JP2014528819A - 一体化されたマイクロニードルアレイ送達システム - Google Patents

Abstract

本開示は、マイクロニードルアレイを送達するため薄型システム及び方法を提供する。本送達システムは、患者の皮膚の上に固定され、かつ一時的に着用されるハウジングを含む。マイクロニードルに結合されたキャリアアセンブリは、蓄積エネルギー装置に近接したハウジングに受容される。蓄積エネルギー装置は、前述のエネルギーを放出するのに必要とされるエネルギーよりも大きい、又は実質的に大きい所定量のポテンシャルエネルギーを蓄積するように設計されてもよい。蓄積エネルギー装置が、放出を生じさせるのに必要とされるよりも実質的に多いエネルギーを放出することが場合によって可能であるため、皮膚に適用される垂直の力の量を最小限に抑えることができる一方で、なお十分な適用速度が生じる。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１１年１０月１２日に出願された米国特許仮出願第６１／５４６，３５７号の利益を請求するものであり、参照により本明細書に援用するものである。

たとえ認可された化学的促進剤を使用しても、実証された治癒的価値のあるほんの少数の分子だけが皮膚を介して移送されることができる。皮膚を介した分子移送の主な障害は、角質層（皮膚の最も外側の層）である。

マイクロニードル又はマイクロピンと呼ばれることもある比較的小さな構造のアレイを含む装置は、皮膚及び他の表面を通じた治療薬及び他の物質の送達に関連する使用において開示されている。装置は通常、治療薬及びその他の薬物が角質層を通過してその下の組織内に至ることができるようにその層を貫通させるべく、皮膚に対して押し付けられる。これらの装置のマイクロニードルは接触時に角質層を貫き、活性成分の分子が体内に送達される通路として機能する複数の顕微鏡的なスリットを作成する。活性成分の送達において、マイクロニードル装置は角質層を通した活性成分の送達の前に、液状の活性成分を一時的に保持するリザーバを備えることできる。ある構造において、マイクロニードルは、リザーバから直接的に、及び皮膚を通しての治療物質の送達が可能なマイクロニードルを通して液体流路を提供するために中空であることができる。別の構造において、活性物質はマイクロニードルアレイ上にコーティングされ、角質層が貫かれた後に皮膚を通して直接送達されてもよい。

マイクロニードルアレイは、数回使用することができるか、又は単一回使用することができるアプリケータ装置と共に使用され得る。マイクロニードルアレイは、一般に一度使用されると廃棄される。

マイクロニードルの適用に関する問題は、皮膚において所望の深さまで針を効果的かつ首尾一貫して挿入する能力、投与期間中に皮膚と正確に接触させてマイクロニードルを確実に保持する能力、及び送達のために一貫した力を適用する能力が挙げられる。

本開示は、マイクロニードルアレイを送達するための薄型システムを提供する。本送達システムは、患者の皮膚の上に固定され、かつ一時的に着用されるハウジングを含む。マイクロニードルアレイに結合されたキャリアアセンブリは、アプリケータ装置に近接するハウジングに受容される。アプリケータ装置は、アクチュエータ及び蓄積エネルギー装置を含み得る。これらの実施において、アクチュエータは、蓄積エネルギー装置を作動させるためにハウジングに対して移動することができ、蓄積エネルギー装置はキャリアアセンブリの少なくとも一部分と接触し、対象表面に向けてアレイを駆動させる。蓄積エネルギー装置は、前述のエネルギーを放出するのに必要とされるエネルギーよりも大きい、又は実質的に大きい所定量のポテンシャルエネルギーを蓄積するように設計されてもよい。特定の実施形態では、放出されるポテンシャルエネルギーは、「活性化させる」ために必要なエネルギーの少なくとも２倍である。送達システムの他の実施において、運動エネルギーは活性化エネルギーよりも少なくとも２０倍大きい。蓄積エネルギー装置が、放出を生じさせるのに必要とされるよりも実質的に多いエネルギーを放出することが場合によっては可能であるため、皮膚に適用される垂直の力の量を最小限に抑えることができる一方で、なお十分な適用速度を生じさせる。更なる結果として、キャリアアセンブリに対して適用される力におけるユーザ間のばらつきを抑えることができる。この抑えられたばらつきは、より首尾一貫したかつ繰り返し可能なマイクロニードルの穿通となることができる。

本送達システムの特定の実施は、有意な皮膚のふくらみを生じさせることなく、かつ実質的に皮膚を伸張させる、ないしは別の方法で表面を阻害することなく、作動させることができる。特定のアクチュエータは、アクチュエータの移動中に、ユーザによっていずれの力も、又は実質的にいずれの力も皮膚に垂直に適用されないように装置ハウジング内に構成され得る。蓄積エネルギー装置を作動させるために、皮膚に直交する方向における小さな活性化力が必要となる場合もあるが、皮膚に垂直に生じる力は、ハウジング内で互いに対して本質的に反発し得る。したがって、皮膚の面に垂直な方向において皮膚に実際に適用される力は、ゼロ又はゼロに近い場合がある。更に、かかる実施形態において皮膚の面に平行な方向において生じる力は、蓄積エネルギー装置に少なくとも実質的に伝達される。したがって、アクチュエータの移動の有効性は、作動中に、ユーザが皮膚に垂直な方向で装置を押すのを阻止することができ、適用の一貫性を更に増加させる。

蓄積エネルギー装置を含む送達システムの実施形態では、アレイに適用される力のばらつきが低減され得る。特定の従来の送達システムにおいて、マイクロニードルアレイに伝達されるエネルギーの増加は、ユーザによって適用されるエネルギーの増加、及び皮膚に到達する前にマイクロアレイが移動する距離の増加を意味していた。蓄積エネルギー装置は、装置の表面に、所定の量の作動エネルギーの伝達する際に放出され得る一定量のポテンシャルエネルギーを蓄積するように構成される。ユーザが適用する力とキャリアアセンブリとの間に蓄積エネルギー装置を配置することによって、アレイが皮膚に衝突する速度は、より緊密に制御され得る。上記の利点は、動作が容易であり、使用が簡易であり、低コスト、かつ廃棄又は再利用に適したアプリケータによって実現され得る。

本開示は、マイクロニードルアレイを送達するための一体型システムを提供する。特定の実施形態では、システムは内部にキャビティを有するとともに、キャビティに結合されたアクチュエータを有するハウジングを含む。中実のマイクロニードルを含むアレイキャリアアセンブリは、キャビティ内に受容され、蓄積エネルギー装置は、ハウジングの内部の一部分に結合され、キャリアアセンブリの少なくとも一部分と接触する。アクチェータは、アレイの主表面に対する方向において、蓄積エネルギー装置に活性化エネルギーを供給するように動作可能である。

特定の実施形態では、蓄積エネルギー装置は、活性化エネルギーよりも大きい適用エネルギーを伝達することができる。一部の実施形態では、活性化エネルギーに対する適用エネルギーの比は５より大きい。特定の実施形態では、蓄積エネルギー装置は分岐バネを含む。

本開示はまた、マイクロニードルアレイを患者の皮膚の表面に送達する方法を提供する。一部の態様において、方法は、内部にキャビティを有するハウジングと、キャビティに受容されるマイクロニードルアレイと、このアレイに近接した蓄積エネルギー装置と、ハウジングに摺動可能に結合されるアクチュエータと、を含む一体化されたアプリケータを提供する工程と、アプリケータを皮膚に近接して配置する工程と、アクチュエータをハウジングに対して移動させる工程であって、アクチュエータを移動させる工程は、力をアクチュエータに適用することを含む、工程と、活性化エネルギーは、アクチュエータの移動によって蓄積エネルギー装置に伝達され、エネルギーをアレイに伝達することによって、皮膚表面に対してアレイを駆動する工程と、を含み、アレイに伝達されたエネルギーは、適用エネルギーを含み、適用エネルギーは、活性化エネルギーよりも大きい。

他の実施形態では、マイクロニードルアレイを送達する方法は、内部にキャビティを有するハウジングを提供する工程であって、アレイ装置がこのキャビティ内に受容され、アクチュエータがハウジングに摺動可能に結合される、工程と、アクチュエータをハウジングに対して移動させる工程と、活性化エネルギーをアレイに伝達する工程であって、患者の皮膚に垂直に体験される力が、前記伝達の間はゼロ又はゼロに近い、工程と、を含む。

本明細書で使用するとき、「活性化エネルギー」は、蓄積エネルギー装置内に蓄積されたポテンシャルエネルギーを放出するのに必要される最小限のエネルギー量を指す。

本明細書で使用するとき、「適用エネルギー」は、蓄積エネルギー装置の作動により放出され、マイクロニードルキャリアに適用されるエネルギーを指す。

本明細書で使用するとき、「アレイ」は、治療薬の経皮的送達を促進するために、又は皮膚を通して若しくは皮膚に対して流体をサンプリングするために角質層を貫通できる１つ以上の構造を備える、本明細書に記載の医療装置をいう。「微細構造」、「マイクロニードル」又は「マイクロアレイ」は、治療薬の経皮的送達を促進するために、又は皮膚を通して流体をサンプリングするために角質層を貫通できるアレイと関連する特定の微視的構造をいう。

本明細書で使用するとき、「キャリアアセンブリ」は、少なくともマイクロニードルアレイ、及びアレイをハウジングに結合するのに使用される任意の構造体を指す。例えば、キャリアアセンブリは、アレイ、柔軟性膜、及び接着剤層を指す場合がある。他の例として、キャリアアセンブリはアレイ及びアレイキャリアを指す。

本明細書で使用するとき、「中実のマイクロニードルアレイ」は、中空のマイクロニードルアレイとは対称的に、内部を通じる露出された穴を有さない、任意の寸法及び形状のマイクロニードルで構成されたアレイを意味する。

本明細書で使用されるときに、「移動距離」は作動したときに送達システムの要素が移動する距離を指す。例えば、蓄積エネルギー装置の移動距離はアレイの移動距離とは異なってもよい。

用語「含む」及びその変化形は、これらの用語が、本説明及び特許請求の範囲に現れる場合、限定する意味を有するものではない。

用語「好ましい」及び「好ましくは」とは、特定の状況下で、特定の利益をもたらすことができる、本発明の実施形態を指す。しかしながら、他の実施形態もまた、同じ状況又は他の状況下で、好ましい場合がある。更には、１つ以上の好ましい実施形態の詳細説明は、他の実施形態が有用ではないことを意味するものではなく、本発明の範囲から他の実施形態を排除することを意図するものではない。

本明細書で記載されるすべての数は、「約」なる用語によって修飾されるとみなされなければならない。

本明細書で使用するところの「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つの」及び「１つ以上の」は、互換可能に使用される。このようにして、例えば「１つの」蓄積エネルギー装置を備える送達装置は「１つ以上の」蓄積エネルギー装置を備えるものと解釈することができる。

また本明細書では、端点による数値範囲の記載は、その範囲に含まれるすべての数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。

上記の本発明の課題を解決するための手段は、本発明の開示されるそれぞれの実施形態、又は本発明のすべての実施を説明することを目的としたものではない。以下の説明は、例示的な実施形態をより具体的に例示するものである。本出願の全体にわたる幾つかの箇所で、実施例のリストを通じて指針が提供され、それらの実施例は、様々に組み合わせて使用することができる。それぞれの場合において記載される一覧はあくまで代表的な群として与えられるものであって、包括的な一覧として解釈されるべきものではない。

本発明は図面を参照して更に説明されるが、対応する参照記号は複数の図面を通して対応する部分を示す。
本開示の一実施形態に係るマイクロニードル送達システムの斜視図である。 図１のマイクロニードル送達システムの斜視図である。 図１のマイクロニードル送達システムの分解図である。 図１のマイクロニードル送達システムの断面図である。 これまでの図の送達システムの動作時の断面図である。 これまでの図の送達システムの動作時の断面図である。 これまでの図の送達システムの動作時の断面図である。 本開示の特定の実施形態による分岐バネの斜視図である。 本開示の他の態様による分岐バネの斜視図である。 本開示の他の態様によるマイクロニードル送達システムの斜視図である。 図８の送達システムの断面図である。 本開示の他の態様によるマイクロニードル送達システムの斜視図である。 図１０の送達システムの断面図である。 本開示の更に他の態様によるマイクロニードル送達システムの斜視図である。 図１２の送達システムの断面図である。 動作時の図１２の送達システムを示す。

上で特定した図は、本発明のいくつかの実施形態を示しているが、考察部分で述べているように、他の実施形態も考えられる。いずれのケースでも、本開示は、限定する目的ではなく、説明する目的で本発明を提示している。本発明の原理の範囲及び趣旨に含まれる多数の他の修正及び実施形態が、当業者によって考案され得ることを理解されたい。

送達システムの一実施形態が図１〜４に示される。送達システム１００は装置のハウジング１１０を含む。ハウジング１１０は、比較的薄型で、廃棄する部分を少なくするため、とりわけ、使い易さと患者の心地よさのために、自立式及びコンパクト設計にしてもよい。図示した図１及び２の実施形態において、ハウジング１１０は、下部ハウジング部分１１２と、一体化する上部ハウジング部分１１１とを含んでもよい。別の方法として（示されていないが）、送達システムは一体型ハウジングを含んでもよい。上部ハウジング１１１及び下部ハウジング１１２は、共にスナップ嵌め、又はヒンジによって結合されるか、摩擦干渉嵌め、接着剤、溶接、熱かしめ、溶媒結合、機械的締結等を含むがこれらに限定されない、任意の適した手段によって一緒に結合されてもよい。ハウジング１１０は、患者及び施術者の取り扱いの容易さと両立する軽量材料で作製されてもよい。ハウジング１１０に使用される材料としては、プラスチック、金属、複合材料、及びこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。例えば、ハウジング１１０は、熱可塑性プラスチック、例えばポリプロピレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエーテルイミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリメチルメタクリレート、アクリロニトリル−ブタジエンスチレン、ポリカーボネート、及びこれらの混合物から作製されもよい。他の可能な材料には、アルミニウム、鋼、及びステンレス鋼などの金属が挙げられる。更に、上部ハウジング部分１１１は、キャビティ１１６内の要素の動作をユーザが容易に視覚的に観察することができる、ウィンドウ１１８を含んでもよい。更に、又は別の方法として、上部ハウジング部分１１１は、透明な材料を含んで、ユーザがマイクロニードルのアレイの適用を視覚的に検査することを可能にする。

ハウジング１１０は、キャリアにアセンブリ１５０を受容するキャビティ１１６を含む。キャリアアセンブリ１５０は、アレイキャリア１５１、及びその表面に結合されたマイクロニードルアレイ１５２を含む。マイクロニードルアレイは、送達システムの使用時に皮膚表面１９０にほぼ平行に方向付けられる主表面１９０を含む（図５Ａに示されるように）。マイクロニードルアレイ１５２は、１つ以上の針又は針状の構造並びに角質層を貫通できる他の構造が挙げられる。マイクロニードルは、典型的に９００μｍ未満、しばしば６００μｍ未満の高さであり、ときには３００μｍ未満の高さである。マイクロニードルは、典型的には、２０μｍを超える高さであり、しばしば５０μｍを超える高さであり、ときには１２５μｍを超える高さである。蓄積エネルギー装置１３０は、キャリアアセンブリ１５０の表面付近でキャビティ１１６に近接して、又はキャビティ１１６内に受容される。蓄積エネルギー装置は、キャリアアセンブリ１５０の一部分と間接的に接触してもよい。他の実施形態では、アセンブリ１５０と蓄積エネルギー装置１３０との間の距離は変化してもよく、蓄積エネルギー装置がアセンブリ１５０に接触する前に一定の距離を移動することができる。

本発明の様々な実施形態において有用なマイクロニードルは、以下の特許及び特許出願において記載されるものが挙げられる、任意の色々な構成含むが、これらに限定されない。マイクロニードルの一実施形態は、米国特許第６，８８１，２０３号に開示の構造を含む。前述の特許出願において開示された微細構造体は、各マイクロニードルの外表面に形成された少なくとも１つのチャネルを含む傾斜構造を有するマイクロニードルの形態である。マイクロニードルは、１つの方向に引き延ばされたベースを有してもよい。引き延ばされたベースを有するマイクロニードルのチャネルは、伸長されたベースの末端部の１つから、マイクロニードルの先端へ延びていてもよい。マイクロニードルの側面に沿って形成されたチャネルは、任意に、マイクロニードルの先端の手前で終わってもよい。マイクロニードルアレイは、マイクロニードルアレイが位置する基材の表面に形成される導管構造もまた含んでもよい。マイクロニードル中のチャネルは、導管構造体と流体連通していてもよい。マイクロニードルデバイスに関する別の実施形態は、切頭の傾斜した形体と制御されたアスペクト比を持つマイクロニードルを記載する、同時係属中の米国特許出願公開第２００５／０２６１６３１号に開示された構造を含む。マイクロニードルにおける更に他の実施形態は、皮膚貫通用ブレード状のミクロ突起を記載する米国特許第６，０９１，９７５号（Ｄａｄｄｏｎａら）に記載される構造を含む。マイクロニードルにおける更に他の実施形態は、中空中央チャネルを有するテーパー構造を記載する米国特許第６，３１３，６１２号（Ｓｈｅｒｍａｎら）に記載される構造を含む。更にマイクロアレイに関する別の実施形態は、少なくとも１つの縦ブレードをマイクロニードルの先端の頂面に有する中空のマイクロニードルを記述する、国際特許公開ＷＯ ００／７４７６６号（Ｇａｒｔｓｔｅｉｎら）に開示された構造を含む。

キャビティ１１６は、上部ハウジング１１１及び下部ハウジング１１２の両方の協働によって画定されもよく、又は下部ハウジング１１２に単に含まれてもよい。キャビティ１１６の最少高さは、皮膚表面に到達する前のマイクロニードルアレイ１５２の所望の移動距離及び蓄積エネルギー装置の移動距離によって影響される。したがって、一部の実施形態におけるキャビティ１１６の高さは、２ｃｍ以下であってもよい。他の実施形態において、キャビティ１１６の高さは、１ｃｍ以下であってもよく、他の実施形態において、８ｍｍ以下であってもよく、更に他の実施形態では５ｍｍ以下であってもよい。特定の実施形態では、キャビティの高さは少なくとも１ｍｍ、他の実施形態では少なくとも２ｍｍ、他の実施形態では少なくとも５ｍｍである。高さが１ｍｍ未満のキャビティは、アレイが角質層を穿通するのに十分な移動距離を可能にしない場合があり、及び／又は薄型装置において安全又は望ましいものよりも大きな力をアレイに適用することを必要とする場合がある。

下部ハウジング部分１１２は、底部１１４を含み、これはほぼ平坦であってもよく、キャビティ１１６に対する開口部１１５を画定する。底部１１４は、取り付け表面１１７を含み、これは開口部１１５を少なくとも部分的に包囲し、概ね平坦であり得る。取り付け表面１１７は、患者の皮膚表面に対するハウジング１１０の最終的な取り付けのために、接着層１６０を含んでもよい。接着層１６０は、連続的なコーティング、パターン化されたコーティング、又は接着剤の別個の部分、又はこれらの組み合わせであってもよい。特定の実施形態では、接着剤の第１の主表面は、使用前に剥離ライナー１７０に結合されてもよい（図３を参照）。

ハウジングの高さは、取り扱い及び動作の容易さのために設計されることが望ましい場合がある。したがって、ハウジング１１０の高さは、３ｃｍ以下であってもよい。他の実施形態において、ハウジングの高さは、１ｃｍ以下であってもよく、他の実施形態において、５ｍｍ以下であってもよく、更に他の実施形態では３ｍｍ以下であってもよい。特定の実施形態では、ハウジングの高さは少なくとも１．５ｍｍ、他の実施形態では少なくとも２ｍｍ、他の実施形態では少なくとも５ｍｍである。高さが１．５ｍｍ未満のハウジングは、アレイが角質層を穿通するのに十分な移動距離を可能にしない場合がある。スペクトルの他方の端部上では、高さが３ｃｍ超のハウジングは扱いにくく、皮膚への接着を維持するのが難しい場合がある。

ここで図２及び３を参照すると、送達システム１００の更なる態様が更に詳述される。システム作動時に使用するためのアプリケーション装置は、蓄積エネルギー装置１３０及びアクチュエータ１２０を含んでもよい。特定の実施形態では、蓄積エネルギー装置１３０は、接着剤、締結具、干渉嵌め等を含むがこれらに限定されない任意の好適な取り付け手段によってハウジングの内部に固定されてもよい。特定の実施形態では、蓄積エネルギー装置の周辺部分１３０は、上部ハウジング１１１と下部ハウジング１１２との間に含まれてもよく、いずれか追加の取り付けを有さずに、キャビティ１１６に近接した溝部又は隆起部上に載っていてもよい。蓄積エネルギー装置１３０は、取り付け表面１１７及びアレイ１５２の主要面に概ね直交する方向において、力を適用するように作動可能である。好適な蓄積エネルギー装置には、偏向ビーム、コイルばね、板状ばね、ドーム型ばね、プロペラ型キャニスタ等が挙げられるがこれらに限定されない。大半の実施形態において、蓄積エネルギー装置の一部分は、ハウジング及び／又はキャビティ内にスムーズに移動し、適用力をキャリアアセンブリ１５０に送達する。

蓄積エネルギー装置１３０は、キャリアアセンブリ１５０に力を適用する（すなわち、適用エネルギー）ことによって、アセンブリの少なくとも一部分を、皮膚を穿通するのに十分な衝突まで速度を加速させるのに作動可能である。一貫した、所定の量の力が、蓄積エネルギー装置を作動させることに必要であり、これによって一定量の力が、作動中に皮膚に垂直に適用されることになることが望ましい。マイクロニードルアレイ１５２は典型的に、マイクロニードルが患者の皮膚に衝突する前に約２〜約２０ｍ／秒の範囲に達する。より典型的には、アレイは、衝突前の約４〜約１５ｍ／秒の範囲の速度で患者の皮膚を打つ。特定の実施形態では、衝突時の速度は１０ｍ／秒を継続して超える。衝突時、又は衝突の後の、下層の神経細胞の刺激を防ぐ、又は抑えるために速度を制限するということも望ましい。

特定の実施形態では、蓄積エネルギー装置１３０は、マイクロニードルアレイの取り付け表面及び／又は主要面に概ね直交する方向において、分岐された（すなわち段階的な）動作を経験するように構成される。例えば、かかる実施形態における蓄積エネルギー装置は、図６及び７に示されるようなドーム型の分岐ばねであってもよい。蓄積エネルギー装置はまた、図９及び１１に示されるように、複数の分岐バネを含んでもよい。本明細書で使用するとき、分岐ばねは、ばねの主要面に垂直に適用された所定の力の結果として形状変化を経るばねである。本明細書に更に記載されている方法を使用して、使用時にユーザによって送達システムに適合可能に適用され得る、実質的により大きな量のエネルギーを蓄積することができる分岐ばねを製造することが可能である。

かかる分岐ばねの実施形態は、搭載された安定した形体で図６に示されている（すなわち、エネルギーの外部適用前の状態）。示されているばねに加えて、他の適したばねには、ベルビルワッシャ及びドーム型ばねが挙げられる。起伏状のばね３３０は概ね円形の中央部分及び１つ以上の脚部３３４を含む。特定の実施形態において、ばね３３０は中央部に近接した開口部３３６を含むことができる。脚部３３４は、弓状区分３３５によって少なくとも部分的に画定される。搭載されたばね３３０は、一定量のポテンシャルエネルギーを蓄積するように設計されている。このポテンシャルエネルギーは、所定量の活性化エネルギーが、ばね３３０の主表面３３２に伝達されると、運動エネルギーに変換される。これはばねの分岐となり、図７に示されるような第２の安定構成に達する。運動エネルギーの放出は、ばねの主要面に概ね直交する方向３３８において生じ、これにより、ばねの中央部が第１の安定した状態と第２の安定した状態との間の一定距離を移動する。

内部に蓄積されたポテンシャルエネルギーにより、分岐ばね３３０は、分岐を生じさせるのに必要とされるエネルギーよりも大きいエネルギー（すなわち活性化エネルギー）を放出することができる。特定の実施形態において、運動エネルギー（すなわちマイクロニードル又はキャリアアセンブリに伝達されたときの適用エネルギー）は、活性化エネルギーの少なくとも２倍である。特定の実施形態において、適用エネルギーは活性化エネルギーの４倍より大きく、他の実施形態では少なくとも１０倍であり、更に他の実施形態では、活性化エネルギーの少なくとも２０倍より大きい。分岐ばねが、分岐を生じさせるのに必要とされるよりも実質的に多いエネルギーを放出することが場合によっては可能であるため、皮膚に適用される垂直の力の量を最小限に抑えることができる一方で、なお十分な適用速度を生じさせる。更なる結果として、キャリアアセンブリに対して適用される力におけるユーザ間のばらつきを抑えることができる。この抑えられたばらつきは、より首尾一貫したかつ繰り返し可能なマイクロニードルの穿通となることができる。

本開示に係る分岐ばねは、外周を支持しながら、例えば非分岐のドーム型ばねの中央部に所定の力（すなわち負荷）を適用することによって作られてもよい。適した非分岐ばねには、Ｓｎａｐｔｒｏｎ Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｓｏｒ，ＣＯ）から入手可能なステンレス鋼のドーム型ばねが挙げられるが、これに限定されない。ばねの表面に適用される力は、ばねの少なくとも一部分に塑性変形を生じさせるのに十分であることが好ましい。特定の実施形態において、圧縮又はプローブが一定速度においてばねの表面３３２に変位を適用する。プレスは、分岐点を過ぎても継続し、分岐点を過ぎて所望の力が適用されるまで継続する。この点において、プローブは移動を停止し、所望の量の保持時間に関して定位置に留まる。「ゼロ」保持時間の場合には、所望の曲げ力に到達後すぐに、プレスは後退し始める。理論に束縛されるものではないが、分岐点を過ぎて適用される負荷、及び負荷が適用される時間の両方は、ばねを活性化させるために必要なエネルギーと、及びそれほど大きくはないが、分岐において放出されるポテンシャルエネルギーと確実に相関関係を有する。しかしながら、一定時間の後、保持時間の増加は蓄積エネルギーにおいて大量の増加にはならない場合がある。ばねの活性化後に適用されたエネルギーは、とりわけばねの材料、材料の厚さ、脚部の数、脚部間の弓状区分の寸法、及びばねの形状（例えば高さ、寸法）によって更に影響される。少なくともこれらの変動を動作することによって、分岐ばねを活性化するのに必要とされるエネルギー及びキャリアアセンブリに適用されるエネルギーの両方は、所望のマイクロニードル送達システムの必要性に適するように調整することができる。

ハウジング１１０はアクチュエータ１２０を更に含む。アクチュエータ１２０は蓄積エネルギー装置１３０と協働して、アプリケータ装置を形成する。アクチュエータ１２０は指係合可能な部分１２２を有し、部分１２２は、上部ハウジング部分１１１内に形成されたアクチュエータ開口部１２３を覆うよう適合されている。図１〜５に示される実施形態では、アクチュエータは、伸びたアーム部分１２４を更に含み、これは指係合可能部分１２２から開口部１２３を通ってキャビティ１１６内に延びる。アーム部分１２４は、楔状部１２６又は他の突出部を含む。アクチュエータ１２０は、取り付け表面１１７に相対的な角度において、ハウジング内で動作可能である。蓄積エネルギー装置１３０に対する楔状部１２６の移動は、アレイ１５２の主要面に概ね直交する方向において力を適用する。

他の実施形態において、アクチュエータは、蓄積エネルギー装置１３０に直接接触しないが、運動エネルギーを放出するために障害物を取り除くことができる。例えば、アクチュエータは、主要位置において蓄積エネルギー装置を保持する、取り外し可能な保持装置に係合し、かつこれを変形させてもよい。取り外し可能な保持装置の変形又は置換は、次いで蓄積エネルギー装置が内部に蓄積されたポテンシャルエネルギーを放出するのを可能にすることができる。

図３及び４に示されているように、キャリアアセンブリ１５０は、中実のマイクロニードルアレイ１５２、アレイキャリア１５１、及び柔軟性膜１４０を含む。マイクロニードルアレイ１５２は、任意の好適な取り付け手段によってアレイキャリア１５１の第１の表面に取り付けられてもよい。図３に示されるように、マイクロニードルアレイはまた、アレイキャリア１５１の一体化部分として形成又は成形されてもよい。他の実施形態において、取り付け手段は接着剤であり、これは接着剤の連続的なコーティング、パターン化されたコーティング、又は別個の接着剤部分の形態であってもよい。一態様において、接着剤の取り付けは非永続的であり、すなわち、マイクロニードルアレイの適用の後、たとえアレイの全て又は一部が残っていても、キャリアは皮膚表面から取り外されてもよい。マイクロニードル装置１５２及びアレイキャリア１５１を接続するための他の適した取り付け手段には、スナップ嵌め接続、面ファスナ（例えば、Ｖｅｌｃｒｏ（商標））取り付け、磁石取り付け、熱接合，溶接、又は当業者に既知のいずれか他の好適な取り付け方法が挙げられる。

図２に示されるマイクロニードルアレイ１５２は、八角形の形状を有するが、任意の数の形状及び寸法が、本発明の適用装置と共に使用するのに適している。アレイ１５２及び／又はアレイキャリア１５１は、使い捨てであってもよく、再利用可能であってもよい。

アレイキャリア１５１の少なくとも一部分は、相対的に剛性であるように形成されてもよい。好適な材料には、ポリマー類、例えば、液晶ポリマー、ポリプロピレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエーテルイミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリメチルメタクリレート、アクリロニトリル−ブタジエンスチレン、ポリカーボネート、及びこれらのブレンドが挙げられる。剛性は、マイクロニードルに対する支持をもたらし、かつ適用エネルギーの伝達を補助することができる。他の材料も想到され、金属、セラミック、及び当業者に明らかな他の材料が挙げられる。特定の実施形態において、アレイキャリアは、マイクロニードルアレイのマイクロニードルと同じ材料から構成される。

特定の状況において、アレイ１５２及び／又はアレイ１５１が、露出された表面に固有の識別子を含むことが望ましい場合がある。例えば、熱伝導、インクジェット、レーザ彫刻、又は他のバーコード印刷方法を利用して、バーコードがアレイ又はアレイキャリア上に印刷されたもよい。他の実施形態において、バーコードは、例えば接着テープ上に印刷され、及び、アレイ又はアレイキャリアの表面に接着されてもよい。かかるバーコード又は他の種類の識別マークは、アレイ及び／又はアレイキャリアに関する情報に素早くアクセスするのに使用することができる。ＲＦＩＤタグ、光学的に検出可能な二次元コード等もまた、固有の識別子として使用されてもよい。固有の識別子は、送達システムの個々の構成要素のトレーサビリティを改善することができる。

キャリアアセンブリ１５０は、取り付け機構１５８によって、マイクロニードルアレイ１５２の反対側のアレイキャリア１５１の表面に結合された柔軟性膜１４０を含んでもよい。柔軟性膜１４０は、ベロー状の高さ１４２を有するチャンバを含む。ベロー状の高さ１４２は、キャビティ１１６内に受容されたときに、キャリアアセンブリ１５０が、蓄積エネルギー装置１３０の一部分に接触して、又は近接して保持されることが好ましい。柔軟性膜１４０は、蓄積エネルギー装置を介して、キャリアアセンブリ１５０に力を適用するのに先立って、ベロー状の高さ１４２を保持することができることが好ましい。例えば、膜は３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）から入手可能なＣｏＴｒａｎ ９７０１ポリウレタンフィルムから作製されてもよい。ベロー状の高さを維持することができる他の高分子フィルムもまた、膜として使用するのに適している。特定の実施形態では、殺菌バリアを柔軟性膜は、減菌可能及び／又は無菌バリアを維持する材料を含む。

柔軟性膜１４０は通気性であってもよく、又は非通気性であってもよい。送達システム１００が皮膚表面に配置されたとき、空気のチャンバが皮膚表面、接着剤１６０、膜／アレイアセンブリ、及び場合によって下部ハウジング１１２の一部分の間に形成される場合がある。本明細書で使用するとき、膜は、チャンバの外からの流体の流れを可能にするための意図された開口部又はチャネルを膜が含むとき、「通気性」である。特定の好ましい実施形態において、チャンバから流れる流体のための任意の送達手段を含まないので、膜の少なくとも一部分は非通気性である。非通気性膜は、驚くべきことに、マイクロニードルをより深く皮膚に穿通させ、並びにアレイ全体にわたる、より一貫した貫通レベルを提供することができる。更に、非通気性膜は、キャリアアセンブリが事前に殺菌され、及びキャリアアセンブリに経皮的送達用の薬剤が事前に搭載されることを可能にすることができる。

キャリアアセンブリ１５０は、柔軟性膜１４０の取り付けを介して、キャビティ１１６内に固定されてもよい。例えば、特定の長さの柔軟性膜１４０は、開口部１１５に近接した下部ハウジング１１２の部分に、取り付け機構１４５を介して固定されてもよい。追加として、又は別の方法として、キャリアアセンブリ１５０が単純にハウジング内に押し込まれるように、チャンバは、キャビティ１１６と締まり嵌めを形成するような寸法であってもよい。

キャリアアセンブリ１５０又はその一部は、蓄積エネルギー装置１３０に結合され得るか、又は取り外し可能に結合され得る。例えば、蓄積エネルギー装置１３０は１つ以上の開口部を含んでもよく、アレイキャリア１５１は、開口部に受容されることができる１つ以上の細長い突出部を含んでもよい。いったん受容されると、突出部は、蓄積エネルギー装置１３０に繋げられ得る。他の実施形態において、キャリアアセンブリ１５０は、本明細書に記載の接着剤又は他の取り付け手段を介して、蓄積エネルギー装置１３０に固定されてもよい。

キャリアアセンブリが、ばねを含む蓄積エネルギー装置に取り付けられた、又は取り外し可能に取り付けられている実施形態では、マイクロニードルアレイの動作が、ばねの動作に結合される。適用エネルギーの活性化及び伝達（すなわちばねにおける蓄積されたポテンシャルエネルギーの放出、及びキャリアアセンブリの一部分との、後に続く接触）の後に、ばね及びキャリアアセンブリは両方とも、適用された力の方向において皮膚表面に向かって協働して移動する。皮膚表面におけるアセンブリの衝突はまた、皮膚を適用された力の方向に移動させる。活性化後のある点において、ばねは最大延長の点に到達し、皮膚から離れて移動し始める（すなわち反跳）。皮膚の表面は、しかしながら適用された力の方向で移動し続ける。それらはばねの動きに結合されているため、マイクロニードルは穿通を停止し、又は更には皮膚から抜け落ち、程度の差はあるが、穿孔の深さが安定しない状態になる。

本開示の代表的な実施形態では、蓄積エネルギー装置１３０は、キャリアアセンブリ１５０に取り付けられていないか、ないしは別の方法で固定されていない。したがって、皮膚における衝突の後、蓄積エネルギー装置１３０は自由に上方に反跳し、さもなければ、キャリアアセンブリ／マイクロニードルアレイの移動に影響することなく振動することができる。キャリアアセンブリ１５０は、活性化後に蓄積エネルギー装置１３０に取り付けられていないため、蓄積エネルギー装置１３０の反発を考慮することなく、皮膚の動きと共に前方に自由に移動し続ける。この独立した動きは、マイクロニードルが穿通を停止するか、又は皮膚から抜け落ちる傾向を低減することができる。マイクロニードルの増加した深さ及びより一貫した穿通は、角質層にわたる改善された送達となる。

キャリアアセンブリ１５０は、柔軟性膜１４０を使用することなく、並びに蓄積エネルギー装置１３０に取り付けることなく、ハウジング１１０又はキャビティ１１６に結合されてもよい。例えば、アレイキャリアは、内部の隆起部若しくは溝上に位置する突出部を含んでもよく、最小限の力を適用する時キャリアアセンブリの解放を可能にする締まり嵌め（inference fit）を提供する。本明細書に記載の代表的な実施形態に加えて、蓄積エネルギー装置１３０に結合することなく、ハウジング内でキャリアアセンブリを一時的に固定するために更なる手段を理解するであろう。

送達システム１００は、完全に組み立てられ、及び／又は皮膚に送達されるべき剤でコーティングされて、施術者又はユーザに提供されてもよい。他の実施形態において、キャリアアセンブリはハウジングから別々に提供される。特定の好ましい実施形態では、蓄積エネルギー装置が受容された後又は使用直前に、エネルギーを蓄積することも可能であるが、蓄積エネルギー装置は、エネルギーが充填された形態で提供される。

本開示は、マイクロニードルアレイを患者の皮膚の表面に送達する方法を更に提供する。分離されたデリバリーシステム１００を使用して、マイクロニードルを送達する１つの方法が、図５Ａ〜５Ｃに示されている。まず図５Ａを見ると、取り付け表面１１７は患者の皮膚表面１９０に近接して配置される。いったん配置され、所望により接着層によって固定されると、アクチュエータ１２０の指係合可能な部分１２２に力が適用され得る。この力は典型的に、アレイ及び取り付け表面１１７の主要面に概ね平行な方向２００において適用される。適用された力は楔状部分１２６（図に追加）を蓄積エネルギー装置に対して移動させ、蓄積エネルギー装置１３０の主要面に直交する力が適用されるようになる。この力の適用は、エネルギー（すなわち活性化エネルギー）を蓄積エネルギー装置１３０に伝達させる。活性化エネルギーが所定の閾値を超えたとき、蓄積エネルギー装置は、そのポテンシャルエネルギーを放出し、キャリアアセンブリ１５０に向けた装置１３０の部分を加速する。特定の実施形態では、ポテンシャルエネルギーを放出するのに必要とされる力は、蓄積エネルギー装置が１５Ｎ以下である、別の実施形態では８Ｎ以下である、別の実施形態では５Ｎ以下である、並びに更なる他の実施形態では１Ｎである。特定の実施形態では、必要とされる力は少なくとも２Ｎ〜５Ｎ以下であることが好ましい場合がある。活性化力を抑制するか、最小限にすることが有利であり得る一方で、活性化力は、ユーザが送達システムを使用する準備ができるまで、蓄積エネルギー装置を不用意に発射するのを避けるのに十分高くあるべきであるということが当業者には理解されるであろう。

そのポテンシャルエネルギーを放出する際に、蓄積エネルギー装置１３０の少なくとも一部分は、皮膚表面の方向に移動する。蓄積エネルギー装置１３０はキャリアアセンブリ１５０に接触し、マイクロニードルアレイ１５２の主要面に概ね直交する方向２２０において力を適用する。特定の実施形態において、蓄積エネルギー装置によって適用されるエネルギーは、０．３Ｊ以下、いくつかの実施形態では０．２Ｊ以下、及びいくつかの実施形態では０．１５Ｊ以下、並びに更に別の実施形態では、０．１Ｊである。いくつかの実施形態では、蓄積エネルギー装置によって適用されるエネルギーは少なくとも０．００６Ｊ、及びいくつかの実施形態では、少なくとも０．０１Ｊである。及びいくつかの実施形態では、少なくとも０．０５Ｊである。特定の状況において、適用される力は少なくとも０．０１３Ｊ〜０．１２Ｊ以下である。適用エネルギーのこの伝達は、膜１４０を含むキャリアアセンブリ１５０を皮膚の方向に加速させ、アセンブリは最終的には開口部１１５を通じて現れる。特定の実施形態では、適用エネルギーは活性化エネルギーの少なくとも２倍であり、他の状況においては活性化エネルギーの少なくとも５倍であり、他の実施形態では少なくとも１０倍であり、更に他の実施形態では、少なくとも２０倍であり、更に他の実施形態では、少なくとも３０倍である。

図５Ｂは、マイクロニードルアレイ１５２が皮膚に衝突した後の時の送達システム１００を示す。適用エネルギーの伝達後、キャリアアセンブリ１５０の動きに対する蓄積エネルギー装置１３０の動き、並びに測定可能な隙間２３０がそれらの間に形成することができる。蓄積エネルギー装置、キャリアアセンブリ、及び皮膚の物理的特性皮膚にもよるが、蓄積エネルギー装置、キャリア、及び皮膚が静止する前に、この間隙は１回以上形成され、及び閉じる。衝突後に、マイクロアレイ、皮膚、及び膜は適用力の方向２２０において移動し続ける。しかしながら、運動が分離されるため、キャリアアセンブリ１５０は、皮膚の最大伸張点まで皮膚と共に自由に移動する。

特定の実施形態では、蓄積エネルギー装置１３０によって適用されるエネルギーによって、膜はキャリアアセンブリが移動するよりも長い距離を移動することができる。キャビティ１１６内に受け取られる膜１４０の長さ、及び得られるベロー状高さ１４２はしたがって、膜１４０がハウジング１１０の取り付け表面１１７を実質的に超えることができるように設計することができる。

最終的には、皮膚及びキャリアアセンブリ１５０は、反跳及び減衰し始める。図５Ｃに示されるように、キャリアアセンブリは、マイクロニードル以外は実質的にどの部分も開口部１１５から出ない状態でキャビティ１１６内で静止し得る。示されている実施形態では、膜１４０はその最初のベロー状高さ１４２にはもどらず、「発射された」蓄積エネルギー装置のためにキャビティ１１６に空間を残し、マイクロニードルが所望の穿通深さのままであるのを可能にする。他の実施形態では、アレイキャリア１５１の少なくとも一部分がハウジングから現れることができる。

皮膚の表面に本質的に平行な方向において、ユーザが力２００を提供すると、送達システム１００は有意な皮膚のふくらみを生じさせることなく、かつ実質的に皮膚を伸張させ、ないしは別の方法で表面に支障をきたすことなく、作動させることができる。特定の好ましい実施形態では、送達システムは、皮膚のふくらみ又は皮膚の伸張を生じさせない。蓄積エネルギー装置を作動させるために、皮膚に直交する方向における小さな活性化力が必要となる場合があるが、皮膚表面に対して生じた垂直の力は、ハウジング１１０内で互いに対して本質的に反発し得る。したがって、皮膚の面に垂直な方向において皮膚に実際に適用される力は、ゼロ又はゼロに近い。更に、この実施形態における皮膚の面に平行な方向において生じる力は、楔形部分１２６が蓄積エネルギー装置の表面を横切る際に、蓄積エネルギー装置に少なくとも実質的に伝達される。したがって、アクチュエータの平行な摺動動作の有効性は、作動中に、ユーザが皮膚に垂直な方向で装置を押すのを阻止することができ、適用の一貫性を更に増加させる。

更に、高い機械的な利点を備える、取り付け表面に概ね平行な方向に移動可能なアクチュエータの使用は、蓄積エネルギー装置の活性化力がより高いレベルに設定しながら、ユーザが適用する必要な力は比較的低いことを可能にする。高い活性化力は特定の送達システムを動作し得る患者数を制限することができるので、これは特に有用であり得る。アクチュエータの平行運動は、衝突時のアレイの速度におけるばらつきを更に低減することができる。

図８〜１１は、本開示による送達システムの更なる実施を、特に代替のアクチュエータを特徴付けるものを示す。後に続くパラグラフで説明されているものを除き、送達システム８００及び９００は、上記の装置１００と実質的に同じであり、それゆえに同様の態様の説明は繰り返される必要はない。

図８及び９で示されているように、送達システム８００は、蓄積エネルギー装置８３０の上方に配置された回転可能なアクチュエータ８２０が特徴である。回転可能なアクチュエータ８２０は、アレイ８５２の主要面に概ね垂直である、回転軸８２１を中心に回転する。本明細書では示されていない他の実施形態において、アクチュエータ８２０は、軸８２１から角度のついた状態でオフセットして、軸を中心に回転するように構成される。回転可能なアクチュエータ８２０は、螺旋状のねじ８２３及び把持可能な隆起部８２２をその外側表面に含む。上部ハウジング８１１は、キャビティ８１６及び蓄積エネルギー装置８３０の上方に配置された開口部８７０を含む。開口部８７０は、アクチュエータ８２０上の螺旋状のねじに対応する螺旋状の溝８７３を含む、１つ以上の側壁部を有する。軸８２１を中心とするアクチュエータ８２０の回転は、係合表面８２４を蓄積エネルギー装置８３０に近接させる。アクチュエータ８２０はしたがって、係合表面８２４が蓄積エネルギー装置８３０に接触し、最終的には、実質的に垂直な力が皮膚に適用されることなく、蓄積エネルギー装置８３０の主要面に直交する所定の活性化力の適用となるまで、ユーザによって回転されてもよい。

図１０及び１１は、異なる回転可能なアクチュエータを特徴とするマイクロニードルの送達システム９００を示す。アクチュエータ９２０は、軸９２１を中心に回転可能なカムを含む。アクチュエータ９２０の回転は、蓄積エネルギー装置９３０の主要面及び／又はマイクロニードルアレイ９５２に直交する力を伝達する。送達システム８００及び９００はまた、上記のとおりポテンシャルな利点を提供することができ、これは装置内に働く等しくて反対方向の力が、活性時に皮膚に垂直に適用される力が全くない、又は本質的になくなるからである。

送達システムの別の実施形態が図１２〜１４に示される。上記の送達システムと同様に、送達システム１０００は、内部に画定されたキャビティ１０１６を有するハウジング１０１０と、キャビティに受容されるか、又はキャビティに近接する蓄積エネルギー装置１０３０と、アレイキャリア１０５１に結合されたマイクロニードルアレイ１０５２を含むキャリアアセンブリと、を含む。上部ハウジング部分１０１１は、中央開口部１０１９に受容された取り付けキャップ１０７０を含む。取り付けキャップ１０７０は、解放可能接着剤又は他の接着剤、締まり嵌め、又は当業者に既知の他の手段によって上部ハウジングに固定されてもよい。取り付けキャップに好適な材料には、熱可塑性エラストマー、シリコーン、ゴム、及び当業者に既知の他の材料が挙げられる。

取り付けキャップ１０７０は、アレイキャリア１０５１の細長いアーム部分１０５３の遠位端を受容する。特定の実施形態では、細長いアーム部分の端部は、取り付けキャップ１０７０を有さずに開口部１０１９にプレス嵌めされる。アーム部分１０５３はまた、蓄積エネルギー装置１０３０の中央部の開口部を通じて延びる。特定の実施形態では、アーム部分１０５３は、それが取り付けキャップ１０７０にプレス嵌めすることができるが、蓄積エネルギー装置の周辺部１０３２には係合しないように設計され得る（すなわち開口部の寸法は、アーム部分１０５３の遠位端の寸法よりも大きい）。他の実施形態では、アーム部分１０５３の近位端は、取り付けキャップの必要性をなくすように、開口部１０３２と締まり嵌めするように構成されてもよい。更に他の実施形態では、キャリアと蓄積エネルギー装置との間で取り付けキャップ及び締まり嵌めが使用されてもよい。

アクチュエータ１０２０は、概ね平坦な底部１０２１から延びる１つ以上の支柱１０２２を含む。支柱１０２２は、上部ハウジング内の開口部１０１３を通じて、蓄積エネルギー装置１０３０に近接するように、又はこれと接触するようにキャビティ１０１６内に延びる。底部１０２１はまた、取り付けキャップ１０７０及び／又はアーム部分１０５３と係合するように設計された中央台座部１０２４を含む。アクチュエータ１０２０は、ハウジング１０１０に既に受容されている状態で提供されてもよく、又は別個の構成要素として提供されてもよい。

送達システム１０００を使用する他の可能性のある方法が図１４に示される。ユーザはアクチュエータ１０２０を上部ハウジング１０１１の開口部内に配置する。底部１０２１及び取り付け表面１０１７に垂直な方向１０８０における力が次いで適用される。底部１０２１に力が適用されると、中央台座部１０２４は、取り付けキャップ１０７０を、上部ハウジング１０１１から解放し、ハウジング１０１０から独立して自由に移動する点まで押し下げる。支柱１０２２は次いで蓄積エネルギー装置１０３０を係合し、活性エネルギーをそこに伝達する。取り付けキャップ１０７０（又はアーム部分１０５３）が最初に解放され、続いてエネルギーの伝達が蓄積エネルギー装置１０３０に行なわれるように、支柱１０２２の長さが設計されてもよい。他の実施形態では、取り付けキャップ１０７０又はアーム部分１０５３が解放され、蓄積エネルギー装置１０３０が本質的に同時に活性化される。更に他の実施形態では、キャリアアセンブリに伝達された適用エネルギーは、アーム部分１０５３を取り付けキャップ１０７０から、又は取り付けキャップ１０７０をハウジングから取り外すのに十分である。あるいは、取り付けキャップ１０７０の部分は、台座部１０２４を通して圧力が適用された時に拡張することができ、アーム部分１０５３を解放し、その一方で取り付けキャップ１０７０は実質的に定位置に残ったままである。

いったん活性化されると、蓄積エネルギー装置１０３０はキャリアアセンブリ１０５０に接触し、マイクロニードルアレイ１０５２の主要面に概ね直交する方向１０８０において力を適用する。適用エネルギーのこの伝達は、皮膚の方向においてキャリアアセンブリを加速させ、アセンブリは最終的に、ハウジング１０１０の底部上の開口部を通じて現れる。特定の実施形態では、中央台座部１０２４は、アーム部分１０５３を皮膚の方に押しつづけ、場合によっては穿通深さの増加となることもある。

蓄積エネルギー装置が起動されたときに、底部１０２１の底面が上部ハウジングの上部表面とほぼ接触するように、アクチュエータ１０２０の形状は調整されてもよい。かかる実施形態では、アクチュエータ１０２０上を下方に押すユーザの指が存在するので、ハウジング１０１０が皮膚から反発することができる合計距離は限られる。あるいは、活性化の際に底部１０２１の底面と上部ハウジングの頂部との間にクリアランスを提供するように、アクチュエータ１０２０が設計されてもよく、このクリアランスは、蓄積エネルギー装置１０３０がそのポテンシャルエネルギーを放出する際に、ハウジング１０１０が皮膚から一定距離離れるのを可能にする。

本開示の使用に適したマイクロニードルアレイは、様々な経皮的送達による皮膚を通す薬、又は予防接種のような皮内又は局所処置の皮膚への薬（任意の薬理作用のある薬剤を含む）を送達するのに使用されてよい。

１つの態様において、高分子量の薬が経皮的に送達されてよい。薬の分子量が増加することは、典型的に、単独での経皮的送達の減少をもたらす。本送達システムでの使用に適したマイクロニードルアレイは、受動的な経皮的送達が元来困難な高分子量の送達において有用性を有する。このような高分子の例には、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド配列、モノクローナル抗体、ＤＮＡワクチン、ヘパリンのようなポリサッカライド、セフトリアキソンのような抗体が挙げられる。

他の態様において本発明での使用に適したマイクロニードルアレイは、他では受動的な経皮的送達では困難又は不可能な低分子量の経皮的送達を促進又は可能とすることにおいて有用性を有する。このような分子の例としては、塩形態；ビスホスホネート、好ましくはアレンドロン酸ナトリウム又はパムドロン酸ナトリウムのようなイオン分子；及び受動経皮的な送達を妨げる物理化学特性を有する分子が挙げられる。

他の態様において本送達システムでの使用に適したマイクロニードルアレイは、皮膚科的治療、ワクチン送達、又はワクチンアジュバントの免疫反応の増進などの、皮膚への分子送達を促進するのに有用性を有し得る。一態様において、マイクロニードルの適用前又は適用後に、薬剤が皮膚に適用されてもよい（例えば、皮膚表面に綿棒で塗ることが可能な溶剤又は皮膚表面に刷り込まれるクリームなどの形態で）。別の態様において、薬剤又は流体がマイクロニードルに直接適用されてもよい。

他の態様において、送達システムは、皮膚に微細な凸部を形成するのに使用されてもよい。

送達システムは、迅速な送達、つまり適用され、すぐに適用部位から剥離される際に使用されてよく、又は数分〜１週間の範囲であり得る延長された時間にわたって一定の場所に留置され得る際に使用されてもよい。１つの態様において、適用及び迅速な剥離時に得られるものよりもより完全な薬の送達を可能とするために、延長される時間は１〜３０分であってよい。他の態様において、延長された送達時間は、薬の持続放出性を提供するために４時間〜１週間であってよい。

本発明の目的及び利点は、以下の実施例によって更に例示されるが、これらの実施例において列挙された特定の材料及びその量は、他の諸条件及び詳細と同様に本発明を過度に制限するものと解釈されるべきではない。特に断らないかぎり、すべての部及び百分率は重量基準である。

マイクロニードルアレイ送達システム
図１−５Ａ〜５Ｃに説明した設計の、完全に組み立てられた、及び１つの分岐ばねを含む送達システムが準備された。送達システムのハウジング構成要素は、立体リソグラフィプロセスを使用して、ＡＣＣＵＲＡ６０プラスチック（３Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｃｋ Ｈｉｌｌ，ＳＣ）で製造した。外側ハウジング寸法は、３４．０ｍｍ（直径）×９．４ｍｍ（高さ全体）であった。アレイのためのハウジング内の開口部は直径１６．０ｍｍだった。

分岐ばねは３０１硬化系ステンレス鋼から調整された４脚ドーム形ばねだった。（Ｓｎａｐｔｒｏｎ，Ｗｉｎｄｓｏｒ，ＣＯ）。図６に示すように、ばねは、連続的な孤として形成された４つの等しい空間及び寸法で切り出された部分を備える円形形状を有した。ばねの直径（Ｌ１）は２０．２ｍｍである。４つの切り出しによって形成された４つの脚部のそれぞれは、脚部（Ｌ２）の外側縁部に沿って測定され、４．４ｍｍだった。ばねの中央部を横切って通る距離の最短値は、１５．０ｍｍ（Ｌ３）だった。ばねの中心に直径３．２ｍｍの穴を切り抜いて配置した。分岐及び調整前のドーム形のばねの高さは、２．３ｍｍだった。成形前のドーム形ばねの材料厚さは０．２０ｍｍだった。

アセンブリに組み立てる前に、ばねを分岐させ、続くばね調整プロセスによって活性化エネルギーレベルを設定した。ばねの中央部は、０．１ｍｍ／秒の速度で、その静止形状から、分岐点を通り、分岐後の３０００ｇの最大変位力に到達するまで変位した。ばねは、適用した負荷を解放する前に、最大変位力において３０秒保持された。１ばね式の目標とする蓄積ポテンシャルエネルギーは０．０５９Ｊだった。

ばね調整工程は、合計の目標活性化力が３５０〜４００ｇを生じさせるばねを提供するように設計された。

送達システムの柔軟性膜は、直径約２５．２ｍｍであり、ＣｏＴｒａｎ ９７０１ポリウレタンフィルム（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））から作製され、初期フィルム厚さ２ミルを有した。フィルム伸張工程を使用して、ベロー状膜を作製した。膜は、下部ハウジング（組み立てられていない装置）とアレイキャリアの両方に、３Ｍ Ｄｏｕｂｌｅ Ｃｏａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔａｐｅ １５１３（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））を使用して取り付けられた。下部ハウジングは、その外周部において単に支持され、膜フィルムは、アレイキャリアを０．５ｍｍ／秒の速度で１２ｍｍの距離変位させ、その最大変位において３０秒保持することによって伸張させた。送達システムのアセンブリは、残りの構成要素を取り付け、ここでベロー状の膜をハウジングのキャビティ内にアレイキャリアに取り付けた状態で位置決めすることによって完了した。

マイクロニードルアレイは、ＬＥＸＡＮ ＨＰＳＩＲ−１１２５ポリカーボネート（ＰＣ）（ＧＥ Ｐｌａｓｔｉｃｓ，Ｐｉｔｔｓｆｉｅｌｄ，ＭＡ）又はＶＥＣＴＲＡ ＭＴ １３００熱可塑性液晶ポリマー（ＬＣＰ）（Ｔｉｃｏｎａ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹ）のいずれかを使用して、アレイキャリアと一体化して成形した。マイクロニードルアレイは、高さ約５００μｍの４面角錐形状のマイクロニードルを特徴とした。マイクロニードルはそれぞれ、約１６７μｍの底部幅及び約１０μｍの先端幅を有して形成された。マイクロニードルは、個々のマイクロニードル間で約５５０μｍの均等な空間（先端から先端まで測定時）を備える、約４７１のマイクロニードルが八角形のパターンに方向付けられた。アレイキャリアは、直径１３．４ｍｍの円形形状の底部を特徴とした。

活性化の後、マイクロニードルアレイの底部の最終的な静止位置は、下部ハウジングの底部を距離０．１１ｍｍ超えて伸びていた。

マイクロニードル穿通深さ調査
ヨークシャ交配飼育豚（Ｍｉｄｗｅｓｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｗｉｎｅ，Ｇｉｂｂｏｎ，ＭＮ）の皮膚表面にインビボで適用されたときのアレイのマイクロニードルの穿通深さ（ＤＯＰ）を測定するための調査が行なわれた。適用前に、マイクロニードルアレイはローダミンＢで、３つのコーティングプロセスを使用してコーティングされた。ステップ１において、コーティングされていないアレイは、１．０ｍｇ／ｍＬのポリビニルアルコール（８０％加水分解）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及び６７μｇ／ｍＬのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を９０％（重量／容積）エチルアルコールに含む、５０μＬの溶液でフラッドコーティングした。コーティングされたアレイは、３５℃で２０分乾燥させた。ステップ２において、アレイは、６０μＬの３３．３ｍｇ／ｍＬ硫酸カリウムアルミニウム（Ｐｅｎｔａ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＪ）水溶液でフラッドコーティングし、次いで３５℃で３０分乾燥させた。ステップ３では、下塗りしたアレイを６０μＬの０．０８％（重量／容積）ローダミンＢ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）水溶液によりフラッドコーティングし、３５℃で３０分間乾燥した。

豚のハム領域が適用部位として選択された。ハム領域はまず電気バリカンでトリミングし、その後、カミソリ及び剃毛クリームで剃毛した。次いで、ハムを脱イオン水ですすぎ、７０／３０のイソプロパノール水で拭いた。動物にイソフルランガスを使用して麻酔し、実験中麻酔を継続した。

上記の完全に組立てられた送達システムを豚のハム領域上の皮膚に、３Ｍ Ｄｏｕｂｌｅ Ｃｏａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔａｐｅ １５１３を用いて適用した。送達システムを起動させ、１５分間、動物の上で維持し、次いで取り外した。

マイクロニードルの先端から、豚の皮膚に適用後にローダミンＢの塗膜がマイクロニードルから拭き取られているか溶解している場所までの距離を測定することにより、皮膚への侵入の深さを間接的に測定した。Ｎｉｋｏｎ ＬＶ−１００顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を１００Ｘの倍率で、Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ（登録商標）Ｐｌｕｓデジタル画像解析ソフトウェア（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）とともに使用して測定を実施した。各マイクロニードルアレイタイプ（ＰＣ又はＬＣＰ）に関して、３匹の動物が試験された。各アレイから７２マイクロニードルのサブセットをサンプリングすることによって平均ＤＯＰを決定した。各アレイのパターンは、４象限に分類され、各象限のマイクロニードルのサンプル数は比較的同数だった。表１において、結果をマイクロニードルＤＯＰ調査から報告する。

本明細書中に引用される特許、特許文献、及び刊行物の完全な開示内容を、恰もそれぞれが個々に組み込まれたのと同様に、それらの全体を組み込むものである。本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本発明の様々な改変及び変更が当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書に記載される例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されるものではない点、また、こうした実施例及び実施形態はあくまで例示を目的として示されるに過ぎないのであって、本発明の範囲は本明細書において以下に記載する「特許請求の範囲」によってのみ限定されるものである点は理解すべきである。

Claims (37)

1. マイクロニードルアレイを送達するシステムであって、
   内部にキャビティを有するとともに、前記キャビティを少なくとも部分的に包囲する取り付け表面を有する、ハウジングと、
   前記キャビティ内に受容される中実のマイクロニードルアレイを含む、キャリアアセンブリと、
   前記ハウジング内部の一部分に連結され、かつ前記キャリアアセンブリの一部分と接触する、蓄積エネルギー装置と、
   活性化エネルギーを前記蓄積エネルギー装置に前記アレイの主要面に直交する方向において供給するように動作可能な、アクチュエータと、
   を備え、前記蓄積エネルギー装置は、前記活性化エネルギーよりも大きい適用エネルギーを、前記アレイの前記主要面に直交して伝達することができる、システム。
2. 前記活性化エネルギーに対する適用エネルギーの比が、１．５より大きい、請求項１に記載のシステム。
3. 前記比が５より大きい、請求項２に記載のシステム。
4. 前記比が２０より大きい、請求項３に記載のシステム。
5. 前記蓄積エネルギー装置が、ばねを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のシステム。
6. 前記蓄積エネルギー装置が、分岐ばねを含む、請求項５に記載のシステム。
7. 前記分岐ばねが、ドーム型のばねを含む、請求項６に記載のシステム。
8. 前記ばねが中心部を備え、前記ばねの前記中心部が、前記活性化エネルギーの適用時に一定の移動距離を移動するように適合され、前記移動距離は、前記ばねに伝達された前記活性化エネルギーの前記方向と同じ方向である、請求項６又は７に記載のシステム。
9. 前記移動距離が０．５ｍｍ〜１０ｍｍである、請求項８に記載のシステム。
10. 複数の分岐ばねを含む、請求項６に記載のシステム。
11. 前記キャリアアセンブリが、取り外し可能に前記ハウジングに連結される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
12. 前記蓄積エネルギー装置が開口部を含み、前記キャリアアセンブリが、前記開口部に受容される細長いアームを含み、前記細長いアームが、前記アレイから遠隔の位置において、前記ハウジングに取り外し可能に取り付けられる、請求項１１に記載のシステム。
13. 前記キャリアアセンブリが、柔軟性膜を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
14. 前記アクチュエータが、前記取り付け表面に実質的に平行な一定方向において、前記ハウジング内で移動可能である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
15. 前記アクチュエータが、前記取り付け表面に直交する一定方向において、前記ハウジング内で移動可能である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のシステム。
16. 前記アクチュエータが、前記ハウジングに摺動可能に連結される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のシステム。
17. 前記アクチュエータが、細長いアーム及び少なくとも１つの突出部を含み、前記アクチュエータの一部分が、前記ハウジングの外部にあり、前記細長いアームが、前記突出部を介して前記蓄積エネルギー装置に力を伝達するよう動作可能である、請求項１４に記載のシステム。
18. 前記アクチュエータが平坦な表面及び１つ以上の細長い突出部を含み、前記突出部のうちの少なくとも１つが、前記ハウジングにおいて凹部に受容され、前記活性化力が前記平坦な表面に適用されたときに、少なくとも１つの突出部は、前記蓄積エネルギー装置に接触するように動作可能である、請求項１６に記載のシステム。
19. 前記アクチュエータが、前記蓄積エネルギー装置の表面に近接し、かつ前記蓄積エネルギー装置に直交する力を送達するように回転可能である、カムを含む、請求項１に記載のシステム。
20. 前記ハウジングの高さが１ｍｍ〜３ｃｍである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のシステム。
21. 前記アレイが、前記蓄積エネルギー装置と接触する第１表面、及び前記第１表面と反対側の第２表面を含み、前記アレイが、前記第２表面の一部分上に配置される接着剤を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のシステム。
22. 前記取り付け表面が、前記ハウジングを組織に取り外し可能に固定するための接着剤を含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のシステム。
23. マイクロニードルアレイを患者の皮膚表面に送達する方法であって、前記方法が、
    内部にキャビティを有するハウジングと、前記キャビティ内に受容されたマイクロニードルアレイと、前記アレイに近接した蓄積エネルギー装置と、前記ハウジングに摺動可能に結合されたアクチュエーターと、を備えた一体化されたアプリケーターを提供する工程と、
    前記アプリケータを前記皮膚表面に近接して配置する工程と、
    前記アクチュエータを前記ハウジングに対して移動させる工程であって、前記アクチュエータを移動させる工程は、活性化エネルギーを前記アクチュエータに適用することを含み、前記活性化エネルギーは、前記アクチュエータの移動によって前記蓄積エネルギー装置に伝達される、工程と、
    前記アレイにエネルギーを伝達することによって、前記皮膚表面に対して前記アレイを駆動する工程であって、前記アレイに伝達された前記エネルギーが、適用エネルギーを含み、前記適用エネルギーが、前記活性化エネルギーよりも大きい、工程と、
    を含む、方法。
24. 前記蓄積エネルギー装置に対する前記アクチュエータの前記移動が、前記アレイへの前記エネルギーの伝達となる、請求項２３に記載の方法。
25. 前記活性化エネルギーに対する前記適用エネルギーの比が、少なくとも４である、請求項２３又は２４に記載の方法。
26. 前記適用エネルギーは、前記アレイ上の前記マイクロニードルが角質層に穿通できるのに十分である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記蓄積エネルギー装置が、分岐ばねを含む、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記アクチュエータを移動させる工程が、前記活性化エネルギーを前記アレイに直交する方向で適用することを含む、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記アクチュエータを移動させる工程が、前記活性化力を前記アレイに平行な方向で適用することを含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記アレイにエネルギーを伝達する工程が、前記適用エネルギーを前記アレイに、前記アレイに直交する方向で適用することを含む、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記アプリケータを患者の皮膚表面に取り付ける工程を更に含む、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記アプリケータを前記患者の皮膚表面から取り外す工程を更に含む、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記アプリケータを取り外すと、前記アレイは、前記患者の皮膚に連結されたままである、請求項３０に記載の方法。
34. 前記活性化エネルギーの伝達により、前記患者の皮膚に垂直に体験される力が、伝達中はゼロ又はゼロに近い、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の方法。
35. マイクロアレイを患者の皮膚表面に送達する方法であって、
    内部にキャビティを有するハウジングを提供する工程であって、アレイが前記キャビティ内に受容され、アクチュエータが前記ハウジングに摺動可能に結合される、工程と、
    前記アクチュエータを前記ハウジングに対して移動させる工程と、
    前記活性化エネルギーを前記アレイに伝達する工程であって、前記患者の皮膚に垂直に体験される力が、伝達の間はゼロ又はゼロに近い、工程と、
    を含む、方法。
36. マイクロニードルアレイを送達するシステムであって、
    内部にキャビティを有するとともに、前記キャビティを少なくとも部分的に包囲する取り付け表面を有する、ハウジングと、
    前記キャビティに受容される中実のマイクロニードルアレイを含む、キャリアアセンブリと、
    前記ハウジングの内部の一部分に連結されるばねと、
    活性化エネルギーを前記蓄積エネルギー装置に前記アレイの主要面に直交する方向に供給するように動作可能なアクチュエータと、
    を備え、前記ばねは、前記活性化エネルギーよりも大きい適用エネルギーを、前記アレイの前記主要面に垂直に伝達することができる、システム。
37. マイクロニードルアレイを送達するシステムであって、
    内部にキャビティを有するハウジングと、
    前記キャビティに受容される中実のマイクロニードルアレイを含む、キャリアアセンブリと、
    前記ハウジング内部の一部分に連結される、蓄積エネルギー装置と、
    活性化エネルギーを前記蓄積エネルギー装置に供給するように動作可能なアクチュエータと、
    を備え、前記蓄積エネルギー装置は、前記活性化エネルギーよりも大きい適用エネルギーを、前記アレイの主要面に直交して伝達することができ、前記キャリアアセンブリ又は前記マイクロニードルアレイのいずれの部分も、前記蓄積エネルギー装置に結合されない、システム。

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