JP2014511338A - 放射性ヨウ素化グアニジン - Google Patents
放射性ヨウ素化グアニジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014511338A JP2014511338A JP2013543836A JP2013543836A JP2014511338A JP 2014511338 A JP2014511338 A JP 2014511338A JP 2013543836 A JP2013543836 A JP 2013543836A JP 2013543836 A JP2013543836 A JP 2013543836A JP 2014511338 A JP2014511338 A JP 2014511338A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- guanidine
- radioiodinated
- precursor
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本発明は、新規な放射性ヨウ素化グアニジンを提供する。また、前記放射性ヨウ素化グアニジンを非放射性前駆体から製造する方法及びかかる放射性ヨウ素化グアニジンを含む放射性医薬組成物も提供される。本発明はまた、放射性ヨウ素化グアニジンを用いるインビボイメージング方法も提供する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
本発明は、新規な放射性ヨウ素化グアニジンを提供する。また、非放射性前駆体から放射性ヨウ素化グアニジンを製造する方法、並びにかかる放射性ヨウ素化グアニジンを含む放射性医薬品組成物も提供する。本発明は、放射性ヨウ素化グアニジンを用いたインビボイメージング法も提供する。
メタ−ヨードベンジルグアニジン(mIBG)は、交感神経系及び関連する腫瘍に対する親和性を有する神経伝達物質ノルエピネフリンのアナログである。123Iで標識した放射性ヨウ素化mIBGは、心臓の様々な病態生理学的症状並びに神経内分泌腫瘍の診断を支援するインビボイメージングのための放射性医薬品として使用されており、131I−mIBGは神経芽細胞腫及びクローム親和細胞腫の療法に使用されている。Vaidyanathanの総説[Quart.J.Nucl.Med.Mol.Imaging.52,351−368(2008)]を参照されたい。
放射化学を始めとする生物医学研究に「クリックケミストリー」を応用することは、Nwe他の総説[Cancer Biother.Radiopharm., 24(3), 289−302 (2009)]の総説に記載されている。この総説に記載されている通り、主たる関心はPET放射性同位体18F(及び程度は少ないが11C)と、99mTc又は111InのようなSPECTイメージングに適した放射性金属に対する「キレート合成用クリック(click to chelate)」アプローチであった。ターゲティングペプチドの18Fクリック標識によって、18F−フルオロアルキル置換トリアゾールが組み込まれた生成物を得る方法が、Li他[Bioconj.Chem., 18(6), 1987−1994 (2007)]及びHausner他[J.Med.Chem., 51(19), 5901−5904 (2008)]に記載されている。
国際公開第2006/067376号には、Cu(I)触媒の存在下での、式(I)の化合物と式(II)の化合物又は式(III)の化合物と式(IV)の化合物との反応によって、それぞれ式(V)又は(VI)のコンジュゲートを得ることを含むベクターの標識法が開示されている。
国際公開第2006/067376号のR*は、放射性核種(例えば、陽電子放出性放射性核種)を含むレポーター部分である。この目的に適した陽電子放出性放射性核種としては、11C、18F、75Br、76Br、124I、82Rb、68Ga、64Cu及び62Cuがあり、11C及び18Fが好ましいと記載されている。その他の有用な放射性核種としては、123I、125I、131I、211At、99mTc及び111Inが挙げられると記載されている。
国際公開第2007/148089号には、Cu(I)触媒の存在下での、式(I)の化合物と式(II)の化合物又は式(III)の化合物と式(IV)の化合物との反応を含むベクターの放射性標識法が開示されている。
国際公開第2006/116629号(Siemens Medical Solutions USA,Inc.)には、標的生体高分子に対して親和性を有する放射性標識リガンド又は基質の製造方法であって、
(a)(i)第1の分子構造、(ii)脱離基、(iii)クリックケミストリー反応に関与し得る第1の官能基、及び任意には(iv)第1の官能基と分子構造との間のリンカーを含む第1の化合物を、放射性試薬の放射性成分で脱離基を置換するのに十分な条件下で放射性試薬と反応させて第1の放射性化合物を生成する段階と、
(b)(i)第2の分子構造、及び(ii)第1の官能基とのクリックケミストリー反応に関与し得る第2の相補的官能基を含む第2の化合物であって、任意には第2の化合物と第2の官能基との間にリンカーを含む第2の化合物を用意する段階と、
(c)第1の放射性化合物の第1の官能基をクリックケミストリー反応によって第2の化合物の相補的官能基と反応させて放射性リガンド又は基質を生成する段階と、
(d)放射性リガンド又は基質を単離する段階と
を含む方法が開示されている。
(a)(i)第1の分子構造、(ii)脱離基、(iii)クリックケミストリー反応に関与し得る第1の官能基、及び任意には(iv)第1の官能基と分子構造との間のリンカーを含む第1の化合物を、放射性試薬の放射性成分で脱離基を置換するのに十分な条件下で放射性試薬と反応させて第1の放射性化合物を生成する段階と、
(b)(i)第2の分子構造、及び(ii)第1の官能基とのクリックケミストリー反応に関与し得る第2の相補的官能基を含む第2の化合物であって、任意には第2の化合物と第2の官能基との間にリンカーを含む第2の化合物を用意する段階と、
(c)第1の放射性化合物の第1の官能基をクリックケミストリー反応によって第2の化合物の相補的官能基と反応させて放射性リガンド又は基質を生成する段階と、
(d)放射性リガンド又は基質を単離する段階と
を含む方法が開示されている。
国際公開第2006/116629号には、その方法が放射性同位体124I、18F、11C、13N及び15Oとの使用に適しており、好ましい放射性同位体は18F、11C、123I、124I、127I、131I、76Br、64Cu、99mTc、90Y、67Ga、51Cr、192Ir、99Mo、153Sm及び201Tlであると教示されている。国際公開第2006/116629号には、使用し得る他の放射性同位体として、72As、74As、75Br、55Co、61Cu、67Cu、68Ga、68Ge、125I、132I、111In、52Mn、203Pb及び97Ruがあると教示されている。しかし、国際公開第2006/116629号には、その方法を生体分子の放射性ヨウ素化にどのように適用すべきかについての具体的な教示はなされていない。
しかし、放射性ヨウ素化mIBG誘導体は、インビボで代謝性脱ヨウ素化を受け、これは担体無添加標品でより顕著なことが知られている[Faraahati他,J.Nucl.Med.,38,447−451(1997)]。放射性ヨウ素を含有する放射性医薬品の場合、かかる脱ヨウ素化の影響は、甲状腺での望ましくない放射性ヨウ素の取込みと、それに伴う甲状腺への放射線量のリスクである。かかる甲状腺取込みは、放射性医薬品と共に過剰の非放射性ヨウ素イオンを患者に同時投与することによって抑制することができ、甲状腺への放射線量のリスクは最小限となる。しかし、イメージングの観点からは、望ましい薬剤からの信号が幾らか失われ、放射性ヨウ素含有代謝物(通例放射性ヨウ素化物)からの潜在的な競合又はバックグランド信号が生じるので、かかるインビボ脱ヨウ素化は常に望ましくない。したがってインビボ脱ヨウ素化に対して耐性のある放射性ヨウ素化mIBGアナログが必要とされている。
本発明
本発明は、トリアゾール又はイソキサゾール環を含む放射性ヨウ素化グアニジンアナログを提供する。これらのトリアゾール及びイソキサゾール環は加水分解せず、酸化及び還元に極めて安定であるが、これは本標識グアニジンが高いインビボ安定性を有することを意味している。また、トリアゾール環はアミドとサイズ及び極性が同程度である。本発明の式(I)のグアニジンのトリアゾール及びイソキサゾール環は、ヨード−チロシン及びヨードベンゼン種を代謝することが知られている甲状腺脱ヨウ素化酵素によって認識されないと期待され、放射性医薬イメージング及び/又は放射線療法に対してインビボで十分に安定であると期待される。
本発明は、トリアゾール又はイソキサゾール環を含む放射性ヨウ素化グアニジンアナログを提供する。これらのトリアゾール及びイソキサゾール環は加水分解せず、酸化及び還元に極めて安定であるが、これは本標識グアニジンが高いインビボ安定性を有することを意味している。また、トリアゾール環はアミドとサイズ及び極性が同程度である。本発明の式(I)のグアニジンのトリアゾール及びイソキサゾール環は、ヨード−チロシン及びヨードベンゼン種を代謝することが知られている甲状腺脱ヨウ素化酵素によって認識されないと期待され、放射性医薬イメージング及び/又は放射線療法に対してインビボで十分に安定であると期待される。
本放射性ヨウ素化グアニジンはクリックケミストリー又は有機金属前駆体を用いて簡単に合成することができる。
本発明の詳細な説明
第1の態様では、本発明は次の式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンを提供する。
第1の態様では、本発明は次の式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンを提供する。
Yは、以下のY1又はY2基であり、
I*はヨウ素の放射性同位体である。
「放射性ヨウ素化」という用語は、その通常の意味を有し、放射性標識に用いられる放射性同位体がヨウ素の放射性同位体である放射性標識化合物を意味する。「ヨウ素の放射性同位体」という用語は、その通常の意味を有しており、放射性であるヨウ素元素の同位体を意味する。かかる放射性同位体として好適なものには、123I、124I、125I及び131Iがある。
「グアニジン」という用語は、その通常の意味を有し、式HN=C(NH2)2の化合物である。イミド尿素又はアミド炭酸ともいわれる。
好ましい態様
本発明での使用に好ましいヨウ素の放射性同位体はPET又はSPECTを用いたインビボ医用イメージングに適したものであり、好ましくは123I、124I又は131I、さらに好ましくは123I又は124I、最も好ましくは123Iである。
本発明での使用に好ましいヨウ素の放射性同位体はPET又はSPECTを用いたインビボ医用イメージングに適したものであり、好ましくは123I、124I又は131I、さらに好ましくは123I又は124I、最も好ましくは123Iである。
第1の態様の好ましい放射性ヨウ素化グアニジンは、YがY1、つまりトリアゾール環に放射性ヨウ素同位体が結合したものである。
式(I)において、nは好ましくは1〜3であり、さらに好ましくは1又は2、最も好ましくは1である。式(I)において、L1は好ましくは−(CH2)n−であり、さらに好ましくはnが好ましい値である−(CH2)n−である。
式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンは、第2又は第3の態様(後述)に記載の通り得ることができる。放射能の取扱いを要するのが1ステップだけであるので、第2の態様の製造方法(前駆体IAを介したもの)が好ましい。
第1の態様の技術的範囲には、式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンを含むイメージング剤が包含される。
「イメージング剤」という用語は、哺乳類の身体のイメージングに適した化合物を意味する。好ましくは、哺乳類はインタクトな哺乳類の生体であり、さらに好ましくはヒト被験体である。好ましくは、イメージング剤は、最低限に侵襲的な方法で(つまり医療専門技術の下で実施したときに哺乳類被験体に実質的な健康リスクを与えずに)哺乳類の身体に投与することができる。かかる最低限に侵襲的な投与は、好ましくは、被験体の末梢静脈への静脈内投与であり、局所又は全身麻酔を必要としない。第1の態様のイメージング剤は好ましくは第4の態様(後述)に記載の放射性医薬組成物として使用される。
「イメージング剤」という用語は、哺乳類の身体のイメージングに適した化合物を意味する。好ましくは、哺乳類はインタクトな哺乳類の生体であり、さらに好ましくはヒト被験体である。好ましくは、イメージング剤は、最低限に侵襲的な方法で(つまり医療専門技術の下で実施したときに哺乳類被験体に実質的な健康リスクを与えずに)哺乳類の身体に投与することができる。かかる最低限に侵襲的な投与は、好ましくは、被験体の末梢静脈への静脈内投与であり、局所又は全身麻酔を必要としない。第1の態様のイメージング剤は好ましくは第4の態様(後述)に記載の放射性医薬組成物として使用される。
第2の態様では、本発明は、第1の態様で定義した式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンの製造方法であって、
(i)以下の式(IA)の前駆体を用意する段階と、
(ii)酸化剤の存在下での上記前駆体と放射性ヨウ素イオンとの反応によって式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンを得る段階と
を含む方法を提供する。
(i)以下の式(IA)の前駆体を用意する段階と、
(ii)酸化剤の存在下での上記前駆体と放射性ヨウ素イオンとの反応によって式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンを得る段階と
を含む方法を提供する。
L1は第1の態様で定義した通りであり、
YaはY1a又はY2a基であり、
第2の態様でL1、n及びヨウ素の放射性同位体の好ましい実施形態は第1の態様で定義した通りである。式(IA)の前駆体は好適には非放射性であり、放射線取扱安全対策を講じる必要なく、通常の手段で調製・精製することができる。
「酸化剤」という用語は、ヨウ素イオンを酸化して求電子性化学種(HOI、H2OI)を形成することができる酸化剤を意味し、活性なヨウ素化剤はI+である。適切な酸化剤はBolton[J.Lab.Comp.Radiopharm.,45,485−528(2002)]及びEersels他[J.Lab.Comp.Radiopharm.,48,241−257(2005)]に記載されており、過酢酸及びN−クロロ化合物、例えばクロラミン−T、ヨードゲン、ヨードゲンチューブ及びスクシンイミドがある。好ましい酸化剤はpH約4の過酢酸(市販品)及びpH約1の過酸化水素/HCl水溶液である。ヨードゲンチューブはThermo Scientific Pierce Protein Research Productsから市販されている。
「放射性ヨウ素イオン」という用語は、ヨウ素イオン(I-)の化学形態にあるヨウ素の放射性同位体(上記で定義したI*)を意味する。
QがRa 3Sn−である場合、第2の態様の放射性ヨウ素化法はBolton[J.Lab.Comp.Radiopharm.,45,485−528(2002)]及びEersels他[J.Lab.Comp.Radiopharm.,48,241−257(2005)]に記載の通り実施される。有機スズ前駆体はAli他[Synthesis,423−445(1996)]に記載の通り製造される。
Yaにおいて、QがKF3B−である場合は、トリフルオロホウ酸カリウム誘導体に対応する。QがKF3B−である場合、第2の態様の放射性ヨウ素化反応法はKabalka他[J.Lab.Comp.Radiopharm.,48,359−362(2005)]に記載の通り酸化剤として過酢酸を用いて実施できる。QがKF3B−である前駆体は、Kabalka他[J.Lab.Comp.Radiopharm.,48,359−362(2005)及びJ.Lab.Comp.Radiopharm.,49,11−15(2006)]に記載の通り対応アルキンから得ることができる。トリフルオロホウ酸カリウム前駆体は空気及び水に対して安定な結晶性固体であると記載されている。
第2の態様では、Qは好ましくはRa 3Snである。好ましいRa 3Sn−基はBu3Sn−又はMe3Sn−であり、好ましくはMe3Sn−である。
第2の態様の放射性ヨウ素化反応は、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、C1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)又はジメチルスルホキシド、或いはそれらの混合物又は水性混合物)中又は水中で実施できる。水性緩衝液も使用できる。pHは使用する酸化剤に依存し、通例、例えば過酸化水素/酸水溶液を使用する場合pH0〜1、又はヨードゲン又はヨードゲンチューブを使用する場合pH6〜8の範囲である。放射性ヨウ素化反応温度は好ましくは10〜60℃、さらに好ましくは15〜50℃、最も好ましくは周囲温度(通例15〜37℃)である。有機溶媒(アセトニトリル又はTHFなど)及び/又は昇温の使用は、水に難溶性の式(IB)の前駆体を可溶化するのに好適に使用できる。
第3の態様では、本発明は、第1の態様で定義した式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンの製造方法であって、
(i)以下の式(IB)の前駆体を用意する段階と、
(ii)クリック環化付加触媒存在下での上記前駆体と以下の式(II)の化合物との反応によって、クリック環化付加による式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンを得る段階と
を含む方法を提供する。
(i)以下の式(IB)の前駆体を用意する段階と、
(ii)クリック環化付加触媒存在下での上記前駆体と以下の式(II)の化合物との反応によって、クリック環化付加による式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンを得る段階と
を含む方法を提供する。
L1は第1の態様で定義した通りであり、
Ybは以下のY1b又はY2b基である。
式(IB)の前駆体は好適には非放射性であり、放射線取扱安全対策を講じる必要なく、通常の手段で調製・精製することができる。
式(IB)において、Yはアジド置換基(Y=Y1b)又はイソニトリルオキシド置換基(Y=Y2b)のいずれでもよい。
「クリック環化付加触媒」という用語は、第1の態様のクリック(アルキン+アジド)又はクリック(アルキン+イソニトリルオキシド)環化付加反応を触媒することが知られている触媒を意味する。クリック環化付加反応での使用に適した触媒は、当技術分野で公知である。好ましい触媒として、Cu(I)があり、これについては以下で説明する。好適な触媒についての詳細は、Wu及びFokin[Aldrichim.Acta,40(1),7−17(2007)]並びにMeldal及びTornoe[Chem. Rev.,108,2952−3015(2008)]に記載されている。放射化学を始めとする生物医学研究に「クリックケミストリー」を応用することは、Nwe他の総説[Cancer Biother.Radiopharm., 24(3), 289−302 (2009)]の総説に記載されている。
好ましい態様
好ましいクリック環化付加触媒はCu(I)を含む。Cu(I)触媒は、反応を進行させるのに十分な量、通例、触媒量又は過剰量(例えば、式(Ia)又は(Ib)の化合物に対して0.02〜1.5モル当量)で存在する。好適なCu(I)触媒として、CuI又は[Cu(NCCH3)4][PF6]のようなCu(I)塩が挙げられるが、好適には、硫酸銅(II)のようなCu(II)塩を還元剤存在下で使用してCu(I)をインサイチュで生成させてもよい。好適な還元剤には、アスコルビン酸又はその塩(例えば、アスコルビン酸ナトリウム)、ヒドロキノン、金属銅、グルタチオン、システイン、Fe2+又はCo2+が挙げられる。Cu(I)は元素態銅粒子の表面にも内因的に存在し、したがって、例えば粉体又は顆粒の形態の元素態銅も触媒として使用し得る。粒径の制御された元素態銅が好ましいCu(I)触媒源である。さらに好ましい触媒は、0.001〜1mm、好ましくは0.1mm〜0.7mm、さらに好ましくは約0.4mmの粒径を有する銅粉体としての元素態銅である。或いは、0.01〜1.0mm、好ましくは0.05〜0.5mmの直径、さらに好ましくは0.1mmの直径を有する巻き銅線を使用してもよい。Cu(I)触媒は、適宜、クリックケミストリーでCu(I)の安定化に使用されるバソフェナントロリンの存在下で使用してもよい。
好ましいクリック環化付加触媒はCu(I)を含む。Cu(I)触媒は、反応を進行させるのに十分な量、通例、触媒量又は過剰量(例えば、式(Ia)又は(Ib)の化合物に対して0.02〜1.5モル当量)で存在する。好適なCu(I)触媒として、CuI又は[Cu(NCCH3)4][PF6]のようなCu(I)塩が挙げられるが、好適には、硫酸銅(II)のようなCu(II)塩を還元剤存在下で使用してCu(I)をインサイチュで生成させてもよい。好適な還元剤には、アスコルビン酸又はその塩(例えば、アスコルビン酸ナトリウム)、ヒドロキノン、金属銅、グルタチオン、システイン、Fe2+又はCo2+が挙げられる。Cu(I)は元素態銅粒子の表面にも内因的に存在し、したがって、例えば粉体又は顆粒の形態の元素態銅も触媒として使用し得る。粒径の制御された元素態銅が好ましいCu(I)触媒源である。さらに好ましい触媒は、0.001〜1mm、好ましくは0.1mm〜0.7mm、さらに好ましくは約0.4mmの粒径を有する銅粉体としての元素態銅である。或いは、0.01〜1.0mm、好ましくは0.05〜0.5mmの直径、さらに好ましくは0.1mmの直径を有する巻き銅線を使用してもよい。Cu(I)触媒は、適宜、クリックケミストリーでCu(I)の安定化に使用されるバソフェナントロリンの存在下で使用してもよい。
第3の態様の方法において、式(II)の化合物は、適宜、式(IIa)の化合物の脱保護によってインサイチュで生成させることができる。
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻害又は抑制するが、分子の残りを変性させることのない十分に穏和な条件下で問題の官能基から脱離させることのできる十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の生成物が得られる。好適なアルキン保護基は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Chapter 8, pages 927−933, 4th edition(John Wiley & Sons, 2007)に記載されており、トリアルキルシリル基(各アルキル基が独立にC1-4アルキルであるもの)、アリールジアルキルシリル基(アリール基が好ましくはベンジル又はビフェニルであり、アルキル基が各々独立にC1-4アルキルであるもの)、ヒドロキシメチル又は2−(2−ヒドロキシプロピル)が挙げられている。好ましいアルキン保護基はトリメチルシリルである。式(IIa)の保護ヨードアルキンは、放射性ヨードアルキンの揮発性を制御することができ、式(II)の所望のアルキンを制御下にインサイチュで生成させることができて、式(IB)の前駆体との反応の効率を最大限にすることができるという利点を有する。
第3の態様のクリック環化付加法は、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、C1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシド、或いはそれらの水性混合物)中又は水中で実施できる。pH域4〜8、さらに好ましくは5〜7の水性緩衝液を使用してもよい。反応温度は好ましくは5〜100℃、さらに好ましくは75〜85℃、最も好ましくは周囲温度(通例15〜37℃)である。クリック環化付加は、Meldal and Tornoe[Chem.Rev. 108,2952,Table 1(2008)]に記載の通り、適宜、有機塩基の存在下で実施してもよい。
式(IB)の好ましい前駆体ではYb=Y1bである。その1つの理由は、通例、イソニトリルオキシドがアジドよりも安定でないことである。その結果、式(IB、Yb=Y1b)のアジドは単離・精製することができるが、式(IB、Yb=Y2b)のイソニトリルオキシドは通例インサイチュで生成させる必要がある。
YbがY1bである式(IB)の非放射性前駆体化合物(アジド誘導体)は、
(i)対応ブロモ−グアニジンとナトリウムアジドとの反応、或いは
(ii)対応ヒドロキシ−グアニジンからトシレート又はメシレート誘導体への変換とその後のナトリウムアジドとの反応
のいずれかによって調製できる。
(i)対応ブロモ−グアニジンとナトリウムアジドとの反応、或いは
(ii)対応ヒドロキシ−グアニジンからトシレート又はメシレート誘導体への変換とその後のナトリウムアジドとの反応
のいずれかによって調製できる。
YbがY2bであるときの式(IB)の非放射性前駆体化合物(イソニトリルオキシド誘導体)は、Ku他[Org.Lett.,3(26),4185−4187(2001)]及びその引用文献に記載された方法によって得ることができる。例えば、これらは、通例、α−ハロアルドキシムをトリエチルアミンのような有機塩基で処理することによってインサイチュで生成する。好ましい合成方法並びにその後で所望のイソキサゾールを得るためのクリック環化の条件は、Hansen他[J.Org.Chem.,70(19),7761−7764(2005)]に記載されている。Hansen他は、対応アルデヒドをクロラミン−T三水和物と反応させ、次いで水酸化ナトリウムで脱塩素化することによって、所望のα−ハロアルドキシムをインサイチュで生成させている。対応アルドキシムは、対応アルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩とpH9〜10で反応させることによって調製される。K.B.G.Torsell ”Nitrile Oxides,Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis”[VCH,New York(1988)]も参照されたい。
この第3の態様の技術的範囲には、アルドキシム前駆体を使用する場合も包含され、Y2bの代わりに、Ybは(HO)N=CH−として選択され、イソニトリルオキシド(Yb=Y2b)がインサイチュで生成する。
第2又は第3の態様の製造方法は、好ましくは、式(I)の生成物が放射性医薬組成物として得られるように、無菌的に実施される。このように、本方法は無菌製造条件下で実施され、所望の無菌で非発熱性の放射性医薬品生成物が得られる。したがって、装置の重要な部品、特に式(I)の生成物と接触する部材(例えば、バイアル及び輸送管)は無菌であるのが好ましい。部品及び試薬は、無菌濾過、或いは例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は化学処理(例えば、エチレンオキシドによる)を用いた最終滅菌を始めとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。非放射性成分を予め滅菌しておけば、放射性ヨウ素化された放射性医薬品生成物に対して行う必要のある操作の数を最小限にできるので好ましい。ただし、予防策として、少なくとも最終無菌濾過段階を含めておくのが好ましい。
式(IA)又は(IB)の前駆体並びにその他の反応体、試薬及び溶媒は、各々、無菌健全性及び/又は放射能安全性、さらに適宜ヘッドスペースの不活性ガス(例えば、窒素又はアルゴン)を維持できるとともに、注射器又はカニューレでの溶液の添加及び吸引も行うことのできる密封容器からなる適当なバイアル又は容器に入れた状態で供給される。かかる容器として好ましいのは、気密蓋をオーバーシール(通例アルミニウム製)と共にクリンプオンしたセプタムシールバイアルである。蓋は、無菌健全性を維持したまま皮下注射針で1回又は複数回穿刺するのに適したもの(例えば、クリンプオン式セプタムシール蓋)である。かかる容器は、所望に応じて(例えばヘッドスペースガスの交換又は溶液の脱気のため)真空に蓋が耐えるとともに、酸素や水蒸気のような外部雰囲気ガスを侵入させずに減圧のような圧力変化に耐えるという追加の利点がある。反応容器は好適にはこのような容器及びその好ましい実施形態から選択される。反応容器は、好ましくは生体適合性プラスチック(例えば、PEEK)から製造される。
放射性ヨウ素化グアニジンを医薬組成物として使用する場合、第2又は第3の態様の方法は、好ましくは自動合成装置を用いて実施される。「自動合成装置」という用語は、Satyamurthy他[Clin.Positr.Imag.,2(5),233−253(1999)]に記載されているような単位操作の原理に基づく自動化モジュールを意味する。「単位操作」という用語は、複雑なプロセスが一連の簡単な操作又は反応に集約されることを意味し、広範な材料に適用できる。かかる自動合成装置は、本発明の方法、特に放射性医薬品生成物が所望される場合の本発明の方法に好ましい。これらは、GE Healthcare社、CTI社.、Ion Beam Applications社(ベルギー国、B−1348ルヴァン・ラ・ヌーブ、シュマン・デュ・シクロトロン3)、Raytest社(ドイツ)及びBioscan社(米国)を始めとする様々な供給業者から市販されている[Satyamurthy他、上掲]。
市販の自動合成装置は、放射性医薬品の製造の結果生じる液体放射性廃棄物用の適当な容器も備える。自動合成装置は、適切に設計された放射能作業セル内で使用するように設計されているので、通例、放射線遮蔽手段が設けられていない。放射能作業セルは、潜在的な放射線量からオペレーターを保護するのに適した放射線遮蔽をもたらすとともに、化学薬品蒸気及び/又は放射性蒸気を除去するための換気装置を与える。自動合成装置は、好ましくはカセットを備える。
「カセット」という用語は、合成装置の可動部材の機械的運動がカセットの外側から(即ち、外部から)カセットの動作を制御するように、自動合成装置(以下に定義する)に着脱自在かつ交換可能に装着できるように設計された装置を意味する。好適なカセットは直線状に並んだ弁の列を含み、その各々は倒立セプタムシールバイアルの針穿刺又は気密連結継手によって試薬又はバイアルを装着することができるポートに結合している。各弁は、自動合成装置の対応可動アームとかみ合うはめ込み型継手を有している。カセットを自動合成装置に装着した場合、アームの外部回転が弁の開閉を制御する。自動合成装置の追加の可動部材は、注射器のプランジャー先端をつかんで、注射器外筒を昇降させるように設計されている。
カセットは汎用性であり、通例は試薬を装着することができる複数の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィー用カートリッジ(例えば固相抽出(SPE))の装着に適した複数の位置を有している。カセットは常に反応容器を含んでいる。かかる反応容器は好ましくは1〜10cm3、最も好ましくは2〜5cm3の容積を有しており、カセットの様々なポートから試薬又は溶媒を移送できるように、カセットの3以上のポートが反応容器に連結されるように構成されている。好ましくは、カセットは直線状に並んだ15〜40個の弁、最も好ましくは20〜30個の弁を有しており、25個の弁が特に好ましい。カセットの弁は好ましくは各々同一であり、最も好ましくは三方弁である。本発明のカセットは放射性医薬品製造に適するように設計され、医薬グレードの材料であって理想的には放射線分解にも耐える材料で製造される。
本発明の好ましい自動合成装置は、放射性ヨウ素化された放射性医薬品の所定バッチの製造を実施するのに必要なすべての試薬、反応容器及び機器を含むディスポーザブルつまり使い捨てカセットを備えている。かかるカセットは、単にカセットを交換するだけで、相互汚染のリスクを最小限に抑えながら各種の放射性ヨウ素標識放射性医薬品を製造できる融通性を自動合成装置が有することを意味する。カセットアプローチには、装置構成の単純化とそれに伴うオペレーターエラーのリスクの低減、GMP(Good Manufacturing Practice)コンプライアンスの向上、マルチトレーサー能力、生産作業間の迅速な変更、カセット及び試薬の作業前自動診断検査、実施すべき合成と化学試薬との自動バーコードクロスチェック、試薬のトレーサビリティ、使い捨てであり、そのため相互汚染のリスクがなく、改竄及び誤用を防ぐことができるという利点がある。
第4の態様では、本発明は、第1の態様で定義した式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンの有効量を、生体適合性担体と共に含む放射性医薬組成物を提供する。
第4の態様における式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンの好ましい実施形態は第1の態様で説明した通りである。
「生体適合性担体」は、1種以上の薬学的に許容される補助剤、賦形剤又は希釈剤を含む。これは、好ましくは、式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンを懸濁又は溶解できる流体、特に液体であって、組成物が生理学的に認容できるもの、つまり毒性も耐え難い不快感も伴わずに哺乳類の身体に投与することができるようなものである。生体適合性担体は好適には注射可能な担体液であり、例えば、発熱物質を含まない注射用の滅菌水、食塩水のような水溶液(これは注射用の最終製剤が等張性又は非低張性となるように調整するのに都合がよい)、1種以上の張度調節物質(例えば血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩)、糖(例えばグルコース又はスクロース)、糖アルコール(例えばソルビトール又はマンニトール)、グリコール(例えばグリセロール)その他の非イオン性ポリオール材料(例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど)の水溶液である。生体適合性担体は、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性化合物又は製剤を可溶化するのに有用である。好ましくは、生体適合性担体は発熱物質を含まない(パイロジェンフリーの)注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静注用の生体適合性担体のpHは、好適には4.0〜10.5の範囲内にある。
第4の態様の放射性医薬組成物は好適には無菌である。かかる無菌組成物を得る方法或いは非滅菌組成物を滅菌する方法は第3の態様(上記)で説明した通りである。
第5の態様では、本発明は、第2及び第3の態様にそれぞれ記載した式(IA)又は(IB)の前駆体を提供する。
第5の態様の前駆体における式(IA)及び(IB)の好ましい態様は、それぞれ第2及び第3の態様で説明した通りである。好ましくは、第5の態様の前駆体は式(IA)のものである。
第6の態様では、本発明は、第1の態様で定義した式(I)の放射性ヨウ素化グアニジン又は第4の態様の放射性医薬組成物を製造するための、第2の態様で定義した式(IA)の前駆体又は第3の態様で定義した式(IB)の前駆体の使用を提供する。
第6の態様の使用における式(I)の放射性ヨウ素化グアニジン、式(IA)又は式(IB)の前駆体の好ましい実施形態は、それぞれ第1、第2及び第3の態様で定義した通りである。
第7の態様では、本発明は、第2又は第3の態様の製造方法を実施するための自動合成装置の使用を提供する。
第7の態様の使用における前駆体、方法及び自動合成装置の好ましい実施形態は、第2及び第3の態様で記載した通りである。
第8の態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体の画像を形成する方法であって、第1の態様の式(I)の放射性ヨウ素化グアニジン又は第4の態様の放射性医薬組成物を投与して、上記化合物又は組成物が分布した身体の少なくとも一部分の画像をPET又はSPECTを用いて生成させることを含む方法を提供する。
第8の態様における放射性ヨウ素化グアニジン及び放射性医薬組成物の好ましい態様はそれぞれ第1及び第4の態様で記載した通りである。
本発明の放射性ヨウ素化グアニジンは、心臓の様々な病態生理学的状態の診断に資するイメージング、並びに特に神経内分泌腫瘍の腫瘍イメージングに有用である。
追加の態様では、本発明は、薬剤によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、第1の態様で定義した式(I)の放射性ヨウ素化グアニジン又は第4の態様の組成物を身体に投与し、上記グアニジン組成物が分布した身体の少なくとも一部における上記グアニジン又は組成物の取込みをPET又はSPECTを用いて検出し、投与と検出を任意ではあるが好ましくは薬剤による治療の前後又は途中に実施することを含む方法を提供する。
この最後の態様における投与と検出は、ヒト又は動物における薬剤治療の効果を求めることができるように、好ましくは薬剤による治療の前後に実施される。薬剤治療が、治療の過程を含む場合、イメージングは治療の途中に実施することもできる。
この追加の態様で治療される疾患又は症状は第8の態様(上記)で記載した通りである。
本発明を以下の実施例で例証する。例1は、123I−ヨードアセチレンの合成を例示する。例2は、放射性ヨウ素化トリアゾール環を形成するための、123I−ヨードアセチレンのアジド誘導体へのクリック環化付加を例示する。例3は、放射性ヨウ素化イソキサゾール環を形成するための、123I−ヨードアセチレンのイソニトリルオキシド誘導体へのクリック環化付加を例示する。例4は、トリアゾール−トリブチルスズ結合を有するトリアゾール放射性ヨウ素化前駆体を形成するための、トリブチルスズ−アルキンのアジド誘導体へのクリック環化付加を例示する。例5は、例4の前駆体を放射性ヨウ素化生成物に変換するための条件を例示する。例6は、イソニトリルオキシド誘導体からのクリック環化付加による、イソキサゾール−トリブチルスズ結合を有するイソキサゾール放射性ヨウ素化前駆体の合成を例示する。例7は、例6の前駆体の放射性ヨウ素化を例示する。例8は、アジドエチルグアニジンの合成を例示する。例9は、トリブチルスズ官能基を有するトリアゾール置換グアニジンの合成を例示する。例10は、例9の前駆体の放射性ヨウ素化を例示する。例11は、アルドキシム官能化グアニジンの合成を例示する。例12は、トリブチルスズ官能基を有するイソキサゾール置換グアニジンの合成を例示する。例13は、例12の前駆体の放射性ヨウ素化を例示する。
実施例で用いた略号
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
PAA:過酢酸
RCP:放射化学純度
THF:テトラヒドロフラン
例1:過酢酸酸化剤を用いた[ 123 I]−ヨードアセチレンの調製及び蒸留
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
PAA:過酢酸
RCP:放射化学純度
THF:テトラヒドロフラン
例1:過酢酸酸化剤を用いた[ 123 I]−ヨードアセチレンの調製及び蒸留
反応混合物を80〜100℃で30分間加熱したところ、その間に[123I]−ヨードアセチレン及びTHFが短管を通して氷上の収集バイアル中に留出した。この後、低流量の窒素を、加熱したバイアルの隔膜に通して残留液体を管から除いた。RCP94%の[123I]−ヨードアセチレンが38.6%の収率(崩壊補正なし)で回収された(tR 12.3分、系A)。
HPLC系A(A=水;B=アセトニトリル)。
カラム C18 (2) phenonenex Luna、150×4.6mm、5ミクロン。
HPLC系A(A=水;B=アセトニトリル)。
カラム C18 (2) phenonenex Luna、150×4.6mm、5ミクロン。
例3:5−[
123
I]−ヨード−3−フェニルイソキサゾールの調製(予測例)
例4:1−フェニル−4−(トリブチルスタンニル)−1H[1,2,3]トリアゾールの(予測例)
例5:酸化剤として過酢酸を用いた[
123
I]−1−フェニル−4−ヨード−1H[1,2,3]トリアゾールの調製(予測例)
例6:3−フェニル−5−(トリブチルスタンニル)イソキサゾールの調製(予測例)
例7:5−[
123
I]−ヨード−3−フェニルイソキサゾールの調製(予測例)
例8:N−(2−アジド−エチル)−グアニジンの調製(予測例)
例9:N−(2−(4−トリブチルスタンニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−エチル]−グアニジンの調製(予測例)
例10:N−(2−(4−ヨード−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−エチル]−グアニジンの調製(予測例)
例11:N−(3−ヒドロキシイミノ−プロピル)グアニジンの調製(予測例)
例12:N−(2−(5−トリメチルスタンニル−イソキサゾール−3−イ)−エチル]−グアニジンの調製(予測例)
例13:N,N−(2−(5−ヨードイソキサゾール−3−イル)−エチル]−グアニジンの調製(予測例)
Claims (16)
- 次の式(I)の放射性ヨウ素化グアニジン。
Yは、以下のY1又はY2基であり、
- I*が123I、124I又は131Iから選択される、請求項1記載の放射性ヨウ素化グアニジン。
- YがY1である、請求項1又は請求項2記載の放射性ヨウ素化グアニジン。
- L1−Yが−CH2−CH2−Y及び−CH2−C6H4−Yから選択される、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の放射性ヨウ素化グアニジン。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンの製造方法であって、
(i)以下の式(IA)の前駆体を用意する段階と、
(ii)酸化剤の存在下での前記前駆体と放射性ヨウ素イオンとの反応によって式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンを得る段階と
を含む方法。
L1は、請求項1又は請求項4で定義した通りであり、
Yaは、以下のY1a又はY2a基である。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンの製造方法であって、
(i)以下の式(IB)の前駆体を用意する段階と、
(ii)クリック環化付加触媒存在下での前記前駆体と以下の式(II)の化合物との反応によって、クリック環化付加による式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンを得る段階と
を含む方法。
L1は、請求項1又は請求項4で定義した通りであり、
Ybは、以下のY1b又はY2b基である。
- クリック環化付加触媒がCu(I)を含む、請求項6記載の方法。
- 式(II)の化合物が以下の式(IIa)の化合物の脱保護によってインサイチュで生成される、請求項6又は請求項7記載の方法。
- 式(I)のグアニジン生成物が放射性医薬組成物として得られるように無菌的に実施される、請求項5乃至請求項8のいずれか1項記載の方法。
- 自動合成装置を用いて実施される、請求項5乃至請求項9のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式(I)の放射性ヨウ素化グアニジンの有効量を生体適合性担体と共に含む放射性医薬組成物。
- 請求項5記載の式(IA)又は請求項8記載の式(IB)の前駆体。
- 請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式(I)の放射性ヨウ素化グアニジン又は請求項11記載の放射性医薬組成物を製造するための、請求項5記載の式(IA)の前駆体又は請求項8記載の式(IB)の前駆体の使用。
- 請求項5乃至請求項9のいずれか1項記載の方法を実施するための自動合成装置の使用。
- ヒト又は動物の身体の画像を形成する方法であって、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式(I)の放射性ヨウ素化グアニジン又は請求項11記載の放射性医薬組成物を投与し、前記化合物又は組成物が分布した身体の少なくとも一部分の画像をPET又はSPECTを用いて生成させることを含む方法。
- 薬剤によるヒト又は動物の身体の治療の効果をモニターする方法であって、請求項1乃至請求項4のいずれか1項記載の式(I)の放射性ヨウ素化グアニジン又は請求項11記載の放射性医薬組成物を身体に投与し、前記グアニジン又は組成物が分布した身体の少なくとも一部におけるグアニジン又は組成物の取込みをPET又はSPECTを用いて検出し、投与と検出を任意ではあるが好ましくは薬剤による治療の前後又は途中に実施することを含む方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201061424719P | 2010-12-20 | 2010-12-20 | |
US61/424,719 | 2010-12-20 | ||
GBGB1021517.6A GB201021517D0 (en) | 2010-12-20 | 2010-12-20 | Radioiodinated guanidines |
GB1021517.6 | 2010-12-20 | ||
PCT/EP2011/073380 WO2012084928A1 (en) | 2010-12-20 | 2011-12-20 | Radioiodinated guanidines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014511338A true JP2014511338A (ja) | 2014-05-15 |
Family
ID=43598620
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013543836A Pending JP2014511338A (ja) | 2010-12-20 | 2011-12-20 | 放射性ヨウ素化グアニジン |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130272961A1 (ja) |
EP (1) | EP2655295A1 (ja) |
JP (1) | JP2014511338A (ja) |
GB (1) | GB201021517D0 (ja) |
WO (1) | WO2012084928A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6334566B2 (ja) | 2013-01-24 | 2018-05-30 | タイラートン インターナショナル ホールディングス インコーポレイテッドTylerton International Holdings Inc. | 身体構造イメージング |
US20160027342A1 (en) * | 2013-03-11 | 2016-01-28 | Shlomo Ben-Haim | Modeling the autonomous nervous system and uses thereof |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0428012D0 (en) | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Hammersmith Imanet Ltd | Radiolabelling methods |
EP1875240A2 (en) | 2005-04-27 | 2008-01-09 | Siemens Medical Solutions USA, Inc. | The preparation of molecular imaging probes using click chemistry |
EP2029179A2 (en) | 2006-06-21 | 2009-03-04 | Hammersmith Imanet, Ltd | Radiolabelling methods |
-
2010
- 2010-12-20 GB GBGB1021517.6A patent/GB201021517D0/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-12-20 EP EP11808191.8A patent/EP2655295A1/en not_active Withdrawn
- 2011-12-20 US US13/995,528 patent/US20130272961A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-20 WO PCT/EP2011/073380 patent/WO2012084928A1/en active Application Filing
- 2011-12-20 JP JP2013543836A patent/JP2014511338A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130272961A1 (en) | 2013-10-17 |
GB201021517D0 (en) | 2011-02-02 |
EP2655295A1 (en) | 2013-10-30 |
WO2012084928A1 (en) | 2012-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102137348B1 (ko) | 시트레이트 완충제 내 18f―플루시클로빈 조성물 | |
US20090155167A1 (en) | Automated method | |
JP5860808B2 (ja) | 放射性ヨウ素化方法 | |
US20130209358A1 (en) | Radiotracer compositions | |
JP2016028096A (ja) | ヨウ素放射性標識法 | |
JP2013515036A (ja) | 放射性ヨウ素化トロパン誘導体 | |
JP6446268B2 (ja) | クエン酸緩衝液中の18f−フルシクロビン組成物 | |
JP2014511338A (ja) | 放射性ヨウ素化グアニジン | |
JP2016515564A (ja) | 放射標識法 | |
US9138493B2 (en) | Radioiodinated fatty acids | |
US20160022845A1 (en) | Synthon composition | |
ES2685289T3 (es) | Método de radioyodación | |
US20210308287A1 (en) | Method for extraction and purification of 68ga | |
WO2012175702A1 (en) | Rimfampicin analogue useful for infection imaging | |
ES2643230T3 (es) | Método de radioyodación |