JP2014513526A - 細胞外マトリックスの組織化に関連した皮膚色素斑の分子シグネチャー - Google Patents
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Abstract
Description
良性皮膚色素障害は、一般的に、美しくないとみなされている。
− リストA:マトリックスリモデリングに関与する5個の遺伝子:MXRA5、LYZ、CTSL2、PLAU、およびTIMP1、ならびに
− リストB:細胞外プロテオグリカンおよび糖タンパク質ファミリーの7個の遺伝子:EFEMP1、ECM1、ASPN、HS3ST6、PAPLN、CHSY1、およびFLRT2。
− 遺伝子がMXRA5、LYZ、PLAU、TIMP1、EFEMP1、ASPN、PAPLN、およびCHSY1から選択される場合には、隣接した未損傷皮膚における、または隣接した未損傷皮膚の試料におけるレベルと比較して、斑から得られる皮膚において、または斑から得られる皮膚試料においてより高く、
− 遺伝子がCTSL2、ECM1、HS3ST6、およびFLRT2から選択される場合には、隣接した未損傷皮膚における、または隣接した未損傷皮膚の試料におけるレベルと比較して、斑から得られる皮膚において、または斑から得られる皮膚試料においてより低い
場合、疑われ、または観察される斑が色素沈着過剰斑であるという結論が導かれる。
− 遺伝子がMXRA5、LYZ、PLAU、TIMP1、EFEMP1、ASPN、PAPLN、およびCHSY1から選択される場合には、隣接した未損傷皮膚における、または隣接した未損傷皮膚の試料におけるレベルと比較して、斑から得られる皮膚において、または斑から得られる皮膚試料においてより低く、
− 遺伝子がCTSL2、ECM1、HS3ST6、およびFLRT2から選択される場合には、隣接した未損傷皮膚における、または隣接した未損傷皮膚の試料におけるレベルと比較して、斑から得られる皮膚において、または斑から得られる皮膚試料においてより高い
場合、疑われ、または観察される斑が色素脱失斑であるという結論が導かれる。
− TGF−β−SMADシグナル伝達経路に関与するタンパク質をコードする遺伝子TGFBR2、TGFBI、BMP2、SMAD3、THBS2、TGFBR3、SEMA5A、SMAD7、およびSOSTDC1;
− 細胞外マトリックスの構成要素である、コラーゲン、より特に間質コラーゲン原線維、ならびに生合成およびコラーゲン会合に関連した分子をコードする遺伝子LEPREL1、PLOD2、COL6A3、およびCRTAP;
− 細胞外マトリックスの接着性タンパク質である、ラミニンをコードする遺伝子LAMC1、LAMB3、およびLAMA3;
− 基底膜帯域に関連したマトリックスタンパク質をコードする遺伝子FRAS1、MATN2、およびDST;
− 細胞の細胞外マトリックスへの結合に関与したインテグリンをコードする遺伝子ITGA2、ITGAV、およびITGB1;
− 細胞外マトリックスの構成要素である、アクチンをコードする遺伝子ACTN1。
− 遺伝子がTHBS2、TGFBI、BMP2、SMAD3、TGFBR2、TGFBR3、SEMA5A、SMAD7、FRAS1、LEPREL1、MATN2、DST、ITGA2、COL6A3、CRTAP、LAMC1、LAMB3、LAMA3、ITGAV、ITGB1、およびACTN1から選択される場合には、隣接した未損傷皮膚における、または隣接した未損傷皮膚の試料におけるレベルと比較して、斑から得られる皮膚において、または斑から得られる皮膚試料においてより高く、
− 遺伝子がSOSTDC1およびPLOD2から選択される場合には、隣接した未損傷皮膚における、または隣接した未損傷皮膚の試料におけるレベルと比較して、斑から得られる皮膚において、または斑から得られる皮膚試料においてより低い
場合、色素沈着過剰斑の存在を確認するという結果をもたらすことができる。
− 遺伝子がTHBS2、TGFBI、BMP2、SMAD3、TGFBR2、TGFBR3、SEMA5A、SMAD7、FRAS1、LEPREL1、MATN2、DST、ITGA2、COL6A3、CRTAP、LAMC1、LAMB3、LAMA3、ITGAV、ITGB1、およびACTN1から選択される場合には、隣接した未損傷皮膚における、または隣接した未損傷皮膚の試料におけるレベルと比較して、斑から得られる皮膚において、または斑から得られる皮膚試料においてより低く、
− 遺伝子がSOSTDC1およびPLOD2から選択される場合には、隣接した未損傷皮膚における、または隣接した未損傷皮膚の試料におけるレベルと比較して、斑から得られる皮膚において、または斑から得られる皮膚試料においてより高い
場合、色素脱失斑の存在を確認することができる。
− 遺伝子がMXRA5、LYZ、PLAU、TIMP1、EFEMP1、ASPN、PAPLN、およびCHSY1から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により低く、
− 遺伝子がCTSL2、ECM1、HS3ST6、およびFLRT2から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により高い
場合、色素沈着過剰斑の処置に有効であるとみなされる。
− 遺伝子がMXRA5、LYZ、PLAU、TIMP1、EFEMP1、ASPN、PAPLN、およびCHSY1から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により高く、
− 遺伝子がCTSL2、ECM1、HS3ST6、およびFLRT2から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により低い
場合、色素脱失斑の処置に有効であるとみなされる。
− 遺伝子MXRA5、LYZ、CTSL2、PLAU、およびTIMP1から、またはさらにEFEMP1、ECM1、ASPN、HS3ST6、PAPLN、CHSY1、およびFLRT2から、またはさらにMXRA5、LYZ、CTSL2、PLAU、TIMP1、EFEMP1、ECM1、ASPN、HS3ST6、PAPLN、CHSY1、およびFLRT2から選択される少なくとも1個の第1の遺伝子、ならびに
− 遺伝子TGFBR2、TGFBI、BMP2、SMAD3、THBS2、TGFBR3、SEMA5A、SMAD7、SOSTDC1、FRAS1、LEPREL1、MATN2、DST、PLOD2、ITGA2、COL6A3、CRTAP、LAMC1、LAMB3、LAMA3、ITGAV、ITGB1、およびACTN1から選択される少なくとも1個の第2の遺伝子。あるいは、第2の遺伝子は、遺伝子TGFBR2、TGFBI、BMP2、SMAD3、THBS2、TGFBR3、SEMA5A、SMAD7、およびSOSTDC1から、またはさらになお遺伝子FRAS1、LEPREL1、MATN2、DST、PLOD2、ITGA2、COL6A3、CRTAP、LAMC1、LAMB3、LAMA3、ITGAV、ITGB1、およびACTN1から選択してもよい。
− 遺伝子がTGFBR2、TGFBI、BMP2、SMAD3、THBS2、TGFBR3、SEMA5A、SMAD7、FRAS1、LEPREL1、MATN2、DST、ITGA2、COL6A3、CRTAP、LAMC1、LAMB3、LAMA3、ITGAV、ITGB1、およびACTN1から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により低く、
− 遺伝子がSOSTDC1およびPLOD2から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により高い
場合、処置が色素沈着過剰斑の処置として有効であるとみなす。
− 遺伝子がTGFBR2、TGFBI、BMP2、SMAD3、THBS2、TGFBR3、SEMA5A、SMAD7、FRAS1、LEPREL1、MATN2、DST、ITGA2、COL6A3、CRTAP、LAMC1、LAMB3、LAMA3、ITGAV、ITGB1、およびACTN1から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により高く、
− 遺伝子がSOSTDC1およびPLOD2から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により低い
場合、処置が色素脱失斑の処置として有効であるとみなす。
− 遺伝子MXRA5、LYZ、PLAU、およびTIMP1から、もしくはさらに遺伝子EFEMP1、ASPN、PAPLN、およびCHSY1から、もしくはさらに遺伝子MXRA5、LYZ、PLAU、TIMP1、EFEMP1、ASPN、PAPLN、およびCHSY1から選択される少なくとも1個の遺伝子の発現の完全な、部分的な、もしくは一時的な阻害、またはさらに
− 遺伝子CTSL2、もしくはさらにECM1、HS3ST6、およびFLRT2からの、またはさらにCTSL2、ECM1、HS3ST6、およびFLRT2からの少なくとも1つの遺伝子の発現における、場合により一時的な、増加。
光線性黒子病変から得られる皮膚(LS)と隣接した未損傷皮膚(US)の遺伝子発現プロファイルの比較研究を行った。
1°)雀卵斑(指紋様構造の欠如、均質な色素沈着、および虫の食ったような縁帯域)から、および扁平な脂漏性角化症(複数の稗粒腫様嚢胞または仮性嚢胞、ならびに虫の食ったような縁帯域、偽濾胞性開口、および指紋様パターン)から区別される真皮表皮接合部パターン判定基準(「指紋様構造」)を用いて病変(全く光線性黒子のみ)の臨床診断を検証すること[Menziesら;Stolzら;Carliら]、
2°)皮膚生検が行われることになっているこれらの病変の内側の構造/パターンに関して均質な帯域を限定すること、
3°)Matlab(登録商標)(SQAソフトウェア、CMLA、ENS Cachan、UMR CNRS 8536)において開発された特定のソフトウェアを用いる定量的画像分析に基づいた表現型スコアを確立すること。
健康な皮膚と比較して、光線性黒子において過剰発現している遺伝子TGFBR2、TGFBI、BMP2、SMAD3、THBS2、TGFBR3、SEMA5A、SMAD7、EFEMP1、ASPN、PAPLN、CHSY1、MXRA5、LYZ、PLAU、TIMP1、FRAS1、LEPREL1、MATN2、DST、ITGA2、COL6A3、CRTAP、LAMC1、LAMB3、LAMA3、ITGAV、ITGB1、およびACTN1。
健康な皮膚と比較して、光線性黒子において低発現している遺伝子SOSTDC1、ECM1、HS3ST6、FLRT2、CTSL2、およびPLOD2。
50〜70歳の表現型II〜IVを有する15人の女性ボランティアを選択した。3mmの最小寸法を有する手の甲由来の光線性黒子を選択した。それらをエピルミネセンスによって特徴づけた。エピルミネセンスによる特徴づけの様々な利点を、実施例1に提示した。
ステップ:
− Affymetrix識別子(プローブセット)についての選別:少なくとも1つの生検の2つの複製物に存在するプローブセットのみを保持した。この選別後、23968個のプローブセットが保持された。
− 患者効果の抑制:示差分析の結果において観察される患者効果を抑制するために、各プローブセットの発現を、4つのアレイに対応するプローブセットについての4つの値の幾何平均で割った。
− 示差分析:これは、2つの方法、2638個(誘導された1521個および抑圧された1117個を含む)のプローブセットを同定したcNMF分析(コンセンサス非負行列因数分解)(LeeおよびSeung(1999)、Brunetら(2004)、Fogelら(2007)、Fogelら(2008))、および610個の調節されたプローブセットを同定したPLS(部分最小二乗回帰)方法によって得られたリストを組み合わせることによって作成された。2つのリストを組み合わせることにより、3248個のプローブセットのリストが生じた。
− 調節についての選別:誘導された遺伝子について、13個の補正された倍数(CF)の幾何平均≧1.5でのプローブセットの選択:562個の誘導されたプローブセットのリスト。抑圧された遺伝子について、13個の補正された倍数CFの幾何平均≦0.67でのプローブセットの選択:807個の抑制されたプローブセットのリスト。合計:562+807=1369個の調節されたプローブセット、すなわち、重複を除いた後の1007個のプローブセット(1002個のcNMFアプローチ+5個のPLSアプローチ)。
− 13人の患者についての選別:ヒストグラムの形での1007個のプローブセットの調節の可視化、および13人の患者において同じ方向で調節されたプローブセットの選択。病変生検を未損傷生検から区別し、かつ研究の13人の患者において同じ方向で調節される132個のプローブセットの最終リスト。
− 1007個のプローブセットのリストの分析
・P値(≦0.00001)についての選別
最も識別力のある遺伝子のみを保持するために、本発明者らは、1002個のプローブセットのリストにP値、P≦0.00001についての選別を適用した。この新しい選別は、827個のプローブセットを生じ、それに、PLSから得られた5個のプローブセットが加えられた→832個のプローブセットのリスト。
黒子において脱制御されたタンパク質を所望の方向に調節するための既知の化合物が存在する。細胞外マトリックスの遺伝子/タンパク質ファミリーについて以下を引用することができる:
− SMAD3の発現を低下させる、例えば、フェノフィブラートを含むフィブラート、
− SMAD3を低下させる、オキシマトリンを含むアルカロイド、またはSMAD3およびTGFBR2を低下させる、例えば、サルビアノール酸Bなどのポリフェノール
− SMAD3を低下させる、天然抽出物、特に、Wen−pi−tang−hab−wu−ling−sanなどの薬草
− SMAD3を低下させる、SB−431542などのTGF−βR1のアンタゴニストである、イミダゾールファミリーの化合物、
− ITGB1を低下させる、特定のmiRNA、特にmiR183およびmiR29b、
− PLAUの活性を低下させる、p−アミノベンザミジンまたはB428 4−置換型ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミジンなどのウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子(uPA)の阻害剤、
− PLAUの発現を低下させる、NaPAなどの酢酸フェニルファミリーの化合物、
− BMP2およびCOL6A3を低下させる、ピオグリタゾンを含む、チアゾリジンジオン化学的ファミリーの化合物、
− BMP2の発現を低下させる、例えば、GW−0742を含むチアゾール化学的ファミリーの化合物、
− TIMP1を低下させる、バルサルタンなどのテトラゾールファミリーの化合物。
− PLOD2を増加させる、バンデタニブ(ZD64745 5)などのキナゾリンファミリーの化合物。
− 核酸(好ましくは、アンチセンスRNAまたはRNAi)、中和抗体、
− 電気的、光、機械的、または熱的手段。例として、低強度パルス超音波(LIPUS)は、PLOD2の量または活性を増加させるために用いることができる。
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Claims (14)
- ヒトにおいて既知の、または疑われる皮膚色素斑を特徴づけるための方法であって、
A.遺伝子MXRA5、LYZ、CTSL2、PLAU、およびTIMP1によって構成されるリスト;または
B.遺伝子EFEMP1、ECM1、ASPN、HS3ST6、PAPLN、CHSY1、およびFLRT2によって構成されるリストから選択される細胞外マトリックスに関連づけられる少なくとも1個の真皮遺伝子の、前記斑から得られる皮膚の試料における発現レベルと隣接した未損傷皮膚から得られる皮膚の試料における発現レベルを比較することを含む方法。 - リストAおよびBの一方および/または他方から選択される少なくとも2個の別個の遺伝子、好ましくは少なくとも3個の別個の遺伝子の発現レベルを比較することを含む、請求項1に記載の方法。
- 発現レベルが、
− 遺伝子がMXRA5、LYZ、PLAU、TIMP1、EFEMP1、ASPN、PAPLN、およびCHSY1から選択される場合には、隣接した未損傷皮膚の試料におけるレベルと比較して、前記斑から得られる皮膚試料においてより高く、
− 遺伝子がCTSL2、ECM1、HS3ST6、およびFLRT2から選択される場合には、隣接した未損傷皮膚の試料におけるレベルと比較して、前記斑から得られる皮膚試料においてより低い
とき、前記斑が色素沈着過剰斑として確認される、請求項1に記載の方法。 - 前記色素斑が光線性、老年性、または日光性黒子である、請求項1に記載の方法。
- 皮膚色素斑の処置の有効性を評価するための方法であって、遺伝子MXRA5、LYZ、CTSL2、PLAU、およびTIMP1によって構成されるリストから、またはさらに遺伝子EFEMP1、ECM1、ASPN、HS3ST6、PAPLN、CHSY1、およびFLRT2によって構成されるリストから選択される細胞外マトリックスに関連づけられる少なくとも1個の真皮遺伝子の、処置前と処置後の、前記斑から得られる皮膚試料における発現レベルを比較することを含む方法。
- 発現レベルが、
− 遺伝子がMXRA5、LYZ、PLAU、TIMP1、EFEMP1、ASPN、PAPLN、およびCHSY1から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により低く、
− 遺伝子がCTSL2、ECM1、HS3ST6、およびFLRT2から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により高い
とき、前記処置が色素沈着過剰斑の処置に有効であるとみなされ、
発現レベルが、
− 遺伝子がMXRA5、LYZ、PLAU、TIMP1、EFEMP1、ASPN、PAPLN、およびCHSY1から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により高く、
− 遺伝子がCTSL2、ECM1、HS3ST6、およびFLRT2から選択される場合には、処置前の発現レベルと比較して、処置後により低い
とき、色素脱失斑の処置に有効であるとみなされる、請求項5に記載の方法。 - 皮膚色素斑の処置の有効性を評価するためのインビトロ方法であって、遺伝子MXRA5、LYZ、CTSL2、PLAU、およびTIMP1によって構成されるリストから、またはさらに遺伝子EFEMP1、ECM1、ASPN、HS3ST6、PAPLN、CHSY1、およびFLRT2によって構成されるリストから選択される、細胞外マトリックスに関連づけられる少なくとも1個の真皮遺伝子の、皮膚を表す細胞モデルにおける発現レベル、またはさらに前記選択された遺伝子の発現産物の発現もしくは活性レベルを、処置前と処置後で比較することを含む方法。
- ヒト皮膚の非病理学的皮膚色素斑の処置または予防のための美容的方法であって、細胞外マトリックスの組織化に関与する真皮遺伝子の発現または活性のレベルを調節することを含み、前記遺伝子が、遺伝子MXRA5、LYZ、CTSL2、PLAU、およびTIMP1によって構成されるリストから、またはさらに遺伝子EFEMP1、ECM1、ASPN、HS3ST6、PAPLN、CHSY1、およびFLRT2によって構成されるリストから選択される方法。
- 遺伝子MXRA5、LYZ、CTSL2、PLAU、およびTIMP1によって構成されるリストから、ならびに/または遺伝子EFEMP1、ECM1、ASPN、HS3ST6、PAPLN、CHSY1、およびFLRT2によって構成されるリストから選択される少なくとも2個の遺伝子、好ましくは少なくとも4個の別個の遺伝子の調節を含む、請求項8に記載の方法。
- 前記色素斑が色素沈着過剰斑、好ましくは光線性、老年性、または日光性黒子であり、かつ前記遺伝子がMXRA5、LYZ、PLAU、TIMP1、EFEMP1、ASPN、PAPLN、およびCHSY1から選択される場合には、前記調節が発現または活性のレベルの阻害であり、前記遺伝子がCTSL2、ECM1、HS3ST6、およびFLRT2から選択される場合には、前記調節が発現または活性のレベルの増加である、請求項8に記載の方法。
- 非病理学的皮膚色素斑の処置における美容的適用のための、遺伝子MXRA5、LYZ、CTSL2、PLAU、およびTIMP1によって構成されるリストから、または遺伝子EFEMP1、ECM1、ASPN、HS3ST6、PAPLN、CHSY1、およびFLRT2によって構成されるリストから選択される少なくとも1個の真皮遺伝子の発現産物の発現または活性のレベルの調節因子の使用であって、前記調節因子が、前記選択された1つまたは複数の遺伝子の発現産物の発現または活性のレベルを改変する使用。
- 前記調節因子が、シロバナハウチワマメ(lupinus albus)LU10由来の植物抽出物、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、バルサルタン、脱ミネラル化骨粉(DBP)、フェニル酢酸ナトリウム(NaPA)、p−アミノベンザミジン、B428 4−置換型ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミジン、チエノピリジンSR 25989、ノトギンセノシドR1、レトロゾール、およびアナストロゾール、またはこれらの調節因子の少なくとも2つの組合せである、請求項11に記載の使用。
- 皮膚色素斑の処置における適用のための、遺伝子MXRA5、LYZ、CTSL2、PLAU、およびTIMP1によって構成されるリストから、または遺伝子EFEMP1、ECM1、ASPN、HS3ST6、PAPLN、CHSY1、およびFLRT2によって構成されるリストから選択される少なくとも1個の真皮遺伝子の発現産物の発現または活性のレベルの調節因子。
- シロバナハウチワマメ(lupinus albus)LU10由来の植物抽出物、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、バルサルタン、脱ミネラル化骨粉(DBP)、フェニル酢酸ナトリウム(NaPA)、p−アミノベンザミジン、B428 4−置換型ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキサミジン、チエノピリジンSR 25989、ノトギンセノシドR1、レトロゾール、およびアナストロゾールから選択される、請求項13に記載の調節因子。
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