JP2014518071A - カロリー制限およびカロリー制限模倣物の同定用マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、National Institutes of HealthのNational Institute on Agingによって付与された助成金第1R43AG034833−01A1号の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
用語「投与」および「投与する」は、ある物質が被験体に提示される仕方を指す。投与は、経口、非経口、経皮、吸入、埋め込み等、様々な当技術分野で公知の経路により達成することができる。よって、経口投与は、薬物を含む経口剤形の嚥下、咀嚼、吸啜により、あるいは液体または半液体形態の摂取、例えば飲むことまたは胃管栄養法により達成することができる。非経口投与は、薬物組成物を静脈内、動脈内、筋肉内、髄腔内または皮下等に注射することにより達成することができる。経皮投与は、皮膚表面に経皮調製物を塗布する(applying)、貼る(pasting)、巻く(rolling)、付着させる、注ぐ、押圧する、擦ること等により達成することができる。上述および追加的な投与方法は、当技術分野において周知である。
幅広い種類の技法を用いて、本発明のマーカーの遺伝子発現を評価することができる。例示的な方法、キットおよび試薬は、本明細書に記載されている。
一部の実施形態において、コンピュータに基づく解析プログラムを用いて、検出アッセイにより作成された生データ(例えば、表1〜6に列挙されている遺伝子からなる群より選択される遺伝子パネルの発現の存在、非存在または量)を、臨床医または研究者のための予測値のデータへと翻訳する。使用者は、いずれかの適した手段を用いて予測データにアクセスすることができる。よって、一部の好ましい実施形態において、本発明は、遺伝学または分子生物学において修練を積んでいないかもしれない使用者が、生データを理解する必要がないという、さらなる利益を提供する。データは、その最も有用な形態で使用者に直接的に提示される。続いて、使用者は、被験体(あるいは使用者が被験体である場合は使用者自身)のケアを最適化するために情報を直ちに利用することができる。
本発明の診断方法において用いるための組成物として、プローブ、増幅オリゴヌクレオチドおよび抗体が挙げられるがこれらに限定されない。特に好ましい組成物は、目的とする被験体から得られる生物学的試料(例えば、組織の試料)から、表1〜6に列挙されている1またはそれより多い遺伝子の発現レベルの検出に有用、それに必要、あるいはそれに十分である。
対照食餌を与えたマウスと比較してCRマウスにおいて差次的に発現される遺伝子を同定するため、本発明の実施形態の開発において実験を行った。異なる7系統のマウス(129S1/SvImJ、C57BL/6J、BALB/cJ、C3H/HeJ、CBA/J、DBA/2JおよびB6C3F1/J)を、2カ月齢から5カ月齢までカロリー制限された(CR)食餌に付した。マウスに、AIN93M処方に基づく対照食餌または同様の栄養組成を有するが30〜50%カロリー制限を表す食餌を与えた。食物の割り当ては、各系統の代謝それぞれに合わせた。治験期間にわたる各系統の体重に対するCR食餌の効果を図1に示す。5カ月齢のときに、対照およびCR食餌を与えたマウスから組織を収集した。CRおよび対照マウス間で20,789遺伝子の遺伝子発現レベルを比較した。心臓組織において、70遺伝子が、CRに応答して遺伝子発現に高度に有意な変化を示した(表1を参照;7系統のうち4系統における<0.01のp値カットオフ、C57BL/6J系統における発現の>=1.2倍または<=−1.2倍数変化(FC));筋肉組織において、94遺伝子が、CRに応答して遺伝子発現に高度に有意な変化を示した(表2を参照;7系統のうち5系統における<0.01のp値カットオフ、C57BL/6J系統における発現の>=1.3倍または<=−1.3FC);白色脂肪組織において、165遺伝子が、CRに応答して遺伝子発現に高度に有意な変化を示した(表3を参照;7系統のうち6系統における<0.01のp値カットオフ、C57BL/6J系統における発現の>=1.5倍または<=−1.5FC)。
給餌試験:
C57BL/6Jマウスは、6週齢のときにJackson Laboratoriesから購入し、Barger JLら(2008年)A Low Dose of Dietary Resveratrol Partially Mimics Caloric Restriction and Retards Aging Parameters in Mice、PLoS ONE 3巻(6号):e2264頁(http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0002264)に以前に記載された通りに維持した。要約すると、マウスをシューボックス型ケージ内に個々に収容し、1週間当たり24グラム(ほぼ84kcal)のAIN−93M食餌(月曜日および水曜日に7グラム、金曜日に10グラム)を提供した。8週齢から始めて22週齢まで続け、マウスを次のいずれかに付した:a)AIN−93M食餌で維持した(対照群)、b)8〜16週齢において63kcal/週の修飾AIN93Mを提供するカロリー制限(CR)食餌を与え、次に、16〜22週齢において49kcal/週の修飾AIN93Mを提供する食餌へとさらに低下させた、あるいはc)次の被験成分のうち1種を補充したAIN93M食餌に割り当てた:1)5,000mg/kg食餌の用量のベザフィブラート;2)1,909mg/kg食餌の用量のメトホルミン;3)1,800mg/kg食餌の用量のL−カルニチン;4)18mg/kg体重の用量のブラッドオレンジ抽出物;5)22mg/kg体重の用量のパープルコーン(purple corn)抽出物;6)30mg/kg体重の用量のレスベラトロール;および7)17.6mg/kg体重の用量のケルセチン。22週齢のときにマウスから組織を収集し、液体窒素中で瞬時に凍結し、後の解析のために−80℃で貯蔵した。
CR擬態は、被験群の各遺伝子において観察される倍数変化として、CR群における該遺伝子に観察される倍数変化のパーセンテージとして表した。表7は、当該成分により有意に変化した遺伝子毎の、各成分により達成されるCR擬態を示す。
検査した成分は、遺伝子パネルにわたるその模倣効果に基づいた。有意に変化した全遺伝子の擬態値を成分毎に平均化した。
ベザフィブラートによるCR擬態に対する用量の効果の試験
実施例2の実験プロトコールにおいて、5,000mg/kg食餌のベザフィブラートと、より低用量(100および500mg/kg)との比較も行った。表9は、当該投薬量により有意に変化した遺伝子毎の、各投薬量により達成されるCR擬態の程度を示す。
Claims (54)
- CRに応答して組織において差次的に発現される複数のポリヌクレオチドを含む遺伝子パネルであって、前記ポリヌクレオチドが、表1から6に列挙されている遺伝子から選択される、遺伝子パネル。
- 前記組織が、マウス被験体に由来する、請求項1に記載の遺伝子パネル。
- 前記組織が、イヌ被験体またはネコ被験体に由来する、請求項1に記載の遺伝子パネル。
- 前記組織が、ヒト被験体に由来する、請求項1に記載の遺伝子パネル。
- 前記組織が、肝臓組織、心臓組織、肺組織、脳組織、上皮組織、結合組織、白色脂肪、骨格筋、血液、神経組織、尿および唾液からなる群より選択される、請求項1に記載の遺伝子パネル。
- 前記組織が、心臓組織であり、前記ポリヌクレオチドが、表1に列挙されている遺伝子から選択される、請求項5に記載の遺伝子パネル。
- 前記ポリヌクレオチドが、表4に列挙されている遺伝子から選択される、請求項6に記載の遺伝子パネル。
- 前記組織が、骨格筋であり、前記ポリヌクレオチドが、表2から選択される、請求項5に記載の遺伝子パネル。
- 前記ポリヌクレオチドが、表5に列挙されている遺伝子から選択される、請求項8に記載の遺伝子パネル。
- 前記組織が、白色脂肪であり、前記ポリヌクレオチドが、表3から選択される、請求項5に記載の遺伝子パネル。
- 前記ポリヌクレオチドが、表6に列挙されている遺伝子から選択される、請求項10に記載の遺伝子パネル。
- 組織におけるCRの普遍的マーカーの差次的発現を検出するためのプローブであって、
a)表1から3に列挙されている遺伝子と特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドもしくはその断片、または
b)表1から6に列挙されている遺伝子にコードされるポリペプチドと結合するポリペプチド結合剤
のうち1種を含む、プローブ。 - 前記組織が、心臓組織であり、前記プローブが、表1に列挙されている遺伝子から選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項12に記載のプローブ。
- 前記ポリヌクレオチドが、表4に列挙されている遺伝子から選択される、請求項13に記載のプローブ。
- 前記組織が、骨格筋であり、前記プローブが、表2から選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項12に記載のプローブ。
- 前記ポリヌクレオチドが、表5に列挙されている遺伝子から選択される、請求項15に記載のプローブ。
- 前記組織が、白色脂肪であり、前記プローブが、表3から選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項12に記載のプローブ。
- 前記ポリヌクレオチドが、表6に列挙されている遺伝子から選択される、請求項17に記載のプローブ。
- 2種またはそれより多いプローブを包含する、組織における差次的遺伝子発現を検出するための組成物であって、前記プローブが、
a)表1から6に列挙されている2種またはそれより多い遺伝子と特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドもしくはその断片、または
b)表1から6に列挙されている2種またはそれより多い遺伝子にコードされるポリペプチドと結合するポリペプチド結合剤
を含む、組成物。 - 前記組織が、心臓組織であり、前記プローブが、表1に列挙されている遺伝子から選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、表4に列挙されている遺伝子から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記組織が、骨格筋であり、前記プローブが、表2から選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、表5に列挙されている遺伝子から選択される、請求項22に記載の組成物。
- 前記組織が、白色脂肪であり、前記プローブが、表3から選択されるポリヌクレオチドを含む、請求項19に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、表6に列挙されている遺伝子から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 前記プローブが、PCRに適したオリゴヌクレオチドプライマーである、請求項19に記載の組成物。
- 前記プローブが、抗体である、請求項19に記載の組成物。
- a)表1から6に列挙されている遺伝子と特異的にハイブリダイズする増幅オリゴヌクレオチドまたはその断片と、
b)表1から6に列挙されているタンパク質をコードする遺伝子と特異的にハイブリダイズするポリヌクレオチドまたはその断片を含む標識プローブと
を含む、キット。 - 前記プローブが、基材に結合している、請求項28に記載のキット。
- バッファー、対照試薬、固体支持体、標識、説明書、阻害剤、標識試薬、検出試薬および乾燥剤からなる群より選択される少なくとも1種の構成成分をさらに含む、請求項28に記載のキット。
- 選択された組織におけるカロリー制限(CR)の組織特異的普遍的マーカーを同定する方法であって、
a)複数の被験体群に属する被験体をCR条件に曝露するステップと、
b)前記複数の被験体群のうちの複数に由来する被験体においてCRに応答して差次的に発現される1またはそれより多い遺伝子を選択するステップと、
を含む、方法。 - 選択された前記遺伝子が、2つまたはそれより多い被験体群において差次的に発現される、請求項31に記載の方法。
- 選択された前記遺伝子が、3つまたはそれより多い被験体群において差次的に発現される、請求項31に記載の方法。
- 選択された前記遺伝子が、検査された前記被験体群の50%またはそれより多くにおいて差次的に発現される、請求項31に記載の方法。
- 前記組織が、肝臓組織、心臓組織、肺組織、脳組織、上皮組織、結合組織、白色脂肪、骨格筋、血液、神経組織、尿および唾液からなる群より選択される、請求項31に記載の方法。
- 前記組織が、心臓組織である、請求項35に記載の方法。
- 前記組織が、骨格筋である、請求項35に記載の方法。
- 前記組織が、白色脂肪である、請求項35に記載の方法。
- 有意性レベルが、p<0.01である、請求項35に記載の方法。
- 前記被験体群が、マウスである、請求項31に記載の方法。
- 前記被験体群が、イヌまたはネコである、請求項31に記載の方法。
- 前記被験体群が、ヒトである、請求項31に記載の方法。
- 候補化合物が、被験体に投与されるとCRの効果の模倣において有効となる可能性があるか否かを決定するための方法であって、
a)第1の被験体をCRに曝露するステップと、
b)前記第1の被験体由来の組織の試料における、表1から3に列挙されている2種またはそれより多い遺伝子の発現産物のレベルを測定して、CR発現プロファイルを得るステップと、
c)前記候補化合物を第2の被験体に投与するステップと、
d)前記第2の被験体由来の組織の前記試料における前記発現産物のレベルを測定するステップと、
e)b)における前記レベルとd)における前記レベルとを比較して、前記候補化合物がCRを模倣する程度を決定するステップと
を含む、方法。 - 前記組織が、肝臓組織、心臓組織、肺組織、脳組織、上皮組織、結合組織、白色脂肪、骨格筋、血液、神経組織、尿および唾液からなる群より選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記組織が、心臓組織である、請求項44に記載の方法。
- 前記組織が、骨格筋である、請求項44に記載の方法。
- 前記組織が、白色脂肪である、請求項44に記載の方法。
- 前記測定するステップが、請求項12または請求項19に記載の組成物を用いて行われる、請求項44に記載の方法。
- 前記プローブが、基材と結合している、請求項48に記載の方法。
- 前記プローブが、アレイに存在する、請求項48に記載の方法。
- 前記プローブが、PCRに適したオリゴヌクレオチドプライマーである、請求項48に記載の方法。
- 前記プローブが、抗体である、請求項48に記載の方法。
- 前記試料における発現産物を測定するステップが、マイクロアレイ解析、逆転写PCR、定量的逆転写PCRおよびハイブリダイゼーション解析からなる群より選択される検出技法を含む、請求項43に記載の方法。
- 候補化合物がCRを模倣する程度に基づき複数の前記候補化合物をランク付けするステップをさらに含む、請求項43に記載の方法。
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