レニン活性(PRA)および尿アルブミンレベルは正常被験体と同様であった。総コレステロールレベル、高密度リポタンパク質(HDL)および低密度リポタンパク質(LDL)は、正常と比較して、全ARASで高かった。
血管再生の4週間後、皮質および髄質容積は、正常動物と比較して、全ARASで同様に低かった(図3B)。これに対比して、皮質および髄質還流、RBFおよびGFR(ARASでは有意に低減され、PTRA単独によって変化は認められなかった)は、ペプチド治療被験体では正常レベルに回復した(図3C〜E、すべてp<0.05対正常)。
末端デオキシヌクレオチジル・トランスフェラーゼdUTPニック末端標識(TUNEL)およびカスパーゼ−3に関して陽性であるアポトーシス細胞の数は、正常と比較した場合、ARASおよびARAS+PTRA+ビヒクルにおいて増大したが、しかしARAS+PTRA+ペプチド被験体では減少した(図4A〜B)。B細胞リンパ腫(Bcl)−2の腎臓発現は群間で異なったが、しかしPTRA中のペプチドによる治療は、前アポトーシスタンパク質Bcl−2−関連Xタンパク質(Bax、図4C〜D)のその後の発現を有意に低減した。
腎臓皮質微小血管の空間密度は、ARASおよびARAS+PTRA+ビヒクル動物において同様に低かったが、しかしPTRA中にペプチドで治療された被験体においては正常レベルと異ならなかった(図5A)。さらに、平均血管直径および蛇行性は、ARASおよびARAS+PTRA+ビヒクルにおいて同様に増大されたが、しかしペプチド治療被験体において改善された(図5B)。VEGFおよびその受容体(VEGFR−1および2)の腎臓発現は、正常と比較して、ARASにおいては低く、PTRA+ビヒクルで治療された動物においては依然として低減されたままであった。しかしながら、PTRA+ペプチドによる治療は、それらを正常と同様のレベル(VEGFR−1およびVEGFR−2)または正常を上回るレベル(VEGF)に回復させた(図5C)。
8−エピ−イソプロスタンの全身レベルは、正常と比較して、ARASおよびARAS+PTRA+ビヒクルにおいて増大されたが、しかしARAS+PTRA+ペプチド被験体においては正常レベルに減少された(表8、p>0.05対正常)。同様に、狭窄後腎臓におけるスーパーオキシド陰イオンのin-situ産生は、ARASおよびARAS+PTRA+ビヒクルにおいて有意に増大されたが、しかし、p47およびニトロチロシンの腎臓発現(図6B、ともにp>0.05対正常)と同様に、ペプチドで治療された動物においては正常と異ならないレベルに減少された(図6A)。
MCP−1免疫反応性は、ARASおよびARAS+PTRA+ビヒクルにおいては等しく上方調節されたが、しかし腎臓に浸潤するCD163+マクロファージの数と同様に、ペプチドで治療された被験体において改善された(図7A〜B)。同様に、TNF−αの腎臓発現増大は、ペプチド治療被験体においてのみ正規化された(図7C)。
単球走化性タンパク質(MCP-1)の血漿レベルは、ARAS+PTRA+ビヒクルおよびARAS+PTRA+ペプチド動物において、血管再生後に同様に増大した(図1B、ともにp<0.05対基線)。しかしながら、腫瘍壊死因子(TNF)−α、インターロイキン(IL)−1β、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、形質転換増殖因子(TGF)−βの血漿レベル、または血清クレアチニンレベルは、血管再生直後に変化しなかった(図1C〜G)。
尿細管損傷スコアは、全ARAS群においては正常より高かった(すべてp<0.05)が、しかしARAS+PTRA+ペプチド被験体においては、根絶はされなかったが、有意に減少された(図8A)。
本試験は、アテローム硬化性腎血管性疾患における血管再生に対する腎臓応答減衰におけるmPTP開口の関与を実証する。さらに、それは、ブタARASにおける閉塞性腎動脈病変の血管再生後の腎臓構造的および機能的結果を保持するためのミトコンドリア標的化ペプチドに関する新規の役割を確立する。血管再生の4週間後、ミトコンドリア・バイオジェネシスは、ARAS+PTRA+ペプチド被験体で上方調節されたが、一方、酸化ストレス、細胞アポトーシス、微小血管粗鬆化および組織損傷は、それらの狭窄後腎臓において改善された。さらに、狭窄性腎臓還流、RBFおよびGFRはペプチド治療被験体で正規化されたが、これは、アテローム硬化性腎臓血管性疾患における腎臓機能結果を改善するためにPTRAと協力するペプチドの腎臓保護作用を明示している。このようなものとして、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2は、ミトコンドリア・バイオジェネシスを上方調節するための方法において有用であり、狭窄後腎臓を有する被験体における酸化ストレス、細胞アポトーシス、微小血管粗鬆化および組織損傷を減少させる。さらに、芳香族陽イオン性ペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2は、アテローム硬化性腎臓血管性疾患における腎臓機能的結果を改善するためにPTRAと協力する腎臓保護作用を提供するための方法において有用である。
A. 要約
この実施例は、ヒトにおける腎臓アテローム硬化性動脈狭窄(ARAS)に関連した腎臓損傷の防止および治療における芳香族陽イオン性ペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の使用を実証する。本発明の方法に従って、ARASを有するヒト被験体は、経皮経血管性腎臓血管形成術(PTRA)による腎臓血管再生を受けた。血管再生術の前および後の限定期間を含めてPTRAとともに、芳香族陽イオン性ペプチドを被験体に投与した。対照被験体には、対照ビヒクル単独の注入なしまたはその注入を施した。対照被験体と比較して、ペプチドを摂取している被験体では、腎臓機能の多数の態様、例えば腎臓容積、腎臓血流量、糸球体濾過率、腎臓微小血管系密度、平均血管直径、血管蛇行率および腎臓酸素化が改善されると予測される。結果は、ペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2が、ヒトでのARASの治療においてPTRAによる血管再生に関連した腎臓損傷を治療するかまたは防止する方法に有用である、ということを実証している。
ARASを有するヒト被験体を、実験群と対照群に無作為化する。被験体をステント挿入を伴うPTRAにより治療し、PTRAの30分前の時点からPTRA後3時間まで、芳香族陽イオン性ペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2(0.05mg/kg IV)を補助的連続注入する。要するに、タンタルステントにより包まれるバルーンカテーテルを蛍光顕微鏡ガイダンス下で腎動脈の近位中央断面に噛み合わせ、膨らませると、完全直径に拡大して、管腔開口を回復する。バルーンを萎ませて、取り出し、ステントを血管壁に埋め込まれたままにしておく。実験被験体を、PTRAの30分前から3時間半後まで、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2(0.05mg/kg)の単一連続静脈内注入で治療する。対照被験体には、注入を施さないか(「無注入対照」)または生理食塩水ビヒクルのみを注入する(「ビヒクル対照」)。PTRAの4週間後、血管造影により狭窄の程度を確定し、全身および腎静脈血液試料の両方を、血漿レニン活性およびクレアチニン測定のために採取する(GammaCoat PRAキット; DiaSorin, Inc., Stillwater, Minnesota, USA)。各腎臓における腎臓血行力学および機能を、MDCTを用いて査定し、腎臓酸素化をBOLD MRIにより査定する。
血中酸素レベル依存性磁気共鳴画像処理(BOLD-MRI) - PTRAの4週間後に、BOLD-MRIを3 Tesla (Signa Echo Speed; GE Medical Systems, Milwaukee, WI)で実施して、カスタマイズ化腹部器官プロトコールを用いて、腎臓の髄質および皮質領域におけるR2*レベルを測定する。BOLD法の原理は、以前の出版物で詳細に記載されている。要するに、常磁性分子は、磁場摂動を誘導する。血中で、オキシヘモグロビンは反磁性であり、その濃度はT2*に影響を及ぼさないが、しかしデオキシヘモグロビンは常磁性であり、組織T2*を減少させる。したがって、勾配MRI獲得のエコー時間が増大すると、MRIシグナル減衰は、デオキシヘモグロビンの濃度増大に伴って増大する。Ln(強度)対エコー時間の傾斜は緩和時間率R2*(=1/T2)と等しく、デオキシヘモグロビンの濃度と直接的に比例する。基線BOLD獲得後、フロセミド(20mg)を静脈内投与して、2mlの生理食塩水で洗い流す。BOLD測定を、15分後に反復する。データ分析のために、各実験期間における最良の解剖学的詳細を提供する7-msエコー時間画像で、皮質および髄質において当該領域を手動でトレースする。各エコー時間に関して、ソフトウェアは、各々の当該領域内のMRシグナルの平均を自動的に計算する。BOLDシグナルが、緩和性R2*により特性化されるように、次いで測定される。基線からフロセミドまでのR2*の変化は、「デルタ-R2*」として確定される。
血液試料採取および取扱い
1.生物分析的検定開発のための対照血液試料採取: 20mLの静脈全血試料を採取する。K2EDTA(10mL/管)を含有するBD Vacutainer(登録商標)PST(商標)血漿分離管(lavender top)中に、注射器を用いて静脈血を引き抜く。管を静かに8回反転させて、遠心分離まで氷水浴中に保持した。血液試料採取後1時間以内に、1000〜1300RCF(または約1500×G)で、4℃で15分間、スイングバケット式遠心分離機で試料を遠心分離する。血漿を個々の血液管から採取して、単一ポリプロピレン・バイアル(またはネジ蓋式管)中に入れて、−70℃で保存する。
1.生物分析的検定開発のための対照尿試料採取: 10mLの対照尿試料を、各被験体から採取する。試料を、約1500×Gで10分間、遠心分離して、あらゆる破砕屑を除去する。試料をポリプロピレン・バイアル中に入れて、−70℃で保存する。
結果を、平均±SEMとして表す。対応スチューデントt検定を用いて群内の比較を、ANOVAを用いて群間の比較を実施し、その後、テューキー検定を実施する。全検定に関する統計学的有意は、p≦0.05に関して許容される。
PTRA後、全被験体が、正常対照の値に匹敵するレベルへの平均動脈圧の低下を示す(p>0.05)、と予測される。さらに、PTRAと一緒にD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2注入を受けている被験体は、対照被験体と比較して、改善された腎臓容積、腎臓血流量、糸球体濾過率、腎臓微小血管密度、平均血管直径、血管蛇行率および腎臓酸素化を示す。
これらの結果は、本発明の技法のペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2が、RASを有するヒト被験体において、PTRAによる血管再生に関連した腎臓損傷の治療および防止のための方法に有用である、ということを実証する。特に、これらの結果は、ペプチドの投与が再灌流関連損傷に対して腎臓微小血管を保護して、対照被験体と比較して改善された腎機能を、そしてRASに関して治療された被験体に関する改善された予後をもたらす、ということを実証する。
A. 要約
この実施例は、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の投与が、血管介入で治療されないARAS被験体における腎細胞アポトーシスおよび炎症、酸化ストレス、繊維症、ならびに腎臓機能的-構造的悪化を弱める、ということを実証する。この実施例の結果は、PTRAに関する候補でないARAS被験体に特に関係がある。
10週間のARAS後、ならびにD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2または生理食塩水ビヒクルの長期皮下(SC)注入4週間後、ブタの2つの群を試験する(表11、12)。多検出器コンピューター断層撮影および血中酸素レベル依存性磁気共鳴を用いて、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2またで治療されない、または治療された被験体において、単腎容積、還流、腎臓血流量、糸球体濾過率および酸素化を試験する。埋め込み可能な遠隔測定用送量装置を用いて、血圧を毎日追跡する。腎臓炎症、アポトーシス、繊維症、血管形成および酸化ストレスに及ぼすD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の作用を、標準in vitroプロトコールを用いて査定する。腎臓微小血管構築に及ぼすD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の作用を、マイクロコンピューター断層撮影を用いてex vivoで試験する。
血中酸素レベル依存性磁気共鳴画像処理(BOLD-MRI) - 注入の4週間後に、BOLD-MRIを3 Tesla(Signa Echo Speed; GE Medical Systems, Milwaukee, WI)で実施して、前記と同様に、カスタマイズ化腹部器官プロトコールを用いて、腎臓の髄質および皮質領域におけるR2*レベルを測定する。呼吸一時停止中に、MRI実験を実施する。BOLD法の原理は、以前の出版物で詳細に記載されている。要するに、常磁性分子は、磁場摂動を誘導する。血中で、オキシヘモグロビンは反磁性であり、その濃度はT2*に影響を及ぼさないが、しかしデオキシヘモグロビンは常磁性であり、組織T2*を減少させる。したがって、勾配MRI獲得のエコー時間が増大すると、MRIシグナル減衰は、デオキシヘモグロビンの濃度増大に伴って増大する。Ln(強度)対エコー時間の傾斜は緩和時間率R2*(=1/T2)と等しく、デオキシヘモグロビンの濃度と直接的に比例する。基線BOLD獲得後、フロセミド(20mg)を耳静脈カテーテル中に静脈内投与して、2mlの生理食塩水で洗い流す。BOLD測定を、15分後に反復する。データ分析のために、各実験期間における最良の解剖学的詳細を提供する7-msエコー時間画像で、皮質および髄質において当該領域を手動でトレースする。各エコー時間に関して、ソフトウェアは、各々の当該領域内のMRシグナルの平均を自動的に計算する。BOLDシグナルが、緩和性R2*により特性化されるように、次いで測定される。最後に、基線からフロセミドまでのR2*の変化は、「デルタ-R2*」として確定される。
Baxのレベルの低減、Bcl-xLのレベルの増大、およびTUNEL+細胞の数の減少により示されるように、非治療ARAS被験体へのD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の投与は、アポトーシスを減少させる、と予測される。さらに、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の投与は、繊維症三重染色の程度の減少、ならびに繊維形成因子TGF-βおよびPAI-1の発現により示されるように、腎臓血管、尿細管および糸球体繊維症の減少を引き起こす、と予測される。さらに、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の投与は、TNF-α、CD163およびMCP-1レベルの減少により示されるように、腎臓炎症を減少させる、と予測される。さらに、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の投与は、NO利用可能性(eNOS発現、硝酸塩/亜硝酸塩レベル)増大を伴うスーパーオキシドのin situ産生およびNAD(P)Hオキシダーゼ発現の低減により示されるように、酸化ストレスを減少させる、と予測される。さらに、D−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の投与は、マイクロ-CTにより検出されるように、腎臓微小血管の損失を防止して、微小血管密度、腎臓血行力学および酸素化の増大をもたらす、と予測される。
この結果は、芳香族陽イオン性ペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2が、血管介入により治療されない被験体、例えばPTRAの候補でない被験体におけるARASの治療のための方法および組成物に有用である。
要約
この実施例は、ブタARVDにおける狭窄腎臓の保存における芳香族陽イオン性ペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の使用を実証する。本発明の方法によれば、動物被験体はARASの期間に付された。被験体に、10週間期間のうちの最後の4週間、毎日芳香族陽イオン性ペプチドを投与した。対照動物には、注入を施さないか、または対照ビヒクル単独の注入を施した。腎機能の多数の態様、例えば単腎容積、還流、腎臓血流量(RBF)、糸球体濾過率(GFR)、皮質酸素化および腎臓繊維症(これらに限定されない)は、対照被験体と比較して、ペプチドを摂取している被験体において改善された。結果は、ペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2が、ARVDの長期治療のための方法に有用である、ということを実証している。
実験はすべて、ガイドラインに従って実施され、所内動物管理使用委員会(IACUC)により承認された。被験体は、10週間の観察の間、若い雌被験体(Manthei Hog Farm, LLC, MN)で構成された。基線では、動物を正常またはARAS群で無作為化した。正常動物には正常ブタ用噛み餌を与え、ARAS被験体には高コレステロール餌(TD-93296、Harlan-Teklad, Indianapolis, IN, USA)(これは、RAS腎臓におけるコレステロールレベルおよび腎機能低下の増大、炎症および繊維症により特性化されるび漫性早期アテローム硬化症を誘導する)を与えた(表14参照)。
RASの誘導の6週間後、全ARAS動物において有意程度の狭窄が得られ(81.0%〜89.8%)、平均動脈圧(MAP)は同様に増大された(p<0.05対正常)(表15)。
要約
この実施例は、ARVDを有するヒト被験体の長期治療における芳香族陽イオン性ペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2の使用を実証する。
ARVDを有するヒト被験体を、実験群と対照群に無作為化する。被験体を、4週間の期間中1日1回皮下投与するD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2(0.1mg/kg)ペプチドで治療する。各腎臓における腎臓血行力学および機能を、MDCTを用いて査定し、腎臓酸素化をBOLD MRIにより査定する。
本発明の技法のペプチドD−Arg−2’,6’−Dmt−Lys−Phe−NH2による長期治療後、ARVD被験体は、非治療対照と比較して、改善された腎臓容積、皮質還流、RBF、GFR、皮質血液酸素化および血管反応性、ならびに平均動脈血圧低下を示す、と予測される。さらに、治療被験体は、非治療対照被験体と比較して、尿細管間質性繊維症低減を示す、と予測される。前記パラメーターに関する値は、正常対照に匹敵する、と予測される(p<0.05)。
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実験予定表の要約を、表7および図1に示す。実験はすべて、ガイドラインに従って実施され、所内動物管理使用委員会(IACUC)により承認された。被験体は、16週間の観察の間、若い雌被験体(Manthei Hog Farm, LLC, MN)で構成された(図1)。ベースラインでは、動物を正常(n=7)またはARAS(n=21)群で無作為化した。正常動物には正常ブタ用噛み餌を与え、ARAS被験体には高コレステロール餌(TD-93296、Harlan-Teklad, Indianapolis, IN, USA)(これは、以前に示されているように、RAS腎臓におけるコレステロールレベルおよび腎機能低下の増大、炎症および繊維症により特性化されるび漫性早期アテローム硬化症を誘導する)を与えた(表8参照)。
薬物動態分析
ベースライン(ペプチド注入直前)、PTRA直前、ならびに再還流後30分および180分に、4mLの静脈全血試料をペプチド処理動物から採取した。注射器を用いて、K2EDTA、10mL/管を含有するBD Vacutainer(登録商標)PST(商標)血漿分離管(ラベンダートップ)中に静脈血を入れた。管を静かに8回反転させて、遠心分離まで氷水浴中に保持した。1時間以内に、1000〜1300RCF(または約1500×G)で、4℃で15分間、スイングバケット式遠心分離機で試料を遠心分離した。血漿を個々の血液管から採取して、単一ポリプロピレン・バイアル(またはネジ蓋式管)中に入れて、検定まで約−80℃Cで保存した。
腫瘍壊死因子−α(TNF−α)(Invitrogen、カタログ番号KSC3011)、インターロイキン−1β(IL−1β)(R&D systems DY681)、単球走化性タンパク質(MCP−1)(Kingfisher Biotech、カタログ番号VS0081S−002)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)(NovaTein Bio.カタログ番号BG−POR11157)および形質転換増殖因子−β(TGF−β)のIVCレベルを、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)により、ベースライン(ペプチド注入前)ならびにPTRA後30分および180分で測定した。同様に、血清クレアチニンレベル(ベースライン、PTRA後30分および180分)ならびに8−エピ−イソプロスタンおよびタンパク質の尿中レベルを、ベースラインおよびPTRA後210分に標準手法により測定した。
単球走化性タンパク質(MCP-1)の血漿レベルは、ARAS+PTRA+ビヒクルおよびARAS+PTRA+ペプチド動物において、血管再生後に同様に増大した(図1B、ともにp<0.05対ベースライン)。しかしながら、腫瘍壊死因子(TNF)−α、インターロイキン(IL)−1β、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、形質転換増殖因子(TGF)−βの血漿レベル、または血清クレアチニンレベルは、血管再生直後に変化しなかった(図1C〜G)。
血中酸素レベル依存性磁気共鳴画像処理(BOLD-MRI) - PTRAの4週間後に、BOLD-MRIを3 Tesla (Signa Echo Speed; GE Medical Systems, Milwaukee, WI)で実施して、カスタマイズ化腹部器官プロトコールを用いて、腎臓の髄質および皮質領域におけるR2*レベルを測定する。BOLD法の原理は、以前の出版物で詳細に記載されている。要するに、常磁性分子は、磁場摂動を誘導する。血中で、オキシヘモグロビンは反磁性であり、その濃度はT2*に影響を及ぼさないが、しかしデオキシヘモグロビンは常磁性であり、組織T2*を減少させる。したがって、勾配MRI獲得のエコー時間が増大すると、MRIシグナル減衰は、デオキシヘモグロビンの濃度増大に伴って増大する。Ln(強度)対エコー時間の傾斜は緩和時間率R2*(=1/T2)と等しく、デオキシヘモグロビンの濃度と直接的に比例する。ベースラインBOLD獲得後、フロセミド(20mg)を静脈内投与して、2mlの生理食塩水で洗い流す。BOLD測定を、15分後に反復する。データ分析のために、各実験期間における最良の解剖学的詳細を提供する7-msエコー時間画像で、皮質および髄質において当該領域を手動でトレースする。各エコー時間に関して、ソフトウェアは、各々の当該領域内のMRシグナルの平均を自動的に計算する。BOLDシグナルが、緩和性R2*により特性化されるように、次いで測定される。ベースラインからフロセミドまでのR2*の変化は、「デルタ-R2*」として確定される。
血中酸素レベル依存性磁気共鳴画像処理(BOLD-MRI) - 注入の4週間後に、BOLD-MRIを3 Tesla(Signa Echo Speed; GE Medical Systems, Milwaukee, WI)で実施して、前記と同様に、カスタマイズ化腹部器官プロトコールを用いて、腎臓の髄質および皮質領域におけるR2*レベルを測定する。呼吸一時停止中に、MRI実験を実施する。BOLD法の原理は、以前の出版物で詳細に記載されている。要するに、常磁性分子は、磁場摂動を誘導する。血中で、オキシヘモグロビンは反磁性であり、その濃度はT2*に影響を及ぼさないが、しかしデオキシヘモグロビンは常磁性であり、組織T2*を減少させる。したがって、勾配MRI獲得のエコー時間が増大すると、MRIシグナル減衰は、デオキシヘモグロビンの濃度増大に伴って増大する。Ln(強度)対エコー時間の傾斜は緩和時間率R2*(=1/T2)と等しく、デオキシヘモグロビンの濃度と直接的に比例する。ベースラインBOLD獲得後、フロセミド(20mg)を耳静脈カテーテル中に静脈内投与して、2mlの生理食塩水で洗い流す。BOLD測定を、15分後に反復する。データ分析のために、各実験期間における最良の解剖学的詳細を提供する7-msエコー時間画像で、皮質および髄質において当該領域を手動でトレースする。各エコー時間に関して、ソフトウェアは、各々の当該領域内のMRシグナルの平均を自動的に計算する。BOLDシグナルが、緩和性R2*により特性化されるように、次いで測定される。最後に、ベースラインからフロセミドまでのR2*の変化は、「デルタ-R2*」として確定される。
実験はすべて、ガイドラインに従って実施され、所内動物管理使用委員会(IACUC)により承認された。被験体は、10週間の観察の間、若い雌被験体(Manthei Hog Farm, LLC, MN)で構成された。ベースラインでは、動物を正常またはARAS群で無作為化した。正常動物には正常ブタ用噛み餌を与え、ARAS被験体には高コレステロール餌(TD-93296、Harlan-Teklad, Indianapolis, IN, USA)(これは、RAS腎臓におけるコレステロールレベルおよび腎機能低下の増大、炎症および繊維症により特性化されるび漫性早期アテローム硬化症を誘導する)を与えた(表14参照)。
Claims (83)
- アテローム硬化性腎動脈狭窄の治療を必要とする被験体におけるアテローム硬化性腎動脈狭窄の治療方法であって、治療的有効量のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩を前記被験体に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記被験体に関して血管再生術を実施する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記血管再生術が、経皮経血管性腎臓血管形成術を含む、請求項2記載の方法。
- 前記アテローム硬化性腎動脈狭窄が、前記被験体の腎臓微小血管系の崩壊または閉塞を含む、請求項1記載の方法。
- 前記被験体が、腎臓微小血管系粗鬆化の危険があるかまたはそれに罹患している、請求項1記載の方法。
- 前記被験体が、腎臓微小血管系粗鬆化の開始前に前記ペプチドを投与される、請求項1記載の方法。
- 前記被験体が、血管再生術前、血管再生術後、血管再生術の最中および後、あるいは血管再生術の前、最中および後に連続的に、ペプチドを投与される、請求項2記載の方法。
- 前記被験体が、血管再生術後少なくとも3時間、血管再生術後少なくとも5時間、血管再生術後少なくとも8時間、血管再生術後少なくとも12時間、または血管再生術後少なくとも24時間ペプチドを投与される、請求項7記載の方法。
- 前記被験体が、血管再生術の少なくとも8時間前に開始して、血管再生術の少なくとも4時間前に開始して、血管再生術の少なくとも2時間前に開始して、血管再生術の少なくとも1時間前に開始して、または血管再生術の少なくとも10分前に開始して、ペプチドを投与される、請求項7記載の方法。
- 前記血管再生術が、腎動脈閉塞の除去を含む、請求項2記載の方法。
- 前記血管再生術が、1つ以上の血栓溶解薬の投与を含む、請求項2記載の方法。
- 前記1つ以上の血栓溶解薬が、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アシル化型のプラスミノーゲン、アシル化型のプラスミンおよびアシル化ストレプトキナーゼ-プラスミノーゲン複合体からなる群から選択される、請求項11記載の方法。
- アテローム硬化性腎動脈狭窄の治療を必要とする被験体におけるアテローム硬化性腎動脈狭窄の治療方法であって、前記被験体に関して経皮経血管性腎臓血管形成術を実施する工程と、治療的有効量のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩を前記被験体に投与する工程とを含むことを特徴とする方法。
- 前記被験体が、腎臓微小血管系粗鬆化の危険があるかまたはそれに罹患している、請求項13記載の方法。
- 前記被験体が、腎臓微小血管系粗鬆化の開始前に前記ペプチドを投与される、請求項14記載の方法。
- 前記被験体が、血管形成術前、血管形成術後、血管形成術の最中および後、あるいは血管形成術の前、最中および後に連続的に、ペプチドを投与される、請求項13記載の方法。
- 前記被験体が、血管形成術後少なくとも3時間、血管形成術後少なくとも5時間、血管形成術後少なくとも8時間、血管形成術後少なくとも12時間、または血管形成術後少なくとも24時間ペプチドを投与される、請求項16記載の方法。
- 前記被験体が、血管形成術の少なくとも8時間前に開始して、血管形成術の少なくとも4時間前に開始して、血管形成術の少なくとも2時間前に開始して、血管形成術の少なくとも1時間前に開始して、または血管形成術の少なくとも10分前に開始して、ペプチドを投与される、請求項16記載の方法。
- 1つ以上の血栓溶解薬の投与を含む、請求項13記載の方法。
- 前記1つ以上の血栓溶解薬が、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アシル化型のプラスミノーゲン、アシル化型のプラスミンおよびアシル化ストレプトキナーゼ-プラスミノーゲン複合体からなる群から選択される、請求項19記載の方法。
- 片側性または両側性アテローム硬化性腎動脈狭窄に関連した対側性腎臓損傷の治療を必要とする被験体における片側性または両側性アテローム硬化性腎動脈狭窄に関連した対側性腎臓損傷の治療方法であって、治療的有効量のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩を前記被験体に投与することを包含する方法。
- 前記被験体に関して腎臓血管再生術を実施する工程をさらに包含する、請求項21記載の方法。
- 前記血管再生術が、経皮経血管性腎臓血管形成術を含む、請求項22記載の方法。
- 前記アテローム硬化性腎動脈狭窄が、前記被験体の腎臓微小血管系の崩壊または閉塞を含む、請求項21記載の方法。
- 前記被験体が、腎臓微小血管系粗鬆化の危険があるかまたはそれに罹患している、請求項21記載の方法。
- 前記被験体が、腎臓微小血管系粗鬆化の開始前に前記ペプチドを投与される、請求項21記載の方法。
- 前記被験体が、血管再生術前、血管再生術後、血管再生術の最中および後、あるいは血管再生術の前、最中および後に連続的に、ペプチドを投与される請求項22記載の方法。
- 前記被験体が、血管再生術後少なくとも3時間、血管再生術後少なくとも5時間、血管再生術後少なくとも8時間、血管再生術後少なくとも12時間、または血管再生術後少なくとも24時間ペプチドを投与される、請求項27記載の方法。
- 前記被験体が、血管再生術の少なくとも8時間前に開始して、血管再生術の少なくとも4時間前に開始して、血管再生術の少なくとも2時間前に開始して、血管再生術の少なくとも1時間前に開始して、または血管再生術の少なくとも10分前に開始して、ペプチドを投与される、請求項27記載の方法。
- 前記血管再生術が、腎動脈閉塞の除去を含む、請求項22記載の方法。
- 前記血管再生術が、1つ以上の血栓溶解薬の投与を含む、請求項22記載の方法。
- 前記1つ以上の血栓溶解薬が、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アシル化型のプラスミノーゲン、アシル化型のプラスミンおよびアシル化ストレプトキナーゼ-プラスミノーゲン複合体からなる群から選択される、請求項31記載の方法。
- アテローム硬化性腎動脈狭窄に関連したうっ血性心不全の治療を必要とする被験体におけるアテローム硬化性腎動脈狭窄に関連したうっ血性心不全の治療方法であって、治療的有効量のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩を前記被験体に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記被験体に関して腎臓血管再生術を実施する工程をさらに含む、請求項33記載の方法。
- 前記血管再生術が、経皮経血管性腎臓血管形成術を含む、請求項34記載の方法。
- 前記アテローム硬化性腎動脈狭窄が、前記被験体の腎臓微小血管系の崩壊または閉塞を含む、請求項33記載の方法。
- 前記被験体が、腎臓微小血管系粗鬆化の危険があるかまたはそれに罹患している、請求項33記載の方法。
- 前記被験体が、腎臓微小血管系粗鬆化の開始前に前記ペプチドを投与される、請求項33記載の方法。
- 前記被験体が、血管再生術前、血管再生術後、血管再生術の最中および後、あるいは血管再生術の前、最中および後に連続的に、ペプチドを投与される、請求項34記載の方法。
- 前記被験体が、血管再生術後少なくとも3時間、血管再生術後少なくとも5時間、血管再生術後少なくとも8時間、血管再生術後少なくとも12時間、または血管再生術後少なくとも24時間ペプチドを投与される、請求項39記載の方法。
- 前記被験体が、血管再生術の少なくとも8時間前に開始して、血管再生術の少なくとも4時間前に開始して、血管再生術の少なくとも2時間前に開始して、血管再生術の少なくとも33時間前に開始して、または血管再生術の少なくとも10分前に開始して、ペプチドを投与される、請求項39記載の方法。
- 前記血管再生術が、腎動脈閉塞の除去を含む、請求項34記載の方法。
- 前記血管再生術が、1つ以上の血栓溶解薬の投与を含む、請求項34記載の方法。
- 前記1つ以上の血栓溶解薬が、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アシル化型のプラスミノーゲン、アシル化型のプラスミンおよびアシル化ストレプトキナーゼ-プラスミノーゲン複合体からなる群から選択される請求項43記載の方法。
- アテローム硬化性腎臓血管性疾患(ARVD)の治療を必要とする被験体におけるアテローム硬化性腎臓血管性疾患(ARVD)の治療方法であって、治療的有効量のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩を前記被験体に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記ARVDが、アテローム硬化性腎動脈狭窄(ARAS)を含む、請求項45記載の方法。
- 前記ARVDが、正常対照と比較した腎臓血行動態障害を含む、請求項45記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、平均腎動脈血圧増大を含む、請求項47記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、腎臓容積低減を含む、請求項47記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、皮質還流低減を含む、請求項47記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、腎臓血流量(RBF)低減を含む、請求項47記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、糸球体濾過率(GFR)低減を含む、請求項47記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、皮質血液酸素化低減を含む、請求項47記載の方法。
- 前記ARVDが、尿細管間質性線維症を含む、請求項45記載の方法。
- 治療が、ペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩の長期投与を含む、請求項45記載の方法。
- 長期投与が、1週間より長い期間のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩の投与を含む、請求項55記載の方法。
- 長期投与が、1年より長い期間のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩の投与を含む、請求項55記載の方法。
- アテローム硬化性腎動脈狭窄(ARAS)により引き起こされる減損腎臓血行動態の治療を必要とする被験体におけるアテローム硬化性腎動脈狭窄(ARAS)により引き起こされる減損腎臓血行動態の治療方法であって、治療的有効量のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩を前記被験体に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記ARASが、正常対照と比較した腎臓血行動態障害を含む、請求項45記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、平均腎動脈血圧増大を含む、請求項59記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、腎臓容積低減を含む、請求項59記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、皮質還流低減を含む、請求項59記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、腎臓血流量(RBF)低減を含む、請求項59記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、糸球体濾過率(GFR)低減を含む、請求項59記載の方法。
- 前記腎臓血行動態障害が、皮質血液酸素化低減を含む、請求項59記載の方法。
- 前記ARASが、尿細管間質性線維症を含む、請求項59記載の方法。
- 治療が、ペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩の長期投与を含む、請求項58記載の方法。
- 長期投与が、1週間より長い期間のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩の投与を含む、請求項67記載の方法。
- 長期投与が、1年より長い期間のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩の投与を含む、請求項67記載の方法。
- アテローム硬化性腎動脈狭窄(ARAS)により引き起こされる減損腎臓血行動態の治療を必要とする被験体におけるアテローム硬化性腎動脈狭窄(ARAS)により引き起こされる減損腎臓血行動態の治療方法であって、治療的有効量のペプチドD-Arg-2’,6’-Dmt-Lys-Phe-NH2またはその製薬上許容可能な塩を1つ以上の抗高血圧薬とともに前記被験体に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
- 前記1つ以上の抗高血圧薬が、利尿薬、アドレナリン作動性受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、レニン阻害薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、アルドステロン拮抗薬、血管拡張薬またはアルファ-2作動薬を含む、請求項70記載の方法。
- 前記利尿薬が、ループ利尿薬、チアジド利尿薬、チアジド様利尿薬またはカリウム保持性利尿薬を含む、請求項71記載の方法。
- 前記利尿薬が、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、インダパミド、クロルサリドン、メトラゾン、アミロリド、トリアムテレンまたはスピロノラクトンを含む、請求項72記載の方法。
- 前記アドレナリン作動性受容体拮抗薬が、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬または混合アルファおよびベータ遮断薬を含む、請求項71記載の方法。
- 前記アドレナリン作動性受容体拮抗薬が、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン、ブシンドロール、カルベジロールまたはラベタロールを含む、請求項74記載の方法。
- 前記カルシウムチャネル遮断薬が、ジヒドロピリジンまたは非ジヒドロピリジンを含む、請求項71記載の方法。
- 前記カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼムまたはベラパミルを含む、請求項76記載の方法。
- 前記レニン阻害薬が、アリスキレン(登録商標)を含む、請求項71記載の方法。
- 前記アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬が、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリルまたはベナゼプリルを含む、請求項71記載の方法。
- 前記アンギオテンシンII受容体拮抗薬が、イルベサルタン(登録商標)を含む、請求項71記載の方法。
- 前記アルドステロン拮抗薬が、エプレレノンまたはスピロノラクトンを含む、請求項71記載の方法。
- 前記血管拡張薬拮抗薬が、ニトロプルシドナトリウムまたはヒドララジンを含む、請求項71記載の方法。
- 前記アルファ-2作動薬拮抗薬が、クロニジン、グアナベンズ、メチルドパ、モキソニジン、グアネチジンまたはレセルピンを含む、請求項71記載の方法。
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