JP2014519328A - エキソビボ組織培養システムのための方法および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下において、2011年6月2日に出願された米国特許仮出願第61/492,609号および2012年2月22日に出願された同第61/601,745号の利益を主張し、これらの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、配列表を包含し、この配列表は、EFS−Webを介してASCII形式で提出されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2012年5月30日に作製された前記ASCIIのコピーは、00280606.txtという名称であり、サイズが7,292バイトである。
本明細書に記載の技術は、生体器官、組織、および細胞のエキソビボシステムのための方法および使用に関する。
組織工学およびインビトロ組織成長戦略の1つの制限は、組織および器官の天然構造を反復発生させるという課題であった。組織のうち最も単純なものですら、成長には、時間とともに変化する、成長因子、シグナル伝達分子、栄養素、細胞外マトリックス骨格、および機械力の複雑な混合の優れた均衡が達成されなければならず、そうでなければ、細胞は、組織および器官構造を正確に構成することに失敗することになる。あるいは、組織をエキソビボで研究するかまたは繁殖させるために、既存の組織または器官構造を対象から取り出すことは、組織の損傷をもたらし得、培養中または移植のための移送中に栄養素の適正な流れを組織に再確立することが困難であると証明されている。
本明細書に記載の技術は、インビボにおいて埋め込みデバイスを生きている動物の体内に埋め込み、かつ、細胞および組織を埋め込みデバイスに充満させて正常な微小環境構造、組織間の共有領域、ならびに/または器官様構造および機能を確立することを可能にすることにより、埋め込みデバイス内に機能性細胞、組織、および器官構造の形成および/または発達を誘導するために使用可能な方法およびデバイスを対象とする。次いで、含有される細胞および組織を含む全てのデバイスを、外科手術により取り出すことができる。いくつかの実施形態において、埋め込みデバイスが埋め込まれている間またはその後に埋め込みデバイスにおいて形成および/または発達した細胞、組織、および/またはオルガノイド、ならびに任意でその埋め込みデバイスを、別の動物に移植することができる。いくつかの実施形態において、埋め込みデバイスが埋め込まれている間またはその後に埋め込みデバイスにおいて形成および/または発達した細胞、組織、および/またはオルガノイドは、埋め込みデバイス内で、または、埋め込みデバイスから取り出してマイクロ流体デバイスに配置した後に、細胞、組織、および/またはオルガノイドを、細胞生存に必要な培地および/または気体とともに灌流させることによって、インビトロで生存可能に維持することができる。複雑な器官模倣体を、例えば、マイクロ流体チャネルを介した連続的な灌流によって、インビトロで生存可能に維持することができ、いずれの既存のインビトロモデルシステムを使用しても不可能なレベルの複雑性を伴うそれらの通常の3D関連性において、高度に複雑な細胞および組織機能の研究に使用することができる。それはまた、移植可能な治療用微小器官を生成するための製造戦略、または細胞もしくは細胞生成物を製造するための製造デバイスとして、使用することができる。
定義
便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用されるいくつかの用語および語句の意味を、以下に提供する。当該技術分野における用語の使用法と、本明細書で提供されるその定義との間に明らかな矛盾が存在する場合、本明細書で提供される定義が優先されるものとする。
図1A〜1Cは、本明細書に記載される埋め込みデバイスまたはチップの1つの実施形態を示す。図1A〜1Cに示される実施形態は、開放チャネル形式と称するものとする。図1Aは、遠近感のために10セント硬貨を隣に置いたPDMSチップ10を示すが、埋め込みデバイスは、埋め込みデバイスの用途に応じて、より大きくてもまたはより小さくてもよい。示されるように、チップは、八角形に形成することができるが、他の形状も使用可能である。本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態において、チップ10の寸法および形状は、チップを特定のマイクロ流体システムで使用することができるように、選択することができる。いくつかの実施形態において、チップ10の寸法、形状、および構造は、チップを、製造業者または供給業者によって特定のマイクロ流体システム用に提供された他のチップの代替品として使用できるように、選択することができる。いくつかの実施形態において、チップ10は、1つ以上のマイクロ流体チャネル20によって1つ以上の排出ポート14に接続された1つ以上の吸入ポート12を備え得る。ポート12、14は、特定のマイクロ流体システムの管および/またはコネクタを受容するために必要とされる、適切な寸法および形状で提供され得る。いくつかの実施形態において、吸入ポート12および排出ポート14を接続して、吸入ポート12に進入する流体が、排出ポートに到達する前に、流体チャネル20のうちのいくつかまたは全てを通過することを可能にすることができる。いくつかの実施形態において、複数のポートを、流体チャネルに接続してもよい。
本明細書に記載される技術の種々の実施形態に従って、本明細書に記載のチップに、他の作用物質または製剤と混合した、コラーゲンゲル等のヒドロゲルを充填させて、細胞成長チャンバ内での細胞移動および/またはコロニー形成を誘導、誘引、および/または支持することができる。いくつかの実施形態において、細胞成長チャンバでコロニー形成を行う細胞は、幹細胞であり得る。いくつかの実施形態において、細胞成長チャンバでコロニー形成を行う細胞は、前駆細胞であり得る。いくつかの実施形態において、細胞成長チャンバでコロニー形成を行う幹細胞および/または前駆細胞は、分化して、1つ以上の分化細胞型をもたらし得る。いくつかの実施形態において、細胞成長チャンバでコロニー形成を行う細胞は、組織構造または微小器官構造を形成し得る。細胞成長チャンバ内でコロニー形成を行うか、または幹細胞から発生し得る細胞型および/または組織型には、間葉系幹細胞、脂肪由来幹細胞、内皮幹細胞、造血幹細胞、骨細胞、骨髄細胞、肝細胞、血球、脂肪細胞、筋肉細胞、幹細胞、血管細胞、免疫細胞、分化細胞、病変細胞、結合組織、筋肉組織、神経組織、および/または上皮組織が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される技術のいくつかの実施形態は、インビボ埋め込み段階中に2つ以上の生理学的および構造的に統合された組織から構成される機能性器官を形成すること、ならびに、本明細書に記載のインビトロおよび/またはエキソビボ段階の少なくとも一部の間、これらの構造的および機能的な関係性を維持することに関する。
いくつかの実施形態において、組織および/もしくは細胞を含有するチップ、またはチップから取り出された組織および/もしくは細胞を、第1の対象から取り出した後に、第2の対象(例えば、ヒトもしくは動物)に埋め込み、インビボで使用することができる。いくつかの実施形態において、組織および/もしくは細胞を含有するチップ、またはチップから取り出された組織および/または細胞を、第2の対象の皮下に埋め込むことができる。チップからの任意の量の組織および/または細胞を、インビボで使用することができ、例えば、チップ内の組織および/または細胞の0.1%〜100%を、インビボで使用してもよい。例えば、チップ内の組織もしくは細胞の少なくとも0.1%、チップ内の組織もしくは細胞の少なくとも1%、チップ内の組織もしくは細胞の少なくとも10%、チップ内の組織もしくは細胞の少なくとも50%、チップ内の組織もしくは細胞の少なくとも90%、またはチップ内の組織もしくは細胞の少なくとも95%もしくはそれ以上を、インビボで使用してもよい。組織および/または細胞は、例えば、組織および/または細胞の一部分の細胞分類(例えば、FACS)または物理的な分離によって、インビボで使用する前に、選択および/または分離することができる。
対象への投与のために、細胞および/もしくは組織を含有するチップ、またはチップ内に含有される細胞および/もしくは組織、またはチップ内に含有される細胞および/もしくは組織の生成物を、薬学的に許容される組成物中に提供することができる。これらの薬学的に許容される組成物は、上述のように、1つ以上の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と一緒に製剤化された、チップ、細胞、組織、および/または細胞もしくは組織の生成物を含む。以下に詳細に記載されるように、本明細書に記載される技術の薬学的組成物は、次のものに適合するものを含む、固体または液体の形態での投与のために特別に製剤化され得る:(1)経口投与、例えば、水薬(水溶性もしくは非水溶性の溶液もしくは懸濁液)、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル、丸剤、錠剤(例えば、口腔、舌下、および全身での吸収を目的とするもの)、巨丸剤、粉末、顆粒、舌への投与のためのペースト、(2)非経口投与、例えば、例として滅菌溶液もしくは懸濁液、または持続放出製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外への注射、(3)局所投与、例えば、皮膚に塗布されるクリーム、ローション、ゲル、軟膏、または制御放出パッチもしくはスプレー、(4)膣内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、坐剤、または泡状として、(5)舌下、(6)眼内、(7)経皮、(8)経粘膜、あるいは(9)経鼻。さらに、組成物は、患者に埋め込むことができるか、または薬物送達システムを使用して注射することができる。コーティングされた送達デバイスもまた、有用であり得る。例えば、Urquhart,et al.,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.24:199−236(1984)、Lewis,ed."Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals"(Plenum Press,New York,1981)、米国特許第3,773,919号、米国特許第6,747,014号、および米国特許第35 3,270,960号を参照されたい。
1.組織をエキソビボで維持する方法であって、
埋め込みデバイスを対象に埋め込み、それによって、該埋め込みデバイスが、幹細胞、血管細胞、免疫細胞、分化細胞、および病変細胞のうちの少なくとも1つによって、コロニー形成されるステップと、
該埋め込みデバイスおよび該埋め込みデバイスに含有される該組織を、該対象から取り出すステップと、
該組織に灌流液を供給するステップと
を含む、方法。
2.灌流液を供給する前に、前記組織を前記埋め込みデバイスから取り出すステップをさらに含む、段落1に記載の方法。
3.灌流液を供給する前に、前記組織をマイクロ流体システムに配置するステップをさらに含む、段落2に記載の方法。
4.前記埋め込みデバイスが、少なくとも1つの細胞成長チャンバと、該細胞成長チャンバに通路を設けて細胞コロニー形成のために該細胞成長チャンバに細胞が進入することを可能にする、少なくとも1つの開口ポートとを備える、段落1〜3のいずれかに記載の方法。
5.前記埋め込みデバイスがマイクロ流体デバイスである、段落1に記載の方法。
6.前記マイクロ流体デバイスをマイクロ流体システムに接続するステップをさらに含む、段落5に記載の方法。
7.前記マイクロ流体デバイスが、少なくとも1つの細胞成長チャンバと、該細胞成長チャンバに通路を設けて細胞コロニー形成のために該細胞成長チャンバに細胞が進入することを可能にする、少なくとも1つの開口ポートとを備える、段落5または6に記載の方法。
8.前記マイクロ流体デバイスが、多孔質分離構成要素によって前記少なくとも1つの細胞成長チャンバから分離された少なくとも1つの流体チャネルを備える、段落5〜7のいずれかに記載の方法。
9.前記マイクロ流体デバイスが、前記少なくとも1つの流体チャネルを前記マイクロ流体システムに接続しかつ灌流液を前記多孔質分離構成要素を通して前記少なくとも1つの細胞成長チャンバに供給する、少なくとも1つの吸入ポートと少なくとも1つの排出口とを備える、段落5〜8のいずれかに記載の方法。
10.少なくとも1つのポートが前記対象の筋肉組織に面するように、前記埋め込みデバイスが埋め込まれる、段落1〜9のいずれかに記載の方法。
11.前記組織が骨髄組織である、段落1〜10のいずれかに記載の方法。
12.エキソビボで維持された前記骨髄組織を使用して、造血細胞または骨髄由来因子を生成する、段落1〜12のいずれかに記載の方法。
13.前記造血細胞が、赤血球、白血球、血小板、造血幹細胞、リンパ球、好酸球、好中球、単球、造血前駆細胞、間質細胞、およびこれらの細胞型のうちの2つ以上の混合物からなる群から選択される、段落12に記載の方法。
14.前記骨髄由来因子が、ペプチド、タンパク質、小分子、ヌクレオチド、脂質、炭水化物、サイトカイン、および成長因子からなる群から選択される、段落12に記載の方法。
15.前記造血細胞および/または前記骨髄由来因子が対象に投与される、段落12〜14のいずれかに記載の方法。
16.前記対象が、欠陥のある免疫系、癌、自己免疫疾患、放射線毒性、および造血疾患からなる群から選択される状態を有する、段落15に記載の方法。
17.前記癌が、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患、ランゲルハンス細胞組織球増加症、骨髄腫、および骨髄異形性症候群からなる群から選択される、段落16に記載の方法。
18.前記造血疾患が、サラセミア、第IX因子欠乏症、血友病、鎌状赤血球症、アミロイドーシス、無顆粒球症、貧血症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、グランツマン血小板無力症、尿毒症、血小板貯蔵プール欠乏症、フォンヴィルブランド病、および無フィブリノーゲン血症からなる群から選択される、段落16に記載の方法。
19.前記対象が化学療法および/または放射線療法を受けたことがある、段落15に記載の方法。
20.前記造血細胞および/または前記骨髄由来因子が、インビトロで維持されている別の組織型に供給される、段落12に記載の方法。
21.エキソビボで維持された前記組織が、該組織への化合物の影響または該組織と化合物との相互作用を試験するために使用され、該化合物が、化学療法剤、放射線療法、分化、形成、機能、または再構築の修飾物質、ホルモン、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、小分子、薬物リード、酵素、細胞、ウイルス、細菌、寄生生物、ヌクレオチド、マーカー、色素、造影剤、酵素、ナノ粒子、および、遺伝子発現抑制分子からなる群から選択される、段落1〜11のいずれかに記載の方法。
22.エキソビボで維持された前記組織が発達の任意の段階にある、段落1〜11のいずれかに記載の方法。
23.前記埋め込みデバイスが非ヒト対象に埋め込まれる、段落1〜22のいずれかに記載の方法。
24.前記埋め込みデバイスが、ヒト造血細胞またはヒト化造血細胞を有する非ヒト対象に埋め込まれる、段落1〜22のいずれかに記載の方法。
25.前記非ヒト対象が、癌から、または造血疾患を有するヒトから得られたヒト造血細胞を有する、段落24に記載の方法。
26.前記癌が、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患、ランゲルハンス細胞組織球増加症、骨髄腫、および骨髄異形性症候群からなる群から選択される、段落25に記載の方法。
27.前記造血疾患が、サラセミア、第IX因子欠乏症、血友病、鎌状赤血球症、アミロイドーシス、無顆粒球症、貧血症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、グランツマン血小板無力症、尿毒症、血小板貯蔵プール欠乏症、フォンヴィルブランド病、および無フィブリノーゲン血症からなる群から選択される、段落25に記載の方法。
28.対象に埋め込むための組織または細胞を生成する方法であって、
埋め込みデバイスを第1の対象に埋め込み、それによって、該埋め込みデバイスが、組織または細胞によりコロニー形成されるステップと、
該埋め込みデバイスおよび該埋め込みデバイス内に含有される該組織を、該第1の対象から取り出すステップと、
該埋め込みデバイスまたは該埋め込みデバイス内に含有される少なくとも該組織または該細胞を第2の対象に移植し、それによって、該第2の対象に組織または細胞を供給するステップと
を含み、
それによって、埋め込まれた該組織または該細胞が、該第2の対象において細胞の成長および機能を示す、方法。
29.前記埋め込みデバイスが、少なくとも1つの細胞成長チャンバと、該細胞成長チャンバに通路を設けて細胞コロニー形成のために該細胞成長チャンバに細胞が進入することを可能にする、少なくとも1つの開口ポートとを備える、段落28に記載の方法。
30.前記埋め込みデバイスがマイクロ流体デバイスである、段落28に記載の方法。
31.前記マイクロ流体デバイスが、少なくとも1つの細胞成長チャンバと、該細胞成長チャンバに通路を設けて細胞コロニー形成のために該細胞成長チャンバに細胞が進入することを可能にする、少なくとも1つの開口ポートとを備える、段落30に記載の方法。
32.前記マイクロ流体デバイスが、多孔質分離構成要素によって前記少なくとも1つの細胞成長チャンバから分離された少なくとも1つの流体チャネルを備える、段落30または31に記載の方法。
33.前記マイクロ流体デバイスが、前記少なくとも1つの流体チャネルを前記マイクロ流体システムに接続しかつ灌流液を前記多孔質分離構成要素を通して前記少なくとも1つの成長チャネルに供給する、少なくとも1つの吸入ポートと少なくとも1つの排出口とを備える、段落30〜32のいずれかに記載の方法。
34.前記少なくとも1つのポートが前記対象の筋肉組織に面するように、前記埋め込みデバイスが埋め込まれる、段落28〜33のいずれかに記載の方法。
35.前記組織または前記細胞が骨髄組織または造血細胞を含む、段落28〜34のいずれかに記載の方法。
36.前記移植を受ける前記第2の対象が、欠陥のある免疫系、癌、自己免疫疾患、および造血疾患からなる群から選択される状態であると診断されている、段落28〜35のいずれかに記載の方法。
37.前記癌が、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患、ランゲルハンス細胞組織球増加症、骨髄腫、および骨髄異形性症候群からなる群から選択される、段落36に記載の方法。
38.前記造血疾患が、サラセミア、第IX因子欠乏症、血友病、鎌状赤血球症、アミロイドーシス、無顆粒球症、貧血症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、グランツマン血小板無力症、尿毒症、血小板貯蔵プール欠乏症、フォンヴィルブランド病、および無フィブリノーゲン血症からなる群から選択される、段落36に記載の方法。
39.前記第2の対象が、化学療法および/または放射線療法を受けたことがある、段落28〜38のいずれかに記載の方法。
40.前記埋め込みデバイスが、ヒト造血細胞またはヒト化造血細胞を有する非ヒトの第1の対象に埋め込まれる、段落28〜39のいずれかに記載の方法。
41.前記第1の対象および前記第2の対象が同じ個体であり、かつ、前記方法が、埋め込み部位から取り出して該対象へ移植するまでの間、骨髄組織および/もしくは造血細胞を含有する前記埋め込みデバイス、または、該埋め込みデバイスから取り出した後の該骨髄組織もしくは該造血細胞のいずれかを維持する追加のステップを含む、段落28〜40のいずれかに記載の方法。
42.埋め込み部位から取り出して前記第2の対象に移植するまでの間、骨髄組織および/もしくは造血細胞を含有する前記埋め込みデバイス、または、該埋め込みデバイスから取り出した後の該骨髄組織もしくは該造血細胞のいずれかを維持する追加のステップを含む、段落28〜40のいずれかに記載の方法。
43.骨髄組織または造血細胞を含有する前記埋め込みデバイスのエキソビボでの維持が、骨髄組織および/もしくは造血細胞を含有する該埋め込みデバイス、または、該埋め込みデバイスから取り出した後の該骨髄組織および/もしくは該造血細胞のいずれかを凍結または冷蔵することを含む、段落28〜42のいずれかに記載の方法。
44.骨髄組織または造血細胞を含有する前記埋め込みデバイスのエキソビボでの維持が、
該埋め込みデバイスをマイクロ流体システムに接続することと、
灌流液を該埋め込みデバイスに供給することと
を含む、段落28〜42のいずれかに記載の方法。
45.前記埋め込みデバイス内に含有される前記組織または前記細胞が、前記第2の対象への埋め込み前に遺伝子改変される、段落28〜45のいずれかに記載の方法。
46.段落1に記載の方法に従ってエキソビボで維持された骨髄組織から得られた骨髄組織、造血細胞、または分化血球を含む、薬学的組成物。
47.段落28に記載の方法に従ってエキソビボで維持された骨髄組織から得られた骨髄組織および/または造血細胞を含む、薬学的組成物。
48.前記骨髄組織および/または前記造血細胞が埋め込みデバイス内に含有される、段落46〜47のいずれかに記載の組成物。
49.造血細胞を生成または製造するための方法であって、
埋め込みデバイスを対象に埋め込み、それによって、該埋め込みデバイスが、幹細胞、血管細胞、免疫細胞、または分化細胞によってコロニー形成されるステップと、
該埋め込みデバイスおよび該埋め込みデバイスに含有される組織を、該対象から取り出すステップと、
該組織に灌流液を供給するステップと
を含み、
該埋め込みデバイスが、少なくとも1つの細胞成長チャンバと、該細胞成長チャンバに通路を設けて細胞コロニー形成のために該細胞成長チャンバに細胞が進入することを可能にする、少なくとも1つの開口ポートとを備え、
該組織が骨髄組織であり、かつ
エキソビボで維持された該骨髄組織が、造血細胞を生成するために使用される、方法。
50.前記造血細胞が、赤血球、白血球、血小板、造血幹細胞、リンパ球、好酸球、好中球、単球、造血前駆細胞、およびこれらの細胞型のうちの2つ以上の混合物からなる群から選択される、段落49に記載の方法。
埋め込みデバイスでの骨組織のインビボ培養を、まず、図3Cに示されるチップ、すなわち、2つの開口部を有するウェル形式の埋め込みデバイスを使用して、研究した。ウェルに、本明細書に記載される、I型コラーゲン、脱塩骨粉、BMP−2、およびBMP−4を含む、コラーゲンゲル混合物を充填した。埋め込みデバイスを、続いて、マウスの皮下に埋め込んだ(図4A〜4B)。埋め込みデバイスを、埋め込み4週間後または8週間後に、対象から取り出し、チップの内容物を検査して、骨髄組織が埋め込みデバイス中に存在するかどうかを判定した。
2つの開口部を有するチップ内の骨髄は、造血微小環境に阻害作用を有することが既知の細胞型である脂肪細胞が多くを占めた。操作された骨髄の性質を高めるために、ポリマー鋳型を、筋肉表面に面した開口部を保持しながら、皮膚の脂肪組織に面したポリマーの中央空洞の端部を遮断することによって、脂肪細胞の浸潤を阻止するように、設計した(図3D)。1つの開口部または2つの開口部を有するウェル形式のチップの性能を比較した。チップに、本明細書に記載されるようにコラーゲン混合物を充填し、マウスの皮下に埋め込んだ。図5は、各チップ型の図、および4週間のインビボ成長後のチップの写真を示す。チップを、マウスの皮下に埋め込み、1つの開口部を有するチップは、開口部がマウスの筋肉に面するように配向した。H&E染色を介した組織学的染色により、8週間後、両方のチップ型に、新しい骨で包囲された新たに生成された骨髄が確認された(図6A〜6Cおよび図7C〜7D)。2つの開口部を有するチップに新たに形成された骨髄は、脂肪細胞が多くを占め、低い細胞充実性を示し(図7A〜7D)、これは、脂肪細胞が造血を阻害するためであると見られる(Naverias O,et al.Nature 460,259−263(2009))。1つの開口部を有するチップ内の骨髄の組織学的分析により、大腿骨の骨髄とほぼ同一な形態で、高度に細胞充実性の骨髄を包囲して、厚い壁のウェルが形成されたことが明らかとなった(図16B)。マイクロコンピュータ断層撮影(マイクロCT)分析は、操作された骨髄が、鉱化した皮質骨によって包囲され、成体マウスの椎骨に見られる天然の海綿骨に類似の構造特性で、海綿骨によって透過されていたことを示す(図19A〜19D)。
これらのチップで成長する細胞の固有性を、造血幹細胞およびそれらの分化した子孫細胞型を検出するように設計されたFACS分析によって、さらに調査した。骨髄の一部分の造血細胞構成を判定するために、操作された骨髄を、外科手術による除去の直後に分離し、系統混合物(Lineage cocktail)(Lin)、Sca−1、c−Kit、CD34、CD135、Ter119、CD45、Mac−1、Gr−1、CD19、およびCD3を対象とする抗体を用いて、フローサイトメトリーを使用して分析し、HSC(Lin−c−Kit+Sca−1+)、前駆細胞(Lin−c−Kit+、Lin−Sca−1+、Lin−CD34+、およびLin−CD135+)、赤血球(Ter119+)、白血球(CD45+、マクロファージ(CD45+Mac−1+)、顆粒球(CD45+Gr−1+)、B細胞(CD45+CD19+)、T細胞(CD45+CD3+)を特定した(図16C〜16D)。図8は、造血幹細胞系統、および特定の細胞型を検出するために使用したマーカーを示す。細胞を、開口部が筋肉組織に面するようにマウスの皮下に埋め込まれた、1つの開口部を有するウェル形式チップにおいて成長させた。チップは、埋め込みの4週間後または8週間後に、マウスから摘出した。埋め込みデバイス内の組織を取り出し、小片に切断し、1mg/mLのコラゲナーゼを使用して、30分間消化させ、組織内の細胞を摘出した。細胞を、示されるように抗体で染色し、フローサイトメトリーを使用して分析した。100万個の細胞を、100μLの染色溶液で30分間染色した。溶液を洗い流し、分類用緩衝液と交換し、次いで、フローサイトメトリーを使用して、細胞を分析した。
単一チャネル形式のチップ(図2Aに示される)の性能を評価した。単一の閉鎖型チャネルに、本明細書の他の箇所に記載のように、コラーゲンゲル中の脱塩骨粉、BMP−2、およびBMP−4を充填した。ポートに、I型コラーゲンゲルを充填した。チップを、GFPを発現するトランスジェニックマウスの皮下に埋め込んだ。4週間のインビボ成長後、チップを取り出し、チャネル内での細胞成長を試験した。チャネルにはGFP発現細胞が増殖しており、骨誘導材料を除去した後、GFP発現細胞は、チャネルに接着したままであった(データは示されない)。非常に多数のGFP発現細胞が、チャネル内に見られ、赤血球細胞に対するTer119染色により、チャネル内のそれらの存在が明らかとなった(データは示されない)。H&E染色による組織学的試験もまた、骨組織の成長を明らかにした(データは示されない)。
閉鎖チャネル形式のチップ(図2Bに示される)の性能もまた、試験した。細胞成長チャンバに、本明細書の他の箇所に記載のようにコラーゲンゲル中の脱塩骨粉、BMP−2、およびBMP−4を充填した。ポートに、I型コラーゲンゲルを充填した。チップをマウスの皮下に埋め込み、4週間インビボ成長を継続した。次いで、チップを取り出し、試験した。光学的に試験したとき、暗黒物質が細胞成長チャンバ内に優勢に存在していた。チップを、Hoechst DNA染色で染色し、鮮明な蛍光染色は、細胞がポートおよび細胞成長チャンバ内に存在することを明らかにした(データは示されない)。
チェリー色(赤色)を形質導入したマウス肺癌細胞を、細胞が緑色蛍光を示すGFPマウスに皮下注射した。結果として得られたマウスで形成された腫瘍を摘出し、次いで、生検を、本明細書に記載されるマイクロ流体チップの細胞成長チャンバに導入した。培養培地を、1μL/分で連続的に灌流させた。使用した培地は、10%(v/v)ウシ胎児血清(FBS)、100U/mLペニシリン、および100U/mLストレプトマイシンを含有する、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)であった。生検5日後に試験した際、鮮明な赤色蛍光(癌細胞)および緑色蛍光(マウス由来細胞)が観察され、癌細胞およびマウス由来細胞が、生存していることを示した(データは示されない)。さらに、癌細胞は、中間チャネルから移出しており、癌細胞がマイクロ流体デバイス内で増殖し続けていることを示唆した。
マウス肝臓を摘出し、次いで、肝臓生検を、本明細書に記載されるマイクロ流体チップの細胞成長チャンバ内に導入した。培養培地を、1μL/分で連続的に灌流させた。使用した培地は、10%(v/v)ウシ胎児血清(FBS)、100U/mLペニシリン、および100U/mLストレプトマイシンを含有する、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)であった。肝臓生検の形状を、細胞成長チャンバ内で4日間維持した。カルセイン−AM(緑色、幹細胞染色)で染色した肝臓生検の染色、および摘出3日後のエチジウムホモ二量体(赤色、死細胞染色)は、ほとんどの細胞が、3日間のインビトロ成長後に生存していたことを示した(データは示されない)。
骨誘導材料を、図16Aおよび図17に示されるように、チップを使用してマウスの背部の皮下に埋め込んだ。8週間の埋め込み後、骨および骨髄が材料に形成された。デバイスをマウスから取り出した後の外観検査により、組織内の赤血球の存在による赤色が、チップ内に存在することを明らかとなった。
血球の生成等、臨床適用のためのチップ上で骨髄を生成する技術(bone marrow−on−a−chip technology)の最終的な価値は、ヒト造血細胞で使用するためにそれを適応させる能力に依存することになる。この可能性を探求するために、マウス骨の椎間板(bone disk)を、本明細書に記載のように皮下に組み込み、外科手術により動物から除去した。内部髄腔チップを、その端部に小さな切開を行うことによって曝露させ、空洞は、パラホルムアルデヒドで固定してニッチ構造を維持した後、そこに培地を流して非接着マウス細胞を除去した。ヒト臍帯血細胞(huCBC)を、端部の同じ開口部を通して、操作された骨髄に注射し、続いてそれを、Matrigelを使用して密閉した。その髄腔内にhuCBCを含有する固定した操作された骨を、ヒトHSCを維持するように設計された培地中、マイクロ流体デバイスの流動下(1μL/分、0.005dyn/cm2)において培養した。細胞を標準的な平面培養ディッシュに播種した場合、フローサイトメトリー分析により、huCBCの生存率および培養液中のヒトHSC(Lin−CD34+CD38−CD90+染色細胞)の数が、7日間にわたり劇的に減少したことが明らかとなった。対照的に、骨髄マイクロ流体チップで培養した場合、huCBCおよびヒトHSCの両方の生存率は、インビトロで7日間維持された(図21A〜21B)。これらのデータは、操作されたマウス骨髄のニッチが、培養下でヒトHSCの生存率を維持するために必要な微小環境シグナルの全てを保持すること、ならびにマイクロ流体チップ培養技術が、実験的、治療的、および血球製造の用途ために、培養中によりこれらの細胞を維持および増殖させる手段を提供し得ることを示す。
Claims (50)
- 組織をエキソビボで維持する方法であって、
埋め込みデバイスを対象に埋め込み、それによって、該埋め込みデバイスが、幹細胞、血管細胞、免疫細胞、分化細胞、および病変細胞のうちの少なくとも1つによって、コロニー形成されるステップと、
該埋め込みデバイスおよび該埋め込みデバイスに含有される該組織を、該対象から取り出すステップと、
該組織に灌流液を供給するステップと
を含む、方法。 - 灌流液を供給する前に、前記組織を前記埋め込みデバイスから取り出すステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 灌流液を供給する前に、前記組織をマイクロ流体システムに配置するステップをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記埋め込みデバイスが、少なくとも1つの細胞成長チャンバと、該細胞成長チャンバに通路を設けて細胞コロニー形成のために該細胞成長チャンバに細胞が進入することを可能にする、少なくとも1つの開口ポートとを備える、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記埋め込みデバイスがマイクロ流体デバイスである、請求項1に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスをマイクロ流体システムに接続するステップをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが、少なくとも1つの細胞成長チャンバと、該細胞成長チャンバに通路を設けて細胞コロニー形成のために該細胞成長チャンバに細胞が進入することを可能にする、少なくとも1つの開口ポートとを備える、請求項5または6に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが、多孔質分離構成要素によって前記少なくとも1つの細胞成長チャンバから分離された少なくとも1つの流体チャネルを備える、請求項5〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが、前記少なくとも1つの流体チャネルを前記マイクロ流体システムに接続しかつ灌流液を前記多孔質分離構成要素を通して前記少なくとも1つの細胞成長チャンバに供給する、少なくとも1つの吸入ポートと少なくとも1つの排出口とを備える、請求項5〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つのポートが前記対象の筋肉組織に面するように、前記埋め込みデバイスが埋め込まれる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組織が骨髄組織である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- エキソビボで維持された前記骨髄組織を使用して、造血細胞または骨髄由来因子を生成する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血細胞が、赤血球、白血球、血小板、造血幹細胞、リンパ球、好酸球、好中球、単球、造血前駆細胞、間質細胞、およびこれらの細胞型のうちの2つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記骨髄由来因子が、ペプチド、タンパク質、小分子、ヌクレオチド、脂質、炭水化物、サイトカイン、および成長因子からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記造血細胞および/または前記骨髄由来因子が対象に投与される、請求項12〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、欠陥のある免疫系、癌、自己免疫疾患、放射線毒性、および造血疾患からなる群から選択される状態を有する、請求項15に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患、ランゲルハンス細胞組織球増加症、骨髄腫、および骨髄異形性症候群からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記造血疾患が、サラセミア、第IX因子欠乏症、血友病、鎌状赤血球症、アミロイドーシス、無顆粒球症、貧血症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、グランツマン血小板無力症、尿毒症、血小板貯蔵プール欠乏症、フォンヴィルブランド病、および無フィブリノーゲン血症からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 前記対象が化学療法および/または放射線療法を受けたことがある、請求項15に記載の方法。
- 前記造血細胞および/または前記骨髄由来因子が、インビトロで維持されている別の組織型に供給される、請求項12に記載の方法。
- エキソビボで維持された前記組織が、該組織への化合物の影響または該組織と化合物との相互作用を試験するために使用され、該化合物が、化学療法剤、放射線療法、分化、形成、機能、または再構築の修飾物質、ホルモン、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、小分子、薬物リード、酵素、細胞、ウイルス、細菌、寄生生物、ヌクレオチド、マーカー、色素、造影剤、酵素、ナノ粒子、および、遺伝子発現抑制分子からなる群から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- エキソビボで維持された前記組織が発達の任意の段階にある、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記埋め込みデバイスが非ヒト対象に埋め込まれる、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記埋め込みデバイスが、ヒト造血細胞またはヒト化造血細胞を有する非ヒト対象に埋め込まれる、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非ヒト対象が、癌から、または造血疾患を有するヒトから得られたヒト造血細胞を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患、ランゲルハンス細胞組織球増加症、骨髄腫、および骨髄異形性症候群からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記造血疾患が、サラセミア、第IX因子欠乏症、血友病、鎌状赤血球症、アミロイドーシス、無顆粒球症、貧血症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、グランツマン血小板無力症、尿毒症、血小板貯蔵プール欠乏症、フォンヴィルブランド病、および無フィブリノーゲン血症からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 対象に埋め込むための組織または細胞を生成する方法であって、
埋め込みデバイスを第1の対象に埋め込み、それによって、該埋め込みデバイスが、組織または細胞によりコロニー形成されるステップと、
該埋め込みデバイスおよび該埋め込みデバイス内に含有される該組織を、該第1の対象から取り出すステップと、
該埋め込みデバイスまたは該埋め込みデバイス内に含有される少なくとも該組織または該細胞を第2の対象に移植し、それによって、該第2の対象に組織または細胞を供給するステップと
を含み、
それによって、埋め込まれた該組織または該細胞が、該第2の対象において細胞の成長および機能を示す、方法。 - 前記埋め込みデバイスが、少なくとも1つの細胞成長チャンバと、該細胞成長チャンバに通路を設けて細胞コロニー形成のために該細胞成長チャンバに細胞が進入することを可能にする、少なくとも1つの開口ポートとを備える、請求項28に記載の方法。
- 前記埋め込みデバイスがマイクロ流体デバイスである、請求項28に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが、少なくとも1つの細胞成長チャンバと、該細胞成長チャンバに通路を設けて細胞コロニー形成のために該細胞成長チャンバに細胞が進入することを可能にする、少なくとも1つの開口ポートとを備える、請求項30に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが、多孔質分離構成要素によって前記少なくとも1つの細胞成長チャンバから分離された少なくとも1つの流体チャネルを備える、請求項30または31に記載の方法。
- 前記マイクロ流体デバイスが、前記少なくとも1つの流体チャネルを前記マイクロ流体システムに接続しかつ灌流液を前記多孔質分離構成要素を通して前記少なくとも1つの成長チャネルに供給する、少なくとも1つの吸入ポートと少なくとも1つの排出口とを備える、請求項30〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのポートが前記対象の筋肉組織に面するように、前記埋め込みデバイスが埋め込まれる、請求項28〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組織または前記細胞が骨髄組織または造血細胞を含む、請求項28〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記移植を受ける前記第2の対象が、欠陥のある免疫系、癌、自己免疫疾患、および造血疾患からなる群から選択される状態であると診断されている、請求項28〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患、ランゲルハンス細胞組織球増加症、骨髄腫、および骨髄異形性症候群からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記造血疾患が、サラセミア、第IX因子欠乏症、血友病、鎌状赤血球症、アミロイドーシス、無顆粒球症、貧血症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、汎血球減少症、グランツマン血小板無力症、尿毒症、血小板貯蔵プール欠乏症、フォンヴィルブランド病、および無フィブリノーゲン血症からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記第2の対象が、化学療法および/または放射線療法を受けたことがある、請求項28〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記埋め込みデバイスが、ヒト造血細胞またはヒト化造血細胞を有する非ヒトの第1の対象に埋め込まれる、請求項28〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の対象および前記第2の対象が同じ個体であり、かつ、前記方法が、埋め込み部位から取り出して該対象へ移植するまでの間、骨髄組織および/もしくは造血細胞を含有する前記埋め込みデバイス、または、該埋め込みデバイスから取り出した後の該骨髄組織もしくは該造血細胞のいずれかを維持する追加のステップを含む、請求項28〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 埋め込み部位から取り出して前記第2の対象に移植するまでの間、骨髄組織および/もしくは造血細胞を含有する前記埋め込みデバイス、または、該埋め込みデバイスから取り出した後の該骨髄組織もしくは該造血細胞のいずれかを維持する追加のステップを含む、請求項28〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 骨髄組織または造血細胞を含有する前記埋め込みデバイスのエキソビボでの維持が、骨髄組織および/もしくは造血細胞を含有する該埋め込みデバイス、または、該埋め込みデバイスから取り出した後の該骨髄組織および/もしくは該造血細胞のいずれかを凍結または冷蔵することを含む、請求項28〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 骨髄組織または造血細胞を含有する前記埋め込みデバイスのエキソビボでの維持が、
該埋め込みデバイスをマイクロ流体システムに接続することと、
灌流液を該埋め込みデバイスに供給することと
を含む、請求項28〜42のいずれか一項に記載の方法。 - 前記埋め込みデバイス内に含有される前記組織または前記細胞が、前記第2の対象への埋め込み前に遺伝子改変される、請求項28〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法に従ってエキソビボで維持された骨髄組織から得られた骨髄組織、造血細胞、または分化血球を含む、薬学的組成物。
- 請求項28に記載の方法に従ってエキソビボで維持された骨髄組織から得られた骨髄組織および/または造血細胞を含む、薬学的組成物。
- 前記骨髄組織および/または前記造血細胞が埋め込みデバイス内に含有される、請求項46〜47のいずれか一項に記載の組成物。
- 造血細胞を生成または製造するための方法であって、
埋め込みデバイスを対象に埋め込み、それによって、該埋め込みデバイスが、幹細胞、血管細胞、免疫細胞、または分化細胞によってコロニー形成されるステップと、
該埋め込みデバイスおよび該埋め込みデバイスに含有される組織を、該対象から取り出すステップと、
該組織に灌流液を供給するステップと
を含み、
該埋め込みデバイスが、少なくとも1つの細胞成長チャンバと、該細胞成長チャンバに通路を設けて細胞コロニー形成のために該細胞成長チャンバに細胞が進入することを可能にする、少なくとも1つの開口ポートとを備え、
該組織が骨髄組織であり、かつ
エキソビボで維持された該骨髄組織が、造血細胞を生成するために使用される、方法。 - 前記造血細胞が、赤血球、白血球、血小板、造血幹細胞、リンパ球、好酸球、好中球、単球、造血前駆細胞、およびこれらの細胞型のうちの2つ以上の混合物からなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
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