JP2014522405A - 生きている細胞または生物体の増殖または活性を制御するための金属キレート組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
他の真核生物細胞と同様の獲得機構を使用している可能性がある。理論によって拘束されるものではないが、下の表1は、図1に図示されており、上記で考察されるような種々の鉄獲得機構をさらに比較するものである。
2および特許文献3は、寄生生物感染の処置のためのデフェリプロンのような3−ヒドロキシ−ピリド−4−オンの使用を開示している。さらに、デフェリプロンまたはヒドロキサメート、例えば、デスフェラルは、Pneumocystis carniの寄生生物感染の処置のための抗生物質に対する補助剤として特許文献4に提唱された。他の微生物キレーター、例えば、エキソケリンは、癌の処置に関して特許文献5に提唱されている。種々のキレーターがまた、特許文献6;7;8;9および10に開示されたような、抗生物質、防腐剤または抗菌剤への添加物として開示されている。
以前に開示されている。例えば、特許文献17で開示される組成物は、不溶性のキレート組成物を提供するために、不溶性の支持体材料に対してデフェロキサミンまたはカテコールのような公知の金属キレート分子を加えることに関する。このような不溶性の組成物によって、処理されるべき水性媒体との組成物の物理的接触/処理されるべき水性媒体からの組成物の除去が可能になる。しかし、このような以前に開示されたキレーターは、それらが不溶型であるせいで、ヒトを含む動物内での処置には不適切である。不溶性の組成物は、身体内、例えば、血流内への投与には適していない。
はヒトを含む動物を処置するための金属キレート組成物の実施形態を利用するための方法を提供する。本発明は、さらなる態様によれば、微生物腐敗から生成物を防腐するための金属キレート組成物の実施形態の開発(すなわち、方法)を可能にし、提供する。本発明は、なおさらなる態様によれば、それらの構造内にピロリドンまたはデンプンを含んでいる特定の金属キレート組成物であって、ここでヨウ素がデンプンまたはピロリドン性状に加えられており、その結果このヨウ素含有キレート組成物が2つの様式の活性を、すなわち、ヨウ素含量に関連して、そしてまたキレート組成物の金属キレート性状から、保有する金属キレート組成物を提供する。
−キレート(形成)性状と、
−(水、すなわち、水性媒体)可溶性性状(少なくとも、単独である場合(すなわち、金属なし)および、意図される使用環境次第で、また、結合された金属(単数または複数)と会合する場合)と;
−上述の可溶性性状が好ましい分子量性状(すなわち、意図する用途の水性媒体に関して)(例えば、特定の実施形態で1500ダルトンより大きい分子量、および例えば、他の特定の実施形態で5000ダルトンより大きい分子量)と、
を有する物質を提供する。
成される担体材料を有する。
i)この動物内でまたは動物上で病原性微生物または癌細胞または寄生生物体のうちの1つ以上から生じるような疾患に罹患しているヒトまたは魚類を含めて動物上または動物中にキレート組成物を投与する工程を包含し;
ここで、該キレート組成物は、適切な担体材料の構造に対して加えられるかまたはその中
に組み込まれている、適切な金属結合性状(単数または複数)を含み、その結果、得られた組成物は、金属、必要に応じて必須の金属にキレート活性を有しており、かつ水(金属含有)媒体の中で可溶性のままである(例えば、上記のような組成物);
ここで、このキレート組成物は、動物において、および病原性細胞または生物体の細胞外環境において、少なくとも1つの(微量)金属元素の少なくとも一部に結合するように、薬学的に有効な量で投与され、この微量金属は、処理されている病原性の細胞または生物体に必須である。処置の目的によれば、(微量)金属は潜在的に、キレート組成物の使用の結果として病原性細胞または生物体に対して少なくともアクセス性が劣るようにできて、さらなる結果として、動物で疾患を生じる病原性の細胞または生物体の能力が阻害される。
合可能であり、水性媒体の中で、その結合された金属(単数または複数)とともに可溶性のままであり、キレート組成物にそのように結合されたこの金属(単数または複数)は、望ましくない細胞によって、または寄生生物生物体によって、取り込みおよび使用について利用可能性が少なくなる。この種類の組成物は例えば、このような(微量)金属(単数または複数)を、その増殖に必要とする望ましくない細胞または望ましくない寄生生物体に対して潜在的に開発され得、そしてこの望ましくない細胞または望ましくない寄生生物体は、1つ以上の化学的抗細胞剤または化学的防腐剤の作用に対してある程度の耐性を保有し、そしてこのキレート組成物を開発する目的は、この細胞または寄生生物体が増殖し、かつ化学的な抗細胞剤または化学的な防腐剤の作用に抵抗する能力を損なうことである。
この動物内で病原性微生物または癌細胞または寄生生物体のうちの1つ以上から生じるような疾患に罹患しているヒト、魚類または鳥を含めて動物へ、有効量のキレート組成物を、少なくとも1つの抗細胞剤の投与の前、間または後のいずれかで投与する工程であって、この抗細胞剤は、病原性微生物または癌細胞または寄生生物体に対するその公知の活性に基づいて選択される工程を包含し;
ここで、該キレート組成物は、適切な担体材料の構造内に加えられるかまたはその中に組み込まれている、適切な金属結合化学基を含み、その結果、得られた組成物は、金属にキレート活性を有しており、かつ水含有媒体(例えば、上記のような組成物)の中で可溶性のままである。キレート組成物を投与する1つの目的は、動物において、および病原性細胞または生物体の細胞外環境において、少なくとも1つの(微量)金属元素の(少なくとも)一部に結合することである場合があり、この微量金属は、処理されている病原性の細胞または生物体に必須であり、その結果この(微量)金属は、キレート組成物の使用の結果として病原性細胞または生物体に対してアクセス性が劣るようになり、それによって、病原性細胞または生物体に対して微量金属の利用可能性が少なくなることに起因して抗細胞剤の作用を増強して、結果として、病原性細胞または生物体が動物で疾患を生じる能力が阻害される。
メインのメンバーである。
、ハロゲン類、アルデヒド類、または上述のいずれかの化学的に関連している化合物および/もしくは誘導体類。
、または鳥もしくは魚を含めて別の動物内にある。
i)製品、またはこの製品を処方するために用いられる少なくとも1つの水性成分を、第一工程で、この製品または水性成分中の鉄または他の金属(単数または複数)、必要に応じて微量金属(単数または複数)の少なくとも一部を、不溶性キレート組成物によって結合することを可能にさせるために、この製品または水性成分と、不溶性のキレート組成物とを、適切な接触手段を用いて、接触させること、続いて、この不溶性の組成物の製品または水性成分からの分離によって、処理して、それによって、第一の処理された製品または第一の処理された水性成分を形成し、その結果、この鉄または他の金属(単数または複数)の少なくとも一部が、この不溶性のキレート組成物と共に別に回収され、この第一の処理された製品またはこの製品のこの第一の処理された水性成分は、その鉄または他の金属(単数または複数)の含量が低下される、工程と;ii)工程(i)由来の第一の処理された製品またはこの製品の第一の処理された水性成分を、(i)第二の工程において、全ての他の成分と合わせた製品処方品を得るべく他の製品成分に添加する前または後のいずれかで、可溶性のキレート組成物で処理し、ここでこの可溶性キレート組成物は、まだ存在したままで、第一の処理工程によって除去されていない、鉄または他の金属(単数または複数)の少なくとも一部と結合するためである、工程と;を包含する。工程(ii)において可溶性キレート組成物によって鉄または他の微量金属を結合する1つの目的は、微生物腐敗の生物体にとっての、または構成成分の変性を生じる酸化的化学反応における関与についての、金属のアクセス可能性を低下することである;微生物腐敗の生物体にとっての金属のアクセス可能性の欠失は、製品中での増殖能力を阻害するか、または処理された製品に含まれる化学的防腐剤(単数または複数)の作用に対してさらに感受性になるように意図されており、結果としてこの製品は、微生物または酸化的腐敗からより良好に防腐されることに関して増強される。
ト、マグネシウムまたはニッケルのうちの少なくとも1つを含む。
上記キレート組成物は、1500ダルトンという、下方分子量限界(金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、およびこの組成物が可溶性のままであることを可能にするの十分に低い、上方分子量限界を有する。
。
生物からの二次代謝物(すなわち、それらの産生において鉄または細胞に利用可能な他の金属の量による影響を受けるもの)の産生、例えば、Candida種などの酵母におけるフラビン産生、またはActinomycetes種における抗生物質産生が挙げられる。本明細書で例示されるキレート組成物は、細胞への鉄を制限してCandida albicansでのフラビンのような二次代謝物の産生を促進するために、有用であるかまたは潜在的に有用であると見出された。
Givskov,2003.)。デフェロキサミン(desferrioxamine)のような鉄キレーターは、実験室では、単収縮運動を増大して、バイオフィルム形成を制限することが示されている(Singhら、2002)。細菌または真菌の疾患の初期段階の間の鉄供給の適切な制限は、病原性細胞が、例えば、呼吸器官もしくは泌尿生殖器官の上皮表面上で、または尿路カテーテルのような留置式の医療デバイスの上で、バイオフィルムを樹立する活性を妨害し得る。先行技術で開示された鉄キレーターは、これらのキレーターを利用するか、そうでなければこれらから鉄を得ることができる病原体についての微生物接着の活性を妨害するのにおける使用に関して同じ限界を被る。上記で概説したとおり、例えば、これらのキレーターが担体に加えられている構造での低分子量キレーターの金属結合特性を組み込んでおり、結果として、細胞に取り込まれないように、そうでなければ細胞にとってそれらの鉄へアクセスできないように、十分に高い分子サイズである、利用可能なキレート組成物があれば有利である。従って、このようなキレート組成物の使用は、発病機序の間のバイオフィルム形成の微生物活性を妨害し、従って、発病の過程を妨げて、感染を処置または予防するための基礎を提供し得る。このようなキレート組成物は可能性としてはまた、バイオフィルム形成の微生物活性を妨げ得、そして、バイオフィルム増殖および汚染で問題となりやすいことが公知の食品、飲料または水を取り扱う産業系でのバイオフィルム増殖を制御する手段を提供し得る。ここで再び、本発明のキレート組成物の好ましい形態は、処置されるべき細胞の周囲の水性環境で可溶性のままであるために十分に低い分子サイズであるが、処置されている細胞の取り込み機構にアクセス可能であるキレート組成物またはその会合した鉄をもはや有さないように十分に高い分子サイズの水溶性のキレート組成物が得られるように、例えば、他の担体構成を有する組成物中に、またはコポリマーマトリックス中に組み込まれた公知の化学的なキレート性状を含む。
形態のキレート組成物は、処置されるべき細胞の周囲の水性環境で可溶性のままであるために十分に低い分子サイズであるが、処置されている細胞の取り込み機構にアクセス可能であるキレート組成物またはその会合した鉄をもはや有さないように十分に高い分子サイズの水溶性のキレート組成物が得られるように、例えば、他の担体構成を有する組成物中に、またはコポリマーマトリックス中に組み込まれた公知の化学的なキレート性状を含む。ここでは、可溶性のキレート組成物は、細胞が鉄を得る能力を妨害し、それによって、細胞の病原性を制御するための抗生物質の作用の改善が可能になる。
結合して、トランスフェリンから鉄を除去するために存在する細胞表面レセプターによって/細胞表面レセプターで、認識もアクセスもできない。特定の態様によれば、可溶性のキレート組成物は、動物に、例えば、点眼もしくは膣医薬の成分として目または膣に投与されてもよく、ここでは、これらの可溶性のキレート組成物は、金属(単数または複数)、例えば、微量金属に結合し、例えば、身体中のこれらの位置でラクトフェリンによって提供されるような自然な防御機構を増強する。
々の程度まで成り立つことが予想され得る。なぜなら、銅、マンガン、コバルト、ニッケル、マグネシウム、亜鉛などの金属は、病原性の微生物および癌細胞を含んでいる細胞の増殖において重要な役割を果たすからである(例えば、Huberら、1990を参照のこと)。しかし、脊椎動物宿主(ホスト)で鉄を封鎖するために不溶性のキレート組成物を利用する場合には、その金属イオン封鎖された鉄とともにキレーターを物理的に添加または除去することは実際的ではない。脊椎動物の宿主に投与可能であり、かつ宿主内で鉄を封鎖可能なキレート組成物は、その宿主へ投与できる形態、すなわち、理想的には、宿主の体液中で可溶性となる形態でなければならない。さらに、可溶性キレート組成物は、それらが利用される水性環境中でのそれらの溶解度に起因して、不溶性のキレート組成物とは対照的に、処理環境での鉄へのさらに良好なアクセスに関して水性環境の範囲に良好に浸透し得、従って、可溶性のキレート組成物は、処置されている環境中において鉄に関して、鉄キレート収集特徴の改善がある。脊椎動物宿主における使用のための可溶性の性質のキレート組成物は、本発明の態様である。ここでは、キレート組成物の1つの形態は、処置されるべき細胞の周囲の水性環境で可溶性のままであるために十分に低い分子サイズであるが、処置されている細胞の取り込み機構にアクセス可能であるキレート組成物またはその会合した鉄をもはや有さないように十分に高い分子サイズの水溶性のキレート組成物が得られるように、例えば、他の担体構成を有する組成物中に、またはコポリマーマトリックス中に組み込まれた化学的なキレート性状(例えば、その内容全体が参照によって本明細書に援用される、米国特許第4,530,963号に教示されるような)を含む。これに関して、可溶性のキレート組成物は一般には、細菌の細胞、真菌の細胞、寄生生物の細胞もしくは癌細胞に容易に取り込まれないように、または細胞表面レセプター(細胞の内部状況へ鉄を送達するために組成物からFeを除去することを容易にし得る)によって容易に認識され結合されるように、十分に大きい分子サイズを有し得る。他方では、分子サイズ(すなわち、重量)の上限には、キレート組成物が水含有培地、および意図される用途の環境で可溶性のままであることを依然として可能にするのにこの上限のサイズが十分に低い条件でのみ、制限はなく;分子サイズは、例えば、1500ダルトンより大きくてもよい(例えば、少なくとも5,000〜最大で3,000,000ダルトン)。可溶性キレート組成物は、低分子量組成物として提供される場合でさえ、細胞レセプターおよび取り込み機構によって認識されないであろう。
a)細菌または真菌の細胞壁合成を阻害する抗菌剤、例えば、抗菌のペニシリン類、セ
ファロスポリン類、カルバペネム類、サイクロセリン、バンコマイシン、バシトラシン、イミダゾール類、およびエタンブトール、ならびに抗菌剤、例えば、シロファンギン(cilofungin)およびプラディマイシン類;
b)細菌または真菌の細胞膜の損傷を生じる抗菌剤、例えば、界面活性剤、例えば、ポリミキシン類、およびコリステメテート(colistemethate)および抗真菌剤、例えば、ナイスタチンおよびアンホテリシンB;
c)脂質合成を阻害する抗菌剤、例えば、フルコナゾールによって代表されるアゾールクラスの化合物などの抗真菌剤。
d)細菌タンパク質合成を阻害する抗菌剤、例えば、クロラムフェニコール、テトラサイクリン類、エリスロマイシン類、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、アミノグリコシド類、ムピロシン、フシジン酸、およびスペクチノマイシン;
e)核酸の合成または代謝を阻害する抗菌剤、例えば、リファマイシン類、キノロン類、シプロフロキサシン、ニトロフラントインおよび抗真菌の5−フルオロシトシン;
f)代謝拮抗剤、例えば、トリメトプリム、スルホンアミド類、トリメトレキサート、イミダゾール類、およびトリアゾール類;
g)抗ウイルス剤、例えば、ジドブジン、ガンシクロビル、ビジラビン、アシクロビル、アマンチジン類、イドクスウリジン、フォスカーネット、トリフルリジン、リバビリン、ペンシクロビル、およびスタブジン;
h)抗寄生生物剤、例えば、クロロキン、他のキノリン類、キノリン誘導体類、ジアミノピリミジン類、ハロファントリン、ピリメタミン、クロログアニド、キニン、アトバコン、ジロキサニドフロエート、エフロルニチン、メラルソプロール、メトロニダゾール、ニトロフラン類、ペンタミジン、他のジアミジン類、スチボグルコン酸ナトリウム、およびスラミン;
i)照射または化学剤を含めて抗癌剤、例えば、アルキル化剤、例えば、ニトロソウレア、およびロムスチン代謝拮抗剤、例えば、ピリミジン類似体フルオロウラシル、および抗生物質、例えば、ブレオマイシン。
傷被覆材の中の、またはコーティングとして、もしくはカテーテル、シャントおよび他の留置式の医療デバイスを製造するために用いられるポリマー材料内に組み込まれる、本明細書で開示されるキレート組成物の適用も考慮される。ここでは、水性媒体中のキレート組成物の溶解度に起因して、これらは創傷部位中に、または医療デバイスから拡散して、金属に結合して、病原性細胞に対するその利用可能性を制限し得る。可溶性のキレート組成物は、例えば、抗細胞剤(単数または複数)と混合されてもよく、この可溶性のキレート組成物は、混合物中で賦形剤成分として機能し、それによって、この抗細胞剤のバイオアベイラビリティまたは活性を維持または増強するように働く。
組成物もまた提供される。
nsの感受性を増大(10倍を超えるまで)することが示された(実施例19に示されるとおり)。C.albicansの増殖を制御するためには(すなわち、増殖の制御が所望の転帰である場合、および抗細胞剤の添加と組み合わされない場合)、より高量の可溶性キレーターが必要があると予想されることを理解すべきである。従って、48時間の間のこの同じ酵母の増殖の完全な制御には、実施例18に示されるとおり、500μg/mlという可溶性キレーターの投薬量を必要とした。可溶性キレーターが機能すべきホストの部位(例えば、血中または膣液)で有効な濃度を達成するには、ヒトまたは他の動物に対する可溶性キレーターの投与は、十分な投与の投薬量を必要とすることが理解されるべきである。一般には、増殖の制御が所望される転帰である場合、および抗細胞剤なしで用いる場合、処置されるべき水性環境(その部位)に存在する鉄(および/または他の金属)濃度の量を上回って、過剰(例えば、2倍〜5倍過剰)の鉄(および/または他の必須金属)キレート能力を得るために、十分な可溶性キレーターを添加するか、または投与する。可溶性キレーターが抗細胞剤への細胞の耐性を低下する目的のために抗細胞剤と組み合わせて投与される場合、より小さい有効投薬量が予想されることが理解されるべきである。
−炭素原子の数に関して、1〜10個の範囲の炭素原子という言及は、本明細書では、炭素原子のありとあらゆる個々の数、および部分的範囲、例えば、1炭素原子、3炭素原子、4〜6炭素原子などを組み込むものと理解されるべきである;
−1500ダルトンを超える分子量(例えば、平均分子量)に関して、本明細書では、(本明細書で言及される溶解度の要件の影響下にある)分子量は、広範囲にわたってもよい、例えば、5000ダルトンを超える分子量、1500ダルトンを超える分子量、1500〜10,000,000ダルトンという分子量、15,000〜10,000,000ダルトンという分子量、1500〜3,000,000ダルトンという分子量、1500〜2,000,000ダルトンという分子量、10,000ダルトンという分子量、80,000ダルトンという分子量、100,000ダルトンという分子量などということが理解されるべきである。
−反応時間に関しては、1分以上の時間とは、ありとあらゆる個々の時間、同様に、1分を超える部分的範囲、例えば、1分、3〜15分、1分〜20時間、1〜3時間、16時間、3時間〜20時間などが、本明細書に特異的に援用されているものとして理解されるべきである。
−他のパラメーター、例えば、濃度、要素などに関しても同様。
、ブチル、ペンチル、およびヘキシル;などを包含し、特異的に指すことが理解されるべきである。
このキレーター中間体の合成は、ほかのいずれかで記載されている(Fengら、1993)。この実施例に関しては以下の手順を使用した:
再結晶化して、アセトンで洗浄し、乾燥して秤量した。最終のAHMP生成物は黄色であった。
可溶性のヒドロキシエチルデンプンまたはデキストランサンプルの10%(重量/容積)の水溶液を、0.1Mのメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて別々に酸化して、ポリマー上に反応性のアルデヒド基を生成した。低分子量物質(<10,000ダルトンの材料)を透析により除去したあと、活性化された可溶性の多糖類を、AHMP、1−アミノエチル−3−ヒドロキシ−2−メチル−4(1H)−ピリジノン(実施例1で調製)の0.1M溶液と、中性からわずかにアルカリ性のpHで反応させた。次いで、ポリマー上で、キレート剤のアミノ基とアルデヒド基との間で形成されたシッフ塩基を、連結を安定化するために過剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウムによって還元して、一方で、デンプンまたはデキストラン上の残りの未反応のアルデヒド基は、過剰の水素化ホウ素ナトリウムで還元した。この可溶性のキレートポリマー組成物の生成物を、水に対するVisking透析バッグ中での透析によって、48時間にわたって透析水を5回交換して精製した。用いた透析チューブの分子量カットオフサイズは、10,000ダルトンであって、この透析バッグ中に保持されている最終の可溶性キレート組成物の生成物は、≧10,000ダルトンという分子量を有した。得られたキレート組成物の鉄結合能力を、キレート組成物の試験部分への過剰の鉄−クエン酸塩溶液の添加によって確認した。試験した部分は赤く変わり、このことは、ポリマー中のキレーターピリジノン基に対する鉄の結合を示している。10,000ダルトン未満のサイズの材料を透析して除くこと以外の工程は、これらのサンプル調製には行わなかったことが理解されるべきである。さらに精錬された、すなわち、低い分子量(例えば、1500ダルトンを超える)生成物またはより小さい生成物のサイズ分布を得るためのさらなる工程を、限外濾過および/またはクロマトグラフィー精製のような、すなわち所定の分子量分布のより精錬された生成物を得ることに関して、従来公知の方法を用いて行ってもよいことに注意すべきである。最終のキレート組成物は、凍結乾燥によって得て、懸濁の水を除去して、この乾燥生成物は、使用の際の水に自由に溶けることが見出された。
このキレートモノマー中間体の合成は、以前にほかのどこかで記載されている(Fengら、1993)。本実施例には以下の手順を使用した。
、4℃での再結晶化によって、アルコール混合物から得た。
実施例3で調製した、MAHMP,3−ヒドロキシ−1−(β−メタクリルアミドエチル)−2−メチル−4(1H)−ピリジノン(2.5ミリモル,0.59g)を、機械的スターラーを備えた250mlのフラスコ中で50mlの水に50℃で溶解して、第一のモノマー(キレートモノマー)を得た。第二のモノマー,1−ビニル−2−ピロリドン(54ミリモル)を撹拌しながら添加して、その混合物を室温まで冷却した。硫酸アンモニウム(0.057g)を添加し、そのフラスコを窒素を用いて20分間フラッシュした後に、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.1ml)を添加して、重合化を、40℃で2時間行った。このコポリマー溶液を、Visking透析バッグ中に入れて、蒸留水に対して48時間、透析し、ここでは新鮮な水で5回交換した。用いられる特定の透析チューブの分子量カットオフサイズは、約10,000ダルトンであり、従って、透析バッグ中に保持される最終の生成物は、≧10,000ダルトンという分子量を有した。最終のキレート組成物の生成物を凍結乾燥によって得て、水に大量に溶けることを確認した。上記の手順によって行われるような3つの別々のサンプル調製を、X線回折を用いてそれらの平均分子量に関して試験した。分子量に関するこれらの試験は、西オーストラリア、パースのCommonwealth Scientific and Industrial Research Organisation (CSIRO)の実験室で個々に行った。可溶性キレート組成物の3つのサンプルは、以下の実測の分子量を有した:1.73×105ダルトン;3.32×105ダルトンおよび8.2×104ダルトン。これらの結果によって、可溶性キレート組成物を調製する合成手順の再現性、および精製される可溶性組成物の分子サイズの相対的な均一性が示される;この3つのトライアルで結果として、80,000〜330,000ダルトンという平均分子量の可溶性組成物が得られた。10,000ダルトン未満のサイズの材料を透析すること以外には、これらのサンプル調製では他に工程は行わなかったことが理解されるべきである。さらに精錬された、すなわち、より低い分子量またはより小さい生成物サイズの分布を、限外濾過および/またはクロマトグラフィー精製のような、すなわち、所定の所望の分子量のさらに精錬された生成物を得ることに関する、従来公知の方法を用いてとることができた。
提供された手順は、ジメチル−アクリルアミドモノマー基が散在されている活性キレート基(3−ヒドロキシ−4(1H)−ピリジノン基官能性の)を含んでおり、2%のビス−アクリルアミド基との鎖架橋を有しているアクリルアミドポリマーを達成することであった。種々の程度のリガンド密度および架橋が、モノマーおよび架橋基の用いられる割合の適切な調節を通じて達成され得ることに注意のこと。実施例3で調製した、MAHMP,3−ヒドロキシ−1−(β−メタクリルアミドエチル)−2−メチル−4(1H)−ピリジノン(3.0ミリモル、0.715g)を、機械的スターラーを備えた250mlのフラスコ中の50mlの水に50℃で溶解した。N,N−ジメチル−アクリルアミド(54ミリモル、5.6ml)およびN,N’−メチレン−ビス−アクリルアミド(3.0ミリモル、0.505g)を撹拌しながら添加して、その混合物を、室温まで冷却した。過硫酸アンモニウム(0.137g)、n−ヘキサン(100ml)、四塩化炭素(25ml)およびモノステアリン酸ソルビタン(100mg)を添加して、その混合物を、N2を用いて20分間フラッシュした。次いで、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.2ml)を添加し、重合化反応を、2時間行った。得られたポリマーを濾過して、水(150ml)、2−プロパノール(50ml)、およびアセトン(50ml)を用いて洗浄した。アセトンで洗浄した生成物を、真空オーブン中で60℃一晩乾燥さ
せた。この不溶性のキレート組成物によって、実施例6由来の可溶性バージョンとの比較試験を行った。
提供される手順は、実施例5のジメチル−アクリルアミドモノマー基が散在されており、ただし鎖架橋はない、3−ヒドロキシ−4(1H)−ピリジノン基の官能性の活性キレート基を含んでいる、可溶性アクリルアミドポリマーを得ることであった。実施例3のように調製したMAHMP,3−ヒドロキシ−1−(β−メタクリルアミドエチル)−2−メチル−4(1H)−ピリジノン(2.5ミリモル、0.59g)を、機械的スターラーを備える250mlのフラスコ中で50mlの水に50℃で溶解した。N,N−ジメチル−アクリルアミド(54ミリモル、5.6ml)を、撹拌しながら添加して、その混合物を室温まで冷却した。過硫酸アンモニウム(0.057g)を添加し、そのフラスコを、窒素を用いて20分間フラッシュして、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.1ml)を添加し、重合化は、40℃で2時間行った。このポリマー溶液を、Visking透析バッグ中に入れて、蒸留水に対して48時間透析し、ここでは新鮮な水で5回交換した。用いられる透析チューブの分子量カットオフサイズは、約10,000ダルトンであり、従って、透析バッグ中に保持される最終の生成物は、≧10,000ダルトンという分子量を有した。最終の生成物を凍結乾燥によって得て、水に大量に溶けることを確認した。10,000ダルトン未満のサイズの材料を透析すること以外には、これらのサンプル調製では他に工程は行わなかったことが理解されるべきである。さらに精錬された、すなわち、より低い分子量またはより小さい生成物サイズの分布を得るさらなる工程を、限外濾過および/またはクロマトグラフィー精製のような、すなわち、所定の所望の分子量のさらに精錬された生成物を得ることに関する、従来公知の方法を用いて行うことができた。
それぞれ、実施例5および実施例6で調製される、不溶性および可溶性のキレート組成物の物理的特性は、代表的なサンプル中で特徴付けられ、以下のような結果であった:
実施例5由来の不溶性キレート組成物:
(1)外観:黄色い球状ビーズ(金属負荷なし)、赤い球状ビーズ(鉄の負荷)
(2)粒子サイズ:直径129μm(無負荷、乾燥)、直径121μm(鉄負荷、乾燥)のビーズ
(3)水への溶解度:なし、粒子ビーズの不溶性懸濁液
(4)活性なキレート剤の密度:842μモル/キレート組成物1gあたり(鉄結合能力の試験から決定)。
実施例6由来の可溶性キレート組成物:
(1)外観:黄色い線維;麦わら色の溶液(鉄の添加なし);透明な赤い溶液(鉄の添加)
(2)分子量:X線回折によって決定して(4.32±0.2)×106ダルトン
(3)水への溶解度:36mg/ml
(4)活性なキレート剤の密度:862μモル/キレート組成物1gあたり(鉄結合能力の試験から決定)。
組み込まれたキレート活性の密度は、同様であるが、これらの組成物は、異なる物理的特性を有したことが示された。可溶性のバージョンは、約4,000,000ダルトンという分子量を有したが、水中では可溶性のままであった。可溶性のキレート組成物の他のサンプルは、80,000ダルトン程度の低い分子量を有した。
実施例5で調製された、0.5gの不溶性のキレート組成物を、丸底の三つ首フラスコ中で、50mlのリン酸塩緩衝液(10mM、pH7.0)中に懸濁した。空気に開口したフラスコを、37℃で保持した温度の水浴中でrotavapor上で回転させた。種々の時点で、3.0mlの上清液を、取り出して、その上清の吸光度を282nmで測定した。活性剤の放出(最初に結合した総活性キレート剤の%)を、282nmでのその吸光係数に基づいて算出した。図2に示される結果によって、担持されたキレーター(carried−chelator)からのキレート基活性の極めてわずかな遊離しか示されず、このことは、担持されたキレーター組成物の高い程度の化学的安定性を示している。この化学的安定性試験は、キレート組成物の不溶性の性質、すなわち、可溶性キレート活性の遊離に関する試験によって容易になった。実施例6由来のキレート組成物の可溶性バージョンは、また同様に高い安定性を有しており、その金属結合リガンドを遊離しないことが予想される(なぜならこれが異なるのは鎖架橋に関してのみであり、すなわち、ポリマー鎖は、キレートモノマーの残りに対する金属結合性状の化学的連結と同様の化学的組成である)ことに注目すべきである。
1.5mlの0.116%(重量/容積)溶液(10mMのリン酸塩緩衝液の中,pH7.0)からなる、実施例6で調製した、可溶性キレート組成物のサンプルを、2.5mlの0.3mMの鉄(III)クエン酸塩溶液(10mMのリン酸塩緩衝液,pH7.0に溶解)と混合して、フラスコ中で25℃で撹拌した。456nmでの溶液の吸光度を、キレート組成物と鉄溶液との最初の混合後に種々の時点で測定した。鉄−キレート組成物複合体の濃度の経時的な増大を、鉄複合体についての減衰係数の使用によって、456nmでの反応混合物の吸収から決定し、それによって、結合した鉄の濃度を決定した。図3のグラフに示される結果によって、2〜3分内のほぼ完全なFe取り込みをともなう、クエン酸塩から可溶性キレート組成物への急速な取り込みが示される。
この実施例は、実施例9と一緒になって、可溶性キレート組成物に対する不溶性キレート組成物についての金属結合の比較を示す。実施例5で調製した、不溶性キレート組成物の118.8mgのサンプルを、3.0mlの水を含む三つ首丸底フラスコ中で、0.5時間膨張させ、次いで97mlの0.3mMの鉄(III)クエン酸塩溶液が含有されるリン酸塩緩衝液(10mM、pH7.0)を添加した。そのフラスコを、25℃の水浴中でrotavapor上で、大気に開口して回転させた。鉄溶液の添加後種々の時点で、1.5mlの上清を、不溶性のキレート組成物の固体を除去せずに取り出して、溶液中に残っている鉄の濃度を測定した。次いで、不溶性キレート組成物上の鉄複合体の経時的な濃度を、差分によって算出した。図4にグラフにした結果によって、不溶性キレート組成物上への鉄の取り込みが示される。鉄結合の相対的な率を比較することによって(すなわち、実施例9対実施例10)、可溶性キレート組成物が、不溶性のキレート組成物よりもかなり急激に鉄に結合することが理解されよう(すなわち、可溶性組成物に関して10分未満で結合した約80%のFe(実施例9由来のデータのグラフより)、対、図4に示されるわずか3時間後での不溶性のバージョンによって結合される80%のFe)。この結果によって、本発明の可溶性キレート組成物によって提供される重要な予期されない利点、すなわち、不溶性のキレート組成物で獲得可能な結合率よりもかなり高いFe結合率が図示される。
Fe結合強度の測定は、異なるキレート材料に関して測定および比較され得る。遊離キレーター、1,2−ジメチル−3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オン(デフェリプロンとして公知)、デフェリプロンに対して機能的に類似のキレート基を保有している可溶性キレート組成物(実施例6で調製)、および、デフェリプロンに対して機能的に類似のキレート基を保有している不溶性キレート組成物(すなわち、実施例5で調製)の鉄結合に関する全体的なFe結合または会合の定数を、Fe(III)に関して決定し、その結果を、下の表に示す。別の広範に用いられる遊離のキレーターエチレンジアミン四酢酸すなわちEDTA(米国特許第6,165,484号に開示されるキレーターに特有)の会合定数をまた、比較の目的のために決定した。
実施例4のとおりに調製した20mlの可溶性キレート組成物、または実施例6のとおりに調製した可溶性組成物(両方ともFeに対して同様のキレート能力を有しており、リン酸緩衝化合物生理食塩水(PBS)、pH7に懸濁した)を、別々の透析バッグ中に入れて、20mlの2.0mMのデフェロキサミン(Novartis Ltd.から得られたDesferal)(1.3mMのFe(III)をPBS中に含有)に対して、24時間、室温で別々に透析した。外側のデフェロキサミン溶液からキレート組成物を含有する透析バッグへの鉄損失を測定した。
を除去できた、すなわち、Feに対する可溶性キレート組成物の強度は、デフェロキサミン(Desferal)によって提供される結合強度を超えたことが示される。
可溶性および不溶性のキレート組成物(それぞれ、実施例6および実施例5で調製した)を、インビトロで、それらがStaphylococcus aureus株Y67Nの増殖を抑制する能力について試験した。この株は、Professor Warren
Grubb,Curtin University,Perth Australiaの培養コレクションから得たもので、同所から入手可能である。種々の量のキレート組成物(鉄結合能力の量に基づいて添加に関して正規化した)(金属結合リガンド濃度当量)を、試験管中に含まれる無菌のトリプチカーゼダイズブロス培地のサンプルに添加した。活発に増殖する細菌培養物を用いて、サンプルに接種し、次いで、これらを24時間、37℃でインキュベートした。液体サンプル中の生きている細菌細胞を定量する方法である、細菌のコロニー形成単位(CFU)についてのプレートカウントを次に、図5のグラフに示されるの各々のサンプルについて決定した。その結果によって、増殖培地に対するキレート組成物の添加は、細菌細胞の増殖を、添加されたキレート組成物の量(添加された鉄結合キレーターリガンドの量として表現)に関して用量依存性を示す方式で妨害することが示される。この結果によってまた、可溶性キレート組成物、対、不溶性の組成物についてより高く、より顕著な活性が示され、すなわち、可溶性キレート組成物に加えられたFe結合能力がさらに少量でも、キレート組成物のより大量の類似の不溶性バージョンに関してよりも大きい細菌殺傷または細菌増殖の阻害が生じた。
ヒト感染から得られたStaphylococcus aureusの臨床単離株は、Warren Grubb,Curtin University,Perth Australiaの培養コレクションから得たもので、同所から入手可能である。オーストラリア、パースのRoyal Perth Hospitalの患者から得た臨床単離株は、世界のどこか他の場所で得られたこの細菌の他の臨床単離株と強力な類似性を有することが予想され得ることが注目されるべきである。なぜなら、Staphylococcus aureus中の抗生物質耐性特徴の遺伝的決定基は現在、一般に理解されているからである。従って、実施例14〜17に示されるのと同様の結果が、いずれか他で得られ、かつこれらの実施例に関して試験されたものと同様の抗生物質耐性パターンを有している他の臨床単離株で予想可能である。
らの標準液の希釈物(10−1)を、試験接種に用いた。血液寒天培地上で、次いでMHB中での細菌株の増殖は、細菌の接種が、試験の前に鉄に関して制限されていないことを保証し、むしろ、細菌の細胞が十分な内因性の鉄の供給を有することが、保証されたことが理解されるべきである。MHB媒体はまた、試験微生物の鉄要求を上回っており、増殖細胞の外部環境において豊富な利用可能なFeを供給することが公知である。
本実施例に関して、ならびにまた実施例16および17に関しての抗生物質感受性試験は、わずかに改変している、抗生物質感受性の最小阻害濃度(MIC)決定のためのNCCLS(now Clinical and Laboratory Standards Institute)方法に従って行った。Staphylococcus aureus(S.aureus)の感受性のまたは抗生物質耐性の株を、血液寒天プレート上で、一晩37℃で増殖させた。各々の株の4〜6個の個々のコロニーを、ミューラーヒルトンブロス(MHB)中に回収して、それらが、0.5McFarland標準以上の光学密度に達するまで37℃でインキュベートした。その培養物を0.5McFarland標準に等しくなるまでMHBで希釈した。これらの標準液の希釈物(10−1)を接種に用いた。抗生物質耐性のStaphylococcus aureusの種々の株を、下の結果に示されるようにこれらの試験について用いた。血液寒天培地上で、次いでMHB中での細菌株の増殖は、接種が試験の前に鉄に関して制限されておらず、むしろ、細菌の細胞が十分な内因性の鉄の供給を有することを、保証したと理解すべきである。
インキュベートして、その結果を、濁度に基づく増殖または増殖なし(濁度なし)としてスコア付けした。抗生物質の最小阻害濃度(MIC)は、増殖の結果から決定した。
一連の試験を、種々の抗生物質抗細胞剤を用いて、実施例15のとおり設定した。臨床的に単離された株は、Warren Grubb,Curtin University,Perth,Australiaの培養コレクションから入手した。実施例6のとおりに調製した、種々の抗生物質についてMIC値に対する可溶性キレートポリマーを添加す
る効果を、添加されるFe結合当量の2つの濃度で、可溶性キレート組成物の添加なしでのMIC値と比較して試験して、下の表に示されるような結果を得た。
一連の抗生物質感受性試験を、実施例6で調製したような可溶性キレート組成物を利用する実施例16のように設定した。Warren Grubb,Curtin University,Perth,Australiaの培養コレクションから得られる、種々
の臨床的に単離されたStaphylococcus aureus株、および種々の抗生物質による別々の試験系列を使用したが、各々の系列について、供給されたキレート組成物の2倍のキレート能力を供給するのに十分な鉄の添加を含んでいるコントロール試験も含んだ。下に示す結果によって、可溶性のキレート組成物が、抗生物質耐性のStaphylococcus aureusについてペニシリン、テトラサイクリンおよびシプロフロキサシンに対する細菌の抗生物質耐性を低下すること、ならびにキレート組成物の増強効果が、鉄に関連すること(なぜなら、可溶性キレート組成物と共に鉄を添加することで、キレート組成物の増強効果を無効化されるからである)が示される。
a)ペニシリンでの株WBG8701:
ペニシリンによるこの株についてのMICは、640μg/mlであって、このことは、ペニシリンに対するその極めて高い耐性を示している。実施例6のとおりに調製された可溶性キレート組成物の4.4mMのFe結合当量の添加によって、MICは320μg/mlまで低下された。しかし、鉄負荷のキレート組成物は、MICを低下しなかった。
b)テトラサイクリンでの株WBG8516x541:
この株のテトラサイクリンに関するMICは、160μg/mlであって、このMICは、(a)についてと同様の可溶性キレート組成物の添加を通じて80μg/mlまで低下された。鉄飽和のキレート組成物の添加は、160μg/mlというMICを生じ、このことは、キレート組成物による増強が、可溶性キレート組成物の鉄結合能力に関連したことを示している。
Candida albicansは、ヒトで疾患を生じ得る真菌の酵母病原体である。この酵母は、実験室で、低いおよび高い鉄含有の培養培地でのその増殖について、ならびに実施例4のように調製された種々の濃度の可溶性キレート組成物の添加の効果について試験した。好気性増殖に適切であるが、無機の鉄成分の添加なしで作製される化学的に規定の培地を用いて、その残留の鉄含量のみを含む(すなわち、他の培地成分に存在する混入の鉄によって寄与されるような)、詳細に規定された培地を提供した。この培地であるGPPは、他のいずれかに記載されている(Dumitru,R.、J.M.Hornby、およびK.W.Nickerson.2004)。次いで、この培地を、4時間、室温で振盪しながら、実施例5のとおり調製した、不溶性のキレートのサンプルの2g/リットルと接触させ、次いで濾過して、抽出された培地から不溶性のキレート組成物を分けた。この手順によって、部分的にFeが除去(すなわち、低い残留濃度まで)されてい
る基本培地を提供した。この抽出された培地を、その鉄含量に関して測定し、<0.08μMのFeを含むことを見出した。この抽出された培地は、増殖に関して低い鉄条件に相当し、これを、抽出された培地であって、ただし0.5μMのFeまたは5.0μMのFeのいずれかを達成するようにFeを再添加された培地と比較した。試験された酵母株の供給源は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)の株ATCC10231であった。種々の濃度の可溶性のキレーター(試験した濃度の範囲は、0.02〜1mg/mlであった)が有無の両方の状況の3つの培地の種々のサンプル中の増殖の程度を、30℃のサンプルのインキュベーションの間に種々の時点で、600nmの波長で光学密度(OD)について分光光度の読み取りを用いて追跡し、続いて、Candida albicansの活発に増殖している細胞をそれらに接種した。
Candida albicans ATCC 10231、酵母細胞(実施例18においてのように、追加のFeを添加しなかった既定の培地で増殖された)を、ヒトでの真菌増殖および病原性を制御するために通常用いられるアゾール分類の抗生物質の原型としての抗細胞剤である、フルコナゾールに対するそれらの感受性について、およびフルコナゾールに加えて実施例4で調製したとおりの可溶性キレート組成物を用いて、同じ培地中で試験した。抗菌抗生物質のアゾールクラスの典型的なメンバーとしてのフルコナゾールであって、これは、ステロール合成を阻害することによって機能する。
成物のうちの1つによる、従来の抗真菌の抗生物質(フルコナゾール)の抗細胞活性の増強が示される。
腐敗微生物の増殖に対して極めて感受性である水性媒体に対する可溶性キレート組成物の添加と組み合わせた、不溶性キレート組成物による鉄抽出の能力を評価するための腐敗試験を、以下のとおり設定した。0.5μMのFeを含有している実施例18について用いたGPP媒体に、未処置のコントロールを示すために、American Type Culture Collectionの株ATCC 20217として得た腐敗酵母Candida viniを接種した。図7のグラフでみることができるように、腐敗酵母は、抽出培地なしのコントロール中で急速に増殖した。GPP培地のサンプルはまた、実施例5のとおり調製した不溶性のキレート組成物で抽出された。不溶性のキレート組成物の5gのサンプルを、脱イオン水中で水和し、Buchner濾過装置上で脱イオン水中で2回洗浄し、濾紙(VW Corporation)の上に収集した。GPP完全培地の1リットルのサンプルを、20℃で2時間、200rpm(往復シェーカー)で振盪しながら、フラスコ中で、洗浄された不溶性のキレート組成物とバッチ接触させて、その含まれた鉄の部分的な除去を得た。抽出された培地を、濾紙上での不溶性キレート組成物の除去によって回収して、抽出された培地を、濾過滅菌して(0.22μmのMillipore Corporation)、非抽出媒体について行ったように、Candida
viniの接種によるチャレンジ試験に用いた。原子吸収分光光度計によって測定した抽出媒体中の残留Fe濃度は、<4ppbであった。
10時間まで遅らせられ、増殖の程度は、コントロールの非抽出媒体で得られたよりも実質的に少ないという点で、培地のある程度の防腐が得られることが示された。しかし、ある程度の増殖が最終的には生じ、そのように、防腐は改善されたが、抽出培地中では完全ではなかったことが理解される。これらの試験に添加された化学的な防腐剤は他にはなく、単に鉄の除去に起因し得るなんらかの防腐が観察されたことに注意のこと。実施例4で調製された可溶性キレート組成物の、不溶性組成物を用いて最初に抽出され培地への0.25mg/mlの濃度での添加は、腐敗性のCandida vini酵母の増殖を完全に防いだ。別の試験では、より低濃度の可溶性のキレート組成物がまた、この高い程度の防腐を提供するのに有効であったこと、および可溶性キレート組成物を飽和するためのFeの添加が、腐敗酵母を増殖させて、それによって達成された防腐を逆転させたことが示された。これらの結果によって、可溶性キレート組成物は、キレート組成物として腐敗酵母Candida viniによってアクセスできない形態でFeに結合できて、残りの少量の鉄が処理された培地中に存在するけれども、酵母は、可溶性キレート組成物がその鉄結合能力に関して飽和されない限り、増殖できなかったことが示される。本実施例は、不溶性キレート組成物を用いて、水性媒体からほとんどの鉄を最初に抽出すること、次いで、可溶性キレート組成物を添加して、媒体中の残りの鉄を腐敗微生物にとってアクセスできないようにすることによって微生物腐敗から防腐を達成する能力を示す。
追加の鉄の添加のない(すなわち、酵母に利用可能なわずかだが十分なFeは、他の添加された培地成分とともに存在することによって寄与された)、実施例18について規定の培地中で増殖される、酵母細胞、Candida albicans ATCC 10231を、試験のチャレンジ試験系列において防腐剤に対するその感受性について試験して、ここでは、最小阻害濃度(MIC)を、ソルビン酸カリウムおよびメチルパラベン(2つの広範に用いられる化学的保存料)について、防腐剤単独での試験において、および実施例4で調製された12.5または25μg/mlのいずれかの可溶性キレート組成物が防腐剤とともに含まれている、他の試験において、決定した。種々の試験についてのMIC値(増殖の80%阻害を達成する)は、30℃でのチャレンジインキュベーションの2日後および10日後に決定し、その結果を下の表に示す。これらの結果によって、本発明の可溶性キレート組成物の1つの存在下で利用した場合、これらの防腐剤について実質的に低下されたMIC(4−10Xまで減少)(すなわち、防腐剤の大きく増大した力価)が、実証される。可溶性キレート組成物のFeキレート活性を満足する(飽和する)ために十分なFe添加による、添加されたFeを用いる追加の試験によって、可溶性キレート組成物の存在下での増強された防腐剤の活性は、可溶性キレート組成物のFeキレート活性に直接起因することが示された。
Candida albicans ATCC 10231を、その感受性に関して試験した:医学的キレーターデフェリプロン(図8のグラフの#1)(Apotex Pharmaceuticalsの製品);本明細書の可溶性キレート組成物の調製のために用いられる前駆体化合物、例としては、3−ヒドロキシ−2−メチル−4−ピロン(図8のグラフの#2)、実施例1由来のAHMP(図8のグラフの#3)、および実施例2由来のMAHMP(図8のグラフの#4)およびまた、実施例4由来の可溶性キレート組成物(図8のグラフ中の#5)。酵母を、鉄の追加することなしに(すなわち、酵母にとって利用可能なわずかだが十分なFeが、他の添加された培地成分とともに存在して与えられた)、実施例18についてのように規定の培地中で増殖させた。試験のキレート材料を添加された規定の培地中での酵母の増殖を、30℃で84時間のインキュベーションおよび増殖の後に、キレート材料をなんら入れられなかったコントロールのサンプルと比較した。図8のグラフの結果、キレート化合物の群および対応する可溶性キレート組成物(全てがヒドロキシピリジノン金属配位性状を保有する)は、酵母に対して鉄を制限するそれらの能力に関して異なることが示される。具体的には、化合物#1、#2、#3および#4は、実質的に増殖を制限せず、これらの各々は、1500ダルトン未満の分子サイズ、すなわち、これらの分子が、酵母細胞によって内部移行できるように十分に低い分子サイズのものである。酵母によって内部移行されるこれらのキレーターは、酵母細胞に対する鉄供給を制限できなかった。対照的に、実施例4のような可溶性キレート組成物(これは、これらの同じキレート化学的前駆体から、すなわち、具体的には、前駆体#2、#3および#4から合成される)、低濃度でさえ酵母の増殖を阻害し、この可溶性のキレート組成物は、10,000ダルトンを超える分子サイズのものであった。従って、低分子量キレーター、例えば、デフェリプロンおよび同様の化合物は、増殖を可能にしたが、デフェリプロンと同様の官能基を含んでおり、ただし分子量が1500ダルトンを超える可溶性のキレート組成物は、増殖を制限した(試験された種々の化合物が各々、それらのピリジノン官能基を通じて鉄を結合できたにもかかわらず)。
酵母細胞の外部環境に保持するように、十分に大きい分子サイズの可溶性キレート組成物を有するという重要性および有用性が示される。
実施例3で調製したモノマーMAHMP、実施例4で調製した可溶性キレート組成物、および実施例6で調製した可溶性キレート組成物の吸収スペクトルを、図9のグラフに示される200〜500nmのそれらの吸収スペクトルに関して比較した。サンプルを水に溶解して、水を含んでいる参照細胞とともにスキャンした。その結果、MAHMPは、紫外範囲で吸収し、最大は約275nmであって、300nmを超えれば吸収はわずかであることが示される。MAHMPと同様の吸収が、ピロリドン(すなわち、実施例4のように)またはアクリルアミド(すなわち、実施例6のように)のいずれかでできたコポリマーの場合に、キレート組成物ポリマー内で検出された。
可溶性キレート組成物のサンプルは、合成が実施例4に記載の量および容積の2倍を用いて行ったこと以外は、実施例4にあるとおり調製した。新しく調製したサンプルの容積の半分を、8,000ダルトン(Da)の分子量カットオフを有する透析チューブ中で、4リットルの新鮮な脱イオン水に対して2回(各々の工程について24時間)透析した。次いで、この透析チューブ内の可溶性キレート組成物を回収して、試験用の乾燥サンプルを凍結乾燥によって得た。新しく調製した可溶性のキレート組成物のもう半分の方は透析せず、ただし、これを、可溶性キレート組成物分子の分子量に関して、各々が異なる分子量排除サイズの連続系列の限外濾過膜を通過させることによって、サイズ分画し、ここでは追加で1リットルの水を、各々の濾過段階に用いて、特定の限外濾過サイズの各々を通過するほとんどの分子を洗浄し、ここでは窒素ガス圧を用いて、濾過を補助した。以下の分子量サイズの範囲の材料に相当する以下の別々の画分を得た:>100kDa;10kDa−100kDaおよび1kDa−10kDa(kDa=1000Da)。これらの別々の画分の各々を、回収して、凍結乾燥し、試験用の乾燥サンプルを得た。
追加で鉄を加えることなく(すなわち、酵母にとって利用可能なわずかだが十分なFeが、他の添加された培地成分とともに存在して与えられた)、実施例18の規定の培地で
増殖させた酵母細胞Candida albicans ATCC 10231を、0.5μMまたは5.0μMのいずれかの鉄を添加した新鮮な培地に接種して、実施例4由来の可溶性キレート組成物に対するそれらの感受性について試験した(ここでこのキレート組成物は、以下のとおり、ヨウ素でさらに処理した)。
Normalized Ratio);INR)、一方で部分トロンボプラスチン時間は、可溶性のキレート組成物によってわずかに延長された(平均51.8 vs.32.9 PTT)。可溶性キレート組成物は、血小板凝集に対して影響がないことが観察された。これらの結果によって、可溶性キレート組成物は、血液適合性について能力を有し、従って、ヒトおよび他の動物宿主に対する全身的投与のための用途を有することが示される。
AHMPおよびMAHMPは、それぞれ、実施例1および3に詳細な手順に従って合成したが、ただし下に詳細に説明するように収率および純度を増大するためにわずかに改変して合成した。全体的な合成スキームは図14でわかる。
4つ首のフラスコに室温で、20Lまで、3−ヒドロキシ−2−メチル−4−ピロン(
1Kg,7.93モル、1当量)、続いてメタノール(10.2L,10.2容積)を充填した。次いで、塩化ベンジル(1.36L、11.9モル、1.5当量)を、付加ロートを用いて滴下して充填した。この次に、水酸化ナトリウムの溶液(333.3g、8.33モル、1.05当量、1.12Lの水に溶解)を添加して、淡黄色の透明溶液を得た。この溶液を、75〜80℃で6時間還流し、次いでRTで一晩撹拌した。反応の進行は、TLCによってモニターした。一般には、反応は、一晩撹拌後に完了した。
B 1−(2−アミノエチル)−3−ベンジルオキシ−2−メチル−4(1H)−ピリジノン)の合成:3−(ベンジルオキシ)−2−メチル−4H−ピラン−4−オン(1.3Kg,6.01モル、1当量、前の工程からの粗材料)を、4つ首のフラスコに20Lまで充填し、次いでエタノール(8.5L,6.5容積)を添加して、透明な溶液を得た。次いで、エチレンジアミン(1.8L,27.95モル、4.65当量)および水(34mL,0.03容積)を次に導入した。この溶液をRTで一晩撹拌した。反応の進行は、TLCによってモニターした。一般には、この反応は、一晩撹拌した後に完了した。
図15に示す、高圧液体クロマトグラフィーの分析結果によって、AHMPは、>95%を超える純度を有することが示された。
2Lのフラスコに、AHMP(100g,0.488モル、1当量)を、続いて水(413mL,4.13容積)を添加して、透明な溶液を得た。その後、トリエチルアミン(204mL,1.46モル、3当量)およびアセトニトリル(826mL,8.26容積)を添加して、得られた溶液を、氷浴に入れて、0℃で撹拌した。次いで、メタクリロイルクロリド(47.46mL,0.488モル、1当量)を、0〜5℃に保持された反応混合物に滴下漏斗を用いて1.5時間にわたって滴下した。次いで、この反応質量を、RT(室温)にして、3時間撹拌した。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターした。
レートして、約800mLのアセトンを除去して、0〜5℃で18時間冷蔵庫中に保持して、その後に、形成された固体を濾過によって回収して、淡黄色の固体(76g)を得た。次いで、これをアセトン(190mL)を用いて4時間撹拌して、濾過して、MAHMP(50g)を、オフホワイトの固体として得た。
実施例4に記載された可溶性ポリマーキレート組成物の合成条件を、図17に示され、下の表に記載されるように、金属キレートモノマーMAHMPの一定量を保持したままで、重合化反応物濃縮物の割合および重合化反応物の量を変化することによって試験した。参照標準としてMAHMPを用いる薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いて、各々の試験で得られた生成物画分中の未処理のMAHMPについて試験した。
脱イオン水中に溶解された約6mgの可溶性のポリマー材料のサンプルを、Sepharose CL−6B(Aldrich Chemical Company)の2.5cm×48cmの充填カラムを通じて脱イオン水を用いる上向き流によって別々にクロマトグラフィーにかけて、約300mlの水を用いるサンプルの溶出の間に、各々約4.5mlの画分を収集した。個々の画分を、280nmの吸収材料の含量に関して、および450nmでの吸収について、0.01mlの0.18MのFeSO4/0.54Mのクエン酸ナトリウム溶液の添加(画分中の材料中のMAHMP含量に起因する鉄結合活性を検出するために添加)の後に測定した。以下のサンプルを比較した:実施例4のとおりに調製し、約8kDaという名目上のサイズ排除の膜による透析を行った可溶性ポリマー;実施例27試験5のとおりに調製したサンプルの一部の凍結乾燥後に得られた可溶性ポリマー、および実施例27試験5で得られたサンプルの一部のトルエンを用いる共沸水除去によって調製されたサンプル(両方とも約8kDaの名目上のサイズ排除の膜で透析が行われた)。Sepharose CL−6Bカラムは、2MDの71kDaおよび12kDaという平均分子量の3つの異なる直鎖デキストラン標準(Sigma/Aldrich)を用いて別々に較正し、ここでカラム画分におけるこれらの検出は、炭水化物の検出のためのフェノール−硫酸方法を用い、またMAHMPのサンプルは、実施例26のとおりに調製した。
可溶性ポリマーのサンプルを、実施例4に記載のとおり調製し、未処理の重合化画分を、以下のとおり分離した。Sephadex G25(GE Healthcare Sciences)を含んでいる、リンス/排出された、事前充填のPD10脱塩分画カラムに2.5mlのサンプルを加えて、浸透可能にさせた。次いで、3.5mlの水の添加によってサンプルを溶出させて、空隙容量の画分材料を得て、溶出したサンプル画分をガラスの試験管へ収集した。引き続き、さらに3.5mlの水の添加およびこの溶出された画分の収集によって、空隙容量画分よりも大きい画分を得た。これらの脱塩カラムは、空隙容量画分中で10kDa以上の材料をより低分子量の材料(第二の10kDa以下の画分で溶出する)から分離することが報告されている。従って、第一の画分中の可溶性のポリマー材料は、未反応のMAHMPおよび他の試薬から分けられる。この空隙容量画分の
うち0.1mlの小サンプルを、0.9mlの水で希釈し、次いで0.02mlの0.18MのFeSO4/0.54Mのクエン酸ナトリウムを添加して、MAHMPによってポリマー材料に寄与される(すなわち、ポリマー中に組み込まれる)Fe結合活性と反応させた。このサンプルのこのような2つのサンプルの450nmでの平均吸光度を決定して、この吸光度の値を、同様に調製された(ただし重合化条件の変更から生じた)サンプルとの比較のための参照のコントロール(100%)に相当するとみなした。変化された合成条件としては、温度(50℃対コントロールの40℃)、ならびに重合化試薬である過硫酸アンモニウムおよびテトラメチルエチレンジアミンの量が挙げられた。これらの試験の結果を、図19のグラフに示す。これらの結果は、重合化温度を上昇することによって、ならびに特に、過硫酸塩およびテトラメチルエチレンジアミン重合化反応物の濃度を増大することによって、可溶性ポリビニルピロリドンポリマーへのMAHMPの相対的な組み込みを増大することが可能であったことを示した。
可溶性ポリマーのサンプルを、実施例6に記載のとおり調製し、未処理の重合化された画分を以下のとおりわけた。2.5mlのサンプルを、Sephadex G25(GE
Healthcare Sciences)を含んでいる、リンス/排出された、事前充填のPD10脱塩分画カラムに加えて、浸透可能にさせた。次いで、3.5mlの水の添加によってサンプルを溶出させて、空隙容量の画分材料を得て、溶出したサンプル画分をガラスの試験管へ収集した。引き続き、さらに3.5mlの水の添加、およびこの溶出された画分の収集によって、より大きい空隙容量画分が得られた。これらの脱塩カラムは、空隙容量画分中で10kDa以上の材料をより低分子量材料(第二の10kDa以下の画分で溶出する)から分離することが報告されている。従って、第一の画分中の可溶性のポリマー材料は、未反応のMAHMPおよび他の試薬から分けられる。この空隙容量画分のうち0.1mlの小サンプルを、0.9mlの水で希釈し、次いで0.02mlの0.18MのFeSO4/0.54Mのクエン酸ナトリウムを添加して、MAHMPによってポリマー材料に与えられる(すなわち、ポリマー中に組み込まれる)Fe結合活性と反応させた。このサンプルのこのような2つのサンプルの450nmでの平均吸光度を決定して、この吸光度の値を、同様に調製された(ただし重合化条件の変更から生じた)サンプルとの比較のための参照のコントロール(100%)に相当するとみなした。変化された合成条件としては、温度(50℃対コントロールの40℃)、ならびに重合化試薬である過硫酸アンモニウムおよびテトラメチルエチレンジアミンの量(例えば、コントロールで用いられる量の50%、またはコントロールで用いられる量の2×)が挙げられた。この可溶性ポリマーの重合化は、ポリビニルピロリドンで調製された同様の材料(すなわち、実施例29で調製されたものなど)について見出されたよりもかなり急速であった。通気サンプルの試験には、空気でのフラッシュ対他の試験サンプルについて行われたような窒素ガスでの通常のフラッシュを含んでいた。重合化の開始の時点での反応混合物の温度はさらに重要であり、重合化試薬である過硫酸塩およびTEMEDを添加する時の最初の温度が20℃を超えると、混合物のゲル化、または極めて粘性のポリマー材料の形成をもたらす場合が多いことが見出された。このことは、十分に高い分子量の場合には、もはや水溶性ではない極めて高分子量のポリマーへの急速な重合化が起こることを示した。TEMED添加の前の少なくとも20℃への試薬溶液の最初の冷却、重合化の間の混合物の有効な温度制御、およびTEMEDのより緩徐な添加(例えば、全量を添加するまで各々5分間隔で漸増的に総TEMEDのうちわずか10%のみが添加される)によって、この可溶性ポリマーのさらに制御された重合化が得られた。重合化の間に試薬および温度の量を変化する結果は、PD10分離の空隙容量画分における材料のFe結合活性に基づく、ポリマーに組み込まれたMAHMPの量に影響し、これらの試験の結果を図20のグラフに示す。
実施例29および実施例30から得られる未処理の重合化反応混合物のサンプルを、8kDaという名目上の排除限界を有する透析チューブ膜を用いて、水に対して透析し、透析膜に保持される8kDaを超える材料を、分子量サイズ分布またはそれらの可溶性のポリマー材料と比較した。サンプルを、Sepharose CL−6Bのカラムに加え、約300mlの水で溶出した。約4.5mlという収集された画分を、0.01mlの0.18MのFeSO4/0.54Mクエン酸ナトリウムで処理して、MAHMPピリジノンキレート剤の存在を検出し、それらの吸光度を、450nmで測定した。図22の結果は、実施例29で調製した(TEMEDのコントロール量の2倍を、40℃での重合化で利用した)可溶性の直鎖のポリビニルピロリドン高分子担体中で共重合された活性なピリジノンキレート剤から構成された可溶性ポリマーのサイズ分布を、実施例30で調製した(重合化を50℃で行った)可溶性の直鎖のポリビニルピロリドン高分子担体鎖中で共重合された活性なピリジノンキレート剤から構成された可溶性ポリマーに対して、比較した。
実施例4で調製した未処理の重合化反応生成物の混合物を処理して、以下のような未反応のMAHMPおよび重合化試薬から構成される低分子量画分から分離して、所望の高分子量画分を回収した。重合化混合物の2.5mlのサンプルを、Sephadex G−25の排液されたカラム(PD10分離カラム,GE Healthcare)に加えて、カラムに浸透させた。高分子量成分に相当する、溶出された材料の第一の画分(PD10 V0)を、3.5mlの脱イオン水を加えることによって得て、溶出された材料を単一の試験管に収集した。低分子量成分に相当する、第二の溶出された画分(>PD10 V0)を、さらに3.5mlの水を加えることによって別々に得て、第二の画分を別の試験管に収集した。2つの画分のサンプルを、Sepharose C1−6Bのカラムに適用し、300mlの水で溶出させることによって分析して、それらの含まれる材料の相
対的なサイズ分布を明らかにし、ここで溶出された画分は、280nm(未処理)、および450nm(0.01mlの0.18MのFeSO4/0.54Mクエン酸ナトリウムの添加後)の両方の吸収について分析した。未処理の重合混合物および8kDaという名目上の排除限界を有する透析チューブを用いる透析後の重合化混合物のサンプルもまた、クロマトグラフィーにかけて、比較のために分析した。この精製のための結果は、図23に示す。これらの結果によって、所望の高い方の分子量の可溶性ポリマーキレーターを、低い方の分子量の残留反応生成物から、Sephadex G−25を用いるサイズ排除分離クロマトグラフィーによって分離することが可能であり、この分離によって、透析分離によって得られるものと同様の分離および精製が得られることが示される。例えば、Sephadex G−25でのカラム分離による所望のポリマーキレーターの分離精製および回収は、使用のために大量の材料を得るための大規模化に関して有利である。
実施例4の方法によって、または実施例27試験5の方法によって得られた0.5mgの可溶性ポリマーのサンプル(水の中)を、一連の別々の試験管に入れて、ここに種々の量のFeSO4(3×モル過剰のクエン酸ナトリウムに含有される)を添加し、全てを水で最終的に同じ容積にした。この試験管を混合して、各々のサンプルの吸光度を450nmで測定した。その結果を図24にグラフで示しており、ここでは、添加される鉄の量に対する吸光度を、各々のポリマーサンプルについてプロットする。同じキレートポリマーの試験シリーズ中の各々の試験管は、同じ潜在的な総鉄結合能力を有する同じ量の組成物を含んだ。従って、最大吸収値(その後に、追加の鉄なしでは吸光度の増大は生じなかった)によって、キレート組成物の鉄結合能力を飽和するために必要な鉄の添加の量が示された。これらの結果から、可溶性キレーターの両方のサンプルの最大Fe結合能力は、同様であり、両方ともキレートポリマー1mgあたり約2μモルまたは約10%(w/w)であった。両方の可溶性キレート組成物とも、図18に示されるように約12kDaの平均分子量を有することに基づいて、この組成物の特異的結合能は、可溶性組成物の1μモルあたり約24,000μモルであった。
albicansの感受性を増大する。
実施例18および実施例19のように追加のFeなしで規定の培地で増殖した酵母細胞Candida albicans ATCC 10231を、ナイスタチン(ヒトで真菌増殖および病原性を制御するために一般に用いられるポリエン系抗生物質の分類の原型の抗真菌剤)、およびナイスタチンに加えて可溶性キレート組成物(実施例4で調製)に対するそれらの感受性について、同じ培地中で試験した。ポリエンの分類の抗真菌剤の典型であるナイスタチンは、その抗真菌活性の機構の一部として膜損傷を生じる。
はなかったことに注目することが重要である。本実施例によって、本発明で開示される可溶性キレート組成物の1つによる従来の抗真菌の抗生物質ナイスタチンの抗細胞活性の増強が示される。
フルオロシトシンは、真菌細胞および癌細胞を含めて種々の真核生物細胞に対して抗細胞活性を有するピリミジン類似体の薬物である。これは、真核生物細胞内に取り込まれて活性型に変換されるプロドラッグであり、その細胞内で核酸合成を妨害し、そのようなものとして抗癌(代謝拮抗)薬のグループの代表である。本発明の可溶性キレート組成物がその抗細胞活性を増強する能力を、酵母細胞を典型的な代表的な真核生物試験細胞系として用いて、試験した。
追加の鉄の添加なし(すなわち、酵母にとって利用可能なわずかだが十分なFeが、他の添加された培地成分とともに存在して与えられた)で、例えば実施例18の規定の培地で増殖させた酵母細胞Candida albicans ATCC 10231を、同じ培地(ここへソルベートを0.025mg/mlで添加した)を用いて振盪フラスコ培養中でチャレンジ増殖試験において、保存料ソルベートに対するその感受性について試験した。1つのこのような培養物中には、コントロールとして培地だけが存在した。第二に、ソルベートが、培地中に0.025mg/mlで存在し、そして第三の培地では、ソルベートは、0.025mg/mlで、実施例4で調製した0.3mgの可溶性キレート組成物とともに含まれた。このキレーターは、培養培地に直接加えられるのではなく、培養培地内の透析膜内に提供され、その結果透析膜デバイスの外面のみが、培養培地のバルクと接触され、キレーターは膜バッグ内にある。この透析膜は、可溶性キレーターを調製するために用いた同じ種類であり、従って、ここでのその使用によって、添加されたキレーターは、半透過性膜、すなわち透析チューブ内から、培養培地と接触するように、膜デバイス内に保持されることが保証された。従って、キレーターは酵母細胞と直接の物理的な接触ではないが、なんらかの鉄またはソルベートまたは他の低分子量培地構成要素または低分子量酵母細胞生成物は、試験環境において、半透過性デバイスの内外に拡散し得る。第四の試験では、同様の透析バッグ内に0.3mg可溶性キレーターを添加したが、ソルベートは培地には添加しなかった。全ての4つの試験培養物に酵母を接種して、増殖を、120時間の試験期間にわたって600nmでの光学密度測定によって試験培地中で間隔を空けてモニターした。これらの試験の結果を、図25のグラフに示す。これらの結果によって、ソルベートのみでは酵母増殖の遅延および緩徐化だけだが、ソルベートとともに半透過性デバイス中にキレーターがあれば、増殖を完全に妨げたことが示される。キレーターは、半透過性デバイス内で単独で提供されれば、増殖を実質的に遅らせるが、この試験では、キレーターのみでは最終的には増殖が生じた。
追加の鉄の添加なし(すなわち、酵母にとって利用可能なわずかだが十分なFeが、他の添加された培地成分とともに存在して与えられた)で、例えば実施例18の規定の培地で増殖させた酵母細胞Candida albicans ATCC 10231を、同じ培地(ここへフルコナゾールを0.083μg/mlで添加した)を用いて振盪フラスコ培養中でチャレンジ増殖試験において、抗真菌抗生物質剤フルコナゾールに対するその感受性について試験した。1つのこのような培養物中には、コントロールとして培地だけが存在した。第二に、フルコナゾールが、培地中に0.083μg/mlで存在し、そして第三の培地では、フルコナゾールは、0.083μg/mlで、実施例4で調製した0.3mgの可溶性キレート組成物とともに含まれた。このキレーターは、培養培地に直接
加えられるのではなく、培養培地内の透析膜内に提供され、その結果透析膜デバイスの外面のみが、培養培地のバルクと接触され、キレーターは膜バッグ内である。この透析膜は、可溶性キレーターを調製するために用いた同じ種類であり、従って、ここでのその使用によって、添加されたキレーターは、半透過性膜、すなわち透析チューブ内から、培養培地と接触するように、膜デバイス内に保持されることが保証された。従って、キレーターは酵母細胞と直接の物理的な接触ではないが、なんらかの鉄またはソルベートまたは他の低分子量の培地構成要素または低分子量の酵母細胞代謝生成物は、試験環境において、半透過性デバイスの内外に拡散し得る。第四の試験では、同様の透析バッグ内の0.3mg可溶性キレーターを添加したが、フルコナゾールは培地には添加しなかった。全ての4つの試験培養物に酵母を接種して、増殖を、120時間の試験期間にわたって600nmでの光学密度測定によって試験培地中で間隔を空けてモニターした。これらの試験の結果を、図26のグラフに示す。これらの結果によって、フルコナゾールのみでは酵母増殖の遅延および部分的な制限だけだが、フルコナゾールとともに半透過性デバイス中にキレーターがあれば、増殖を完全に妨げたことが示される。キレーターは、半透過性デバイス内で単独で提供されれば、増殖を実質的に遅らせるが、この試験では、キレーターのみでは最終的には増殖が生じた。
鉄を、化学的に規定された細胞栄養培養培地であるRPMI−1640培養培地(Sigma Chemical Company)から選択的に除去した。この培地を、実施例5のように調製した不溶性のキレートを含む2g/リットルの液体培地と、室温で4時間振盪しながら接触させ、続いて、濾過して、処理した培地から不溶性のキレート組成物を分けた。この手順によって、Feが部分的に除去された(すなわち、極めて低い残留濃度まで)基本培地を得た、抽出された培地を、基本の培養培地として用いるために濾過滅菌して、ここに既知量のFeを再添加した。鉄を濃縮溶液として添加して、培地中で所望の最終濃度を達成して、鉄溶液は、FeSO4から作成し、ここでは3M過剰のクエン酸ナトリウムが含有される溶液を用いて、全ての鉄がFe−クエン酸塩複合体として存在するようにして、その安定性および溶解度を確保した。処理した培地をその鉄含量に関して測定し、他の生物学的に重要な金属および元素は、高解像度のプラズマ発光分析によって、未処理の培地についての分析と比較した。下の表のデータによって、この培地からのFe除去に関する比較的高い特異性が示される。Mg、Ca、Pなどのような微生物細胞栄養に必要な主な鉄および金属は、不溶性キレート組成物処理によって除去されなかった。鉄とより密接に化学的に関連するが、細胞栄養としては鉄ほど重要ではないいくつかの微量金属がまた、不溶性のキレート組成物によって部分的に除去され、そしてこれらの金属としては、Mn、CoおよびMoが挙げられた。処理の結果としてNiおよびBaのような特定の元素にみられた濃度上昇は、処理工程の間の汚染元素導入のせいである可能性が高い。このような汚染物の導入は、不溶性組成物および濾過材料などのより広範な予備浄化の洗浄を通じて回避できよう。
cerevisiaeは、抽出されたRPMI中でわずかに増殖し、完全な増殖能力は、0.09μMのFeの添加によって修復された。
実施例4および実施例6で調製された可溶性キレート組成物、ならびに商業的に臨床上用いられている低分子量(<1500Da)キレーターであるデスフェラル(Novartis Pharmaceutical Company)およびデフェリプロン(Apotex Pharmaceutical Company)を、実施例38のように処理したRPMI培地であって、ただしここにFeを、部分的なFe制限条件下で細菌の増殖を許容した既知濃度まで再添加した(すなわち、ヒトまたは他の動物中でのこれらの細菌による感染の間に利用可能な低Fe環境供給を刺激するように)RPMI培地中で、代表的な病原性細菌種に対するそれらのMICについて試験した。MIC試験は、実施例15に記載のものと同様の方式で行い、ただし、試験の系列は、マルチウェルのマイクロタイタープレートで行い、各々のウェルでは別の処理試験を行った。
代表的な病原性細菌(グラム陽性およびグラム陰性の両方の種類)を、正常なRPMI培地(その典型的な0.11μMのFe含量を有する)中で、およびRPMI培地(実施例38のように本発明の不溶性キレート組成物のうちの1つで処理されており、次にここにFeを再添加して、ヒトまたは他の動物の感染の間の鉄制限環境において典型的な比較的低い既知のFe添加を行う)の両方において、従来利用される抗生物質剤に対するそれらの感受性について試験した。試験微生物としては、Pseudomonas aeruginosa株PA01、Escherichia coli ATCC#25922、およびStaphylococcus aureus ATCC#29213が含まれた。下の表に示される結果によって、各々の細菌が、未処理のRPMI培地中におけるより高いFe含量に対して、より低いFe含量の培地中で試験した抗生物質の少なくともいくつかについては、感受性の増大(MICの低下)を示したことが示される。表中で≦として示されるMIC値については、これらは、試験した最低濃度で完全な阻害を示した。表中で>として示されるMIC値については、これらは、試験した最高濃度で阻害を示さなかった。試験されたPseudomonas aeruginosaの株は、試験されたほとんどの抗生物質に対して耐性であった。Staphylococcus aureusおよびEscherichia coliは両方とも、試験された抗生物質のうちのいくつかに対して感受性の増大を示した。これらの結果によって、種々の化学的クラスの抗細胞剤が、抗細胞剤によって標的される病原性細菌に対して鉄が利用できないようにすることを通じて種々の病原性細菌に対するそれらの活性に関して改善され得ることがさらに一般的に示される。
実施例18に関して規定の抽出培地中で、およびこの抽出された培地(補充の鉄の既知の添加物を(FeSO4/3M過剰のクエン酸ナトリウムの溶液として)添加した)で増殖された、酵母細胞Candida albicans ATCC 10231を、フラビン化合物の産生に関して試験した。図28に示される吸収スペクトルを有する培養培地中での黄色い色素沈着によって証明されるフラビン産生(培養培地中に分泌された産生さ
れたフラビンからの約375nmおよび450nmでの吸収ピーク)は、増殖の間、低い鉄濃度では見られたが高い鉄濃度では見られなかった。フラビン産生は、図29に示されるこれらの試験の結果では、各々の量の鉄添加で、オーブン乾燥した細胞バイオマス1gあたりでの450nmの吸収単位として表現された。これらの結果によって、低量の鉄が酵母細胞に供給されたとき、フラビン産生が高く、より高い鉄の量が存在する場合、酵母によるフラビン産生が最低であることが示される。
実施例2で調製された可溶性のヒドロキシエチルデンプンまたは可溶性デキストランのサンプルを、ミモシン(β−(N−(3−ヒドロキシ−4−ピリドン))−α−アミノプロピオン酸)の0.075M溶液と、中性からわずかにアルカリのpHで反応させた。次いで、ミモシンのアミノ基とポリマー上のアルデヒド基との間で形成されたシッフ塩基を、連結を安定化するために過剰のシアノ水素化ホウ素ナトリウムによって還元して、一方で、デンプンまたはデキストラン上の残りの未反応のアルデヒド基を、過剰の水素化ホウ素ナトリウムで還元した。この可溶性のキレートポリマー組成物の生成物を、水に対してVisking透析バッグ中での透析によって、48時間にわたって透析水を5回交換して精製した。用いた透析チューブの分子量カットオフサイズは、約10,000ダルトンであり、従って、この透析バッグ中に保持されている最終の可溶性キレート組成物の生成物は、≧10,000ダルトンという分子量を有した。得られた可溶性のキレート組成物の鉄結合能力を、キレート組成物の試験部分への過剰の鉄−クエン酸塩溶液の添加によって確認した。試験した部分は赤く変わり、このことは、担体ポリマーに結合したミモシンによって貢献されるようなキレーターピリジノン基に対する鉄の結合を示している。10,000ダルトン未満のサイズの材料を透析して除くこと以外の工程は、これらのサンプル調製には行わなかったことが理解されるべきである。さらに精錬された、すなわち、下方分子量(例えば、1500ダルトンを超える)生成物またはより小さい生成物のサイズ分布を得るためのさらなる工程を、限外濾過および/またはクロマトグラフィー精製のような、すなわち所定の分子量分布の、より精錬された生成物を得ることに関して、従来公知の方法を用いて行ってもよいことに注意すべきである。最終のキレート組成物は、凍結乾燥によって得て、懸濁の水を除去して、この乾燥生成物は、使用の際の水に自由に溶けることが見出された。
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Claims (169)
- 1つ以上の必須金属をキレートするためのキレート組成物であって、該キレート組成物は、水性媒体に可溶性であり、かつ担体材料の構造に加えられるか、またはその中に組み込まれている1つ以上の金属結合化学基を含んでおり、その結果、この得られたキレート組成物は、1つ以上の金属に結合できて、その結合された金属(単数または複数)とともに水性媒体中で実質的に可溶性のままである、キレート組成物。
- 前記必須金属が、微量の必須金属である、請求項1に記載の組成物。
- 前記適切な金属結合化学基が、1つ以上のカルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学型から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンの金属結合化学基と類似性を有する金属結合化学基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレンまたはアクリルアミドから構成される担体材料を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドのポリマーマトリックスから構成される担体材料中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合基を含んでいる、請求項1に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、1500ダルトンという、下方分子量限界(すなわち、金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および組成物が可溶性のままであることを可能にするように十分に低い、上方分子量限界を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルのうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記金属キレート組成物が、疾患を生じる微生物細胞(単数または複数)、癌細胞(単数または複数)または寄生生物(単数または複数)を含んでいる群の1つ以上のメンバーに起因する疾患を有する、魚またはヒトを含めて、動物での疾患処置に用いられる、請求項1に記載の組成物。
- 前記微生物細胞が、真核生物菌界由来の真菌細胞である、請求項9に記載の組成物。
- 前記真菌細胞がCandida albicansである、請求項10に記載の組成物。
- 前記微生物細胞が、細菌ドメイン由来の細菌細胞である、請求項9に記載の組成物。
- 前記細菌細胞がStaphylococcus aureusである、請求項12に記載の組成物。
- 前記癌細胞が、処置される動物内で生じた、請求項9に記載の組成物。
- 前記寄生生物体が、ヒトまたは他の動物において寄生生物感染を生じ得る寄生動物の群のうちの1つである、請求項9に記載の組成物。
- 前記細胞が、動物自体の細胞であり、該動物は、金属関連の疾患を有しており、前記キレート組成物が、該金属関連の疾患に関連する原因金属の一部をキレートし、該金属関連の疾患における改善を提供する、請求項1に記載の組成物。
- 動物の中で疾患の原因の細胞(単数または複数)または生物体(単数または複数)の増殖を制御するための方法であって:
該動物内でまたは動物上で病原性微生物または癌細胞または寄生生物体のうちの1つ以上から生じるような疾患に罹患しているヒトまたは魚を含めて動物上にまたは動物内にキレート組成物を投与する工程を包含し;
ここで、該キレート組成物は、請求項1〜16のいずれかに規定のとおりであり;
ここで、該キレート組成物は、動物中で、および病原性の細胞または生物体の細胞外環境で少なくとも1つの金属元素の少なくとも一部に結合するために薬学的に有効な量で投与され、前記微量金属は、処置されている病原性の細胞または生物体に必須である、方法。 - 前記病原性の微生物細胞が、真菌細胞および真核生物菌界のメンバーである、請求項17に記載の方法。
- 前記真菌細胞が、真菌Candida albicansである、請求項18に記載の方法。
- 前記病原性の微生物細胞が、細菌細胞および細菌ドメインのメンバーである、請求項17に記載の方法。
- 前記細菌細胞が、細菌Staphylococcus aureusである、請求項20に記載の方法。
- 前記適切な金属結合化学基が、カルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学基から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと同様の官能性金属結合基を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレンまたはアクリルアミドから選択される担体材料を有する、請求項17に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合基を含んでいる、請求項17に記載の方法。
- 水性媒体中に可溶性のままである前記キレート組成物が、1500ダルトンという、下方分子量限界(金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および組成物が可溶性のままであることを可能にするように十分に低い、上方分子量限界を有する、請求項17に記載の方法。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルである、請求項17に記載の方法。
- 1つ以上の必須金属をキレートするために適切なキレート組成物であって、該キレート組成物は、水性媒体に可溶性であり、かつ適切な担体材料の構造に対して加えられるかまたはその中に組み込まれている、1つ以上の適切な金属結合化学基から構成されており、その結果、得られたキレート組成物は、1つ以上の金属に結合可能であり、水性媒体の中で、その結合された金属(単数または複数)とともに実質的に可溶性のままであり、キレート組成物にそのように結合された該金属(単数または複数)は、望ましくない細胞による、または寄生生物生物体による取り込みおよび使用について利用可能性が少なくなる、キレート組成物。
- 前記必須金属が微量の必須金属である、請求項28に記載の組成物。
- 前記適切な金属結合化学基が、1つ以上のカルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学型から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと類似性を保有する金属結合化学基を含む、請求項28に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレンまたはアクリルアミドから構成される担体材料を有する、請求項28に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合化学基を含んでいる、請求項28に記載の組成物。
- 請求項28に記載の組成物であって、1500ダルトンという、下方分子量限界(金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および該組成物が可溶性のままであることを可能にするように十分に低い、上方分子量限界を有する、組成物。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルのうちの少なくとも1つを含む、請求項28に記載の組成物。
- 請求項28に記載の組成物であって、前記金属キレート組成物が、疾患を生じる微生物細胞、または癌細胞、または寄生生物のうちの1つ以上から生じるような疾患を有する、ヒトまたは魚を含めて、動物での処置に用いられ、該疾患を生じる微生物細胞、または癌細胞、または寄生生物が、前記化学的な抗細胞剤の作用に対してある程度の耐性を有する、組成物。
- 前記微生物細胞が、真核生物菌界由来の真菌細胞である、請求項36に記載の組成物。
- 前記真菌細胞がCandida albicansである、請求項37に記載の組成物。
- 前記微生物細胞が、細菌ドメイン由来の細菌細胞である、請求項36に記載の組成物。
- 前記細菌細胞がStaphylococcus aureusである、請求項39に記載の組成物。
- 前記癌細胞が、処置される動物内で生じた、請求項36に記載の組成物。
- 前記寄生生物体が、ヒトまたは他の動物における寄生生物感染を生じ得る寄生動物の群のうちの1つである、請求項36に記載の組成物。
- 請求項28〜42のいずれか1項に記載の組成物および化学的保存料を備えているキットであって、前記細胞が、損傷を生じる真菌または細菌の微生物細胞であり、前記キレート組成物が、前記微生物損傷細胞の増殖のために必要な前記金属のうちの1つ以上に結合する、キット。
- 前記保存料が、微生物増殖を阻害する化合物であるか、または化学的抗酸化剤である、請求項43に記載のキット。
- 動物において疾患原因の細胞または生物体の増殖を制御するための方法であって:
i.有効な量のキレート組成物を、少なくとも1つの抗細胞剤の投与の前、間または後のいずれかで、動物内の1つ以上の病原性微生物または癌細胞または寄生生物体から生じる疾患に罹患しているヒト、魚または鳥を含めて動物に対して投与する工程であって、該抗細胞剤が、該病原性微生物または癌細胞または寄生生物体に対するその既知の活性に基づいて選択される工程;
を包含し、
ここで、該キレート組成物が、請求項1〜16のいずれか1項で規定されている、方法。 - 前記病原性の微生物細胞が、真菌細胞および真核生物菌界のメンバーである、請求項45に記載の方法。
- 前記真菌細胞が、真菌Candida albicansである、請求項46に記載の方法。
- 前記病原性微生物細胞が、細菌細胞、および細菌ドメインのメンバーである、請求項45に記載の方法。
- 前記細菌細胞が、細菌Staphylococcus aureusである、請求項48に記載の方法。
- 前記適切な金属結合化学基が、カルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートおよびヒドロキシピリジノンの化学基から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと類似の官能性金属結合基を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレンまたはアクリルアミドから構成される担体材料を有する、請求項45に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合基を含んでいる、請求項45に記載の方法。
- 請求項45に記載の組成物であって、ここで、水含有培地中で可溶性を保持したままである該キレート組成物が、1500ダルトンという、下方分子量限界(金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および該組成物が可溶性のままであることを可能にするように十分に低い、上方分子量限界を有する、組成物。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルである、請求項45に記載の方法。
- 前記抗細胞剤が、抗菌剤、代謝拮抗剤、抗ウイルス剤、抗寄生生物剤または抗癌剤のうちの1つ以上である、請求項45に記載の方法。
- 請求項56に記載の方法であって、前記抗菌剤、代謝拮抗剤、抗ウイルス剤、抗寄生生物剤または抗癌剤 抗細胞剤が以下:ペニシリン類、セフェム類、セファロスポリン類、カルバペネム類、ペネム類、単環式β−ラクタム類、マクロライド類、ケトライド類、ストレプトグラミン類、リンコサミン類、フルオロキノロン類、クマリン抗生物質、グリコペプチド類、モノバクタム類、リポグリコペプチド類、アンサマイシン類、フェニコール類、ニトロイミダゾール類、ホスホマイシン、オルトソマイシン類、パルディマイシン、プリマイシン、ベンゾナフチリドン類、ムチリン類、オキサゾリジノン類、スルホンアミド類、ニトロフラン類、ポリエン類、ベンジルピリミジン類、バシトラシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン類、エリスロマイシン類、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、アミノグリコシド類、ムピロシン、フシジン酸、スペクチノマイシン、リファマイシン類、キノロン類、シプロフロキサシン、ニトロフラントイン、5−フルオロシトシン、トリメトプリム、スルホンアミド類、トリメトレキサート、イミダゾール類、トリアゾール類、ジドブジン、ガンシクロビル、ビジラビン、アシクロビル、アマンチジン類、イドクスウリジン、フォスカーネット、トリフルリジン、リバビリン、ペンシクロビル、スタブジン、キノリン類、キノリン誘導体類、ジアミノピリミジン類、ハロファントリン、ピリメタミン、クロログアニド、キニン、アトバコン、ジロキサニドフロエート、エフロルニチン、メラルソプロール、メトロニダゾール、ニトロフラン類、ペンタミジン、他のジアミジン類、スチボグルコン酸ナトリウム、スラミン、ニトロソウレア、フルオロウラシルブレオマイシン、抗微生物ペプチド、抗菌性サーファクタント、ハロゲン類、アルデヒド類、または前述の化合物の化学的に関連している化合物および/もしくは誘導体から選択される、方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記可溶性キレーターが動物に投与され、その結果該可溶性キレーターが、半透過性デバイス内にあり、該デバイス内の可溶性キレート組成物が、該デバイス内に保持されており、かつ鉄および/または他の微量金属に結合する能力を有し、その結果、キレート組成物の使用の結果として、該デバイスの外側、および病原性の細胞もしくは生物体の細胞外環境中の鉄および/または他の微量の金属(単数または複数)の濃度が低くなりかつ、病原性の細胞または生物体にとってアクセスしにくくなり、該微量金属が、処置されている病原性の細胞または生物体に対して必須であり、該抗細胞剤の作用が、該病原性の細胞または生物体にとって利用可能な該鉄または微量金属が少ないことに起因して増強され、結果として、該病原性細胞または生物体が該動物において疾患を生じる能力がいくらか阻害される、方法。
- 1つ以上の必須金属、必要に応じて微量の必須金属をキレートするために適切なキレート組成物であって、該キレート組成物は、水性媒体に可溶性であり、かつ適切な担体材料の構造に加えられるかまたはその中に組み込まれた1つ以上の適切な金属結合化学基から構成され、その結果得られたキレート組成物が、1つ以上の微量金属に結合し、かつその結合した微量の金属(単数または複数)とともに実質的に水性媒体に可溶性のままであり、該キレート組成物に対してそのように結合した該金属(単数または複数)は、望ましくない細胞によるまたは寄生生物体による、それらの増殖または活動のための取り込みおよび使用に関して利用性が減る、キレート組成物。
- 前記適切な金属結合化学基が、1つ以上のカルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート
、カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学型から選択される、請求項59に記載の組成物。 - 前記キレート組成物が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと類似性を保有する金属結合化学基を含む、請求項59に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレンまたはアクリルアミドから構成される担体材料を有する、請求項59に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合化学基を含んでいる、請求項59に記載の組成物。
- 請求項59に記載の組成物であって、1500ダルトンという、下方分子量限界(すなわち、金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および該組成物が可溶性のままであることを可能にするように十分に低い、上方分子量限界を有する、組成物。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルのうちの少なくとも1つを含む、請求項59に記載の組成物。
- 前記水性媒体が、ヒト、または鳥もしくは魚を含めて別の動物内にある、請求項59に記載の組成物。
- 前記細胞が、真核生物菌界由来の真菌細胞である、請求項59に記載の組成物。
- 前記真菌細胞が、Candida albicansである、請求項67に記載の組成物。
- 前記細胞が、細菌ドメイン由来の細菌細胞である、請求項59に記載の組成物。
- 前記細菌細胞が、Staphylococcus aureusである、請求項69に記載の組成物。
- 前記細胞が処置される動物内で生じた癌細胞である、請求項59に記載の組成物。
- 前記寄生生物体が、ヒトまたは他の動物において寄生生物感染を生じ得る寄生動物の群のうちの1つである、請求項59に記載の組成物。
- 請求項59に記載の組成物であって、前記細胞または寄生生物体の前記活性が、前記ヒトもしくは他の動物の身体の表面上に、または該身体内の医学的に移植されたデバイス上に増殖性のバイオフィルムを形成するものである、組成物。
- 前記適切な担体材料の一部が、医学的に移植されたデバイスの一部である、請求項59に記載の組成物。
- 前記活性が、化学的抗細胞剤または化学的保存料の活性に抵抗するものである、請求項59に記載の組成物。
- 請求項75に記載の組成物であって、前記化学的抗細胞剤が、以下:ペニシリン類、セフェム類、セファロスポリン類、カルバペネム類、ペネム類、単環式β−ラクタム類、マ
クロライド類、ケトライド類、ストレプトグラミン類、リンコサミン類、フルオロキノロン類、クマリン抗生物質、グリコペプチド類、モノバクタム類、リポグリコペプチド類、アンサマイシン類、フェニコール類、ニトロイミダゾール類、ホスホマイシン、オルトソマイシン類、パルディマイシン、プリマイシン、ベンゾナフチリドン類、ムチリン類、オキサゾリジノン類、スルホンアミド類、ニトロフラン類、ポリエン類、ベンジルピリミジン類、バシトラシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン類、エリスロマイシン類、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、アミノグリコシド類、ムピロシン、フシジン酸、スペクチノマイシン、リファマイシン類、キノロン類、シプロフロキサシン、ニトロフラントイン、5−フルオロシトシン、トリメトプリム、スルホンアミド類、トリメトレキサート、イミダゾール類、トリアゾール類、ジドブジン、ガンシクロビル、ビジラビン、アシクロビル、アマンチジン類、イドクスウリジン、フォスカーネット、トリフルリジン、リバビリン、ペンシクロビル、スタブジン、キノリン類、キノリン誘導体類、ジアミノピリミジン類、ハロファントリン、ピリメタミン、クロログアニド、キニン、アトバコン、ジロキサニドフロエート、エフロルニチン、メラルソプロール、メトロニダゾール、ニトロフラン類、ペンタミジン、他のジアミジン類、スチボグルコン酸ナトリウム、スラミン、ニトロソウレア、フルオロウラシルブレオマイシン、抗微生物ペプチド、抗菌性サーファクタント、ハロゲン類、アルデヒド類またはそれらの化学的に関連している化合物および誘導体からなる群より選択される、組成物。 - 前記化学的保存料が微生物増殖を阻害するか、または化学的抗酸化剤である、請求項75に記載の組成物。
- 微生物または酸化的な化学的分解および腐敗から水含有製品を防腐するための方法であって:
i.製品、または該製品を処方するために用いられる少なくとも1つの水性成分を、第一工程で、該製品または該水性成分の中の鉄または他の金属(単数または複数)、必要に応じて微量金属(単数または複数)の少なくとも一部を、該不溶性キレート組成物によって結合することを可能にさせるために、該製品または該水性成分と、不溶性のキレート組成物とを、適切な接触手段を用いて、接触させること、続いて、該不溶性の組成物の該製品または該水性成分からの分離によって、処理して、それによって、第一の処理された製品または第一の処理された水性成分を形成し、その結果、該鉄または他の金属(単数または複数)の少なくとも一部が、該不溶性のキレート組成物と共に別に回収され、該第一の処理された製品または該製品の該第一の処理された水性成分は、その鉄または他の金属(単数または複数)の含量が低下される、工程と;
ii.工程(i)由来の第一の処理された製品または該製品の第一の処理された水性成分を、第二の工程において、全ての他の成分と合わせた製品処方品を得るべく他の製品成分に添加する前または後のいずれかで、可溶性のキレート組成物で処理し、ここで該可溶性キレート組成物は、まだ存在したままで、第一の処理工程によって除去されていない鉄または他の金属(単数または複数)の少なくとも一部と結合するためである、工程と;
を包含する、方法。 - 請求項78に記載の方法であって、前記不溶性のキレート組成物は、適切な担体材料の構造に加えられるかまたはその中に組み込まれた1つ以上の適切な金属結合化学基から構成されており、その結果この得られたキレート組成物は、水性媒体中で不溶性であり、かつ1つ以上の(微量の)金属に結合する能力を有する、方法。
- 前記適切な金属結合化学基が、1つ以上のカルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学型から選択される、請求項79に記載の方法。
- 前記金属結合化学基が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと類似性を保有する、請求項79に記載の方法。
- 前記適切な担体材料が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレン、アクリルアミドまたはシリカから構成され、その結果最終のキレート組成物が、水含有媒体中で不溶性である、請求項79に記載の方法。
- 前記不溶性キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体材料中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合化学基を含んでいる、請求項79に記載の方法。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルのうちの少なくとも1つを含む、請求項79に記載の方法。
- 請求項78に記載の方法であって、前記可溶性キレート組成物が、適切な担体材料の構造に加えられるかまたはその中に組み込まれた1つ以上の適切な金属結合化学基から構成されており、その結果、得られたキレート組成物が水性媒体に可溶性であり、かつ1つ以上の微量金属を結合する能力を有している、方法。
- 請求項78に記載の方法であって、ここで工程ii)の前記可溶性キレート組成物が、前記第一の処理された製品または前記製品の第一の処理された水性成分に加えられた半透過性デバイス内に含まれ、その結果、該キレート組成物は、このデバイスからデバイスを含んでいる該第一の処理された製品または該製品の第一の処理された水性成分のバルク中へ浸透することを可能にするには高すぎる分子量のものであるが、該第一の処理された製品の水性媒体または製品の第一の処理された水性成分は、該デバイスを通じて浸透して交換し得、それによって、該デバイス内の可溶性のキレート組成物と接触し、該デバイス内の該可溶性キレート組成物は、該第一の処理された製品または該製品の第一の処理された水性成分から鉄または他の微量金属の少なくとも一部を除去するために、該第一の処理された製品または製品の第一の処理された水性成分中に含まれる鉄および/または他の微量金属に結合する能力を有しており、その結果、該第一の処理された製品または該製品の第一の処理された水性成分の中の鉄および/または他の微量の金属(単数または複数)の濃度は、該デバイスの外側では、ある程度低くされる、方法。
- 請求項78に記載の方法であって、工程iの前記不溶性のキレート組成物は、デバイス内に不溶性のキレート組成物を保持しており、不溶性のキレート組成物がデバイス内に存在するのではなく第一の処理された製品のバルクに物理的に侵入することを許さない、透過性のデバイス内に含まれ、この不溶性のキレート組成物を含んでいるデバイスは、該第一の処理された製品から分けられてはおらず、その結果、前記鉄または前記他の(微量の)金属(単数または複数)の少なくとも一部は、該デバイス内の不溶性のキレート組成物中に保持され、かつ該第一の処理された製品は、該デバイスの外側で、その鉄または他の(微量の)金属(単数または複数)の含量がいくらか減少されている、方法。
- 前記適切な金属結合化学基が、1つ以上のカルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学型から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記金属結合化学基が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと類似性を保有する、請求項85に記載の方法。
- 前記適切な担体材料が、水含有媒体中で可溶性である、ビニルピロリドン、デキストラ
ン、デンプン、スチレン、またはアクリルアミドから構成される、請求項85に記載の方法。 - 前記可溶性キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体材料中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合化学基を含んでいる、請求項85に記載の方法。
- 請求項85に記載の方法であって、ここで、水含有培地中で可溶性を保持したままである前記キレート組成物が、1500ダルトンという、下方分子量限界(金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および該組成物が可溶性のままであることを可能にするように十分に低い、上方分子量限界を有する、方法。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルのうちの少なくとも1つを含む、請求項85に記載の方法。
- 前記微生物腐敗の生物体が、真菌または細菌のいずれかである、請求項78に記載の方法。
- 前記真菌または細菌の生物体が、請求項75に言及されるような前記化学的保存料(単数または複数)に対してある程度の耐性を有する、請求項94に記載の方法。
- 請求項77または95に記載の方法であって、前記化学的保存料(単数または複数)が以下:プロピオン酸およびプロピオン酸塩類;ソルビン酸およびソルビン酸塩類;安息香酸および安息香酸塩類;二酢酸ナトリウム;乳酸;二酸化硫黄、亜硫酸塩;亜硝酸ナトリウム;塩化ナトリウム;アルデヒド含有または遊離化合物、水銀含有化合物;抗酸化剤;界面活性剤、例えば、四級アンモニウム化合物および可溶性イオン錯化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸から選択される、方法。
- 請求項78に記載の方法であって、前記製品構成成分の変性を生じる酸化的化学反応中での関与についてアクセス性が少ない他の微量金属が、銅、マンガン、コバルト、またはニッケルのうちの1つである、方法。
- 水含有製品を、微生物または酸化的な化学的分解および腐敗から防腐するための方法であって、ここでこの製品は、可溶性のキレート組成物で処理され、該可溶性キレート組成物は、該微生物腐敗の生物体に対して低い金属アクセス性を創出し製品中に存在する鉄または微量金属を含めて他の金属(単数または複数)の少なくとも一部に結合して、該製品中におけるそれらの増殖能力および活性を阻害し、および/または該腐敗生物体は該製品中に含まれた化学的保存料(単数または複数)の作用に対してさらに感受性になり、結果として、該製品が微生物または酸化的腐敗からより良好に防腐されることに関して増強される、方法。
- 請求項98に記載の方法であって、前記可溶性キレート組成物が、適切な担体材料の構造に加えられるかまたはその中に組み込まれた1つ以上の適切な金属結合化学基から構成されており、その結果、得られたキレート組成物が、水性媒体に可溶性であり、かつ1つ以上の微量金属を結合する能力を有する、方法。
- 請求項99に記載の方法であって、前記適切な金属結合化学基が、1つ以上のカルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学型から選択される、方法。
- 前記金属結合化学基が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと類似性を保有する、請求項99に記載の方法。
- 前記適切な担体材料が、水含有媒体中で可溶性である、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレン、またはアクリルアミドから構成される、請求項99に記載の方法。
- 前記可溶性キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体材料中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合化学基を含んでいる、請求項99に記載の方法。
- 請求項99に記載の方法であって、ここで、水含有培地中で可溶性を保持したままである前記キレート組成物が、1500ダルトンという、下方分子量限界(金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および該組成物が可溶性のままであることを可能にするように十分に低い、上方分子量限界を有する、方法。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルのうちの少なくとも1つを含む、請求項99に記載の方法。
- 前記微生物腐敗の生物体が、真菌または細菌のいずれかである、請求項99に記載の方法。
- 前記真菌または細菌の生物体が、前記化学的保存料(単数または複数)に対してある程度の耐性を有する、請求項106に記載の方法。
- 請求項98または107に記載の方法であって、前記化学的保存料(単数または複数)が以下:プロピオン酸およびプロピオン酸塩類;ソルビン酸およびソルビン酸塩類;安息香酸および安息香酸塩類;二酢酸ナトリウム;乳酸;二酸化硫黄、亜硫酸塩;亜硝酸ナトリウム;塩化ナトリウム;アルデヒド含有または遊離の化合物、水銀含有化合物;抗酸化剤;界面活性剤、例えば、四級アンモニウム化合物および可溶性イオン錯化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸からなる群より選択される、方法。
- 請求項98に記載の方法であって、前記製品構成成分の変性を生じる酸化的化学反応中での関与についてアクセス性が少ない前記他の微量金属が、銅、マンガン、コバルト、またはニッケルのうちの1つである、方法。
- 請求項98に記載の方法であって、ここで前記可溶性キレート組成物が、前記製品に添加された半透過性デバイス内に含まれ、その結果該キレート組成物が、該デバイスから該デバイスを含んでいる製品のバルクへ浸透することを可能にするには高すぎる分子量のものであるが、該製品の前記水性媒体が該デバイスを通じて浸透して交換し得、それによって、該デバイス内の可溶性キレート組成物と接触し、該デバイス内の可溶性キレート組成物は、該製品から鉄または他の微量金属の少なくとも一部を除去するために該製品中に含まれる鉄および/または他の微量金属に結合する能力を有しており、その結果、該製品の鉄または他の金属(単数または複数)の濃度は、該デバイスの外側で低くされる、方法。
- 1つ以上の必須金属、必要に応じて微量の金属をキレートするために適切なキレート組成物であって、該キレート組成物は、水性媒体に可溶性であり、かつ適切な担体材料の構造に加えられるかまたはその中に組み込まれた1つ以上の適切な金属結合化学基から構成され、その結果得られたキレート組成物が、1つ以上の微量金属に結合し、かつその結合した微量の金属(単数または複数)とともに実質的に水性媒体に可溶性のままであり、こ
こで、該金属結合化学基は、金属結合モノマーを含んでいるモノマー基の一部であり、該金属結合モノマーは、第二のモノマー基と混合され、該2つのモノマー基は、重合されて、その結果、得られたコポリマーは、水溶液中で可溶性のままであって、金属キレート活性を有する、キレート組成物。 - 前記金属結合化学基が、フェノレート/カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学的分類から選択される、請求項111に記載のキレート組成物。
- 前記金属結合化学基が、臨床的に用いられるデスフェラルまたはデフェリプロンの金属結合化学基と類似である、請求項111に記載のキレート組成物。
- 前記第二のモノマー基が、アクリルアミド、スチレンまたはピロリドンの化学的分類から選択される、請求項111に記載のキレート組成物。
- 前記金属キレート活性が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルに関するものである、請求項111に記載のキレート組成物。
- 金属の結合の前に1.5×103〜107ダルトンという分子量を有する、請求項111に記載のキレート組成物。
- 前記金属結合モノマーが、3−ヒドロキシ−1−(β−メタクリルアミドエチル)−2−メチル−4(1H)−ピリジノンであり、前記第二のモノマーが、1−ビニル−2−ピロリドンであり、前記最終のキレート組成物が、この2つのモノマー基の直鎖の可溶性コポリマーである、請求項111に記載のキレート組成物。
- 前記金属結合モノマーが、3−ヒドロキシ−1−(β−メタクリルアミドエチル)−2−メチル−4(1H)−ピリジノンであり、前記第二のモノマーが、N,N−ジメチル−アクリルアミドであり、および最終のキレート組成物が、該2つのモノマー基の直鎖の可溶性コポリマーである、請求項111に記載のキレート組成物。
- 請求項1〜16、79〜84または111〜118のいずれか1項に記載の不溶性であるかまたは可溶性のいずれかであるキレート組成物であって、ここでピロリドン、ポリビニルピロリドンまたはデンプンが、組成物またはコポリマーの性状であり、これらの性状は、ヨウ素に結合し得、かつ該組成物は、ヨウ素で処理され、その結果、ヨウ素が化学的に、該組成物またはコポリマーの性状を含んでいるピロリドン、ポリビニルピロリドンまたはデンプンに化学的に結合され、そして得られたヨウ素含有のキレート組成物が、金属キレート組成物の金属キレート性状に加えて、ヨウ素によって寄与される抗細胞特性を有する、キレート組成物。
- 1つ以上の必須金属、必要に応じて微量の必須金属をキレートするために適切なキレート組成物であって、該キレート組成物は、水性媒体に可溶性であり、かつ適切な担体材料の構造に加えられるかまたはその中に組み込まれた1つ以上の適切な金属結合化学基から構成され、その結果得られたキレート組成物が、1つ以上の微量金属に結合し、かつその結合した微量の金属(単数または複数)とともに実質的に水性媒体に可溶性のままであり、該キレート組成物に対してそのように結合した該金属(単数または複数)は、それらの増殖または活動のための細胞による取り込みおよび使用に関して利用性が減る、キレート組成物。
- 前記適切な金属結合化学基が、1つ以上のカルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学型から選択される
、請求項120に記載の組成物。 - 前記キレート組成物が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと類似性を保有する金属結合化学基を含む、請求項120に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレンまたはアクリルアミドから構成される担体材料を有する、請求項120に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合化学基を含んでいる、請求項120に記載の組成物。
- 請求項120に記載の組成物であって、1500ダルトンという、下方分子量限界(金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および該組成物が可溶性のままであることを可能にするように十分に低い、上方分子量限界を有する、組成物。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルのうちの少なくとも1つを含む、請求項120に記載の組成物。
- 細胞の前記活性が、ヒトまたは他の動物で生じる炎症性応答であり、前記組成物が、1つ以上の微量金属のその結合を通じて該炎症性応答を低減する、請求項120に記載の組成物。
- 1つ以上の必須金属、必要に応じて微量の必須金属をキレートするために適切なキレート組成物であって、該キレート組成物は、水性媒体に可溶性であり、かつ適切な担体材料の構造に加えられるかまたはその中に組み込まれた1つ以上の適切な金属結合化学基から構成され、その結果得られたキレート組成物が、1つ以上の微量金属に結合し、かつその結合した微量の金属(単数または複数)とともに実質的に水性媒体に可溶性のままであり、該キレート組成物に対してそのように結合した該金属(単数または複数)は、細胞の増殖または活動のためのそれらの細胞による取り込みおよび使用に関して利用性が減る、キレート組成物。
- 前記適切な金属結合化学基が、1つ以上のカルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学型から選択される、請求項128に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと類似性を保有する金属結合化学基を含む、請求項128に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレンまたはアクリルアミドから構成される担体材料を有する、請求項128に記載の組成物。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合化学基を含んでいる、請求項128に記載の組成物。
- 請求項128に記載の組成物であって、1500ダルトンという、下方分子量限界(金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および該組成物が可溶性のままであることを可能にするように十分に低い、上方分子量限界を有する、組成物。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルのうちの少なくとも1つを含む、請求項128に記載の組成物。
- 請求項128に記載の組成物であって、ここで細胞の前記活性が、工業的に培養された生物体の天然に存在するかまたは遺伝子操作された(ヒトによって)種のいずれかにおける二次的な代謝物(単数または複数)の産生であり、該組成物が、鉄または他の微量金属の利用可能性を低減または調節し、その際、所望の二次代謝物(単数または複数)または遺伝子操作されて鉄制御遺伝子オペロンの制御下におかれた場合、遺伝子産物の産生を刺激、調節または制御する、組成物。
- 動物の中の疾患原因の細胞または生物体の増殖を制御するために用いられる抗細胞剤の活性を増強または維持するための方法であって:
i.有効な量のキレート組成物と少なくとも1つの抗細胞剤とを混合する工程、およびこの混合物を、動物内の病原性微生物または癌細胞または寄生生物体のうちの1つ以上から生じるような疾患に罹患しているヒト、魚類または鳥を含めて動物に投与する工程であって、該抗細胞剤が、該病原性微生物または癌細胞または寄生生物体に対するその既知の活性に基づいて選択されている工程;
を包含し、
ii.ここで該キレート組成物が、請求項1〜16のいずれか1項に規定される、
方法。 - 前記病原性の微生物細胞が、真菌細胞および真核生物菌界のメンバーである、請求項136に記載の方法。
- 前記真菌細胞が、真菌Candida albicansである、請求項137に記載の方法。
- 前記病原性微生物細胞が、細菌細胞、および細菌ドメインのメンバーである、請求項136に記載の方法。
- 前記細菌細胞が、細菌Staphylococcus aureusである、請求項139に記載の方法。
- 前記適切な金属結合化学基が、カルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートおよびヒドロキシピリジノンの化学基から選択される、請求項136に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと類似の官能性金属結合基を含む、請求項136に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレンまたはアクリルアミドから構成される担体材料を有する、請求項136に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合基を含んでいる、請求項136に記載の方法。
- 請求項136に記載の組成物であって、ここで、水含有培地中で可溶性を保持したままである該キレート組成物が、1500ダルトンという、下方分子量限界(金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および該組成物が可溶性のままであることを可能にす
るように十分に低い、上方分子量限界を有する、方法。 - 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルである、請求項136に記載の方法。
- 前記抗細胞剤が、抗菌剤、代謝拮抗剤、抗ウイルス剤、抗寄生生物剤または抗癌剤のうちの1つ以上である、請求項136に記載の方法。
- 請求項147に記載の方法であって、前記抗菌剤、代謝拮抗剤、抗ウイルス剤、抗寄生生物剤または抗癌剤 抗細胞剤が以下:ペニシリン類、セフェム類、セファロスポリン類、カルバペネム類、ペネム類、単環式β−ラクタム類、マクロライド類、ケトライド類、ストレプトグラミン類、リンコサミン類、フルオロキノロン類、クマリン抗生物質、グリコペプチド類、モノバクタム類、リポグリコペプチド類、アンサマイシン類、フェニコール類、ニトロイミダゾール類、ホスホマイシン、オルトソマイシン類、パルディマイシン、プリマイシン、ベンゾナフチリドン類、ムチリン類、オキサゾリジノン類、スルホンアミド類、ニトロフラン類、ポリエン類、ベンジルピリミジン類、バシトラシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン類、エリスロマイシン類、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、アミノグリコシド類、ムピロシン、フシジン酸、スペクチノマイシン、リファマイシン類、キノロン類、シプロフロキサシン、ニトロフラントイン、5−フルオロシトシン、トリメトプリム、スルホンアミド類、トリメトレキサート、イミダゾール類、トリアゾール類、ジドブジン、ガンシクロビル、ビジラビン、アシクロビル、アマンチジン類、イドクスウリジン、フォスカーネット、トリフルリジン、リバビリン、ペンシクロビル、スタブジン、キノリン類、キノリン誘導体類、ジアミノピリミジン類、ハロファントリン、ピリメタミン、クロログアニド、キニン、アトバコン、ジロキサニドフロエート、エフロルニチン、メラルソプロール、メトロニダゾール、ニトロフラン類、ペンタミジン、他のジアミジン類、スチボグルコン酸ナトリウム、スラミン、ニトロソウレア、フルオロウラシルブレオマイシン、抗微生物ペプチド、抗菌性サーファクタント、ハロゲン類、アルデヒド類、または前述のいずれかの化学的に関連している化合物および/もしくは誘導体、から選択される、方法。
- 前記動物の疾患が、動物の身体上の局所部位の位置にある、請求項136に記載の方法。
- 前記動物の疾患についての身体上の局所位置が眼である、請求項136に記載の方法。
- 前記動物の疾患についての身体上の局所位置が、動物が雌性である場合に、膣表面を含めて尿路および/または生殖器官内である、請求項136に記載の方法。
- 前記動物の疾患についての身体上の局所位置が、皮膚の外層である、請求項136に記載の方法。
- 前記動物の疾患が、動物の身体内であり、前記混合物の投与の経路が、混合物の全身送達を達成するためのような、請求項136に記載の方法。
- 動物内のまたは動物上の病原性細胞または生物体によって生じる疾患に対する宿主防御に関連する、ヒト、魚または鳥を含めてヒトまたは他の動物の身体上でまたは身体中で正常な宿主防御機構を増強または維持するための方法であって:
i.有効な量のキレート組成物と他の適切な材料とを混合する工程、およびこの混合物を、ヒト、魚または鳥を含めて動物に対して、該動物内の病原性微生物または癌細胞または寄生生物体のうちの1つ以上から生じるような疾患にそれらが罹患する前または後のい
ずれかに投与する工程であって、該キレート組成物が、動物の天然の宿主防御機構(単数または複数)に寄与するか、および/または増強する工程;
を包含し、
ii.ここで該キレート組成物が、請求項1〜16のいずれか1項に規定される、
方法。 - 前記病原性の微生物細胞が、真菌細胞および真核生物菌界のメンバーである、請求項154に記載の方法。
- 前記真菌細胞が、真菌Candida albicansである、請求項155に記載の方法。
- 前記病原性微生物細胞が、細菌細胞、および細菌ドメインのメンバーである、請求項154に記載の方法。
- 前記細菌細胞が、細菌Staphylococcus aureusである、請求項157に記載の方法。
- 前記適切な金属結合化学基が、カルボキシル、ヒドロキシル、フェノレート、カテコレート、ヒドロキサメートまたはヒドロキシピリジノンの化学基から選択される、請求項154に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、デフェロキサミンまたはデフェリプロンのものと類似の官能性金属結合基を含む、請求項154に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプン、スチレンまたはアクリルアミドから構成される担体材料を有する、請求項154に記載の方法。
- 前記キレート組成物が、ビニルピロリドン、デキストラン、デンプンまたはアクリルアミドから構成される担体中に組み込まれた3−ヒドロキシ−ピリジン−4−オンの金属結合基を含む、請求項154に記載の方法。
- 請求項154に記載の方法であって、ここで、水含有培地中で可溶性を保持したままである該キレート組成物が、1500ダルトンという、下方分子量限界(金属(単数または複数)の結合の前に測定した)、および該組成物が可溶性のままであることを可能にするように十分に低い、上方分子量限界を有する、方法。
- 前記微量金属が、鉄、マンガン、銅、コバルト、マグネシウムまたはニッケルである、請求項154に記載の方法。
- 前記動物の疾患が、動物の身体上の局所位置にある、請求項154に記載の方法。
- 前記動物の疾患についての身体上の局所位置が、眼である、請求項165に記載の方法。
- 前記動物の疾患についての身体上の局所位置が、動物が雌性である場合に、膣表面を含めて尿路または生殖器である、請求項165に記載の方法。
- 前記動物の疾患についての身体上の局所位置が、皮膚の外層である、請求項165に記載の方法。
- 前記動物の疾患が、動物の身体内であり、前記混合物の投与の経路が、該混合物の全身送達を達成するためのような、請求項154に記載の方法。
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