JP2014521362A - 光学活性キラルアミンの酵素的合成 - Google Patents
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Abstract
Description
1.dl−フェニルプロパノールアミンの分割による
関連する特許の幾つかは、独国特許2,258,410(1973)、2,304,055(1974)及び2,258,410(1974)、並びに英国特許1,385,490(1975)であり、これらはチアゾリジンカルボン酸を用いるdl−フェニルプロパノールアミンの分割を開示している。独国特許2,258,507(1976)は、パントイン酸を用いるdl−フェニルプロパノールアミンの分割を開示している。独国特許2,854,069(1979)及び2,854,070(1979)は、dl−フェニルプロパノールアミンの分割におけるd−及び1−ノルシュードエフェドリンのマレアミドの使用を明示している。日本特許4530(1955)は、(2R,3R)−2,3−ジメトキシコハク酸を用いるdl−フェニルプロパノールアミンの分割を開示している。JP−A 51/98231も分割方法を開示している。
関連する特許の幾つかは、独国特許588,880(1933)、587,586(1933)、599,433(1934)、1,014,553(1957);英国特許365,535(1930)、365,541(1930);インド特許IN172970(1994);EP 1142864である。
オキシム、ヒドラゾン、N−ベンジルイミンのような1−1−フェニル−1−ヒドロキシ−2−プロパノン誘導体の還元は、英国特許365,535(1930);独国特許1,014,553(1957);O.C.Kreutz;P.J.S.Moran and J.A.R.Rodrigues,Tetrahedron:Asymmetry,8,2649−2653(1997)に報告されている。気体及び液体流出物の発生及び触媒のリサイクル可能性が重大な問題であるのに対して、EP 2055379はこれらの問題の一部を解消し、97%超のジアステレオマー純度を報告している。
所与の技術に関する従来技術の幾つかは、独国特許639,129(1936);日本特許JP 63091352(1988);及び文献、例えばH.Takamatsu,J.Pharm.Soc.Japan,76,1219−1222(1956)及びB.D.Berrang,A.H.Lewin,F.I.Carroll,J.Org.Chem.,47,2643−2647(1982);F.Skita,F.Keil,E.Baesler,Chem.Ber.,66,858(1932)である。
日本特許公開公報JP 0504948[93,04948](1993)は、α−イソニトロソプロピオフェノンをキラル置換フェロセン触媒の存在下で不斉水素化する方法を記載している。しかしながら、この方法はフェニルプロパノールアミンの1つのエナンチオマーが他のものに比して高いジアステレオマー及びエナンチオマー過剰率を与えず、よって満足できなかった。
更に別のアプローチは、キラル前駆体(T.F.Buckley;H.Rapoport,J.Am.Chem.Soc.,103,6157−6163(1981);K.Koga;H.Matsou and S.Yamada,Chem.Pharm.Bull.,14,243−246(1966);W.R.Jackson;H.A.Jacobs;G.S.Jayatilake;B.M.Matthews and K.C.Watson,Aust.J.Chem.,43,2045(1990))、キラル助剤の使用による(W.Oppolzer;O.Tamura;G.Surendrababu and M.Signer,J.Am.Chem.Soc.,114,5900(1992))からの1−エリスロ−2−アミノ−1−フェニル−1−プロパノールの立体特異的合成である。
a.一連のα−ヒドロキシケトンから選択されるアミノ受容体、すなわちケト基質及びアミノ供与体を用意するステップ;
b.前記したケト基質及びアミノ供与体をトランスアミナーゼ、特に(R)または(S)−選択的トランスアミナーゼと反応させるステップ;
c.最後に、所望の光学活性キラルアミン及びケトン副生成物を得るステップ;
を含む光学活性キラルアミンの生成方法を提供する。
a)一連のα−ヒドロキシケトンから選択されるアミノ受容体、すなわちケト基質及びアミノ供与体を用意し;
b)前記したケト基質及びアミノ供与体をトランスアミナーゼ、特に(R)または(S)−選択的トランスアミナーゼと反応させ;
c)最後に、所望の光学活性キラルアミン及びケトン副生成物を得る;
ことを含む光学活性アミンの生成方法を提供する。
カラム:C18Nucleosil Machery Nagel,(250×4.6mm)5μm、
波長:210nm、
流速:1.0ml/分、
ラン時間:20分間、
注入容量:20μl、
システム圧力:12.00〜14.00MPa、
標準濃度:移動相中0.1mg/ml、
サンプル濃度:移動相中1.0mg/ml、
移動相:25% 水酸化テトラメチルアンモニウム溶液(MERCK製)(16ml)に、HPLCグレード水(500ml)を添加し、十分に撹拌する。オルトリン酸(5ml)を撹拌しながらゆっくり添加する。HPLCグレード水を用いて容量を1000mlとし、十分に混合する。上記緩衝液(956ml)にメタノール(40ml)及びテトラヒドロフラン(4ml)を添加し、撹拌する。溶液を0.45ミクロン濾紙を用いて濾過し、音波処理し、溶媒リザーバー中に移す。
トランスアミナーゼのスクリーニング
5mM R−PAC、すなわち1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−オン(99.5% w/v)、500mM イソプロピルアミン、50mM リン酸カリウムpH7.4、1mM ピリドキサールリン酸、及び(発現酵素SまたはRトランスアミナーゼを含有している)カテゴリー1細菌のバイオマス 18gm/Lを含む反応混合物を30℃で振とうさせながら一晩インキュベートした。
b)発現R−トランスアミナーゼ(1R,2R生成物を与える)
各カテゴリーの2つのトランスアミナーゼの場合、いずれにしても98%超の選択率で95%超の変換率が得られた。
光学活性2−アミノ−1−フェニル−1−プロパノール、すなわちR,Sノルエフェドリンの生成
25mM R−PAC市販品、50mM リン酸カリウム緩衝液、1mM ピリドキサールリン酸、500mM イソプロピルアミン及び(発現S−トランスアミナーゼを含有しているカテゴリー1細菌の)バイオマス 9gm/Lを含む反応混合物を30℃で振とうさせながら約5時間インキュベートした後、別の25mM R−PAC市販品を添加した。全部で26時間インキュベートした後、50mM 1R,2Sノルエフェドリン塩基を得た。選択率は98%であった。
光学活性2−アミノ−1−フェニル−1−プロパノール、すなわちR,Sノルエフェドリンの生成
大腸菌培養物を2段階の前培養により1L規模までスケールアップした。約6Lの培地を収容している10発酵槽を接種するためにこうして得た種菌を使用した。
0.5gmの(1%)R−PAC、すなわち1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−オン、9mlの(0.96M)イソプロピルアミン、30.5mlの(100mM)リン酸カリウム緩衝液pH7.4、25mgのピリドキサールリン酸、及び(酵素トランスアミナーゼを含有している)バイオマス 3.75gm湿潤重量を含む反応混合物をインキュベートし、30℃で48時間振とうさせるために保持した。91%変換率が98%ジアステレオマー過剰率で得られた。
Claims (7)
- a.一連のα−ヒドロキシケトンから選択されるアミノ受容体、すなわちケト基質及びアミノ供与体を用意し;
b.前記したケト基質及びアミノ供与体を(R)または(S)−選択的トランスアミナーゼと反応させ;および
c.最後に、所望の光学活性キラルアミン及びケトン副生成物を得る;
ことを含む光学活性キラルアミンの生成方法であって、前記方法は約6〜8のpHを有する反応混合物中、25〜35℃の温度範囲で12〜48時間の反応時間実施する前記方法。 - 前記α−ヒドロキシケトンがR−フェニルアセチルカルビノールである、請求項1(a)に記載の方法。
- 前記アミノ供与体がアミンまたはアミノ酸を含む群、特にイソプロピルアミン(2−アミノプロパンとも称する)、α−フェニルエチルアミン(1−フェニルエタンアミンとも称する)及びそのエナンチオマーの(S)−1−フェニルエタンアミン及び(R)−1−フェニルエタンアミン、2−アミノ−4−フェニルブタン、グリシン、L−グルタミン酸、L−グルタメート、グルタミン酸ナトリウム、L−アラニン、D−アラニン、D,L−アラニン、L−アスパラギン酸、L−リシン、L−オルニチン、β−アラニン、タウリン、n−オクチルアミン、シクロヘキシルアミン、1,4−ブタンジアミン、1,6−ヘキサンジアミン、6−アミノヘキサン酸、4−アミノ酪酸、チラミン及びベンジルアミン、2−アミノブタン、2−アミノ−1−ブタノール、1−アミノ−1−(2−メトキシ−5−フルオロフェニル)エタン、1−アミノ−1−フェニルプロパン、1−アミノ−1−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン、1−アミノ−1−(4−ブロモフェニル)プロパン、1−アミノ−1−(4−ニトロフェニル)プロパン、1−フェニル−2−アミノプロパン、1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−アミノプロパン、2−アミノプロパノール、1−アミノ−1−フェニルブタン、1−フェニル−2−アミノブタン、1−(2,5−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−アミノブタン、1−フェニル−3−アミノブタン、1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−アミノブタン、1−アミノ−2−メチルシクロペンタン、1−アミノ−3−メチルシクロペンタン、1−アミノ−2−メチルシクロヘキサン、1−アミノ−1−(2−ナフチル)エタン、3−メチルシクロペンチルアミン、2−メチルシクロペンチルアミン、2−エチルシクロペンチルアミン、2−メチルシクロヘキシルアミン、3−メチルシクロヘキシルアミン、1−アミノテトラリン、2−アミノテトラリン、2−アミノ−5−メトキシテトラリン及び1−アミノインダン
から選択される請求項1(a)に記載の方法。 - 前記アミノ供与体がイソプロピルアミンである、請求項3に記載の方法。
- 前記トランスアミナーゼが大腸菌由来である、請求項1(b)に記載の方法。
- 前記光学活性キラルアミンが、(1S,2S)または(1R,2R)ノルエフェドリンである、請求項1(c)に記載の方法。
- 前記ケトン副生成物がアセトンである、請求項1(c)に記載の方法。
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