JP2014513141A - 多発性嚢胞疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本出願は、2011年5月6日に出願された米国仮出願第61/483,630号の利益を主張し、その出願は参照によりその全体が全目的で本明細書に組み込まれる。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、または−N(R7A)C(O)N(R8A)−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、または−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、式中、C1−10アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7、R8、R7A、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、または−N(R7A)C(O)N(R8A)−であり、W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、または−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、式中、C1−10アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、または−N(R7A)C(O)N(R8A)−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、または−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、式中、C1−10アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている。
X1は、NまたはC−E1である。X2は、NまたはCHである。E1は、−(W1)j−R4である。W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−である。W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−である。記号jは、0または1である。記号kは、0または1である。R1は、−H、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、−Hを除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されている。R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、
C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−O−アリール、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されている。R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8
シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、
ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されている。R31、R32、およびR33の各々は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル置換基で置換されており、該置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されている。−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35によって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有する。
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されている。R6は独立して、ハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32であるか、あるいはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−である。W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−である。記号jは、0または1である。記号kは、0または1である。R1は、水素、R3置換または非置換C1−10アルキル、R3置換または非置換C2−10アルケニル、R3置換または非置換C2−10アルキニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキル、R3置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロアルキル、R3置換または非置換ヘテロアルケニル、R3置換または非置換ヘテロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロシクリル、R3置換または非置換アリール、R3置換または非置換ヘテロアリールであり、各R3置換R1は独立して、1つ以上のR3で置換されている。R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各置換R2は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている。R3およびR4は独立しており、水素、オキソ、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各置換R3またはR4は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R
32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている。R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいは置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されている。R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されている。各R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、水素、R6置換または非置換C1−10アルキル、R6置換または非置換C2−10アルケニル、R6置換または非置換C2−10アルキニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキル、R6置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロアルキル、R6置換または非置換ヘテロアルケニル、R6置換または非置換ヘテロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロシクリル、R6置換または非置換アリール、R6置換または非置換ヘテロアリールであり、
各R6置換R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、1つ以上のR6で置換されている。R6は独立して、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各置換R6は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
I.定義
用語および「RAP」および「ラパマイシン」は、同じ化合物を指し、交換可能である。
Ed.,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999等の参考文献において容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
iety)と末端ヘテロシクリル部分(portion)との連結部分(portion)を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、2−モルホリニル−1−プロペニル等である。「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、ヘテロシクリルアルケニルの二価の誘導体を指す。この部分(moiety)のどちらの部分(portion)も、置換されていないか、または置換されている。
A.化合物
とりわけ、ある特定のタンパク質キナーゼの選択的阻害を示す生物学的活性剤の特有のクラスの使用方法、およびかかるタンパク質キナーゼによって媒介される疾患の治療のためのこれらの薬剤の使用が、本明細書に提供される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される(実施形態を含む)化合物の、治療を必要とする患者への投与を含む、治療方法が提供される。一実施形態では、本発明は、細胞を、化合物(例えば、mTORC1およびmTORC2活性を選択的に阻害する阻害剤)と接触させることを含む、常染色体性多発性嚢胞腎臓障害を治療するための方法を提供し、化合物(例えば、mTOR阻害剤)は、式Iの化合物である。幾つかの実施形態では、細胞を、mTORC1またはmTORC2活性を選択的に阻害する化合物と接触させることを含む、常染色体性多発性嚢胞腎臓障害を治療するための方法が提供され、化合物(例えば、mTOR阻害剤)は、式Iの化合物である。一実施形態では、化合物(例えば、mTOR阻害剤)は、1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3キナーゼ)と比べて、mTORを阻害し、その1つ以上のI型PI3キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される。一実施形態では、化合物(例えば、mTOR阻害剤)は、化合物(例えば、mTOR阻害剤)が1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3キナーゼ)の活性を阻害するよりも大きく、mTOR活性を阻害し、その1つ以上のI型PI3キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、活性阻害のレベルは、投与される化合物(例えば、mTOR阻害剤)の特定量での、活性における減少百分率として測定される。幾つかの実施形態では、活性阻害のレベルは、IC50またはEC50として測定され、ここで阻害のより大きいレベルは、IC50またはEC50を測定するためのアッセイにおいて、活性を50%低減するために必要とされる化合物(例えば、mTOR阻害剤)のより低い濃度によって示される。幾つかの実施形態では、活性阻害のレベルは、Kd(解離定数)として測定され、ここでより低いKd値は、より大きい阻害を示す(例えば、ナノモルは、マイクロモルよりも良好である)。4種類のPI3K、すなわちIA、IB、II、およびIIIが存在することが一般に認識される。IA型酵素は、チロシンキナーゼの下流で作用して、増殖および形質転換を助長する必須の二次メッセンジャーである、ホスファチジルイノシトール−3,4,5−三リン酸塩(PIP3)を生成する。IA型酵素は、典型的に、110kDaの触媒サブユニット(p110α、p110β、またはp110δ)の二量体、および様々なサイズの調節サブユニットとして存在する。単一のクラスIB PI3K酵素である、p110γは、Gタンパク質共役型受容体の下流で活性化される。
PHARMACEUTICAL SCIENCES,19th Ed.(2000)に記載されるものを含む、他の生物学的に許容される担体を利用することができる。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、−Hを除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−O−アリール、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、
R31、R32、およびR33の各々は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル置換基で置換されており、該置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35によって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、R6は、ハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32であるか、あるいはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている。幾つかの実施形態では、化合物は、mTOR阻害剤である。
化合物における各R4は、独立して異なってもよく、化合物における各R5は、独立して異なってもよく、化合物における各R6は、独立して異なってもよく、化合物における各R7は、独立して異なってもよく、化合物における各R7Aは、独立して異なってもよく、化合物における各R8は、独立して異なってもよく、化合物における各R8Aは、独立して異なってもよく、化合物における各R31は、独立して異なってもよく、化合物における各R32は、独立して異なってもよく、化合物における各R33は、独立して異なってもよく、化合物における各R34は、独立して異なってもよく、化合物における各R35は、独立して異なってもよい。例えば、R6置換されたR7AおよびR6置換されたR7を含む化合物は、R7A上に特定のR6(例えば、C1アルキル)およびR7上に異なるR6(例えば、フェニル)を有してもよい。更に、複数の基を包含する、C1−10アルキル等の部分の各出現は、各々、その基の異なるメンバーであってもよい(例えば、1つがメチルおよび別のものがエチル)。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、水素、R3置換または非置換C1−10アルキル、R3置換または非置換C2−10アルケニル、R3置換または非置換C2−10アルキニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキル、R3置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロアルキル、R3置換または非置換ヘテロアルケニル、R3置換または非置換ヘテロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロシクリル、R3置換または非置換アリール、R3置換または非置換ヘテロアリールであり、各R3置換R1は独立して、1つ以上のR3で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R2は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている。
R3およびR4は独立しており、水素、オキソ、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R3またはR4は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されており、
R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいは置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、水素、R6置換または非置換C1−10アルキル、R6置換または非置換C2−10アルケニル、R6置換または非置換C2−10アルキニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキル、R6置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロアルキル、R6置換または非置換ヘテロアルケニル、R6置換または非置換ヘテロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロシクリル、R6置換または非置換アリール、R6置換または非置換ヘテロアリールであり、各R6置換されたR7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、1つ以上のR6で置換されており、
R6は独立して、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R6は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている。幾つかの実施形態では、化合物は、mTOR阻害剤である。
化合物における各R4は、独立して異なってもよく、化合物における各R5は、独立して異なってもよく、化合物における各R6は、独立して異なってもよく、化合物における各R7は、独立して異なってもよく、化合物における各R7Aは、独立して異なってもよく、化合物における各R8は、独立して異なってもよく、化合物における各R8Aは、独立して異なってもよく、化合物における各R31は、独立して異なってもよく、化合物における各R32は、独立して異なってもよく、化合物における各R33は、独立して異なってもよく、化合物における各R34は、独立して異なってもよく、化合物における各R35は、独立して異なってもよい。例えば、R6置換されたR7AおよびR6置換されたR7を含む化合物は、R7A上に特定のR6(例えば、C1アルキル)およびR7上に異なるR6(例えば、フェニル)を有してもよい。更に、複数の基を包含する、C1−10アルキル等の部分の各出現は、各々、その基の異なるメンバーであってもよい(例えば、1つがメチルおよび別のものがエチル)。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−である。
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、または−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、式中、C1−10アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている。
化合物における各R4は、独立して異なってもよく、化合物における各R5は、独立して異なってもよく、化合物における各R6は、独立して異なってもよく、化合物における各R7は、独立して異なってもよく、化合物における各R7Aは、独立して異なってもよく、化合物における各R8は、独立して異なってもよく、化合物における各R8Aは、独立して異なってもよく、化合物における各R31は、独立して異なってもよく、化合物における各R32は、独立して異なってもよく、化合物における各R33は、独立して異なってもよく、化合物における各R34は、独立して異なってもよく、化合物における各R35は、独立して異なってもよい。例えば、R6置換されたR7AおよびR6置換されたR7を含む化合物は、R7A上に特定のR6(例えば、C1アルキル)およびR7上に異なるR6(例えば、フェニル)を有してもよい。更に、複数の基を包含する、C1−10アルキル等の部分の各出現は、各々、その基の異なるメンバーであってもよい(例えば、1つがメチルおよび別のものがエチル)。
化合物における各R4は、独立して異なってもよく、化合物における各R5は、独立して異なってもよく、化合物における各R6は、独立して異なってもよく、化合物における各R7は、独立して異なってもよく、化合物における各R7Aは、独立して異なってもよく、化合物における各R8は、独立して異なってもよく、化合物における各R8Aは、独立して異なってもよく、化合物における各R31は、独立して異なってもよく、化合物における各R32は、独立して異なってもよく、化合物における各R33は、独立して異なってもよく、化合物における各R34は、独立して異なってもよく、化合物における各R35は、独立して異なってもよい。例えば、R6置換されたR7AおよびR6置換されたR7を含む化合物は、R7A上に特定のR6(例えば、C1アルキル)およびR7上に異なるR6(例えば、フェニル)を有してもよい。更に、複数の基を包含する、C1−10アルキル等の部分の各出現は、各々、その基の異なるメンバーであってもよい(例えば、1つがメチルおよび別のものがエチル)。
529(Paloma Pharmaceuticals)である。
更なる態様では、治療を必要とする対象における多発性嚢胞腎疾患(PKD)を治療する方法が提供され、対象に、治療上有効量の本明細書に記載される化合物(例えば、実施形態および態様を含む、式(I)の化合物、表1)を投与することを含む。
本発明は、一態様において、式(I)の化合物(例えば、mTOR阻害剤)を利用する治療を提供する。本発明の化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。本発明の有効量の阻害剤は、単回用量または複数回用量のいずれかで、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路含む、同様の実用性を有する薬剤の許容される投与様式のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口で、筋肉内に、皮下に、経口で、局所的に、吸入剤として、または例えば、ステント等の浸漬もしくはコーティングされたデバイス、あるいは動脈挿入型円筒ポリマーを介して、投与されてもよい。
of Therapeutics,Tenth Edition,McGraw Hill,2001、Remingtons Pharmaceutical Sciences,20th Ed.,Lippincott Williams&Wilkins.,2000、Martindale,The Extra Pharmacopoeia,Thirty−Second Edition(The Pharmaceutical Press,London,1999)を参照されたく、それらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、または−N(R7A)C(O)N(R8A)−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、または−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、式中、C1−10アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている、方法。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
R1は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
R2は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−O−アリール、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
各R3およびR4は独立して、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、
R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、
各R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32であるか、あるいはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、
各R6は独立して、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている、方法。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、水素、R3置換または非置換C1−10アルキル、R3置換または非置換C2−10アルケニル、R3置換または非置換C2−10アルキニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキル、R3置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロアルキル、R3置換または非置換ヘテロアルケニル、R3置換または非置換ヘテロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロシクリル、R3置換または非置換アリール、R3置換または非置換ヘテロアリールであり、各R3置換R1は独立して、1つ以上のR3で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R2は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている。
R3およびR4は独立しており、水素、オキソ、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R3またはR4は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されており、
R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいは置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、水素、R6置換または非置換C1−10アルキル、R6置換または非置換C2−10アルケニル、R6置換または非置換C2−10アルキニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキル、R6置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロアルキル、R6置換または非置換ヘテロアルケニル、R6置換または非置換ヘテロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロシクリル、R6置換または非置換アリール、R6置換または非置換ヘテロアリールであり、各R6置換されたR7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、1つ以上のR6で置換されており、
R6は独立して、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R6は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている、方法。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、または−N(R7A)C(O)N(R8A)−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、または−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、式中、C1−10アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている、方法。
(a)対象がPKDの影響を受けやすいかどうかを評価することであって、該評価は、(i)該対象におけるPKDと相関するバイオマーカーの存在、および/または(ii)多発性腎嚢胞の存在について試験することを含む、評価することと、
(b)(a)(i)および/または(a)(ii)について試験されている対象に、有効量の式(I)
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、または−N(R7A)C(O)N(R8A)−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、または−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)O智31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、式中、C1−10アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、該3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている、方法。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
R1は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
R2は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−O−アリール、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
各R3およびR4は独立して、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、
R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、
各R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32であるか、あるいはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、
各R6は独立して、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている、方法。
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、水素、R3置換または非置換C1−10アルキル、R3置換または非置換C2−10アルケニル、R3置換または非置換C2−10アルキニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキル、R3置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロアルキル、R3置換または非置換ヘテロアルケニル、R3置換または非置換ヘテロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロシクリル、R3置換または非置換アリール、R3置換または非置換ヘテロアリールであり、各R3置換R1は独立して、1つ以上のR3で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R2は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている。
R3およびR4は独立しており、水素、オキソ、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R3またはR4は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されており、
R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいは置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、水素、R6置換または非置換C1−10アルキル、R6置換または非置換C2−10アルケニル、R6置換または非置換C2−10アルキニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキル、R6置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロアルキル、R6置換または非置換ヘテロアルケニル、R6置換または非置換ヘテロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロシクリル、R6置換または非置換アリール、R6置換または非置換ヘテロアリールであり、各R6置換されたR7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、1つ以上のR6で置換されており、
R6は独立して、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R6は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている、方法。
(a)対象がPKDの影響を受けやすいかどうかを評価することであって、該評価は、(i)該対象におけるPKDと相関するバイオマーカーの存在、および/または(ii)多発性腎嚢胞の存在について試験することを含む、評価することと、
(b)(a)(i)および/または(a)(ii)について試験されている対象に、有効量の式(I)
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
R1は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
R2は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−O−アリール、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
各R3およびR4は独立して、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、
R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、
各R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32であるか、あるいはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、
各R6は独立して、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている、方法。
(a)対象がPKDの影響を受けやすいかどうかを評価することであって、該評価は、(i)該対象におけるPKDと相関するバイオマーカーの存在、および/または(ii)多発性腎嚢胞の存在について試験することを含む、評価することと、
(b)(a)(i)および/または(a)(ii)について試験されている対象に、有効量の式(I)
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、水素、R3置換または非置換C1−10アルキル、R3置換または非置換C2−10アルケニル、R3置換または非置換C2−10アルキニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキル、R3置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロアルキル、R3置換または非置換ヘテロアルケニル、R3置換または非置換ヘテロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロシクリル、R3置換または非置換アリール、R3置換または非置換ヘテロアリールであり、各R3置換R1は独立して、1つ以上のR3で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R2は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている。
R3およびR4は独立しており、水素、オキソ、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R3またはR4は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されており、
R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいは置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R34およびR35は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、水素、R6置換または非置換C1−10アルキル、R6置換または非置換C2−10アルケニル、R6置換または非置換C2−10アルキニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキル、R6置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロアルキル、R6置換または非置換ヘテロアルケニル、R6置換または非置換ヘテロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロシクリル、R6置換または非置換アリール、R6置換または非置換ヘテロアリールであり、各R6置換されたR7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、1つ以上のR6で置換されており、
R6は独立して、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R6は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている、方法。
である、PKDの動物モデルである。(Yu S,et al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2007;104:18688−18693.)これらのマウスは、出生後期の間に迅速に、重度のPKDを発症する。P11 V/Vマウスを、経口により化合物A(0.5mg/kg、「+」)またはビヒクル(「−」)で処置した。2時間後、動物を屠殺し、腎臓粗溶解物を調製し、ウェスタンブロット分析に供した。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
治療を必要とする対象における多発性嚢胞腎疾患(PKD)を治療する方法において使用するための、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、上記対象に、治療上有効量の式(I)
X 1 は、NまたはC−E 1 であり、
X 2 は、NまたはCHであり、
E 1 は、−(W 1 ) j −R 4 であり、
W 1 は、−O−、−NR 7A −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7A )−、−N(R 7A )C(O)−、または−N(R 7A )C(O)N(R 8A )−であり、
W 2 は、−O−、−NR 7 −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7 )−、−N(R 7 )C(O)−、または−N(R 7 )C(O)N(R 8 )−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R 1 は、−H、−C 1−10 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 3 によって置換されており、
R 2 は、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C 2−10 アルキル、C 1−10 アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C 1−10 アルキル、置換C 1−10 アルキルアリール、置換アリール−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロアリール、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニルアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、C 2−10 アルケニルヘテロシクリル、C 2−10 アルキニルアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、C 2−10 アルキニルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 1−10 アルキル、ヘテロシクリルC 2−10 アルケニル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、ヘテロアリール−C 2−10 アルキニル、ヘテロアリール−C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−O−アリール、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 34 R 35 、もしくは−C(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 3 およびR 4 は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、アリール、ヘテロアリール、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキルアリール、C 1−10 アルキルヘテロアリール、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルキニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニルアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、C 2−10 アルケニルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニルアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、C 2−10 アルキニルヘテロシクリル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C 1−10 アルキル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルケニル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、ヘテロアリール−C 2−10 アルキニル、ヘテロアリール−C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−O−アリール、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 34 R 35 、もしくは−C(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 31 、R 32 、およびR 33 の各々は独立して、HまたはC 1−10 アルキルであり、上記C 1−10 アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、もしくは−SO 2 NR 34 R 35 で置換されており、
−NR 34 R 35 、−C(=O)NR 34 R 35 、または−SO 2 NR 34 R 35 におけるR 34 およびR 35 は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、上記環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR 31 R 32 、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C 1−6 アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、上記3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、上記窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R 7 、R 7A 、R 8 、およびR 8A の各々は独立して、水素、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC 3−10 シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 6 置換基によって置換されており、
R 6 は独立して、ハロ、−OR 31 、−SH、NH 2 、−NR 34 R 35 、−NR 31 R 32 、−CO 2 R 31 、−CO 2 アリール、−C(=O)NR 31 R 32 、C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、またはヘテロアリール−C 2−10 アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、ハロC 1−10 アルキル、ハロC 2−10 アルケニル、ハロC 2−10 アルキニル、−COOH、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、−NR 31 R 32 、もしくは−NR 34 R 35 で置換されている、薬学的組成物。
(項目2)
上記化合物は、mTORC1活性およびmTORC2活性の両方を選択的に阻害する、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目3)
上記化合物は、細胞ベースのアッセイまたはインビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3キナーゼ)と比べて、mTORC1活性およびmTORC2活性の両方を選択的に阻害し、上記1つ以上のI型PI3キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される、項目2に記載の薬学的組成物。
(項目4)
上記化合物は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、mTOR活性を、約100nM以下のIC 50 値で阻害する、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目5)
上記化合物は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、mTOR活性を、約10nM以下のIC 50 値で阻害する、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目6)
上記化合物は、対象における腎臓サイズを減少させ、嚢胞体積を減少させ、かつ/または糸球体数を増加させる、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目7)
上記化合物は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に(intraadiposally)、または髄腔内に投与される、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目8)
上記治療は、対象における腎質量を少なくとも10%低減する、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目9)
上記治療は、対象における腎質量を少なくとも50%低減する、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目10)
上記治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも10%低減する、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目11)
上記治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも30%低減する、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目12)
上記化合物の投与は、別の治療を対象に施す前、それと同時、またはその後である、項目1に記載の薬学的組成物。
(項目13)
PKDを発症する危険性がある対象における嚢胞形成を阻害する方法において使用するための、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、嚢胞細胞を、嚢胞細胞の成長を阻害するのに十分な量の式(I)
X 1 は、NまたはC−E 1 であり、
X 2 は、NまたはCHであり、
E 1 は、−(W 1 ) j −R 4 であり、
W 1 は、−O−、−NR 7A −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7A )−、−N(R 7A )C(O)−、または−N(R 7A )C(O)N(R 8A )−であり、
W 2 は、−O−、−NR 7 −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7 )−、−N(R 7 )C(O)−、または−N(R 7 )C(O)N(R 8 )−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R 1 は、−H、−C 1−10 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 3 によって置換されており、
R 2 は、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C 2−10 アルキル、C 1−10 アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C 1−10 アルキル、置換C 1−10 アルキルアリール、置換アリール−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロアリール、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニルアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、C 2−10 アルケニルヘテロシクリル、C 2−10 アルキニルアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、C 2−10 アルキニルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 1−10 アルキル、ヘテロシクリルC 2−10 アルケニル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、ヘテロアリール−C 2−10 アルキニル、ヘテロアリール−C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−O−アリール、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 34 R 35 、もしくは−C(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 3 およびR 4 は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、アリール、ヘテロアリール、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキルアリール、C 1−10 アルキルヘテロアリール、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルキニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニルアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、C 2−10 アルケニルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニルアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、C 2−10 アルキニルヘテロシクリル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C 1−10 アルキル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルケニル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、ヘテロアリール−C 2−10 アルキニル、ヘテロアリール−C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−O−アリール、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 34 R 35 、もしくは−C(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 31 、R 32 、およびR 33 の各々は独立して、HまたはC 1−10 アルキルであり、上記C 1−10 アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、もしくは−SO 2 NR 34 R 35 で置換されており、
−NR 34 R 35 、−C(=O)NR 34 R 35 、または−SO 2 NR 34 R 35 におけるR 34 およびR 35 は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、上記環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR 31 R 32 、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C 1−6 アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、上記3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、上記窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R 7 、R 7A 、R 8 、およびR 8A の各々は独立して、水素、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC 3−10 シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 6 置換基によって置換されており、
R 6 は独立して、ハロ、−OR 31 、−SH、NH 2 、−NR 34 R 35 、−NR 31 R 32 、−CO 2 R 31 、−CO 2 アリール、−C(=O)NR 31 R 32 、C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、またはヘテロアリール−C 2−10 アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、ハロC 1−10 アルキル、ハロC 2−10 アルケニル、ハロC 2−10 アルキニル、−COOH、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、−NR 31 R 32 、もしくは−NR 34 R 35 で置換されている、薬学的組成物。
(項目14)
腎臓以外の臓器における嚢胞形成を低減することを更に含む治療方法において使用するための、項目13に記載の薬学的組成物。
(項目15)
PKDの治療方法において使用するための、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、
(a)対象がPKDの影響を受けやすいかどうかを評価することであって、上記評価は、(i)上記対象におけるPKDと相関するバイオマーカーの存在、および/または(ii)多発性腎嚢胞の存在について試験することを含む、評価することと、
(b)上記薬学的組成物を、(a)(i)および/または(a)(ii)について試験されている上記対象に投与することと、を含み、
X 1 は、NまたはC−E 1 であり、
X 2 は、NまたはCHであり、
E 1 は、−(W 1 ) j −R 4 であり、
W 1 は、−O−、−NR 7A −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7A )−、−N(R 7A )C(O)−、または−N(R 7A )C(O)N(R 8A )−であり、
W 2 は、−O−、−NR 7 −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7 )−、−N(R 7 )C(O)−、または−N(R 7 )C(O)N(R 8 )−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R 1 は、−H、−C 1−10 アルキル、−C 3−8 シクロアルキル、−C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 3 によって置換されており、
R 2 は、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C 2−10 アルキル、C 1−10 アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C 1−10 アルキル、置換C 1−10 アルキルアリール、置換アリール−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロアリール、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニルアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、C 2−10 アルケニルヘテロシクリル、C 2−10 アルキニルアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、C 2−10 アルキニルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 1−10 アルキル、ヘテロシクリルC 2−10 アルケニル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、ヘテロアリール−C 2−10 アルキニル、ヘテロアリール−C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−O−アリール、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 34 R 35 、もしくは−C(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 3 およびR 4 は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、アリール、ヘテロアリール、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキルアリール、C 1−10 アルキルヘテロアリール、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルキニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニルアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアリール、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、C 2−10 アルケニルヘテロシクリル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 2−10 アルキニルアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアリール、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、C 2−10 アルキニルヘテロシクリル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシ−C 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C 1−10 アルキル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルケニル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、ヘテロアリール−C 2−10 アルキニル、ヘテロアリール−C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−O−アリール、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 34 R 35 、もしくは−C(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 31 、R 32 、およびR 33 の各々は独立して、HまたはC 1−10 アルキルであり、上記C 1−10 アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、もしくは−SO 2 NR 34 R 35 で置換されており、
−NR 34 R 35 、−C(=O)NR 34 R 35 、または−SO 2 NR 34 R 35 におけるR 34 およびR 35 は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、上記環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR 31 R 32 、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C 1−6 アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、上記3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、上記窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R 7 、R 7A 、R 8 、およびR 8A の各々は独立して、水素、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC 3−10 シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 6 置換基によって置換されており、
R 6 は独立して、ハロ、−OR 31 、−SH、NH 2 、−NR 34 R 35 、−NR 31 R 32 、−CO 2 R 31 、−CO 2 アリール、−C(=O)NR 31 R 32 、C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、またはヘテロアリール−C 2−10 アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、ハロC 1−10 アルキル、ハロC 2−10 アルケニル、ハロC 2−10 アルキニル、−COOH、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、−NR 31 R 32 、もしくは−NR 34 R 35 で置換されている、薬学的組成物。
(項目16)
上記バイオマーカーは、突然変異PKD−1もしくはPKD−2遺伝子、またはそれぞれの遺伝子産物である、項目15に記載の薬学的(pharmaceucial)組成物。
(項目17)
治療を必要とする対象において多発性嚢胞疾患を治療する方法において使用するための、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、上記対象に、治療上有効量の式(I)
X 1 は、NまたはC−E 1 であり、
X 2 は、NまたはCHであり、
E 1 は、−(W 1 ) j −R 4 であり、
W 1 は、−O−、−NR 7A −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7A )−、−N(R 7A )C(O)−、−N(R 7A )S(O)−、−N(R 7A )S(O) 2 −、−C(O)O−、−CH(R 7A )N(C(O)OR 8A )−、−CH(R 7A )N(C(O)R 8A )−、−CH(R 7A )N(SO 2 R 8A )−、−CH(R 7A )N(R 8A )−、−CH(R 7A )C(O)N(R 8A )−、−CH(R 7A )N(R 8A )C(O)−、−CH(R 7A )N(R 8A )S(O)−、または−CH(R 7A )N(R 8A )S(O) 2 −であり、
W 2 は、−O−、−NR 7 −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7 )−、−N(R 7 )C(O)−、−N(R 7 )S(O)−、−N(R 7 )S(O) 2 −、−C(O)O−、−CH(R 7 )N(C(O)OR 8 )−、−CH(R 7 )N(C(O)R 8 )−、−CH(R 7 )N(SO 2 R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )−、−CH(R 7 )C(O)N(R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )C(O)−、−CH(R 7 )N(R 8 )S(O)−、または−CH(R 7 )N(R 8 )S(O) 2 −もしくは−N(R 7 )C(O)N(R 8 )−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R 1 は、−H、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルキニル−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルアリール、アリールC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルC 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルアリール、アリール−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキルC 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルアリール、アリール−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルコキシ、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−アリール、アリール−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C 3−8 シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル−ビシクロアリール、C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルケニル−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニルアリール、アリールC 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルキニル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキニル−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキニルアリール、アリールC 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 3−8 シクロアルキニル、置換C 1−10 アルキルアリール、置換アリール−C 1−10 アルキル、またはC 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニルであり、
R 1 は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 3 で置換されており、
R 2 は、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルキニル−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルアリール、アリールC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルC 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルアリール、アリール−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキルC 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルアリール、アリール−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルコキシ、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−アリール、アリール−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C 3−8 シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル−ビシクロアリール、C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルケニル−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニルアリール、アリールC 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルキニル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキニル−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキニルアリール、アリールC 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 3−8 シクロアルキニル、置換C 1−10 アルキルアリール、置換アリール−C 1−10 アルキル、またはC 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニルであり、
R 2 は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−O−アリール、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 3 およびR 4 は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルケニル、C 1−10 アルキル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルケニル−C 1−10 アルキル、C 2−10 アルキニル−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルアリール、アリールC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルC 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルアリール、アリール−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキルC 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルアリール、アリール−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C 2−10 アルキニル、C 1−10 アルコキシ、C 1−10 アルコキシC 1−10 アルキル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルケニル、C 1−10 アルコキシC 2−10 アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−アリール、アリール−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C 3−8 シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル−ビシクロアリール、C 3−8 シクロアルケニル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルケニル−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルケニルアリール、アリールC 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルキニル、C 1−10 アルキル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 1−10 アルキル、C 3−8 シクロアルキニル−C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルケニル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 2−10 アルキニル、C 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルケニル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 3−8 シクロアルケニル、C 3−8 シクロアルキル−C 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニル−C 3−8 シクロアルキル、C 3−8 シクロアルキニルアリール、アリールC 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC 3−8 シクロアルキニル、C 3−8 シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC 3−8 シクロアルキニル、置換C 1−10 アルキルアリール、置換アリール−C 1−10 アルキル、またはC 2−10 アルキニル−C 3−8 シクロアルケニルであり、
各R 3 およびR 4 は独立して、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、もしくは−SC(=O)NR 31 R 32 で置換されており、
R 31 、R 32 、およびR 33 は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、−COOH、もしくは−SO 2 NR 34 R 35 で置換されており、またはC 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分、の各々上記部分は、置換されていないか、または1つ以上のC 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 3−10 シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、
各R 31 、R 32 、およびR 33 は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、−COOH、もしくは−SO 2 NR 34 R 35 で置換されており、
各R 34 およびR 35 はそれらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、上記環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、−COOH、もしくは−SO 2 NR 34 R 35 で置換されており、
各R 7 、R 7A 、R 8 、およびR 8A は独立して、水素、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC 3−10 シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR 6 置換基によって置換されており、
R 6 は独立して、ハロ、オキソ、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 であり、またはC 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、C 3−8 シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C 1−10 アルキル、アリール−C 2−10 アルケニル、アリール−C 2−10 アルキニル、ヘテロアリール−C 1−10 アルキル、ヘテロアリール−C 2−10 アルケニル、またはヘテロアリール−C 2−10 アルキニルであり、
各R 6 は独立して、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−OC 1−10 アルキル、C 1−10 アルキル、C 2−10 アルケニル、C 2−10 アルキニル、ハロC 1−10 アルキル、ハロC 2−10 アルケニル、ハロC 2−10 アルキニル、−COOH、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−SO 2 NR 34 R 35 、−SO 2 NR 31 R 32 、−NR 31 R 32 、もしくは−NR 34 R 35 で置換されている、薬学的組成物。
(項目18)
上記多発性嚢胞疾患は、多発性嚢胞腎疾患である、項目17に記載の薬学的組成物。
(項目19)
治療を必要とする対象において多発性嚢胞疾患を治療する方法において使用するための、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、上記対象に、治療上有効量の式(I)
X 1 は、NまたはC−E 1 であり、
X 2 は、NまたはCHであり、
E 1 は、−(W 1 ) j −R 4 であり、
W 1 は、−O−、−NR 7A −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7A )−、−N(R 7A )C(O)−、−N(R 7A )S(O)−、−N(R 7A )S(O) 2 −、−C(O)O−、−CH(R 7A )N(C(O)OR 8A )−、−CH(R 7A )N(C(O)R 8A )−、−CH(R 7A )N(SO 2 R 8A )−、−CH(R 7A )N(R 8A )−、−CH(R 7A )C(O)N(R 8A )−、−CH(R 7A )N(R 8A )C(O)−、−CH(R 7A )N(R 8A )S(O)−、または−CH(R 7A )N(R 8A )S(O) 2 −であり、
W 2 は、−O−、−NR 7 −、−S(O) 0−2 −、−C(O)−、−C(O)N(R 7 )−、−N(R 7 )C(O)−、−N(R 7 )S(O)−、−N(R 7 )S(O) 2 −、−C(O)O−、−CH(R 7 )N(C(O)OR 8 )−、−CH(R 7 )N(C(O)R 8 )−、−CH(R 7 )N(SO 2 R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )−、−CH(R 7 )C(O)N(R 8 )−、−CH(R 7 )N(R 8 )C(O)−、−CH(R 7 )N(R 8 )S(O)−、または−CH(R 7 )N(R 8 )S(O) 2 −もしくは−N(R 7 )C(O)N(R 8 )−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R 1 は、水素、R 3 置換または非置換C 1−10 アルキル、R 3 置換または非置換C 2−10 アルケニル、R 3 置換または非置換C 2−10 アルキニル、R 3 置換または非置換C 3−8 シクロアルキル、R 3 置換または非置換C 3−8 シクロアルケニル、R 3 置換または非置換C 3−8 シクロアルキニル、R 3 置換または非置換ヘテロアルキル、R 3 置換または非置換ヘテロアルケニル、R 3 置換または非置換ヘテロアルキニル、R 3 置換または非置換ヘテロシクリル、R 3 置換または非置換アリール、R 3 置換または非置換ヘテロアリールであり、各R 3 置換R 1 は独立して、1つ以上のR 3 で置換されており、
R 2 は、水素、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、置換または非置換C 1−10 アルキル、置換または非置換C 2−10 アルケニル、置換または非置換C 2−10 アルキニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキル、置換または非置換C 3−8 シクロアルケニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R 2 は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、置換または非置換C 1−10 アルキル、置換または非置換C 2−10 アルケニル、置換または非置換C 2−10 アルキニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキル、置換または非置換C 3−8 シクロアルケニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、または−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)で置換されており、
R 3 およびR 4 は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、置換または非置換C 1−10 アルキル、置換または非置換C 2−10 アルケニル、置換または非置換C 2−10 アルキニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキル、置換または非置換C 3−8 シクロアルケニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R 3 またはR 4 は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、置換または非置換C 1−10 アルキル、置換または非置換C 2−10 アルケニル、置換または非置換C 2−10 アルキニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキル、置換または非置換C 3−8 シクロアルケニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、または−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)で置換されており、
R 31 、R 32 、およびR 33 は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、−COOH、または−SO 2 NR 34 R 35 であるか、あるいは置換または非置換C 1−10 アルキル、置換または非置換C 2−10 アルケニル、置換または非置換C 2−10 アルキニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキル、置換または非置換C 3−8 シクロアルケニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各R 31 、R 32 、およびR 33 は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、−COOH、もしくは−SO 2 NR 34 R 35 で置換されており、
各R 34 およびR 35 はそれらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、上記環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−NR 34 R 35 、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NR 34 R 35 、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)、−COOH、もしくは−SO 2 NR 34 R 35 で置換されており、
各R 7 、R 7A 、R 8 、およびR 8A は独立して、水素、R 6 置換または非置換C 1−10 アルキル、R 6 置換または非置換C 2−10 アルケニル、R 6 置換または非置換C 2−10 アルキニル、R 6 置換または非置換C 3−8 シクロアルキル、R 6 置換または非置換C 3−8 シクロアルケニル、R 6 置換または非置換C 3−8 シクロアルキニル、R 6 置換または非置換ヘテロアルキル、R 6 置換または非置換ヘテロアルケニル、R 6 置換または非置換ヘテロアルキニル、R 6 置換または非置換ヘテロシクリル、R 6 置換または非置換アリール、R 6 置換または非置換ヘテロアリールであり、各R 6 置換されたR 7 、R 7A 、R 8 、およびR 8A は独立して、1つ以上のR 6 で置換されており、
R 6 は独立して、ハロゲン、−OH、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、置換または非置換C 1−10 アルキル、置換または非置換C 2−10 アルケニル、置換または非置換C 2−10 アルキニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキル、置換または非置換C 3−8 シクロアルケニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R 6 は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R 31 、−CF 3 、−OCF 3 、−OR 31 、−NR 31 R 32 、−NR 34 R 35 、−C(O)R 31 、−CO 2 R 31 、−C(=O)NR 31 R 32 、−C(=O)NR 34 R 35 、−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 R 31 、−SO 2 NR 31 R 32 、−SO 2 NR 34 R 35 、−NR 31 C(=O)R 32 、−NR 31 C(=O)OR 32 、−NR 31 C(=O)NR 32 R 33 、−NR 31 S(O) 0−2 R 32 、−C(=S)OR 31 、−C(=O)SR 31 、−NR 31 C(=NR 32 )NR 33 R 32 、−NR 31 C(=NR 32 )OR 33 、−NR 31 C(=NR 32 )SR 33 、−OC(=O)OR 33 、−OC(=O)NR 31 R 32 、−OC(=O)SR 31 、−SC(=O)OR 31 、−P(O)OR 31 OR 32 、−SC(=O)NR 31 R 32 、置換または非置換C 1−10 アルキル、置換または非置換C 2−10 アルケニル、置換または非置換C 2−10 アルキニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキル、置換または非置換C 3−8 シクロアルケニル、置換または非置換C 3−8 シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C 1−10 アルキル、−CF 3 、−O−アリール、−OCF 3 、−OC 1−10 アルキル、−NH 2 、−N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−NH(C 1−10 アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C 1−10 アルキル)、−C(O)(C 1−10 アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO 2 −C 1−10 アルキル、−CO 2 −C 1−10 アルキルアリール、−CO 2 −アリール、−C(=O)N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH(C 1−10 アルキル)、−C(=O)NH 2 、−OCF 3 、−O(C 1−10 アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C 1−10 アルキル)、−−NO 2 、−CN、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキル、−S(O) 0−2 C 1−10 アルキルアリール、−S(O) 0−2 アリール、−SO 2 N(アリール)、−SO 2 N(C 1−10 アルキル)(C 1−10 アルキル)、または−SO 2 NH(C 1−10 アルキル)で置換されている、薬学的組成物。
Claims (19)
- 治療を必要とする対象における多発性嚢胞腎疾患(PKD)を治療する方法において使用するための、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、前記対象に、治療上有効量の式(I)
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、または−N(R7A)C(O)N(R8A)−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、または−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、前記C1−10アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、前記3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている、薬学的組成物。 - 前記化合物は、mTORC1活性およびmTORC2活性の両方を選択的に阻害する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物は、細胞ベースのアッセイまたはインビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、1つ以上のI型ホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3キナーゼ)と比べて、mTORC1活性およびmTORC2活性の両方を選択的に阻害し、前記1つ以上のI型PI3キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、およびPI3キナーゼδからなる群から選択される、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、mTOR活性を、約100nM以下のIC50値で阻害する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、mTOR活性を、約10nM以下のIC50値で阻害する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物は、対象における腎臓サイズを減少させ、嚢胞体積を減少させ、かつ/または糸球体数を増加させる、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に(intraadiposally)、または髄腔内に投与される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記治療は、対象における腎質量を少なくとも10%低減する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記治療は、対象における腎質量を少なくとも50%低減する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも10%低減する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも30%低減する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物の投与は、別の治療を対象に施す前、それと同時、またはその後である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- PKDを発症する危険性がある対象における嚢胞形成を阻害する方法において使用するための、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、嚢胞細胞を、嚢胞細胞の成長を阻害するのに十分な量の式(I)
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、または−N(R7A)C(O)N(R8A)−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、または−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、前記C1−10アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、前記3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている、薬学的組成物。 - 腎臓以外の臓器における嚢胞形成を低減することを更に含む治療方法において使用するための、請求項13に記載の薬学的組成物。
- PKDの治療方法において使用するための、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、
(a)対象がPKDの影響を受けやすいかどうかを評価することであって、前記評価は、(i)前記対象におけるPKDと相関するバイオマーカーの存在、および/または(ii)多発性腎嚢胞の存在について試験することを含む、評価することと、
(b)前記薬学的組成物を、(a)(i)および/または(a)(ii)について試験されている前記対象に投与することと、を含み、
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、または−N(R7A)C(O)N(R8A)−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、または−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−C1−10アルキル、−C3−8シクロアルキル、−C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3によって置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2−10アルキル、C1−10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキルアリール、C1−10アルキルヘテロアリール、C1−10アルキルヘテロシクリル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C2−10アルケニルアリール、C2−10アルケニルヘテロアリール、C2−10アルケニルヘテロアルキル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C2−10アルキニルアリール、C2−10アルキニルヘテロアリール、C2−10アルキニルヘテロアルキル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシ−C2−10アルケニル、C1−10アルコキシ−C2−10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1−10アルキル、ヘテロシクリル−C2−10アルケニル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、もしくは−C(=O)NR31R32で置換されており、
R31、R32、およびR33の各々は独立して、HまたはC1−10アルキルであり、前記C1−10アルキルは、置換されていないか、または1つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または1つ以上のハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(
アリール、C1−6アルキル、もしくはO−アリールによって置換されており、前記3〜10員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて0、1、または2個の更なるヘテロ原子を含有し、アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35におけるR34およびR35は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または1つ以上の−−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロによって置換されており、
R7、R7A、R8、およびR8Aの各々は独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている、薬学的組成物。 - 前記バイオマーカーは、突然変異PKD−1もしくはPKD−2遺伝子、またはそれぞれの遺伝子産物である、請求項15に記載の薬学的(pharmaceucial)組成物。
- 治療を必要とする対象において多発性嚢胞疾患を治療する方法において使用するための、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、前記対象に、治療上有効量の式(I)
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、−H、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
R1は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR3で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
R2は、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−O−アリール、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル(heterocylcyl)、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルケニル、C3−8シクロアルキル−C2−10アルキニル、C1−10アルキル−C2−10アルケニル、C1−10アルキル−C2−10アルキニル、C2−10アルケニル−C1−10アルキル、C2−10アルキニル−C1−10アルキル、C1−10アルキルアリール、アリールC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−C1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC1−10アルキル、C1−10アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルケニルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルC2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルアリール、アリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルケニル、C2−10アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルアリール、アリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−C2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルC2−10アルキニル、C2−10アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C2−10アルキニル、C1−10アルコキシ、C1−10アルコキシC1−10アルキル、C1−10アルコキシC2−10アルケニル、C1−10アルコキシC2−10アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ(heterocycly)−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルC3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、C3−8シクロアルキル−アリール、アリール−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−C3−8シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−C1−10アルキル、C1−10アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−C1−10アルキル、C1−10アルキル−ビシクロアリール、C3−8シクロアルケニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニルアリール、アリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキニル、C1−10アルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C1−10アルキル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルケニル、C2−10アルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C2−10アルキニル、C2−10アルキニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルケニル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルケニル、C3−8シクロアルキル−C3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニル−C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキニルアリール、アリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールC3−8シクロアルキニル、C3−8シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルC3−8シクロアルキニル、置換C1−10アルキルアリール、置換アリール−C1−10アルキル、またはC2−10アルキニル−C3−8シクロアルケニルであり、
各R3およびR4は独立して、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、もしくは−SC(=O)NR31R32で置換されており、
R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、またはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分、の各々前記部分は、置換されていないか、または1つ以上のC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、
各R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R34およびR35はそれらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、水素、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3−10シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または1つ以上の独立したR6置換基によって置換されており、
R6は独立して、ハロ、オキソ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32であり、またはC1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−C1−10アルキル、アリール−C2−10アルケニル、アリール−C2−10アルキニル、ヘテロアリール−C1−10アルキル、ヘテロアリール−C2−10アルケニル、またはヘテロアリール−C2−10アルキニルであり、
各R6は独立して、置換されていないか、または1つ以上の独立したハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−OC1−10アルキル、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ハロC1−10アルキル、ハロC2−10アルケニル、ハロC2−10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、もしくは−NR34R35で置換されている、薬学的組成物。 - 前記多発性嚢胞疾患は、多発性嚢胞腎疾患である、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 治療を必要とする対象において多発性嚢胞疾患を治療する方法において使用するための、式(I)の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、前記対象に、治療上有効量の式(I)
X1は、NまたはC−E1であり、
X2は、NまたはCHであり、
E1は、−(W1)j−R4であり、
W1は、−O−、−NR7A−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7A)−、−N(R7A)C(O)−、−N(R7A)S(O)−、−N(R7A)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7A)N(C(O)OR8A)−、−CH(R7A)N(C(O)R8A)−、−CH(R7A)N(SO2R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)−、−CH(R7A)C(O)N(R8A)−、−CH(R7A)N(R8A)C(O)−、−CH(R7A)N(R8A)S(O)−、または−CH(R7A)N(R8A)S(O)2−であり、
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0−2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−もしくは−N(R7)C(O)N(R8)−であり、
jは、0または1であり、
kは、0または1であり、
R1は、水素、R3置換または非置換C1−10アルキル、R3置換または非置換C2−10アルケニル、R3置換または非置換C2−10アルキニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキル、R3置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R3置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロアルキル、R3置換または非置換ヘテロアルケニル、R3置換または非置換ヘテロアルキニル、R3置換または非置換ヘテロシクリル、R3置換または非置換アリール、R3置換または非置換ヘテロアリールであり、各R3置換R1は独立して、1つ以上のR3で置換されており、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R2は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されており、
R3およびR4は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R3またはR4は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されており、
R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、H、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、または−SO2NR34R35であるか、あるいは置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各R31、R32、およびR33は各出現において、独立して、置換されていないか、または1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R34およびR35はそれらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または1つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−SO2NH(C1−10アルキル)、−COOH、もしくは−SO2NR34R35で置換されており、
各R7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、水素、R6置換または非置換C1−10アルキル、R6置換または非置換C2−10アルケニル、R6置換または非置換C2−10アルキニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキル、R6置換または非置換C3−8シクロアルケニル、R6置換または非置換C3−8シクロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロアルキル、R6置換または非置換ヘテロアルケニル、R6置換または非置換ヘテロアルキニル、R6置換または非置換ヘテロシクリル、R6置換または非置換アリール、R6置換または非置換ヘテロアリールであり、各R6置換されたR7、R7A、R8、およびR8Aは独立して、1つ以上のR6で置換されており、
R6は独立して、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換R6は独立して、1つ以上の独立したハロゲン、−OH、オキソ、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0−2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0−2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、置換または非置換C1−10アルキル、置換または非置換C2−10アルケニル、置換または非置換C2−10アルキニル、置換または非置換C3−8シクロアルキル、置換または非置換C3−8シクロアルケニル、置換または非置換C3−8シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、1つ以上のハロ、オキソ、−OH、−C1−10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1−10アルキル、−NH2、−N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−NH(C1−10アルキル)、−NH(アリール)、−C(O)(C1−10アルキル)、−C(O)(C1−10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1−10アルキル、−CO2−C1−10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、−C(=O)NH(C1−10アルキル)、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1−10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1−10アルキル)、−−NO2、−CN、−S(O)0−2C1−10アルキル、−S(O)0−2C1−10アルキルアリール、−S(O)0−2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1−10アルキル)(C1−10アルキル)、または−SO2NH(C1−10アルキル)で置換されている、薬学的組成物。
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Cited By (2)
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
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---|---|---|---|---|
WO2010051043A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Intellikine, Inc. | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010051042A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Intellikine, Inc. | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
MCKEE,B. ET AL: "Rapamycin-induced amelioration of murine polycystic kidney disease", FASEB JOURNAL, vol. Vol.19, No.4 SUPPL.S PART1, JPN5008018664, March 2005 (2005-03-01), pages 244, ISSN: 0003268207 * |
MOSTOV,K.E. ET AL: "mTOR is out of control in polycystic kidney disease", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 103, no. 14, JPN6016007896, 2006, pages 5247 - 5248, XP055137969, ISSN: 0003268206, DOI: 10.1073/pnas.0601352103 * |
SHILLINGFORD,J.M. ET AL: "The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal cystogenesis in pol", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 103, no. 14, JPN6016007895, 2006, pages 5466 - 5471, XP002623134, ISSN: 0003268205, DOI: 10.1073/pnas.0509694103 * |
WAHL,P.R. ET AL: "Inhibitioin of mTOR with sirolimus slows disease progression in Han:SPRD rats with autosomal dominan", NEPHROL DIAL TRANSPLANT, vol. 21, JPN6016007894, 2006, pages 598 - 604, ISSN: 0003268204 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021506917A (ja) * | 2017-12-21 | 2021-02-22 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | mTOR阻害剤化合物 |
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