JP2014514337A - 多発性骨髄腫治療 - Google Patents
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Abstract
IL−6非応答性である(1)および/またはCD45−表現型を有する(2)MM細胞の罹患率の増加によって特徴づけられる病期における多発性骨髄腫患者を治療する方法であり、式Ibの化合物のある量を患者に投与することを含む。
【化1】
【化1】
Description
[発明の分野]
本発明は、酵素ヤヌス(Janus)キナーゼ2、またはJAK2に関する。より詳細には、本発明は、多発性骨髄腫および関連する骨髄増殖性腫瘍の治療におけるJAK2阻害剤の使用に関する。
[発明の背景]
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄に局在する不治の薬物耐性クローンB細胞悪性新生物であり、腎機能障害および心機能障害の形態において破壊的な溶解性骨病変および末端器官障害を引き起こす形質細胞によるモノクローナル抗体の過剰産生と最終的に関連している。最近の研究は、形質細胞の成長および増殖の原因となるJAK/STAT経路の当該刺激を介するMMの発症において中心的な役割を果たすと考えられているインターロイキン−6(IL−6)の活性を低下させる物質に注目している。
本発明は、酵素ヤヌス(Janus)キナーゼ2、またはJAK2に関する。より詳細には、本発明は、多発性骨髄腫および関連する骨髄増殖性腫瘍の治療におけるJAK2阻害剤の使用に関する。
[発明の背景]
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄に局在する不治の薬物耐性クローンB細胞悪性新生物であり、腎機能障害および心機能障害の形態において破壊的な溶解性骨病変および末端器官障害を引き起こす形質細胞によるモノクローナル抗体の過剰産生と最終的に関連している。最近の研究は、形質細胞の成長および増殖の原因となるJAK/STAT経路の当該刺激を介するMMの発症において中心的な役割を果たすと考えられているインターロイキン−6(IL−6)の活性を低下させる物質に注目している。
いくつかのヒト骨髄腫細胞株(HMCL)は、外因性IL−6[9,10]なしでは増殖または生存することができず、いくつかの従来の薬剤は、IL−6[11−13]の存在下では効果がない。MM細胞に対して補助シグナルを与えるものとして知られている骨髄微小環境(BMME)は、IL−6を生成し[14]、したがって、IL−6の生存促進効果を低下させることは、MMの薬物耐性表現型を抑止し得る。
ヤヌス活性化キナーゼ(JAKs)は、JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2の4つのファミリーメンバーを含むシグナル伝達キナーゼによってよく特徴づけられ、これらは、JAK変異が骨髄増殖性疾患[1−3]および白血病[4]の両方の発病に貢献することが明らかとされてきたように血液悪性腫瘍に重要である。JAKは、多くの細胞のシグナル伝達において確立された役割を有する[5のレビュー]。MMにおいて、JAKは、インターロイキン−6(IL−6)[6,7]、インターフェロン−α[6,8]、および表皮成長因子[6]を含むさまざまなサイトカインによって活性化される。JAKの下流の多くの経路は、悪性細胞によって利用される。
さまざまなJAK阻害剤が最近開発されており、MMの治療手段としてのJAK阻害剤の有用性が調査されている。CYT387は新規のJAK阻害剤であり、JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2キナーゼ活性を阻害することができる[15,16]。CYT387の構造および開発は、最近述べられている[17]。現在開発および調査の様々な段階にある他のJAK阻害剤は、WP1066[24]だけでなく、INCB000020[18],INCB16562[19],AG490[20,21],AZD1480[22]およびピリドン6[23]を含む。MM薬物耐性JAK阻害剤におけるIL−6の与えられた推定上の役割が、MMのための単剤としてまたは併用療法においてMM薬物耐性JAK阻害剤の潜在的使用のために調査されている。さらに、予備的なインビトロデータは、通常療法に対してMM細胞を敏感にさせるためのJAK/STAT阻害の可能性を示している[21]。
このような努力にもかかわらず、MMは難病のままであり、年間11,000名の死者を生じ、毎年16,000名の追加患者に影響を及ぼす。この病気に苦しめられる患者の治療のための追加的な薬剤および方法を提供することは有用であるだろう。
[発明の要旨]
CYT387は、多発性骨髄腫の治療に活性であるということ、特に標的MM細胞がCD45−および/またはIL−6非応答性であるMMの治療形態において活性であるということが明らかになっている。よって、CYT387の多発性骨髄腫治療の効果は、JAK阻害活性を示す他の薬剤と比較して、治療されることが可能な多発性骨髄腫の型を拡大している。
[発明の要旨]
CYT387は、多発性骨髄腫の治療に活性であるということ、特に標的MM細胞がCD45−および/またはIL−6非応答性であるMMの治療形態において活性であるということが明らかになっている。よって、CYT387の多発性骨髄腫治療の効果は、JAK阻害活性を示す他の薬剤と比較して、治療されることが可能な多発性骨髄腫の型を拡大している。
より詳細には、一態様において、本願発明は、CD45−表現型を有するMM細胞の成長および/または増殖、すなわち生存性を阻害するためのCYT387の使用を提供する。加えて、別の態様において、本願発明は、IL−6非応答性と考えられるMM細胞の成長および/または増殖、すなわち生存性を阻害するためのCYT387の使用を提供する。CYT387のようにJAKキナーゼ阻害プロフィールを有する化合物も本願方法で有用である。
CYT387の活性は、MM細胞がCD45+表現型からCD45−表現型に優位に表現型の上で変化する病気の後期でMMの治療を可能にさせ、それによって治療が絶望的な患者の生存を延長させることが可能になる。
関連する態様において、本願方法は、患者または患者から得られた生物学的試料を評価するステップ、上述した基準の少なくとも一つに適合する多発性骨髄腫患者を同定するステップ、その後CYT387または関連化合物を用いて同定された患者を治療するステップを含む。
本願発明の別の態様において、少なくとも一つの上述した基準を示す患者の治療を指示するラベルと組み合わせて、CYT387または関連化合物を含む製品を提供する。
本願発明の関連する態様において、本願で述べられた選択基準に基づいて、CYT387治療または関連化合物治療のための患者を選択する方法を教示する印刷された指示書と組み合わせて、CYT387または関連化合物を含むキットを提供する。
本願発明の関連する態様において、本願で述べられた選択基準に基づいて、CYT387治療または関連化合物治療のための患者を選択する方法を教示する印刷された指示書と組み合わせて、CYT387または関連化合物を含むキットを提供する。
本願発明のこれらのおよび他の態様ならびに実施形態は、添付図面を参照してより詳細に述べる。
[図の参照]
[図の参照]
[発明の詳細な説明]
CYT387は、CAS登録番号CAS1056634−68−4、化学名N−(シアノメチル)−4−[2−[[4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ]−4−ピリミジニル]−ベンズアミド、および下記の構造を有するフェニルアミノピリミジン化合物である。
CYT387は、CAS登録番号CAS1056634−68−4、化学名N−(シアノメチル)−4−[2−[[4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ]−4−ピリミジニル]−ベンズアミド、および下記の構造を有するフェニルアミノピリミジン化合物である。
CYT387の合成、製剤、および治療用途は、2008年9月18日に公表された国際公開第WO2008/109943号、およびBlood,2010,115(25):5232―40に記載されている。言うまでもなく、CYT387は、必要に応じて、塩、溶媒和物、またはプロドラッグの形態で使用されることができる。
「関連化合物」は、選択的JAK阻害サインによってCYT387と関連している化合物であり、好ましいのは、JAK3および他のキナーゼファミリーメンバーと比較してJAK2およびJAK1への結合および阻害が示され、ならびにCYT387と式:
に対して構造的適合によって関連している化合物、または、その化合物のエナンチオマー、その化合物のプロドラッグ、またはその化合物の薬学的に許容できる塩であり、
式中、
ZはNおよびCHから独立して選択され、
R1は、H、ハロゲン、OH、CONHR2、CON(R2)2、CF3、R2OR2、CN、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−1、1−ジオキシド、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、イミダゾリル、置換もしくは非置換ピロリジニル、およびC1−4アルキレンから独立して選択され、ここで炭素原子は、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−1、1−ジオキシド、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、イミダゾリルまたは置換もしくは非置換ピロリジニルで置換されるNRYおよび/またはOと任意に置き換えられる;
R2は、置換もしくは非置換C1−4アルキルである;
RYは、Hまたは置換もしくは非置換C1−4アルキルである;
R8は、RXCNである;
RXは、置換もしくは非置換C1−4アルキレンであり、ここで最大2つまでの炭素原子が、CO、NSO2R1、NRY、CONRY、SO、SO2もしくはOで任意に置換されることができる;
R11は、HもしくはC1−4アルキルである。
式中、
ZはNおよびCHから独立して選択され、
R1は、H、ハロゲン、OH、CONHR2、CON(R2)2、CF3、R2OR2、CN、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−1、1−ジオキシド、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、イミダゾリル、置換もしくは非置換ピロリジニル、およびC1−4アルキレンから独立して選択され、ここで炭素原子は、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−1、1−ジオキシド、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、イミダゾリルまたは置換もしくは非置換ピロリジニルで置換されるNRYおよび/またはOと任意に置き換えられる;
R2は、置換もしくは非置換C1−4アルキルである;
RYは、Hまたは置換もしくは非置換C1−4アルキルである;
R8は、RXCNである;
RXは、置換もしくは非置換C1−4アルキレンであり、ここで最大2つまでの炭素原子が、CO、NSO2R1、NRY、CONRY、SO、SO2もしくはOで任意に置換されることができる;
R11は、HもしくはC1−4アルキルである。
用語「C1−4アルキル」は、1〜4の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をさす。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルを含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をさす。
用語「置換」は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロC1−6アルキル、ハロC3−6シクロアルキル、ハロC2−6アルケニル、ハロC2−6アルキニル、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、ハロC1−6アルコキシ、ハロC2−6アルケニルオキシ、ハロC2−6アルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロC1−6アルキル、ニトロC2−6アルケニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−6アルケニルアミノ、C2−6アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロ環アミノアシル、C1−6アルキルアシル、C2−6アルケニルアシル、C2−6アルキニルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、C2−6アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、シアノなどから選択される一つ以上の基で置換される基をさす。好ましくは、置換基は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、アリールスルホニル、およびシアノからなる群から選択される。
用語「置換」は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロC1−6アルキル、ハロC3−6シクロアルキル、ハロC2−6アルケニル、ハロC2−6アルキニル、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、C2−6アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルボキシ、ハロC1−6アルコキシ、ハロC2−6アルケニルオキシ、ハロC2−6アルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロC1−6アルキル、ニトロC2−6アルケニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−6アルケニルアミノ、C2−6アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロ環アミノアシル、C1−6アルキルアシル、C2−6アルケニルアシル、C2−6アルキニルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、C2−6アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、C1−6アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、シアノなどから選択される一つ以上の基で置換される基をさす。好ましくは、置換基は、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアリール、ハロヘテロシクリル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、C1−6アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロシクリルアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、C1−6アルキルスルフェニル、アリールスルホニル、およびシアノからなる群から選択される。
用語「アリール」は、芳香族炭化水素の単一の、多核の、共役した、結合した残基をさす。例えば、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、クアテルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセニル、およびフェナントレニルを含む。
用語「不飽和N−含有5または6員ヘテロシクリル」は、不飽和の、少なくとも一つの窒素原子を含む環状炭化水素基をさす。
適切なN−含有複素環基は、1〜4個の窒素原子を含む不飽和5〜6員ヘテロ単環基を含み、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル;例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびオキサジアゾリルなどのような1〜2個の酸素原子、および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の5員または6員ヘテロ単環基;ならびに、例えば、チアゾリル、およびチアジアゾリルなどのような1〜2個の硫黄原子、および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の5員または6員ヘテロ単環基を含む。
適切なN−含有複素環基は、1〜4個の窒素原子を含む不飽和5〜6員ヘテロ単環基を含み、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル;例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびオキサジアゾリルなどのような1〜2個の酸素原子、および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の5員または6員ヘテロ単環基;ならびに、例えば、チアゾリル、およびチアジアゾリルなどのような1〜2個の硫黄原子、および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の5員または6員ヘテロ単環基を含む。
好ましい実施形態において、CYT387に関連する化合物には、化合物中、R1は、パラ位がモルホリニルによって置換され、オルト位がHによって置換され、Zは炭素であり、R11は、H、メチル、またはメトキシであるものを含む。
特に好ましい実施形態において、R8は、−C(O)−NH−CH2−CH=N;−C(O)−NH−C(CH3)2CH=N;または−NH−C(O)−CH2−CH=Nである。
本願の方法に従って有用なCYT387に関連する特定の化合物は、
N−(シアノメチル)−4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(シアノメチル)−3−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(シアノメチル)−3−メチル−4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(シアノメチル)−2−メチル−4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;
2−シアノ−N−(3−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アセトアミド;
2−シアノ−N−(3−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−(3−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−(4−チオモルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;および、
N−(シアノメチル)−4−(2−(4−モルホリノメチル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル))ベンズアミド、
を含む。
N−(シアノメチル)−4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(シアノメチル)−3−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(シアノメチル)−3−メチル−4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(シアノメチル)−2−メチル−4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;
2−シアノ−N−(3−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンジル)アセトアミド;
2−シアノ−N−(3−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)フェニル)アセトアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−(3−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;
N−(シアノメチル)−4−(2−(4−チオモルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンズアミド;および、
N−(シアノメチル)−4−(2−(4−モルホリノメチル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル))ベンズアミド、
を含む。
本発明において、CYT387および関連化合物は、CD45ネガティブ(CD45−)表現型を有する多発性骨髄腫(MM)細胞を、および/またはIL−6非応答性と考えられるMM細胞を治療するために使用される。MM細胞は、多発性骨髄腫の特徴である形質細胞腫腫瘍を形成する異常細胞である。「CD45−表現型」は、すべての造血細胞のよく知られたマーカーであるCD45として知られるタンパク質マーカーの表面発現について、中陽性〜強陽性は除外して、陰性又は弱陽性を検出するMM細胞をさす。CD45−表現型はまた、本願においてMM細胞の集団に関連しているとみなされ、MM細胞の集団において、集団内のCD45−細胞の罹患率は、集団の少なくとも約15%、または約20%、または約25%、または約30%、または約35%、または約40%、または約45%、または少なくとも約50%のように、集団の少なくとも約10%を超える。細胞表面でのCD45の検出は、蛍光標識CD45モノクローナル抗体を用いて容易に達成され、蛍光活性化セルソーティング(FACS)技術またはCD45抗体に結合する細胞を同定する任意の関連方法が確立されている。引例には、例えばMoreauらによって公表された文献Haematologica,2004,89(5):547、およびKumarらによって公表された文献Leukemia,2005,19:1466をあげることができ、その開示内容を本願に引用して援用する。
「IL−6非応答性」であるMM細胞は、生存をインターロイキン−6(IL−6)に依存しない細胞として同定される。したがって、IL−6非応答性であるMM細胞は、IL−6の別の刺激性の量でインキュベートされるとき、IL−6受容体刺激または下流シグナル伝達イベントなどのような点で実態のない応答を示す。当該MM細胞は、骨髄環境にあるMM細胞を特に含み、従って骨髄間質細胞と同じ環境で成長することができる。しかし、当該MM細胞は、骨髄環境に曝されない循環中のMM細胞も含む。
MM、ならびにMMの進みおよび進行において、CD45は、異常MM細胞の初期マーカーである。病気が進行するにつれて、異常MM細胞のCD45表現型の変化が起こり、異常MM細胞においては、CD45+細胞の優位性は衰退し、異常な形質細胞の集団は、CD45−優位性になる(Kumarら,Leukemia,2005,19(8):1466を参照)。IL−6非応答性細胞の数にも変化が起こり、IL−6非応答性細胞は、病気の後期において優位になる。
本発明の方法において、JAK阻害剤の使用は、CD45−および/またはIL−6非応答性表現型を得たMM細胞およびMM細胞から起こる形質細胞腫腫瘍の治療のために提案される。この特定の細胞集団におけるJAK阻害効果は、IL−6受容体の刺激に対するJAK2応答が、MMの進行において中心的かつ重要な役割を有することが確信されることを考えれば、驚くべきものである。IL−6経路がMMの病気の進行に関与しないときでさえ、CYT387は、これらのMM細胞の成長および/または増殖を阻害するために機能する。
「関連疾患」は、モノクローナルタンパク質(Mタンパク質、またはパラタンパク質)を生産する造血B細胞のクローン集団によって特徴づけられる形質細胞疾患としてMMに関連する疾患である。これらの疾患の臨床症状は、形質細胞クローンの制御されない増殖および進行性の増殖、通常の骨髄補填の影響、およびモノクローナルタンパク質の過剰産生に起因する。MMは、形質細胞疾患であり、再発したMMだけでなく新規に診断されたMMを含む。
MM患者、中でも注目すべきはヒトの患者は、任意の確立された診断基準および診断パラメーターを用いて同定できる。これらには、国際骨髄腫ワークショップ(International Myeloma Workshop)によって設定された基準を含み、その基準は徴候的なMM患者と無症状のMM患者または意義不明の免疫グロブリン血症(MGUS)とを、血清もしくは尿中のMタンパク質、クローナル骨髄形質細胞増加症、または形質細胞腫ならびに関連する器官および組織の障害の存在によって区別する。MMの病期診断のために、南西部腫瘍学グループ(Southwest Oncology Group)(SWOG)によって提案されたガイドラインを使用することができ、ガイドラインはB2−ミクログロブリンの測定および血清アルブミンの相対的な存在の測定に本質的に依存しており、>5.5mg/Lβ2−Mおよび<3.0g/dLでIV期の病気を示す。他の有用なガイドラインは、デューリーおよびサーモンによる病期分類システム(Duire and Salmon staging system)(ヘモグロビン、血清カルシウム、X線撮影、およびMタンパク質を用いる)を使用して確立されている。
本願方法において、治療のために選択される患者は、MM細胞の集団内でCD45−細胞の存在の増加も示すMM患者である。CD45−細胞の存在の増加は、くすぶり型MMまたはMGUSで悩む患者と比較して、新規に診断されたMM患者または再発したMM患者にみられる。CD45−MM細胞の罹患率の相対的に劇的な増加を有する患者には、特にIII期またはIV期と診断されたMM患者を含む。好ましい実施形態において、集団内のCD45−細胞の数は、全集団の少なくとも10%であり、例えば、全MM細胞集団の15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%以上である。したがって、患者から抽出された100個のMM細胞の代表サンプルにおいて、本願方法によって治療するための標的とされる患者集団には、CD45マーカーについてMM細胞の10〜50%またはそれ以上が検査で陰性反応を示すMM細胞集団を呈する患者を含む。
本願方法において、MMと診断された患者は、例えばくすぶり型MM病期等のように病気の初期で苦しめられる患者と比較して、CD45−表現型が増加しているMM細胞集団の患者を選択するために最初にスクリーニングされることができる。スクリーニングは、患者から抽出されたMM細胞集団を用いて、その後、例えばCD45−MM細胞の増加がある患者を同定するためにCD45 MAbに基づくフローサイトメトリーによって患者から抽出されたMM細胞集団を分析して達成される。MM細胞集団はまた、IL−6非応答性細胞の罹患率を明らかにするために評価され、IL−6非応答性細胞の存在は、患者が本願方法によって治療する候補者となることを示す。
本願方法の使用のために、CYT387または関連化合物は、標準的な薬務に従って製剤化される。
本発明の化合物は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびアルキルアンモニウムなどのような薬学的に許容できるカチオンの塩;例えば、塩化水素酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などのような薬学的に許容できる無機酸の酸付加塩;または、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、バレリアン酸、およびオロチン酸などのような薬学的に許容できる有機酸の塩、などの薬学的に許容できる塩として調製されてもよい。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子が、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアラルキル部分を有する第4級アンモニウム塩を含んでもよい。
本発明の化合物は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびアルキルアンモニウムなどのような薬学的に許容できるカチオンの塩;例えば、塩化水素酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などのような薬学的に許容できる無機酸の酸付加塩;または、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、バレリアン酸、およびオロチン酸などのような薬学的に許容できる有機酸の塩、などの薬学的に許容できる塩として調製されてもよい。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子が、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアラルキル部分を有する第4級アンモニウム塩を含んでもよい。
化合物がキラル中心を有する場合には、化合物を、精製されたエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体の任意の比率の混合物として使用することができる。しかしながら好ましくは、混合物は、少なくとも好ましい異性体の70%、80%、90%、95%、97.5%または99%を含み、好ましい異性体は、所望の程度の有効性および選択性を与える。
式Ibの化合物のプロドラッグを投与することもできる。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基を有する式Ibの化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基が、または2個以上(例えば、2個、3個または4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、ペプチド結合により本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基、カルボン酸基に共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に3文字記号で表示される20種類の天然アミノ酸を含み、また、アミノ酸残基には4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。プロドラッグには、カーボネート、カルバメート、アミド、およびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖により本発明の化合物の上記置換基に共有結合したものも含まれる。プロドラッグには、式Ibの化合物の遊離ヒドロキシルにリン酸−酸素結合により結合した化合物のリン酸誘導体(例えば、酸、酸の塩、またはエステルなど)も含む。プロドラッグには、式Ibの適切な窒素原子および硫黄原子のN−オキシド、およびS−オキシドも含まれてもよい。
本発明の化合物は、式Ibの少なくとも1種の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物として投与されてもよい。担体は、組成物の他の成分と適合し、患者に有害でない「薬学的に許容できる」手段でなければならない。本発明の組成物は、以下に記載する他の治療剤を含んでもよく、医薬製剤化の分野でよく知られているような技術に従って、例えば、通常の固体または液体ビヒクル、または希釈剤、および所望の投与形態に適した種類の医薬添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤など)を用いて製剤化されてもよい(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,2005,Lippincott Williams&Wilkinsを参照)。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または粉末剤などの形態で経口投与、舌下投与、口腔投与、例えば皮下、静脈内、筋内、皮内(経皮)、もしくは嚢内注射、または注入技法などによる非経口投与(例えば、無菌注入可能水性もしくは非水性溶液または懸濁剤として);吸入スプレーもしくはガス注入等による鼻腔内投与、例えば、クリームもしくは軟膏などの形態での局所投与、または、溶液もしくは懸濁剤の形態での点眼投与、ペッサリー、タンポン、もしくはクリームの形態での経膣投与、または坐剤などの形態で直腸投与などの任意の適切な手段によって、非毒性の薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む投与単位製剤で投与されてもよい。化合物は、例えば即時放出または持続放出に適した形態で投与されてもよい。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む適切な医薬組成物を用いて、または特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を用いて達成されてもよい。
投与のための医薬組成物は、好適には投与単位で提供され、薬学分野でよく知られている任意の方法によって調製されてもよい。このような方法は、式Ibの化合物を一つ以上の補助成分を構成する担体と結合させるステップを含む。概して、医薬組成物は、本発明の化合物を液体担体、または微細に分割された固体担体、またはその両方と均一および十分に結合させ、その後、必要であれば、所望の製剤に産物を成形することによって調製される。医薬組成物において、活性な対象化合物は、疾患の経過または状態に対して所望の効果を生じるために十分な量で含まれる。本願で使用される用語「組成物」は、指定量の指定成分を含む生成物、および指定量の指定成分の組み合わせから直接または間接的に結果として得られる任意の生成物を包含する。
医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などの経口使用に適切な形態であってもよい。経口用である組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で知られている任意の方法に従って調製されてもよく、当該組成物は、薬学的に安定で、味の良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤などの一つ以上の物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する薬学的に許容できる非毒性の賦形剤と混合した式Ibの化合物を含む。このような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、および、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または錠剤は消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって、長時間にわたる持続性作用を提供するために、公知の技法によって被覆されてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル、またはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。それらは、放出を制御するために浸透性治療錠剤を形成するために被覆されてもよい。
経口使用のための製剤は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固体希釈剤と式Ibの化合物が混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、または、水もしくは、例えば落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油性媒体と式Ibの化合物が混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供されてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含む。当該賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁化剤であり、分散剤または湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトールから生じる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、脂肪酸およびヘキシトール無水物から生じる部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁剤はまた、例えば、n−プロピルヒドロキシ安息香酸エチル、p−ヒドロキシ安息香酸エチルなどの一つ以上の保存剤、一つ以上の着色剤、一つ以上の香味剤、および例えばショ糖またはサッカリンなどの一つ以上の甘味剤も含んでもよい。
油性懸濁剤は、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に式Ibの化合物を懸濁することによって製剤化されてもよい。油性懸濁剤は、例えば、蜜ロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。風味の良い経口製剤を提供するために、上記のような甘味剤、および香味剤を添加してもよい。これらの組成物を、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存してもよい。
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化液、および一つ以上の保存剤と混合した本発明の化合物を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤の例は、前に述べたものである。例えば甘味剤、香味剤、および着色剤などの付加的な賦形剤も提供されてよい。
本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油、または例えば流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、例えば大豆、レシチンなどの天然ホスファチド、および例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から生じるエステルまたは部分エステル、および例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合生成物であってもよい。エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖などの甘味剤を用いて製剤化されてもよい。当該製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤、および着色剤を含んでもよい。
医薬組成物は、注射可能な無菌水性または油性懸濁剤の形態であってみよい。この懸濁剤は、上述の適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、当分野に知られている技術に従って製剤化されてもよい。注射可能な無菌製剤は、例えば1,3−ブタンジオール溶液など、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒の無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。使用可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液を用いてもよい。さらに、無菌固定油も従来、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能製剤の調製において利用を見出す。
鼻腔内投与を含む気道への投与のために、活性化合物は、気道への投与のための分野で用いられる任意の方法および製剤によって投与されてもよい。
したがって、一般に活性化合物は、溶液、もしくは懸濁液の形態で、または乾燥粉末として投与されてもよい。
したがって、一般に活性化合物は、溶液、もしくは懸濁液の形態で、または乾燥粉末として投与されてもよい。
水剤および懸濁剤は、一般的に、例えば、水のみ(例えば滅菌水もしくは発熱物質を含まない水)または水および生理学的に許容される共溶媒(例えば、エタノール、プロピレングリコールもしくはPEG400のようなポリエチレングリコール)であるだろう。
当該水剤または懸濁剤には、さらに、例えば、保存剤(例えば塩化ベンザルコニウム)、例えばポリソルベートのような可溶化剤/界面活性剤(例えば、ツイーン80、スパン80、塩化ベンザルコニウム)、緩衝剤、等張性調節剤(例えば塩化ナトリウム)、吸収増強剤および増粘剤のような他の賦形剤を含んでいてもよい。懸濁剤には、さらに、懸濁化剤(例えば微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム)を含んでいてもよい。
水剤または懸濁剤は、例えば、スポイト、ピペットまたはスプレーなどの従来の手段により、鼻腔に直接適用される。製剤は、単一用量または多用量の形態で提供されてもよい。後者の場合、用量の測定手段が、望ましくは提供される。スポイトまたはピペットの場合、これは、適切な所定量の溶液または懸濁液を患者に投与することによって達成されてもよい。スプレーの場合、これは、例えば定量噴霧スプレーポンプなどにより達成されてよい。
気道への投与はまた、エアロゾル製剤により達成されてもよく、化合物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン(CFC)、二酸化炭素または他の適切な気体のなどのような適切な噴霧剤を用いた加圧パックで提供されてもよい。エアロゾルには、通常、レシチンのような界面活性剤も含んでよい。活性化合物の量は、定量バルブの提供により制御されてもよい。
あるいは、活性化合物は、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、およびポリビニルピロリドン(PVP)のような適切な粉末基材において化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。通常、粉末担体は、鼻腔内においてゲルを形成するだろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたは粉末が吸入器により投与されるブリスターパックの単位用量形態で提供されてもよい。
鼻腔内製剤を含む気道投与用の製剤において、活性化合物は、例えば5ミクロン以下のオーダーの一般的に小さい粒子サイズを有するだろう。当該粒子サイズは、当業者に公知の方法、例えば微粉化により得てもよい。
所望される場合には、活性化合物が徐放されるように適応した製剤が用いられてもよい。
活性化合物は、「ディスクへラー」(グラクソグループリミテッドの商標)または定量エアロゾル吸入器を介して、流動性の粉末として経口吸入により投与されてよい。
活性化合物は、「ディスクへラー」(グラクソグループリミテッドの商標)または定量エアロゾル吸入器を介して、流動性の粉末として経口吸入により投与されてよい。
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸の温度で液体になる適切な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することにより調製されることができ、それ故、直腸で溶解して薬物を放出する。このような物質は、ココアバターおよびポリエチレングルコールである。
膣投与に適した組成物は、適切であるとして当該分野で公知である担体を、活性成分に加えて含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレーとして提供されてもよい。
局所的な使用のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が用いられる。この適用の目的のために、局所的な適用は、洗口剤および含嗽剤を含むことができる。
目への適用のために、活性化合物は、適切な無菌の水性もしくは非水性ビヒクルの溶液または懸濁液の形態であってもよい。例えば、緩衝剤、殺菌剤および殺真菌剤などを含む、例えば、フェニル酢酸水銀もしくは硝酸塩、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジンなどのような保存剤、およびヒプロメロースのような増粘剤といった添加剤も含まれていてもよい。
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与されてもよい。当該分野で公知のように、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒質中に分散したモノラメラーまたはマルチラメラーの水和した液晶により形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含むことができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリンである。リポソームを形成する方法は、当該分野で公知である。
本発明の化合物は、獣医学の組成物の形態で使用するために提供されてもよく、例えば、当該分野における従来の方法により調製されてよい。当該獣医学の組成物の例には、
(a)経口投与、例えば水薬(例えば水性もしくは非水性の水剤または懸濁剤)のような外用剤;錠剤またはボーラス;飼料原料と混合するための粉末、顆粒またはペレット;舌に適用するためのペースト;
(b)例えば無菌の溶液または懸濁液として、例えば、皮下、筋肉もしくは静脈注射による非経口投与;または(適切な場合)懸濁液もしくは溶液を乳首を介して乳房に導入する乳房内注入による非経口投与;
(c)例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして局所的適用;または
(d)例えば、ペッサリー、クリームもしくは泡として直腸または膣内適用、に適合したものを含む。
(a)経口投与、例えば水薬(例えば水性もしくは非水性の水剤または懸濁剤)のような外用剤;錠剤またはボーラス;飼料原料と混合するための粉末、顆粒またはペレット;舌に適用するためのペースト;
(b)例えば無菌の溶液または懸濁液として、例えば、皮下、筋肉もしくは静脈注射による非経口投与;または(適切な場合)懸濁液もしくは溶液を乳首を介して乳房に導入する乳房内注入による非経口投与;
(c)例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとして局所的適用;または
(d)例えば、ペッサリー、クリームもしくは泡として直腸または膣内適用、に適合したものを含む。
本発明の医薬組成物は、さらに、上述した病態の治療において通常使用される、本願で述べるような他の治療学的に活性な化合物を含んでもよい。併用療法において使用するための適切な薬剤の選択は、従来の薬学的原理に従って、当業者によりなされ得る。治療剤の組み合わせは、上述した種々の疾患の治療または予防に効果的であるように相乗的に作用し得る。このアプローチを用いることにより、各薬剤をより低い用量で用いて治療的な効果を達成し、これにより副作用に対する可能性を低下させられる可能性がある。
他の治療剤の例には以下を含む;エンドセリン受容体アンタゴニスト(例えば、アンブリセンタン、ボセンタン、シタキセンタン)、PDE−V阻害剤 (例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル)、カルシウムチャネルブロッカー (例えば、アムロジピン、フェロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、メントール)、プロスタサイクリン、トレプロスチニル(treprostinil)、イロプロスト、ベラプロスト、一酸化窒素、酸素、ヘパリン、ワルファリン、利尿薬、ジゴキシン、シクロスポリン(例えばシクロスポリンA)、CTLA4Ig、ICAM3のような抗体、抗IL−2受容体(抗Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86、CD40および/またはgp39に対して特異的な抗体のように、CD40とgp39(すなわちCD154)との間の相互作用を遮断する薬剤、CD40およびgp39(CD401gおよびCD8gp39)から構成される融合タンパク質、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin (DSG))のようなNF−κB機能の核転位阻害剤のような阻害剤、HMG CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチンおよびシンバスタチン)のようなコレステロール生合成阻害剤、イブプロフェン、アスピリンのような非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAIDs)、アセトアミノフェン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、セレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、プレドニゾロンもしくはデキサメタゾンのようなステロイド、金化合物、サルブタモールのようなβ−アゴニスト、サルメテロールのようなLABA’s、モンテルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト、メトトレキサートのような増殖阻害剤、FK506(タクロリムス、プログラフ(登録商標))、ミコフェノール酸モフェチル、例えば、アザチオプリン、VP−16、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトセシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファランおよびシクロホスファミドのような細胞障害性薬剤、メトトレキサートのような代謝拮抗薬、カンプトセシンのようなトポイソメラーゼ阻害剤、シスプラチンのようなDNAアルキル化剤、ソラフェニブのようなキナーゼ阻害剤、パクリタキセルのような微小管毒素、テニダップのようなTNF−α阻害剤、抗TNF抗体もしくは可溶性TNF受容体、ヒドロキシウレアおよびラパマイシン(シロリムスもしくはラパミューン(登録商標))、またはそれらの誘導体。
一つの実施形態において、MM患者は、CYT387または関連化合物とメルファランとの組み合わせで治療される。
別の実施形態において、MM患者は、CYT387または関連化合物とボルテゾミブとの組み合わせで治療される。
別の実施形態において、MM患者は、CYT387または関連化合物とボルテゾミブとの組み合わせで治療される。
本発明の化合物と組み合わせて他の治療剤が使用される場合、それらは、例えば、米国医師用卓上参考書(PDR)に記載の量、または当業者により決定された量で使用されてもよい。
好ましい実施形態において、本願方法は、メルファランおよびボルテゾミブから選択される化合物と組み合わせてCYT387を利用する。
本願発明はまた、MMを治療するために効果的な量でCYT387または関連化合物を含む容器を含む製品およびキットの両方を提供する。容器は、経口投与形態の本発明の化合物を含む単なるボトルであってもよく、各投与形態には、例えば200mgまたは300mgなど約50mgから400mgの量の本発明の化合物の単位用量を含む。キットはさらに、治療患者を選択する本願方法を教示する印刷された指示書を含む。製品は、患者を選別する本願方法に従って患者の治療を指示するラベルまたはそれと同様のものを含むだろう。
本願発明はまた、MMを治療するために効果的な量でCYT387または関連化合物を含む容器を含む製品およびキットの両方を提供する。容器は、経口投与形態の本発明の化合物を含む単なるボトルであってもよく、各投与形態には、例えば200mgまたは300mgなど約50mgから400mgの量の本発明の化合物の単位用量を含む。キットはさらに、治療患者を選択する本願方法を教示する印刷された指示書を含む。製品は、患者を選別する本願方法に従って患者の治療を指示するラベルまたはそれと同様のものを含むだろう。
一般的に、「治療」という用語は、患者、組織もしくは細胞に影響を与え、望ましい薬理学的および/または生理学的な効果を得ることを意味し:(a)疾患になる可能性があるが、まだ疾患を有するとは診断されていない患者において疾患が発生するのを予防すること;(b)疾患を阻害すること、すなわち疾患の進展を抑制すること;または(c)疾患の影響を軽減もしくは改善すること、すなわち疾患の影響の軽減を生じさせることを含む。一つの実施形態において、治療は、レシピエント患者におけるCD45−および/またはIL−6非応答性MM細胞集団の減少という結果を達成する。
「患者」という用語は、本願方法で治療することが必要な疾患を有する任意の動物をさす。ヒトのような霊長類に加え、種々の他の哺乳類が、本発明の方法を用いて治療されることができる。例えば、限定するものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、げっ歯類もしくはマウス種を含む哺乳類が治療されることができる。特に犬は、多発性骨髄腫を発症することが知られている。
「投与する」という用語は、治療を必要とする患者に本発明の化合物を提供することを意味すると解されるべきである。
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床医により探究されている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発するだろう本発明の化合物の量を意味する。
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床医により探究されている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発するだろう本発明の化合物の量を意味する。
多発性骨髄腫の治療または予防において、適切な化合物用量レベルは、一般
的に、1日当り患者の体重kg当り約0.01〜500mgであるだろうし、単一または複数用量で投与されることができる。好ましくは、用量レベルは、1日当り約0.1〜約250mg/kg;より好ましくは、1日当り約0.5〜約100mg/kgであるだろう。適切な用量レベルは、1日当り約0.01〜250mg/kg、1日当り約0.05〜100mg/kg、または1日当り約0.1〜50mg/kgであってもよい。この範囲内において、用量は、1日当り0.05〜0.5、0.5〜5または5〜50mg/kgであってもよい。経口投与のために、組成物は、好ましくは、1.0〜1000mgの活性成分、特に、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0mgの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。用量は、例えばこれら範囲内の任意の用量で、治療される患者に対する治療効果および/または症状による用量の調節により選択されてもよい。化合物は、好ましくは、1日に1〜4回、好ましくは1日に1回または2回投与されるだろう。
的に、1日当り患者の体重kg当り約0.01〜500mgであるだろうし、単一または複数用量で投与されることができる。好ましくは、用量レベルは、1日当り約0.1〜約250mg/kg;より好ましくは、1日当り約0.5〜約100mg/kgであるだろう。適切な用量レベルは、1日当り約0.01〜250mg/kg、1日当り約0.05〜100mg/kg、または1日当り約0.1〜50mg/kgであってもよい。この範囲内において、用量は、1日当り0.05〜0.5、0.5〜5または5〜50mg/kgであってもよい。経口投与のために、組成物は、好ましくは、1.0〜1000mgの活性成分、特に、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0mgの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。用量は、例えばこれら範囲内の任意の用量で、治療される患者に対する治療効果および/または症状による用量の調節により選択されてもよい。化合物は、好ましくは、1日に1〜4回、好ましくは1日に1回または2回投与されるだろう。
任意の特定の患者に対する特異的な用量レベルおよび投与頻度変更することができ、使用される特異的な化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時間、排出速度、薬物の併用、特定の状態の重篤度、および治療を受けているホストを含む様々な要因に依存するだろう。
本発明の性質をより明確に理解されるように実証するために、以下の非限定的な実施例を提供する。
本明細書に記載したすべての刊行物は参照により本明細書に組み込まれる。幅広く記載した本発明の精神または範囲から逸脱することなく、特定の実施形態において示される本発明に、多くの変更および/または改変を加えることができることは当業者によって理解されるだろう。したがって本発明の実施形態は、全ての点において例示的なものであり、限定的なものでないと見なすべきである。
[実施例]
CYT387は、JAK1およびJAK2キナーゼ酵素の阻害剤であり、骨髄線維症を含む骨髄増殖性腫瘍として知られている血液学的な病気のファミリーに、その上、血液性疾患、腫瘍および炎症性疾患における兆候を含む多くの疾患に関係している。骨髄線維症は慢性消耗性疾患であり、骨髄線維症の患者の骨髄は、瘢痕組織に置き換えられ、そしてそのために治療の選択肢は、制限されるか不満足なものである。
[CYT387の合成]
4−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(23.11g,119mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(16.90g,113mmol)、トルエン(230ml)および含水炭酸ナトリウム(2M,56ml)の混合物を激しく撹拌し、その懸濁液中で窒素を15分間泡立てた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0](2.61g,2.26mmol)を加えた。その混合物中で窒素をさらに10分間泡立て、その混合物を100℃まで加熱した後、75℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、水(100ml)を加え、そして生じた層を分離した。水層を酢酸エチル(100ml)で抽出し、抽出した二つの有機抽出物を合わせた。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通してろ過し、濃縮し、結果として得られる固体をメタノール(100ml)を加えて粉末にし、ろ過した。固体をメタノール(2×30ml)で洗浄し、空気乾燥した。得られた物質をアセトニトリル(150ml)とジクロロメタン(200ml)に溶解し、MP.TMT Pd−捕捉樹脂(Agronaut 品番800471)(7.5g)と2日間撹拌した。溶液をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(2×100ml)で洗浄し、ろ液を濃縮し、オフホワイトの固体としてエチル4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ベンゾエートを得た(17.73g,60%)。ジクロロメタンで追加洗浄し、1.38gおよび0.5gの生成物をさらに得た。
本明細書に記載したすべての刊行物は参照により本明細書に組み込まれる。幅広く記載した本発明の精神または範囲から逸脱することなく、特定の実施形態において示される本発明に、多くの変更および/または改変を加えることができることは当業者によって理解されるだろう。したがって本発明の実施形態は、全ての点において例示的なものであり、限定的なものでないと見なすべきである。
[実施例]
CYT387は、JAK1およびJAK2キナーゼ酵素の阻害剤であり、骨髄線維症を含む骨髄増殖性腫瘍として知られている血液学的な病気のファミリーに、その上、血液性疾患、腫瘍および炎症性疾患における兆候を含む多くの疾患に関係している。骨髄線維症は慢性消耗性疾患であり、骨髄線維症の患者の骨髄は、瘢痕組織に置き換えられ、そしてそのために治療の選択肢は、制限されるか不満足なものである。
[CYT387の合成]
4−エトキシカルボニルフェニルボロン酸(23.11g,119mmol)、2,4−ジクロロピリミジン(16.90g,113mmol)、トルエン(230ml)および含水炭酸ナトリウム(2M,56ml)の混合物を激しく撹拌し、その懸濁液中で窒素を15分間泡立てた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[0](2.61g,2.26mmol)を加えた。その混合物中で窒素をさらに10分間泡立て、その混合物を100℃まで加熱した後、75℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(200ml)で希釈し、水(100ml)を加え、そして生じた層を分離した。水層を酢酸エチル(100ml)で抽出し、抽出した二つの有機抽出物を合わせた。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムを通してろ過し、濃縮し、結果として得られる固体をメタノール(100ml)を加えて粉末にし、ろ過した。固体をメタノール(2×30ml)で洗浄し、空気乾燥した。得られた物質をアセトニトリル(150ml)とジクロロメタン(200ml)に溶解し、MP.TMT Pd−捕捉樹脂(Agronaut 品番800471)(7.5g)と2日間撹拌した。溶液をろ過し、得られた固体をジクロロメタン(2×100ml)で洗浄し、ろ液を濃縮し、オフホワイトの固体としてエチル4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ベンゾエートを得た(17.73g,60%)。ジクロロメタンで追加洗浄し、1.38gおよび0.5gの生成物をさらに得た。
エチル4−(2−クロロピリミジン−4−イル)ベンゾエート(26.15g,99.7mmol)および4−モルホリノアニリン(23.10g,129.6mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(250ml)中に懸濁した。p−トルエンスルホン酸一水和物(17.07g,89.73mmol)を加えた。混合物を40時間加熱還流し、室温まで冷却し、濃縮し、その後残渣を、酢酸エチルと1:1の飽和炭酸水素ナトリウム/水(全量1L)の間で分配した。有機相を水(2×100ml)で洗浄し、濃縮した。水相をジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。このワークアップの間に沈殿した物質をろ過によって集め、取っておいた。液体有機物を混合して濃縮し、メタノール(200ml)を加えて粉末にして、ろ過し、追加の黄色固体を得た。得られた固体を混合して、メタノール(500ml)中に懸濁し、一晩静置させた後、超音波処理してろ過した。固体をメタノール(2×50ml)で洗浄し、乾燥後、エチル4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾエート(35.39g,88%)を得た。
3:1のメタノール/テトラヒドロフラン(350ml)中にエチル4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)ベンゾエート(35.39g,87.6mmol)を有する溶液を、水(90ml)中で水酸化リチウム(4.41g,183.9mmol)を用いて処理した。混合物を2時間加熱還流し、冷却し、濃縮し、塩酸(2M,92.5ml,185mmol)を用いて酸性化した。暗色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。得られた固体を、乳鉢と乳棒を用いて粉にし、メタノール(500ml)を加えて粉にした後、再びろ過し、泥状の固体として4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)安息香酸を得た。得られた物質をエーテルで洗浄し、一晩空気乾燥させ、乳鉢と乳棒を用いて微粉にした。質量回収率(mass recovery)(34.49g)に基づいて、収率は定量的であると推定された。
DMF(400ml)中に4−(2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)安息香酸(理論的に32.59g,86.6mmol)を有する懸濁液にトリエチルアミン(72.4ml,519.6mmol,6eq)を加えた。混合物は、溶解を確実にするために超音波処理された。アミノアセトニトリル塩酸塩(16.02g,173.2mmol)を加えて、続いてN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(無水,14.04g,103.8mmol)、および1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(19.92g,103.8mmol)を加えた。懸濁液を一晩激しく撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を5%炭酸水素ナトリウム(400ml)および水(300ml)で希釈し、黄色固体を得た。その黄色固体を細かくし、ろ過した。得られた固体を、水100ml部で数回洗浄し、温かいメタノール/ジクロロメタン(500ml,1:1)で粉末にし、約300mlの体積に濃縮し、冷却してろ過した。固体を乾燥前に冷メタノール(3×100ml)、エーテル(200ml)、およびヘキサン(200ml)で洗浄し、CYT387(31.69g,88%)を得た。M.p.238−243℃。
関連する化合物の合成は、Burnsら著のBioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2009,19:5887、および国際公開第WO2008/109943号に記載されており、両文献の開示内容を、本願に引用して援用する。
[材料および方法]
[試薬]
JAK1/2阻害剤CYT387をDMSOに溶解した。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ(ヤンセン−シラグ社(Janssen−Cilag))を生理食塩水で、再構成した。アルキル化剤メルファラン(シグマ社(Sigma))を0.5%HCl.EtOHに溶解した。すべてのストック薬液を、完全なRPMI−1640培地で実験のための様々な濃度に希釈した。
[細胞株および培養条件]
HMCL LP−1、NCI−H929、OPM2、RPMI−8226、およびU266、並びにヒト間質細胞株HS5を、米国に所在するアメリカン タイプ カルチャー コレクション(American Type Culture Collection)から得た。ANBL6、OCI−MY1およびXG−1を米国アーカンソー州(Arkansas)に所在するウィンスロップ ピー ロックフェラー癌研究所(Winthrop P Rockefeller Cancer Institute)から譲り受けた。HMCLは、10%熱失活させたウシ胎児血清(FBS,ロンザ社(Lonza))および2mMLグルタミン(Gibco(登録商標),インビトロジェン社(Invitrogen))を補充したRPMI−1640培地(Gibco(登録商標),インビトロジェン社(Invitrogen))で2.0〜5.0×105細胞/mlの間の密度に成長および処理された。IL−6依存性細胞株を、必要に応じて2〜5ng/mlのIL−6と培養した。すべての細胞を、5%CO2加湿インキュベータ中で37℃で培養した。すべてのHMCLを、高い生存性および循環を確実にするために、実験のセットアップ前に24時間経過させた。
[一次試料]
一次MM試料を、アルフレッドホスピタル(Alfred Hospital)研究および倫理委員会の認可を受けた書面によるインフォームドコンセントにしたがって、再発性のMM患者および難治性のMM患者の骨髄穿刺液から得て、上述したように単離および処理した[25]。簡潔に云えば、骨髄単核細胞(BMMC)を、フィコール−パック プラス(Ficoll−Paque Plus)(アマシャム バイオサイエンス社(Amersham Biosciences)を用いて単離し、PBSで洗浄し、赤血球をNH4Cl溶液(8.29g/L塩化アンモニウム、0.037g/L EDTA、1g/L 炭酸水素カリウム)で溶解した。細胞をその後、PBSで再度洗浄し、血球計算機によって定量化した。BMMC試料をその後、完全なRPMI−1640培地(上記HMCLのように)で24時間培養した。続いて、BMMCを5×105細胞/mlで蒔き、CYT387(5〜50μM)単独または(細胞数に依存して)ボルテゾミブ(5〜40nM)またはメルファラン(50〜200μM)と混合して、24時間および/または48時間処理した。薬物誘導MM特異的細胞アポトーシスをその後、CD45 FITC(BD)、CD38PerCP−Cy5.5(BD)、およびApo2.7PE(イムノテック社(Immunotech))で染色することによって未処理、およびビヒクルコントロールと比較し、CD45−CD38+MM細胞におけるアポトーシスを決定した。試料を続いてFACSによって分析した。一次骨髄間質細胞(BMSC)をまた、患者のBMMCから集め、初めの24時間培養後のフラスコに付着した細胞は、いくつかの継代にわたって付着した細胞の連続的な選抜を伴って培養された。細胞が培養中で拡大されると、それらはHS5間質細胞を利用する実験と並行してMM細胞を刺激するための共培養(CC)で使用された。
[ウェスタンブロット(WB)]
HMCLをCYT387(1または2μM)で60分間処理し、その後10ng/mlIL−6で15分間刺激した。CYT387で処理されたHMCLのタンパク質溶解物およびCYT387未処理のHMCLのタンパク質溶解物をRIPAバッファー(50mM Tris.HCl pH7.4、150mM NaCl、1mM PMSF、1mM EDTA、5μg/mlアプロチニン、5μg/mlロイペプチン、1%トリトンX−100、1%デオキシコール酸ナトリウム、および0.1%SDS)で調製した。簡潔に云えば、細胞をRIPAバッファーで氷上で30〜60分間インキュベートし、16,000×g20分間4℃で遠心分離し、上清を集めた。タンパク質濃縮物をDCプロテインアッセイ(バイオ−ラッド社(Bio−Rad))を用いて製造者の指示にしたがって定量化した。次に、各タンパク質溶解物の100μgを10%SDS−PAGEによって分離し、バイオ−ラッド社(Bio−Rad)のセミドライ転写システム(semi−dry transfer system)を用いてニトロセルロース(Hybond ECL、アマシャム社(Amersham))にブロッティングした。膜を、5%スキムミルク粉末0.1%Tween−20/PBSで60分間ブロッキングし、その後、マウスモノクローナル抗ホスホ−STAT3(pY705、サンタクルーズ社(Santa Cruz))、マウスモノクローナル抗−STAT3(サンタクルーズ社(Santa Cruz))またはマウスモノクローナル抗−α−チューブリン(シグマ−アルドリッチ社(Sigma−Aldrich))を用いて1〜2時間室温でもしくは4℃で一晩インキュベートした。ブロットを0.1%Tween−20/PBSで15分間3回洗浄し、その後、二次HRPタグ抗体(ブタ抗ウサギIgHRP(ダコ社(Dako)またはウサギ抗マウスIgHRP(ダコ社(Dako))と1〜2時間室温でインキュベートし、上記のように洗浄した。ブロットをSuperSignal(登録商標)ウェストピコECL試薬(west pico ECL reagents)(ピアス(Pierce))で可視化した。
[細胞内FACS]
JAK/STAT、PI3K/AKT、およびRas/MAPK経路の活性化を、細胞内フローサイトメトリーを用いて調査し、チロシン705(p−STAT3)でのSTAT3リン酸化、セリン473(p−AKT)でのAKTリン酸化、ならびにスレオニン202およびチロシン204(p−ERK)でのERK1/2のリン酸化を測定した。HMCLは、10ng/ml IL−6±200ng/ml IGF−1と単独で刺激され、または、CYT387処理を伴うもしくは伴わないHB5間質細胞または一次BMSCとのCCで刺激された。CC HS5および一次BMSCを24ウェルプレートに2×105細胞/mlで蒔き、4時間株化させた後、CD38またはCD138FITC(BD)で前染色されてHMCLを加えた。MM細胞を単独(10ng/ml IL−6もしくは5ng/ml IL−6、および100ng/ml IGF−1)またはCCで(間質と直接CCまたは間質とトランスウェル(TW)CC)、60分間のCYT387前処理、または15分間CYT共処理のどちらかを伴うまたは伴わないで刺激した。刺激±処理後、MM細胞を採取し、2%パラホルムアルデヒドで10〜30分間固定し、洗浄し、その後一晩メタノールで透過処理した。メタノールを洗い流し、細胞をp−STAT3 PE(BD)、p−AKT PE(BD)、またはp−ERK(BD)で再懸濁し、45〜60分間室温で染色した。非結合抗体を洗い流し、細胞を2%FBS PBSで再懸濁し、FACSによって得た。
[増殖および生死判別試験]
CYT387処理HMCLおよび未処理/ビヒクルコントロールの生存能力および増殖を上述のような様々な方法を用いて決定した[26]。増殖を、8HMCLパネルでCellTiter96(登録商標)アクオス ワン ソリューション セル プロリフェレーション アッセイ(AQeous one solution sell proliferation assay)MTS試薬(プロメガ社(Promega))を用いて最初に測定した。細胞を、CYT387(0.1〜5μM)と24、48、および72時間、96ウェルプレートで100μlの新鮮培地で、2.0×105細胞/mlに培養した。MTS試薬20μlを、処置の最後の4時間に加えて、プレートをフロースター オプティマ プレート リーダー(Fluostar Optima plate reader)(BMGラボテック社(BMG Labtech))を用いて490nmで読んだ。IL−6共処理行ったCYT387で処理した5HMCLパネルの生存細胞数、およびIL−6共処理を行っていないCYT387で処理した5HMCLパネルの生存細胞数も、トリパンブルー染色および血球計算機カウントによって測定した。その後、HMCL NCI−929、OCI−MY1、およびU266をさらなる分析のために選択した。CYT387処理細胞のアポトーシスを、アネキシン−Vおよびヨウ化プロピジウム(PI)染色してFACSによって評価した。HMCLを1μMまたは5μMCYT387を用いて24時間または72時間処理し、その後採取し、アネキシンバッファー(0.01HEPES,0.14M NaCl,2.5mM CaCl2,pH7.4)で洗浄し、室温で30分間アネキシンバッファーから成るアネキシン−V FITC(バイオソース社(Biosource)で染色した。非結合抗体をその後アネキシンバッファーで洗い流し、細胞を62.5ng/ml PI(シグマ−アルドリッチ社(Sigma−Aldrich))のアネキシンバッファーで再懸濁し、FACSによって分析した。
[材料および方法]
[試薬]
JAK1/2阻害剤CYT387をDMSOに溶解した。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ(ヤンセン−シラグ社(Janssen−Cilag))を生理食塩水で、再構成した。アルキル化剤メルファラン(シグマ社(Sigma))を0.5%HCl.EtOHに溶解した。すべてのストック薬液を、完全なRPMI−1640培地で実験のための様々な濃度に希釈した。
[細胞株および培養条件]
HMCL LP−1、NCI−H929、OPM2、RPMI−8226、およびU266、並びにヒト間質細胞株HS5を、米国に所在するアメリカン タイプ カルチャー コレクション(American Type Culture Collection)から得た。ANBL6、OCI−MY1およびXG−1を米国アーカンソー州(Arkansas)に所在するウィンスロップ ピー ロックフェラー癌研究所(Winthrop P Rockefeller Cancer Institute)から譲り受けた。HMCLは、10%熱失活させたウシ胎児血清(FBS,ロンザ社(Lonza))および2mMLグルタミン(Gibco(登録商標),インビトロジェン社(Invitrogen))を補充したRPMI−1640培地(Gibco(登録商標),インビトロジェン社(Invitrogen))で2.0〜5.0×105細胞/mlの間の密度に成長および処理された。IL−6依存性細胞株を、必要に応じて2〜5ng/mlのIL−6と培養した。すべての細胞を、5%CO2加湿インキュベータ中で37℃で培養した。すべてのHMCLを、高い生存性および循環を確実にするために、実験のセットアップ前に24時間経過させた。
[一次試料]
一次MM試料を、アルフレッドホスピタル(Alfred Hospital)研究および倫理委員会の認可を受けた書面によるインフォームドコンセントにしたがって、再発性のMM患者および難治性のMM患者の骨髄穿刺液から得て、上述したように単離および処理した[25]。簡潔に云えば、骨髄単核細胞(BMMC)を、フィコール−パック プラス(Ficoll−Paque Plus)(アマシャム バイオサイエンス社(Amersham Biosciences)を用いて単離し、PBSで洗浄し、赤血球をNH4Cl溶液(8.29g/L塩化アンモニウム、0.037g/L EDTA、1g/L 炭酸水素カリウム)で溶解した。細胞をその後、PBSで再度洗浄し、血球計算機によって定量化した。BMMC試料をその後、完全なRPMI−1640培地(上記HMCLのように)で24時間培養した。続いて、BMMCを5×105細胞/mlで蒔き、CYT387(5〜50μM)単独または(細胞数に依存して)ボルテゾミブ(5〜40nM)またはメルファラン(50〜200μM)と混合して、24時間および/または48時間処理した。薬物誘導MM特異的細胞アポトーシスをその後、CD45 FITC(BD)、CD38PerCP−Cy5.5(BD)、およびApo2.7PE(イムノテック社(Immunotech))で染色することによって未処理、およびビヒクルコントロールと比較し、CD45−CD38+MM細胞におけるアポトーシスを決定した。試料を続いてFACSによって分析した。一次骨髄間質細胞(BMSC)をまた、患者のBMMCから集め、初めの24時間培養後のフラスコに付着した細胞は、いくつかの継代にわたって付着した細胞の連続的な選抜を伴って培養された。細胞が培養中で拡大されると、それらはHS5間質細胞を利用する実験と並行してMM細胞を刺激するための共培養(CC)で使用された。
[ウェスタンブロット(WB)]
HMCLをCYT387(1または2μM)で60分間処理し、その後10ng/mlIL−6で15分間刺激した。CYT387で処理されたHMCLのタンパク質溶解物およびCYT387未処理のHMCLのタンパク質溶解物をRIPAバッファー(50mM Tris.HCl pH7.4、150mM NaCl、1mM PMSF、1mM EDTA、5μg/mlアプロチニン、5μg/mlロイペプチン、1%トリトンX−100、1%デオキシコール酸ナトリウム、および0.1%SDS)で調製した。簡潔に云えば、細胞をRIPAバッファーで氷上で30〜60分間インキュベートし、16,000×g20分間4℃で遠心分離し、上清を集めた。タンパク質濃縮物をDCプロテインアッセイ(バイオ−ラッド社(Bio−Rad))を用いて製造者の指示にしたがって定量化した。次に、各タンパク質溶解物の100μgを10%SDS−PAGEによって分離し、バイオ−ラッド社(Bio−Rad)のセミドライ転写システム(semi−dry transfer system)を用いてニトロセルロース(Hybond ECL、アマシャム社(Amersham))にブロッティングした。膜を、5%スキムミルク粉末0.1%Tween−20/PBSで60分間ブロッキングし、その後、マウスモノクローナル抗ホスホ−STAT3(pY705、サンタクルーズ社(Santa Cruz))、マウスモノクローナル抗−STAT3(サンタクルーズ社(Santa Cruz))またはマウスモノクローナル抗−α−チューブリン(シグマ−アルドリッチ社(Sigma−Aldrich))を用いて1〜2時間室温でもしくは4℃で一晩インキュベートした。ブロットを0.1%Tween−20/PBSで15分間3回洗浄し、その後、二次HRPタグ抗体(ブタ抗ウサギIgHRP(ダコ社(Dako)またはウサギ抗マウスIgHRP(ダコ社(Dako))と1〜2時間室温でインキュベートし、上記のように洗浄した。ブロットをSuperSignal(登録商標)ウェストピコECL試薬(west pico ECL reagents)(ピアス(Pierce))で可視化した。
[細胞内FACS]
JAK/STAT、PI3K/AKT、およびRas/MAPK経路の活性化を、細胞内フローサイトメトリーを用いて調査し、チロシン705(p−STAT3)でのSTAT3リン酸化、セリン473(p−AKT)でのAKTリン酸化、ならびにスレオニン202およびチロシン204(p−ERK)でのERK1/2のリン酸化を測定した。HMCLは、10ng/ml IL−6±200ng/ml IGF−1と単独で刺激され、または、CYT387処理を伴うもしくは伴わないHB5間質細胞または一次BMSCとのCCで刺激された。CC HS5および一次BMSCを24ウェルプレートに2×105細胞/mlで蒔き、4時間株化させた後、CD38またはCD138FITC(BD)で前染色されてHMCLを加えた。MM細胞を単独(10ng/ml IL−6もしくは5ng/ml IL−6、および100ng/ml IGF−1)またはCCで(間質と直接CCまたは間質とトランスウェル(TW)CC)、60分間のCYT387前処理、または15分間CYT共処理のどちらかを伴うまたは伴わないで刺激した。刺激±処理後、MM細胞を採取し、2%パラホルムアルデヒドで10〜30分間固定し、洗浄し、その後一晩メタノールで透過処理した。メタノールを洗い流し、細胞をp−STAT3 PE(BD)、p−AKT PE(BD)、またはp−ERK(BD)で再懸濁し、45〜60分間室温で染色した。非結合抗体を洗い流し、細胞を2%FBS PBSで再懸濁し、FACSによって得た。
[増殖および生死判別試験]
CYT387処理HMCLおよび未処理/ビヒクルコントロールの生存能力および増殖を上述のような様々な方法を用いて決定した[26]。増殖を、8HMCLパネルでCellTiter96(登録商標)アクオス ワン ソリューション セル プロリフェレーション アッセイ(AQeous one solution sell proliferation assay)MTS試薬(プロメガ社(Promega))を用いて最初に測定した。細胞を、CYT387(0.1〜5μM)と24、48、および72時間、96ウェルプレートで100μlの新鮮培地で、2.0×105細胞/mlに培養した。MTS試薬20μlを、処置の最後の4時間に加えて、プレートをフロースター オプティマ プレート リーダー(Fluostar Optima plate reader)(BMGラボテック社(BMG Labtech))を用いて490nmで読んだ。IL−6共処理行ったCYT387で処理した5HMCLパネルの生存細胞数、およびIL−6共処理を行っていないCYT387で処理した5HMCLパネルの生存細胞数も、トリパンブルー染色および血球計算機カウントによって測定した。その後、HMCL NCI−929、OCI−MY1、およびU266をさらなる分析のために選択した。CYT387処理細胞のアポトーシスを、アネキシン−Vおよびヨウ化プロピジウム(PI)染色してFACSによって評価した。HMCLを1μMまたは5μMCYT387を用いて24時間または72時間処理し、その後採取し、アネキシンバッファー(0.01HEPES,0.14M NaCl,2.5mM CaCl2,pH7.4)で洗浄し、室温で30分間アネキシンバッファーから成るアネキシン−V FITC(バイオソース社(Biosource)で染色した。非結合抗体をその後アネキシンバッファーで洗い流し、細胞を62.5ng/ml PI(シグマ−アルドリッチ社(Sigma−Aldrich))のアネキシンバッファーで再懸濁し、FACSによって分析した。
相乗効果実験のために、採取前に、HMLCを、24時間および48時間、ボルテゾミブまたはメルファランと組み合わせてCYT387と処理し、62.5ng/ml PI(シグマ−アルドリッチ社(Sigma−Aldrich))で補充されたFACSバッファー(PBS中、0.5%HI FBS)で再懸濁した。細胞をすぐにFACSによって分析した。PIポジティブ細胞の比率を、未処理細胞のバックグラウンドの死を差し引くことによって定量化した。単一薬物処理した細胞を、複合処理した細胞と比較し、相乗作用をカルクシン(Calcusyn)ソフトウェア(バイオソフト社)を用いて計算した。
[細胞周期]
HMCL細胞周期におけるCYT387処理の効果を24時間後および72時間後に測定した。CYT387(1μMまたは5μM)処理したHMCLおよびCYT387(1μMまたは5μM)未処理のHMCLを採取し、PBSで洗浄し、100μlPBSで再懸濁した。細胞を、ボルテックスしながら70%低温エタノールの1mlで固定した。試験管を分析まで−20℃で保存した。すべての試料を試験管に集めた後、10分間500×gで遠心分離し、上清を注意深く除去し、細胞を5mlPBSで洗浄した。最後の洗浄の後、細胞を250〜500μlのPI/RNase染色バッファー(BD)で再懸濁し、15分間室温で暗室中でインキュベートして、FACSによって分析した。
[データ分析]
すべてのFACSデータをBD FACScaliburで、およびFlowjo7.6ソフトウェア(米国に所在するツリースター社(Treestar))用いて行なわれるデータ解析で得た。すべての統計学的分析は、グラフパッド プリズム(GraphPad Prizm)5.03ソフトウェア(米国)を用いて行った。
[結果]
JAK/STATシグナル伝達は、JAK/STAT経路を介してCYT387IL−6シグナル伝達によって阻害され、STAT3をリン酸化するためにJAK2を誘導する受容体へのIL−6結合を伴うMM細胞でよく特徴づけられる。CYT387のJAK2を阻害する能力が、ウェスタンブロッティングおよびFACSによってSTAT3リン酸化のレベルを測定することによって、最初に確認された。HMCL(NCI−H929、OCI−MY1およびU266)を、1時間CYT387を用いてインキュベートし、15分間IL−6で刺激し、p−STAT3を誘導した。CYT387(0.5〜2μM)は、FACS(図1A)によって実証およびウェスタンブロッティング(図1B)によって確認されたようにIL−6刺激されたサンプルにおいてSTAT3のリン酸化を阻害した。すべてのSTAT3タンパク質は、影響されなかった。
[細胞周期]
HMCL細胞周期におけるCYT387処理の効果を24時間後および72時間後に測定した。CYT387(1μMまたは5μM)処理したHMCLおよびCYT387(1μMまたは5μM)未処理のHMCLを採取し、PBSで洗浄し、100μlPBSで再懸濁した。細胞を、ボルテックスしながら70%低温エタノールの1mlで固定した。試験管を分析まで−20℃で保存した。すべての試料を試験管に集めた後、10分間500×gで遠心分離し、上清を注意深く除去し、細胞を5mlPBSで洗浄した。最後の洗浄の後、細胞を250〜500μlのPI/RNase染色バッファー(BD)で再懸濁し、15分間室温で暗室中でインキュベートして、FACSによって分析した。
[データ分析]
すべてのFACSデータをBD FACScaliburで、およびFlowjo7.6ソフトウェア(米国に所在するツリースター社(Treestar))用いて行なわれるデータ解析で得た。すべての統計学的分析は、グラフパッド プリズム(GraphPad Prizm)5.03ソフトウェア(米国)を用いて行った。
[結果]
JAK/STATシグナル伝達は、JAK/STAT経路を介してCYT387IL−6シグナル伝達によって阻害され、STAT3をリン酸化するためにJAK2を誘導する受容体へのIL−6結合を伴うMM細胞でよく特徴づけられる。CYT387のJAK2を阻害する能力が、ウェスタンブロッティングおよびFACSによってSTAT3リン酸化のレベルを測定することによって、最初に確認された。HMCL(NCI−H929、OCI−MY1およびU266)を、1時間CYT387を用いてインキュベートし、15分間IL−6で刺激し、p−STAT3を誘導した。CYT387(0.5〜2μM)は、FACS(図1A)によって実証およびウェスタンブロッティング(図1B)によって確認されたようにIL−6刺激されたサンプルにおいてSTAT3のリン酸化を阻害した。すべてのSTAT3タンパク質は、影響されなかった。
MMの成長および生存におけるBMMEの重要性を考慮すると、CYT387が、BMSCとCCでMM細胞におけるシグナル伝達を同様に調節するかどうかをはっきりさせることが重要であった。これは不死化BMSC(HS5)および一次患者BMSCの両方で行われた。各ケースにおいて、BMSCと15分間のCC(接触を伴う、または伴わない)は、MM細胞におけるSTAT3のリン酸化を誘導することができ、一方、CYT387との同時処理は、HMCLにおけるp−STAT3の量を劇的に減少させた(図1C)。したがって、CYT387は、MM−BMSC微環境内の可溶性によって、またBMSCによってMMに提供された接触を介したシグナル伝達によって誘導されたMM細胞におけるSTAT3活性化を予防することができることを示している。
[CYT387は、PI3K/AKTおよびRas/MAPKシグナル伝達を阻害する]
JAKシグナル伝達キナーゼは、たくさんの細胞経路に関与しており、このことは、我々にIL−6およびIGF−1誘導PI3K/AKTならびにNCI−H929、OCI−MY1、およびU266細胞におけるRas/MAPKシグナル伝達でのCYT387の影響を調査させた(図1D)。OCI−MY1は、CYT387共処理によって大きく減少したIL−6およびIGF−1刺激の後、明らかなp−AKT活性を示した。IL−6およびIGF−1刺激は、CYT387によって大きく阻害されたU266細胞でのp−ERKを誘導した。p−AKTおよびp−ERKのレベルは、NCI−H929におけるIL−6およびIGF−1刺激に対して、わずかな上昇を示したのみであった。
[CYT387はHMCLにおける増殖を阻害する]
細胞増殖でのCYT387(0.1〜5μM)の効果は、8個のHMCL(IL−6非応答性表現型−LP−1、NCI−H929、OPM2、RPMI−8266、およびIL−6応答性表現型−ANBL−6、OCI−MY1、U266、およびXG−1)のパネルで24時間、48時間、および72時間でMTS分析によって測定された。8個のHMCLのうち6個は、24時間以内にいくつかのHMCLにおける阻害を伴うCYT387に対して時間および用量依存的応答を有した。72時間で、NCI−H929、およびXG−1は、CYT387処理に対して最も感受性があった。
[CYT387は、PI3K/AKTおよびRas/MAPKシグナル伝達を阻害する]
JAKシグナル伝達キナーゼは、たくさんの細胞経路に関与しており、このことは、我々にIL−6およびIGF−1誘導PI3K/AKTならびにNCI−H929、OCI−MY1、およびU266細胞におけるRas/MAPKシグナル伝達でのCYT387の影響を調査させた(図1D)。OCI−MY1は、CYT387共処理によって大きく減少したIL−6およびIGF−1刺激の後、明らかなp−AKT活性を示した。IL−6およびIGF−1刺激は、CYT387によって大きく阻害されたU266細胞でのp−ERKを誘導した。p−AKTおよびp−ERKのレベルは、NCI−H929におけるIL−6およびIGF−1刺激に対して、わずかな上昇を示したのみであった。
[CYT387はHMCLにおける増殖を阻害する]
細胞増殖でのCYT387(0.1〜5μM)の効果は、8個のHMCL(IL−6非応答性表現型−LP−1、NCI−H929、OPM2、RPMI−8266、およびIL−6応答性表現型−ANBL−6、OCI−MY1、U266、およびXG−1)のパネルで24時間、48時間、および72時間でMTS分析によって測定された。8個のHMCLのうち6個は、24時間以内にいくつかのHMCLにおける阻害を伴うCYT387に対して時間および用量依存的応答を有した。72時間で、NCI−H929、およびXG−1は、CYT387処理に対して最も感受性があった。
72時間にわたってCYT387と培養したHMCLの増殖は、血球計算機によって生存細胞数の定量化によっても評価された(図2B)。IL−6シグナル伝達およびCYT387によるJAK2の阻害との間の明らかな関連性のため、3個のHMCL(NCI−H929、OCI−MY1、およびU266)の増殖をIL−6および/またはCYT387を添加して測定した。10ng/ml IL−6およびCYT387(0.5〜1μM)を補充する、または補充しない完全培地における3個のHMCL増殖ウェルは、IL−6の存在下でさえ、培養中にHMCLの増殖を減少させることができた。CYT387は、72時間後、50%NCI−H929(1μM)、50%OCI−MY1(0.5μM)、および44%U266(1μM)によって細胞増殖を阻害した。
[CYT387を用いたHMCLの処理は、結果として細胞周期のG2/M期における細胞の蓄積を生じる]
CYT387の抗増殖効果は、CYT387で処理されたHMCLの細胞周期を評価することによってさらに特徴づけられた。CYT387(1〜5μM)で処理されたHMCL(NCI−H929、OCI−MY1、およびU266)は、細胞周期のG2/M期における細胞の著しい蓄積を示した。これは、NCI−H929細胞で最も顕著であり(図2C)、ここで、未処理のまたは24時間、および72時間処理後にビヒクル処理したコントロールと比較して、薬物処理した試料において2倍を超えるG2/Mの細胞の増加があった。付加的なポリプロイド集団が、CYT387処理試料で発見され、CYT387処理は、MM細胞の通常の細胞周期からさらなる異常を引き起こすことを示唆している。
[CYT387は、HMCLおよび一次MM細胞におけるアポトーシスを誘導する]
CYT387処理細胞のアポトーシスを3個のHMCL(NCIH929、OCI−MY1、およびU266)においてアネキシン−V/ヨウ化プロピジウムFACS染色を用いて調査した。アポトーシス細胞の増加した比率を3個すべてのHMCLで検出し、アポトーシス細胞の増加した比率はNCI−H929において最も顕著であり(図3A)、5μM CYT387で処理後、24時間および72時間で検出された生存細胞がそれぞれ21%および52%減少した(図3B)。混合療法の一環としてCYT387を評価するために、NCI−H929、OCI−MY1、およびU266を、各薬物の用量効果曲線を確立するためにCYT387、ボルテゾミブ、メルファランの用量範囲で処理し、CYT387と結合させ、カルクシン(Calcusyn)(商標)ソフトフェアを用いて相乗作用を測定した。各化合物の線量効果曲線(メルファラン、およびボルテゾミブのデータは示されていない)は、時間および用量依存的に3個のHMCLでCYT387(0.5〜10μM)誘導アポトーシスを示す(図4A)。CYT387は、ボルテゾミブおよびメルファランの両方で相乗作用を示したが、異なる薬物用量および分析時点において、相乗作用のレベルのばらつきが見られた(図4B)。
[CYT387を用いたHMCLの処理は、結果として細胞周期のG2/M期における細胞の蓄積を生じる]
CYT387の抗増殖効果は、CYT387で処理されたHMCLの細胞周期を評価することによってさらに特徴づけられた。CYT387(1〜5μM)で処理されたHMCL(NCI−H929、OCI−MY1、およびU266)は、細胞周期のG2/M期における細胞の著しい蓄積を示した。これは、NCI−H929細胞で最も顕著であり(図2C)、ここで、未処理のまたは24時間、および72時間処理後にビヒクル処理したコントロールと比較して、薬物処理した試料において2倍を超えるG2/Mの細胞の増加があった。付加的なポリプロイド集団が、CYT387処理試料で発見され、CYT387処理は、MM細胞の通常の細胞周期からさらなる異常を引き起こすことを示唆している。
[CYT387は、HMCLおよび一次MM細胞におけるアポトーシスを誘導する]
CYT387処理細胞のアポトーシスを3個のHMCL(NCIH929、OCI−MY1、およびU266)においてアネキシン−V/ヨウ化プロピジウムFACS染色を用いて調査した。アポトーシス細胞の増加した比率を3個すべてのHMCLで検出し、アポトーシス細胞の増加した比率はNCI−H929において最も顕著であり(図3A)、5μM CYT387で処理後、24時間および72時間で検出された生存細胞がそれぞれ21%および52%減少した(図3B)。混合療法の一環としてCYT387を評価するために、NCI−H929、OCI−MY1、およびU266を、各薬物の用量効果曲線を確立するためにCYT387、ボルテゾミブ、メルファランの用量範囲で処理し、CYT387と結合させ、カルクシン(Calcusyn)(商標)ソフトフェアを用いて相乗作用を測定した。各化合物の線量効果曲線(メルファラン、およびボルテゾミブのデータは示されていない)は、時間および用量依存的に3個のHMCLでCYT387(0.5〜10μM)誘導アポトーシスを示す(図4A)。CYT387は、ボルテゾミブおよびメルファランの両方で相乗作用を示したが、異なる薬物用量および分析時点において、相乗作用のレベルのばらつきが見られた(図4B)。
エキソビボ一次MM細胞でのCYT387の効果も、単一薬剤および混合療法の一部分として調査した。MM患者BMAを24時間および48時間様々な用量のCYT387(5〜50μM)と培養し、その後CD38+CD45−MM細胞集団を、フローサイトメトリーによってアポトーシスを評価した。6人の患者に処理し、アポトーシスは、48時間後に20μM CYT387で処理されたMM細胞の5〜59%で見られた(図5A)。メルファランおよびボルテゾミブと混合したCYT387の効果も調査した。CYT387は、2/3の患者でメルファランと相乗作用をすることが示され、相乗作用はまた、数人の患者/用量においてボルテゾミブでも観察された(図5B)。
[考察]
証拠の複数の線は、いくつかのMM細胞のIL−6依存を示す実験を含むMMにおけるIL−6/JAK/STATシグナル伝達の役割、IL−6を用いたMM細胞の増殖の上方調節、IL−6による薬物誘導アポトーシスの阻害、およびこの調査で最も重要なIL−6/JAK/STAT経路の阻害によるMM細胞におけるアポトーシスの直接誘導を裏付けた。これらのデータおよびBMMEにおける多数のIL−6は、JAK/STATシグナル伝達を新たな化学療法での阻害の合理的な標的とし、JAK/STAT経路のsiRNA標的によるMM細胞アポトーシス誘導を示した予備インビトロ研究によって裏付けられる[27]。さらに、他の重要な経路におけるJAKのシグナル伝達の役割[5のレビュー]、および他の血液系腫瘍におけるJAK変異の生存促進性効果[1〜4]には、すでにJAK阻害の治療有効性が証明されている。治療的挑戦は、それからIL−6またはBMSCの存在下でMM細胞を阻害することである。ここで、我々は、HMCLのより広範囲の研究によって、CYT387が共培養モデルにおいてJAK−STAT活性化を阻害することができることを証明することによって、および一次MM腫瘍細胞に対するCYT387の効果を証明することによって、MMにおけるJAK阻害を評価する前研究を拡大した。MMの初期では悪性細胞がCD45+優性であるが、より進行すると、薬物耐性疾患であり、CD45−MM細胞が優勢であるという仮説が立てられている[28]。さらに、CD45−MM細胞はIL−6応答性が低いと考えられ、CD45+MMよりより少ないIL−6受容体を発現する[29]。JAK阻害の他の研究は、CD45+IL−6応答性HMCLでの優位性に焦点があてられており、これは予備研究に関する論理的な焦点であるが、そのような標的細胞集団はMM細胞の一部にすぎないということを強調しなければならない。さらに、患者は、CD45−とCD45+MM細胞の両方の混合集団を示すこともある[29]。重要なことは、我々は、NCI−H929に対する、またIL−6非応答性表現型を有すると考えられるHMCLに対するCYT387の効果を示し、これは、CYT387がMM表現型のある範囲に対して効果的であるだろうと示唆しており、これに対し、他のもの[19]は、代替的なJAK阻害剤を用いてCD45−MMに対して、限定的な成功のみを報告している。いくつかのHMCLおよび一次MM腫瘍細胞に対するCYT387とボルテゾミブまたはメルファランとの相乗作用を示す我々のデータは、以前公表された研究を裏付ける[19]。
[考察]
証拠の複数の線は、いくつかのMM細胞のIL−6依存を示す実験を含むMMにおけるIL−6/JAK/STATシグナル伝達の役割、IL−6を用いたMM細胞の増殖の上方調節、IL−6による薬物誘導アポトーシスの阻害、およびこの調査で最も重要なIL−6/JAK/STAT経路の阻害によるMM細胞におけるアポトーシスの直接誘導を裏付けた。これらのデータおよびBMMEにおける多数のIL−6は、JAK/STATシグナル伝達を新たな化学療法での阻害の合理的な標的とし、JAK/STAT経路のsiRNA標的によるMM細胞アポトーシス誘導を示した予備インビトロ研究によって裏付けられる[27]。さらに、他の重要な経路におけるJAKのシグナル伝達の役割[5のレビュー]、および他の血液系腫瘍におけるJAK変異の生存促進性効果[1〜4]には、すでにJAK阻害の治療有効性が証明されている。治療的挑戦は、それからIL−6またはBMSCの存在下でMM細胞を阻害することである。ここで、我々は、HMCLのより広範囲の研究によって、CYT387が共培養モデルにおいてJAK−STAT活性化を阻害することができることを証明することによって、および一次MM腫瘍細胞に対するCYT387の効果を証明することによって、MMにおけるJAK阻害を評価する前研究を拡大した。MMの初期では悪性細胞がCD45+優性であるが、より進行すると、薬物耐性疾患であり、CD45−MM細胞が優勢であるという仮説が立てられている[28]。さらに、CD45−MM細胞はIL−6応答性が低いと考えられ、CD45+MMよりより少ないIL−6受容体を発現する[29]。JAK阻害の他の研究は、CD45+IL−6応答性HMCLでの優位性に焦点があてられており、これは予備研究に関する論理的な焦点であるが、そのような標的細胞集団はMM細胞の一部にすぎないということを強調しなければならない。さらに、患者は、CD45−とCD45+MM細胞の両方の混合集団を示すこともある[29]。重要なことは、我々は、NCI−H929に対する、またIL−6非応答性表現型を有すると考えられるHMCLに対するCYT387の効果を示し、これは、CYT387がMM表現型のある範囲に対して効果的であるだろうと示唆しており、これに対し、他のもの[19]は、代替的なJAK阻害剤を用いてCD45−MMに対して、限定的な成功のみを報告している。いくつかのHMCLおよび一次MM腫瘍細胞に対するCYT387とボルテゾミブまたはメルファランとの相乗作用を示す我々のデータは、以前公表された研究を裏付ける[19]。
有効データは、MM細胞におけるJAKの阻害は、JAK/STAT経路の直接阻害以外の下流での効果を有し得ることを示唆している。MM細胞生存においてIL−6の重要性は、JAK/STAT経路においてよく特徴づけられているが、今、IL−6誘導PI3K/AKT活性化[18、30]、および様々なHMCLにおけるRas/MAPK活性化[20,30〜33]の証拠が増えている。MMにおけるJAK/STAT経路に加えて、PI3K/AKTおよびRas/MAPK経路の確立した重要性を考慮すると、3個全てを調節することが可能な小分子阻害剤は、巨大な臨床的有効性を有する可能性がある。
PI3K/AKTおよびRas/MAPK経路でのJAK阻害剤の効果を研究することは、対照的な結果を生んだ。AZD1480およびAG490は、Ras/MAPKの活性化を誘導するIL−6を減少させることが示された[20、22]が、他のものに依存するAG490は、IL−6誘導Ras/MAPK活性化の減少を示さなかった[31]。JAK阻害剤INCB20は、MM.1S細胞におけるIL−6誘導Ras/MAPK活性化を阻害することが可能であったが、INA−6−細胞における構成的なRas/MAPK活性化には影響しなかった[18]。AG490によるJAK阻害もまた、PTEN変異OPM2 MM細胞のATK活性化を無効にすることが可能であった[30]。同様に、INCB20もまたIL−6誘導p−AKTを阻害することができたが、INA−6細胞におけるIGF−1誘導p−AKTには効果はなかった[18]。有効データにおけるばらつきは、阻害剤の違い、および一般に研究されているHMCL間での不均一性の結果である可能性がある。我々の研究では、他のもののデータを裏付けるOCIMY1細胞におけるIL−6およびIGF−1誘導p−AKTの劇的な減少のみならず、U266細胞におけるIL−6およびIGF−1誘導p−ERKの重大な減少があり、JAK阻害が最初に予測されるよりも広範な抗−MM活性を有し得ることを示している。IL−6誘導JAK/STATおよびPI3K/AKTシグナル伝達の阻害は、MM細胞表面でのIL−6R発現の減少ももたらす可能性があり[30]、これは、IL−6の生存促進効果の減少にもつながり得る。
単一投与後の様々なHMCLでのCYT387の重大な抗増殖効果は、CYT387の効果の重要な証拠になる。さらに、薬物耐性のメディエーターとして何度も示されてきた外因性IL−6[11〜13]が存在する場合でさえHMCLの成長を阻害するCYT387の能力は、注目すべきものである。JAK阻害の重大な効果は、増殖シグナルのための、またはより高い可能性で、上述した代替的なシグナル伝達経路の障害およびそれに続く阻害のためのJAK/STATに幾分依存するHMCLの結果であり得る。増殖に対する効果はまた、細胞周期分析でも見られ、これは、CYT387が細胞周期を防ぐことができることを示している。 また興味が持たれるのは、CYT387処理によって誘導される付加的な倍数性集団(8n)であり、付加的な倍数性集団は、細胞周期調節につながるJAKシグナル伝達のための役割を示す可能性があり、またはPardananiら、2009に記載されているようにオーロラB、オーロラC,サイクリンA、またはサイクリンBのような細胞周期に関与する他のキナーゼのCYT387阻害の結果である可能性がある。細胞周期タンパク質におけるJAK阻害の直接または下流の効果は、他のJAK阻害剤についての研究によって裏付けられる;ScutoらはAZD1480が2個のHMCLにおいてサイクリンD2を阻害することを発見した[22]。一次骨髄共培養におけるMM細胞のアポトーシスの誘導は、CYT387の有効性の重大な証拠である。対照的に、IL−6シグナル伝達を阻害する他の研究は、MM細胞がBMSCの存在下で処理されたときのアポトーシスの有力な証拠を示すことに失敗している[32]。研究者らは、これは、BMSCの存在下におけるMM細胞のIL−6からの独立性を示している可能性があると示唆した。CYT387についての我々の研究結果は、後者を反証するもの、あるいは非IL6媒介生存経路を解釈するためのJAKシグナル伝達阻害の能力と一致するものとして解釈され得る。後者と一致するということは、CYT387で処理された一次MM試料は、処理細胞の4〜67%を構成するCD38+CD45−MM細胞と自己全骨髄共培養の代表となるものである。それゆえ、CYT387が、これらの厳しく処理されたMM細胞のアポトーシスを誘導することができるという証拠は、特に有望である。
[付加的な化合物評価]
式Ibの化合物は、Dalton,W.およびAnderson,K.C., Clinical Cancer Research, 2006:12(22),6603―6610に記述されたように多発性骨髄腫のマウスモデルで試験可能である。マウスモデル5T2MMおよび5T33MMは、骨髄に対する多発性骨髄腫の局在性、血清中の測定可能なM−タンパク質、溶骨性骨疾患の誘導、および骨髄における増加した血管形成を含むヒト疾患に類似の臨床特徴を有するとしてDaltonらにより報告されている。両モデルは、したがって、式Ibの化合物を試験するために使用されてもよく、疾患発症前または疾患の発症後に式Ibの化合物が多発性骨髄腫細胞のホーミングに影響するかどうかを試験するために使用されてもよい。これらのモデルを用いて、血清M−タンパク質のレベルにおける化合物の効果を決定してもよく、例えば溶骨性骨疾患の減少、腫瘍組織量の減少、および生存性の改善などの病気の進行を妨げることに対する化合物の効果も決定してもよい。
[付加的な化合物評価]
式Ibの化合物は、Dalton,W.およびAnderson,K.C., Clinical Cancer Research, 2006:12(22),6603―6610に記述されたように多発性骨髄腫のマウスモデルで試験可能である。マウスモデル5T2MMおよび5T33MMは、骨髄に対する多発性骨髄腫の局在性、血清中の測定可能なM−タンパク質、溶骨性骨疾患の誘導、および骨髄における増加した血管形成を含むヒト疾患に類似の臨床特徴を有するとしてDaltonらにより報告されている。両モデルは、したがって、式Ibの化合物を試験するために使用されてもよく、疾患発症前または疾患の発症後に式Ibの化合物が多発性骨髄腫細胞のホーミングに影響するかどうかを試験するために使用されてもよい。これらのモデルを用いて、血清M−タンパク質のレベルにおける化合物の効果を決定してもよく、例えば溶骨性骨疾患の減少、腫瘍組織量の減少、および生存性の改善などの病気の進行を妨げることに対する化合物の効果も決定してもよい。
ヒト骨髄腫に対する式Ibの化合物の効果を分析するために、化合物は、マウスにおいてヒト骨髄腫の異種移植モデルに対して試験されてもよい。これらの試験のために、ヒト骨髄腫腫瘍または細胞株の異種移植モデルが、例えばSCID−Hu、またはNOD/SCIDマウスなどに移植されてもよい。SCID−Huモデルは、ヒト微環境における骨髄腫を研究するために使用されてもよく、一次骨髄腫細胞の再生可能な成長における式Ibの化合物の影響も研究されてもよい。NOD/SCIDモデルは、多発性骨髄腫細胞を緑色蛍光タンパク質で標識することを含む。このモデルは病気の進行を追跡調査するために使用されてもよい。
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Claims (9)
- IL−6非応答性である(1)および/またはCD45−表現型を有する(2)MM細胞の罹患率の増加によって特徴づけられる病期において多発性骨髄腫患者を治療する方法であって、
MM細胞の生存能力を減少させるのに効果的な式Ibの化合物、または式Ibの化合物のエナンチオマー、式Ibの化合物のプロドラッグ、または式Ibの化合物の薬学的に許容できる塩のある量を患者に投与することを含み、
ZはNおよびCHから独立して選択され、
R1は、H、ハロゲン、OH、CONHR2、CON(R2)2、CF3、R2OR2、CN、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−1、1−ジオキシド、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、イミダゾリル、置換もしくは非置換ピロリジニル、およびC1−4アルキレンから独立して選択され、ここで炭素原子は、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ−1、1−ジオキシド、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニル、イミダゾリルまたは置換もしくは非置換ピロリジニルで置換されるNRYおよび/またはOと任意に置き換えられる;
R2は、置換もしくは非置換C1−4アルキルである;
RYは、Hまたは置換もしくは非置換C1−4アルキルである;
R8は、RXCNである;
RXは、置換もしくは非置換C1−4アルキレンであり、ここで最大2つまでの炭素原子が、CO、NSO2R1、NRY、CONRY、SO、SO2もしくはOで任意に置換されることができる;
R11は、HもしくはC1−4アルキルである、
多発性骨髄腫患者を治療する方法。 - 多発性骨髄腫患者を治療する方法であって、
IL−6非応答性である(1)および/またはCD45−表現型を有する(2)前記MM細胞の罹患率の増加を診断された患者を治療のために選択するステップ(1);および、
前記MM細胞の生存能力を減少させるために効果的な請求項1の化合物で定義された式Ibのある量を患者に投与するステップ(2)、
を含む、多発性骨髄腫患者を治療する方法。 - 多発性骨髄腫患者を治療する方法であって、
前記患者からMM細胞の試料を得るステップ(1);
IL−6非応答性であり、および/またはCD45−表現型を有する前記細胞の罹患率のために前記MM細胞を分析するステップ(2);
前記MM細胞の罹患率が、多発性骨髄腫の初期段階の患者と比較して増加している患者を治療のために選択するステップ(3)、および
前記MM細胞の生存能力を減少させるために効果的な請求項1で定義された式Ibの化合物のある量を前記選択された患者に投与するステップ(4)、
を含む、多発性骨髄腫患者を治療する方法。 - 前記患者は、CYT387、またはCYT387のエナンチオマー、CYT387のプロドラッグ、またはCYT387の薬学的に許容できる塩で治療され、前記CYT387は、N−(シアノメチル)−4−[2−[[4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ]−4−ピリミジニル]−ベンズアミドであり、以下に示される構造
- 前記患者は、新たに診断された、または再発した多発性骨髄腫に罹患している、請求項4に記載の方法。
- 前記患者は、少なくとも10%がCD45−であるMM細胞の集団を呈する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者は、CYT387ならびにメルファランおよびボルテゾミブから選択される二次治療薬剤で治療される、請求項6に記載の方法。
- 請求項1で定義された式Ibの化合物を含む容器、および前記容器と関連して、MM細胞がIL−6非応答性であるもしくはCD45−表現型を有する、新たに診断されたもしくは再発した多発性骨髄腫患者の治療を指示するラベル、を含む製品。
- MM細胞がIL−6非応答性であるもしくはCD45−表現型を有する、新たに診断されたもしくは再発した多発性骨髄腫患者を治療するために有用な量で請求項1に定義された式Ibの化合物、およびそれらに関して、請求項1〜7のいずれか一つに記載の方法を教示する印刷された指示書を含む容器を備えたキット。
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