JP2014511689A - 細胞を幼若化するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高齢ドナーからの細胞または老化細胞を、老化の特徴を失った多能性細胞へとリプログラミングするための方法に関する。特に、本発明は、高齢ドナーまたは老化細胞からのターゲット細胞集団から人工多能性幹細胞(iPSCs)をex vivoにおいて調製するための方法に関し、前記方法は、前記細胞をiPSCsへとリプログラミングするために適切な条件下で前記ターゲット細胞集団を培養する工程を含み、前記の適切な条件は、前記ターゲット細胞における、少なくとも以下のリプログラミング因子:Oct4、Klf4、Sox2、c−Myc、Lin28および場合によりNanogの組合せの発現を増加させることを含む。
S. Yamanaka1,2による人工多能性幹細胞(iPSCs)の発見、およびiPSC技術の非常に急速な進歩は、自己再生医療における新たな活路を開き、これにより患者特異的な多能性細胞を潜在的に成人体細胞から誘導することができる。iPSCsは、種々の細胞型において、OCT4、SOX2、c−MYCおよびKLF4転写因子カクテルの強制発現によって、またはKLF4およびc−MYCをNANOGおよびLIN28によって置換した代替的な因子の組合せによって、再現性よく得られている3。
本発明の第1の局面は、高齢ドナーからの細胞または老化細胞またはp16INK4Aもしくはp21CIP老化エフェクターを過剰発現している細胞を含むターゲット細胞集団から、人工多能性幹細胞(iPSCs)をex vivoにおいて調製するための方法に関し、前記方法は、
a)高齢ドナーからの細胞または老化細胞またはp16INK4Aもしくはp21CIP老化エフェクターを過剰発現している細胞を含む前記ターゲット細胞集団を準備する工程、および
b)前記ターゲット細胞集団をiPSCsへとリプログラミングするための適切な条件下で前記ターゲット細胞集団を培養する工程、ここで前記の適切な条件は、前記ターゲット細胞集団において、少なくとも以下のリプログラミング因子:
i.Octファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
ii.Klfファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
iii.Soxファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
iv.Mycファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、および
v.Lin28、
vi.および場合によりNanog
の組合せの発現を増加させることを含む
を含む。
(a)前記リプログラミング因子のコード配列を含む1つ以上の発現ベクターを導入すること;または
(b)有効量の各リプログラミング因子またはその前駆RNAを直接的に送達すること
のいずれかを含む。
i.Octファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
ii.Klfファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
iii.Soxファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
iv.Mycファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
v.Lin28、
vi.および場合によりNanog
の組合せの発現を増加させることによって、前記の高齢ドナーからの細胞または老化細胞を人工多能性幹細胞へとリプログラミングすることを含む、前記の高齢ドナーからの細胞または老化細胞をin vitroにおいて幼若化するための方法に関する。
本発明の第1の局面は、高齢ドナーからの細胞または老化細胞またはp16INK4Aもしくはp21CIP老化エフェクターを過剰発現している細胞を含むターゲット細胞集団から、人工多能性幹細胞(iPSCs)をex vivoにおいて調製するための方法に関し、前記方法は、
a)高齢ドナーからの細胞または老化細胞またはp16INK4Aもしくはp21CIP老化エフェクターを過剰発現している細胞を含む前記ターゲット細胞集団を準備する工程、および
b)前記ターゲット細胞集団をiPSCsへとリプログラミングするための適切な条件下で前記ターゲット細胞集団を培養する工程、ここで前記の適切な条件は、前記ターゲット細胞集団における、少なくとも以下のリプログラミング因子:
i.Octファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
ii.Klfファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
iii.Soxファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
iv.Mycファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、および
v.Lin28、および、場合により
vi.Nanog
の組合せの発現を増加させることを含む。
本発明の方法における使用のためのターゲット細胞集団は、有利には、高齢ドナーからの細胞または老化細胞またはp16INK4Aもしくはp21CIP老化エフェクターを過剰発現している細胞のいずれかを含む細胞集団である。これらの細胞は、動物の凍結組織の生命体から得ることができる。
− p53/p21CIP1およびpRb/p16INK4A腫瘍サプレッサー経路(以後、老化エフェクターと呼ぶ)の活性化、
− G1において不可逆的に停止した細胞、
− テロメアサイズの短縮、
− 老化関連β−ガラクトシダーゼ活性(SA β−Gal)の発現、
− 老化関連ヘテロクロマチン構造(SAHF)としての特異的なクロマチンの修飾、
− 特異的セクレトーム、
− 減少/変化した全ミトコンドリア活性
の少なくとも1つ以上によって特徴付けられ得る。
− 腫瘍サプレッサーp16INK4aおよびp21CIP1(以後、老化エフェクターと呼ぶ)のアップレギュレーション、
− 低下した増殖能、
− ゲノム全体におけるCpGの低メチル化、
− 無計画なヘテロクロマチン化
を示す多くの増殖細胞を含む。
−腫瘍サプレッサーp16INK4aおよびp21CIP1(以後、老化エフェクターと呼ぶ)のアップレギュレーション、
− G1において不可逆的に停止した細胞、
− 老化関連β−ガラクトシダーゼ活性(SA β−Gal)の発現、
− 老化関連ヘテロクロマチン構造(SAHF)の発現、
− 変化した全ミトコンドリア活性
の少なくとも1つ以上(または全て)を示す、少なくとも10%、20%、30%、40%または少なくとも50%の細胞を含む。
本発明の1つの必要不可欠な特徴は、ターゲット細胞集団からの多能性幹細胞の幼若化または誘導における使用のための以下のリプログラミング因子:
i.Octファミリー遺伝子の1つの遺伝子、好ましくはOct4によってコードされるリプログラミング因子、
ii.Klfファミリー遺伝子の1つの遺伝子、好ましくはKlf4によってコードされるリプログラミング因子、
iii.Soxファミリー遺伝子の1つの遺伝子、好ましくはSox2によってコードされるリプログラミング因子、
iv.Mycファミリー遺伝子の1つの遺伝子、好ましくはc−Mycによってコードされるリプログラミング因子、
v.Lin28、および場合により
vi.Nanog
の組合せの使用である。
リプログラミング因子の発現を増加させるための当技術分野において利用可能な任意の条件を(ただし、このような条件が、前記ターゲット細胞を人工多能性幹細胞へとリプログラミングするための適切な量のリプログラミング因子の存在をもたらす限り)、本発明の方法に使用することができる。
(i)前記リプログラミング因子をコードする遺伝子の内因性発現を増強させること、
(ii)制御配列に作動可能に連結された前記リプログラミング因子のコード配列を含む発現ベクターをターゲット細胞集団に導入することによって、前記リプログラミング因子の異所性発現を可能とすること、または
(iii)細胞に、適切な量の前記リプログラミング因子またはその前駆RNAを送達すること。
本発明はさらに、上記したような方法から得ることのできるiPSCsおよび薬学的に許容されるビヒクルを含む細胞ベースの組成物(以後、「iPSCs組成物」と呼ぶ)に関する。顕著には、本発明によるiPSCsは、高齢ドナーからの細胞または老化細胞から誘導されているが、老化表現型の特徴を全く有さない。
本発明の方法から得られた、特に高齢ドナーの細胞から得られたiPSCsは、有利には、in vitroにおいて分化条件下で培養されることにより、筋肉、軟骨、骨、真皮組織、心臓もしくは血管組織、または他の対象となる組織などの分化細胞を生成し得る。
(a)高齢ドナーのターゲット細胞から、本発明の方法から得られたiPS細胞を含む組成物を準備する工程;および
(b)iPS細胞を含む前記組成物を、所望の細胞系統へのその分化のための適切な条件下で培養する工程
を含む。
別の局面において、本発明は、高齢ドナーからの細胞または老化細胞を幼若化するための方法に関する。
(i)Octファミリー遺伝子の1つの遺伝子、例えばOct4によってコードされるリプログラミング因子、
(ii)Klfファミリー遺伝子の1つの遺伝子、例えばKlf4によってコードされるリプログラミング因子、
(iii)Soxファミリー遺伝子の1つの遺伝子、例えばSox2によってコードされるリプログラミング因子、
(iv)Mycファミリー遺伝子の1つの遺伝子、例えばc−mycまたはL−mycによってコードされるリプログラミング因子、および
(v)Lin28、
(vi)および場合によりNanog
の発現を増加させることによって、前記ターゲット細胞を人工多能性幹細胞へとリプログラミングすることを含む。
− p53/p21CIP1およびpRb/p16INK4A腫瘍サプレッサー経路(以後、老化エフェクターと呼ぶ)の活性化、
− G1において不可逆的に停止した細胞、
− テロメアサイズの短縮、
− 老化関連β−ガラクトシダーゼ活性(SA β−Gal)の発現、
− 老化関連ヘテロクロマチン構造(SAHF)としての特異的なクロマチンの修飾、
− 特異的セクレトーム、
− 減少/変化した全ミトコンドリア活性
によって特徴付けられ得る。
方法
高齢ドナーからの細胞は、Coriell Institute for Medical Research (NJ, USA)から入手した。複製老化細胞を、細胞周期増殖停止までの十分な細胞培養によって得、FACSによって評価し、そして老化関連β−ガラクトシダーゼ活性が以前に記載されているように検出された25。
74歳のドナーの増殖性ヒト二倍体線維芽細胞(以後74P)を、連続継代によって複製老化へと誘導した(74S)。細胞老化を、18回の継代後に(集団倍加数51)、FACS分析、SA−β−Gal活性の増加、CDK阻害剤p16INK4Aおよびp21CIP1のアップレギュレーションおよびSAHFsの形成によって評価した。また、これらの老化細胞は、検出可能な細胞数の増加を全く伴うことなく、培養液中で2か月を超えて維持され、これにより細胞周期停止の頑強性が確認された。本発明者らは最初に、LIN28を含む遺伝子のセット(OCT4、NANOG、SOX2、LIN28)の過剰発現によって、これらの老化線維芽細胞からiPSCsを生成することを試みて、4個のリプログラミング因子OCT4、SOX2、KLF4、c−MYCのセットを用いて公表されそして老化迂回のために非効率として最初に記載された以前の実験結果と比較した。これらの全てのリプログラミング因子の遺伝子が、個々のレンチウイルスによって形質導入された。40日後、本発明者らは、iPSCsに似たhESCコロニーの新たな増殖または形成を全く観察しなかった。これは、感染した細胞集団において検出可能な内因性多能性遺伝子の発現がないことによって確認され、一方で定量RT−PCRは効率的なウイルス形質導入を実証した。これらの結果は、LIN28を含むリプログラミング因子のセットは、OCT4、SOX2、KLF4、c−MYCの組合せを用いて以前に記載されたように、複製老化状態を逆行させることによりiPSCsを生成することはできないことを実証する。
Claims (15)
- 高齢ドナーからの細胞または老化細胞またはp16INK4Aもしくはp21CIP老化エフェクターを過剰発現している細胞を含むターゲット細胞集団から人工多能性幹細胞(iPSCs)をex vivoにおいて調製するための方法であって、前記方法は、
a)高齢ドナーからの細胞または老化細胞またはp16INK4Aもしくはp21CIP老化エフェクターを過剰発現している細胞を含む前記ターゲット細胞集団を準備する工程、および
b)前記ターゲット細胞集団をiPSCsへとリプログラミングするための適切な条件下で前記ターゲット細胞集団を培養する工程、ここで前記の適切な条件は、前記のターゲット細胞集団における、少なくとも以下のリプログラミング因子:
i.Octファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
ii.Klfファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
iii.Soxファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
iv.Mycファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、および
v.Lin28、
vi.および場合によりNanog
の組合せの発現を増加させることを含む
を含む、前記方法。 - 前記のリプログラミング因子の組合せが、Oct4、Klf4、Sox2、c−Myc、Lin28およびNanogを含む、請求項1の方法。
- 前記ターゲット細胞集団が、
a.ヒト老化細胞、例えばヒト老化線維芽細胞を含む細胞集団;
b.少なくとも50歳の成人被験者から得られたヒト細胞集団;
c.より高い比率の老齢細胞または老化細胞に至る加齢に伴う疾患を患う被験者から得られたヒト細胞集団
のいずれかである、請求項1または2の方法。 - 前記ターゲット細胞集団における老化エフェクターをサイレンシングさせる工程をさらに含まない、請求項1〜3のいずれかの方法。
- 前記の老化エフェクターをサイレンシングさせるさらなる工程が、p21CIPおよび/またはp16INK4aおよび/またはp53エフェクターをサイレンシングさせることからなる、請求項4の方法。
- リプログラミング因子の発現を増加させるための前記条件が、
a)前記のリプログラミング因子の組合せのコード配列を含む1つ以上の発現ベクターを、前記ターゲット細胞集団に導入する工程;または
b)前記組合せの各々のリプログラミング因子またはその前駆RNAの有効量を、前記ターゲット細胞集団に直接送達する工程
を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。 - 前記ターゲット細胞集団をウイルスベクターの組合せを用いてトランスフェクションする工程を含み、各ウイルスベクターは、それぞれのリプログラミング因子:Oct4、Klf4、Sox2、c−Myc、Lin28および場合によりNanogの各々のコード配列を含む、請求項6の方法。
- 請求項1〜7のいずれかに定義した通りの方法に従って得ることのできる人工多能性幹細胞。
- 前記の人工多能性幹細胞が、高齢ドナーの細胞または老化細胞から得られる、請求項8記載の人工多能性幹細胞。
- 所望の細胞系統への請求項9のiPSCsの分化によって得られた分化細胞。
- 高齢ドナーからの細胞または老化細胞をin vitroにおいて幼若化するための方法であって、前記方法は、前記の老齢細胞または老化細胞における少なくとも以下のリプログラミング因子:
i.Octファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
ii.Klfファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
iii.Soxファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、
iv.Mycファミリー遺伝子の1つの遺伝子によってコードされるリプログラミング因子、および
v.Lin28、
vi.および場合によりNanog
の組合せの発現を増加させることによって、前記の高齢ドナーからの細胞または老化細胞を人工多能性幹細胞へとリプログラミングすることを含む、前記方法。 - 以下のリプログラミング因子Oct4、Klf4、Sox2、c−Myc、Lin28および場合によりNanogの発現を増加させるための適切な条件下で前記の高齢ドナーからの細胞または老化細胞を培養することを含む、請求項11の方法。
- 必要とする被験者における老化細胞または高齢ドナーからの細胞を幼若化するためにin vivoにおいて使用するための組成物であって、前記組成物は、以下のプログラミング因子Oct4、Klf4、Sox2、c−Myc、Lin28および場合によりNanogの発現を増加させるための手段を含む、前記組成物。
- 前記のリプログラミング因子の発現を増加させるための前記手段が、幼若化しようとする老化細胞の細胞質への各前駆RNAの送達のための適切な手段に結合させた、適切な量のOct4前駆RNA、Klf4前駆RNA、Sox2前駆RNA、c−Myc前駆RNA、Lin28前駆RNAおよび場合によりNanog前駆RNAを含む、請求項13記載の組成物。
- 必要とする高齢患者における自己移植片としての使用のための、請求項9記載の人工多能性幹細胞、または請求項10記載の分化細胞、または請求項13もしくは14の組成物。
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