JP2014510123A - アダマンチル化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＪＮＫを阻害し、そして、ＪＮＫ介在障害を処置するための、ＪＮＫ阻害剤ならびに対応する方法、製剤及び組成物に関する。本出願は、後述の式Ｉ（式中、変数は、本明細書において定義されるとおりである）で表されるＪＮＫ阻害剤を開示する。本明細書に開示される化合物及び組成物は、ＪＮＫの活性の調節及びＪＮＫ活性に関連する疾患の処置に有用である。本明細書に開示される、ＪＮＫを阻害し、そして、ＪＮＫ介在障害を処置する等のための本化合物を用いた方法及び製剤、ならびに前記化合物及び対応する組成物を製造するためのプロセスを開示する。
Description
c-Jun Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）は、ｐ３８及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）とともにマイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリーのメンバーである。１０個のスプライスバリアントをコードする３個の異なる遺伝子（ｊｎｋ１、ｊｎｋ２及びｊｎｋ３）が、同定されている。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は多種多様な組織において発現するのに対し、ＪＮＫ３は主にニューロンで、そして、そこよりは少ないが心臓及び精巣中で発現する。ＪＮＫファミリーのメンバーは、炎症誘発性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β））に加え、環境ストレスにより活性化される。ＪＮＫの活性化は、Ｔｈｒ−１８３及びＴｙｒ−１８５の二重リン酸化を通して、その上流のキナーゼ、ＭＫＫ４及びＭＫＫ７により媒介される。ＭＫＫ４及びＭＫＫ７は、外部刺激及び細胞の状況に応じて、ＭＥＫＫ１及びＭＥＫＫ４を含む多様な上流のキナーゼによって活性化されうることが示されている。ＪＮＫシグナル伝達の特異性は、ＪＮＫ相互作用タンパク質と呼ばれる骨格タンパク質を使用して、キナーゼカスケードの複数の成分を含むＪＮＫに特異的なシグナル伝達複合体を形成することにより達成される。ＪＮＫは、転写因子（例えば、ｃ−Ｊｕｎ（アクチベータタンパク質−１（ＡＰ−１）ファミリーの成分）及びＡＴＦ２）及び非転写因子（例えば、ＩＲＳ−１及びＢｃ１−２）を含む特異性基質をリン酸化することにより、炎症、Ｔ細胞機能、アポトーシス及び細胞生存において重要な役割を担うことが示されている。ＪＮＫの過剰活性化が、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経疾患及び癌における重要なメカニズムであると考えられる。
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患である。
ほとんどのＲＡ患者は、炎症過程により引き起こされる関節の腫脹及び疼痛に加え、最終的には衰弱した関節の損傷及び変形を発症する。細胞及び動物モデルによる複数の説得力のある薬理学的及び遺伝学的証拠から、ＲＡの病因における活性化ＪＮＫの関連性及び重要性が強く示唆された。最初に、ＪＮＫの異常な活性化が、ＲＡ患者のヒト関節炎関節及び動物関節炎モデルのげっ歯類関節炎関節の両方で検出された。加えて、選択的ＪＮＫ阻害剤によるＪＮＫ活性化の阻害が、ヒト滑膜細胞、マクロファージ及びリンパ球における炎症誘発性サイトカイン及びＭＭＰの産生を遮断した。重要なこととして、アジュバント関節炎のラットまたはコラーゲン誘導性関節炎のマウスに選択的ＪＮＫ阻害剤を投与すると、サイトカイン及びコラゲナーゼの発現が阻害されることにより、関節の破壊が効果的に防御され、足の腫脹が有意に減少した。
ほとんどのＲＡ患者は、炎症過程により引き起こされる関節の腫脹及び疼痛に加え、最終的には衰弱した関節の損傷及び変形を発症する。細胞及び動物モデルによる複数の説得力のある薬理学的及び遺伝学的証拠から、ＲＡの病因における活性化ＪＮＫの関連性及び重要性が強く示唆された。最初に、ＪＮＫの異常な活性化が、ＲＡ患者のヒト関節炎関節及び動物関節炎モデルのげっ歯類関節炎関節の両方で検出された。加えて、選択的ＪＮＫ阻害剤によるＪＮＫ活性化の阻害が、ヒト滑膜細胞、マクロファージ及びリンパ球における炎症誘発性サイトカイン及びＭＭＰの産生を遮断した。重要なこととして、アジュバント関節炎のラットまたはコラーゲン誘導性関節炎のマウスに選択的ＪＮＫ阻害剤を投与すると、サイトカイン及びコラゲナーゼの発現が阻害されることにより、関節の破壊が効果的に防御され、足の腫脹が有意に減少した。
喘息は、細胞炎症過程の存在及び気道の構造変化に関連する気管支の過敏性を特徴とする、気道の慢性炎症疾患である。この障害は、Ｔリンパ細胞、好酸球、肥満細胞、好中球及び上皮細胞を含む気道中の多くの細胞型に操縦されていることが示された。ＪＮＫは、近年の概念証明型試験に基づき、喘息の有望な治療ターゲットとして浮上した（ＪＮＫ阻害剤が、活性化されたヒト気道平滑筋細胞において、ＲＡＮＴＥＳ産生を有意に遮断することが示された）。より重要なこととして、ＪＮＫ阻害剤は、細胞浸潤、炎症、過敏症、平滑筋細胞増殖、及びＩｇＥ産生を低減する能力に関して、慢性ラット及びマウスモデルで良好な有効性を示した。これらの観察から、アレルギー性炎症及び過敏性に関連する気道再構築過程におけるＪＮＫの重要な役割が示唆される。それゆえ、ＪＮＫ活性の遮断は、喘息の処置に有益であると予測される。
２型糖尿病は、慢性的な低レベルの炎症及び酸化ストレスに関連する異常な脂質代謝の結果のインスリン抵抗性及びインスリン分泌障害を特徴とする、最も重篤で罹患率の高い代謝疾患である。ＪＮＫ活性が、肥満及び糖尿病状態での様々な糖尿病標的組織で異常に上昇していることが報告された。炎症誘発性サイトカイン及び酸化ストレスによるＪＮＫ経路の活性化は、Ｓｅｒ３０７でのインスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）のリン酸化を通して、インスリンシグナル伝達を負に調節し、それによりインスリン抵抗性及び耐糖能に寄与する。遺伝的（ob/ob）肥満マウスまたは摂餌による肥満マウスのいずれかと交配させたｊｎｋ−／−マウスを用いた洗練された動物モデル試験から、説得力のある遺伝的証拠が得られた。ＪＮＫ１機能の喪失（ＪＮＫ１−／−）は、ＪＮＫ２機能（ＪＮＫ２−／−）の喪失とは異なり、肥満マウスの体重増加を防ぎ、血糖値を定常レベルに上昇させ、及び血漿インスリンレベルを低下させた。これらの試験は、肥満／２型糖尿病の処置におけるＪＮＫ阻害剤の潜在的有用性を実証した。
例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び卒中等の神経変性疾患は、シナプス喪失、ニューロンの萎縮及び死を特徴とするＣＮＳ疾患である。c-Jun活性化に導くＪＮＫ経路が、様々な刺激物質の導入時に単離された初代胚ニューロン及び複数のニューロン細胞系のアポトーシスにおいて原因的役割を担うことが示された。ＡＤ患者のヒト脳、または神経変性疾患の動物モデルから得られたげっ歯類脳切片において、ＪＮＫの過剰活性化が観察された。例えば、多量のホスホＪＮＫが、ＡＤ患者の検死後の脳で検出された。β−アミロイドペプチド投与により誘導されたＡＤのげっ歯類モデルにＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）を投与すると、シナプス可塑性の障害が予防された。ＰＤの動物モデル（ＭＰＴＰモデル）において、多量のホスホＭＫＫ４及びホスホＪＮＫが、ニューロン細胞死と同時に観察された。ＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）を、マウスの線条体にアデノウイルス遺伝子により導入すると、ＭＰＴＰが介在するＪＮＫ、c-Jun及びカスパーゼ活性化が阻害されることにより行動障害が減少し、それにより黒質（substantia nigra）のニューロン細胞死が遮断された。加えて、グルタミン酸興奮毒性により誘導された虚血性卒中の動物モデルにおいて、ＪＮＫ３が欠損し、ＪＮＫ１またはＪＮＫ２が欠損していないマウスは、カイニン酸（グルタミン酸受容体アゴニスト）が介在する発作またはニューロン死に抵抗性があった。これらのデータは、ＪＮＫ３が、主に、虚血病状の重要な要素であるグルタミン酸興奮毒性の原因であることを示唆している。要約すると、ＪＮＫがニューロン細胞死に関連する複数のＣＮＳ疾患の魅力的な標的物質であることを示唆するデータが現れた。
調節異常な（de-regulated）血管新生を伴う、非制御的細胞成長、増殖及び移動により、悪性腫瘍が形成する。ＪＮＫシグナル伝達経路は、アポトーシスに独占的に作用するとは限らず、ＡＰ１活性化をもたらす持続的ＪＮＫ活性化が、特異的癌種（例えば、グリア系腫瘍）及びＢＣＬ−ＡＢＬ−形質転換Ｂリンパ芽球の細胞生存に寄与することが、近年になり示唆された。グリア系腫瘍の場合、初代脳腫瘍試料のほとんどで、高度のＪＮＫ／ＡＰ１活性が増加した。形質転換Ｂリンパ芽球では、ＢＣＬ−ＡＢＬが、ＪＮＫ経路を活性化させることが示され、その一方で抗アポトーシスｂｃｌ−２遺伝子発現がアップレギュレートされた。興味深いこととして、難治性のＡＭＬ（急性骨髄性白血病）患者で認められた多剤耐性及び過剰増殖が、これらのＡＭＬ試料に存在する持続的ＪＮＫ活性に原因的に関連した。白血病細胞でのＪＮＫの活性化により、多剤耐性の原因となる排出ポンプ（例えば、ｍｄｒ１及びＭＲＰ１）の発現が誘導された。同じく、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼπ及びγ−グルタミルシステインシンターゼを含む、酸化ストレスへ応答する生存的利益のある遺伝子も、活性化されたＪＮＫ経路によりアップレギュレートされた。
腎疾患は、進行性の糸球体硬化及び尿細管間質性線維化によって生じるネフロン機能の喪失によって特徴づけられる。腎疾患は、抗生物質、コントラスト剤または他の腎毒性物質によって生じる炎症、高血圧症、糖尿病または急性の組織損傷を含む多くの病状の結果として、発症しうる。ＪＮＫシグナル伝達は、免疫及び非免疫介在性糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、高血圧症、急性損傷を含むヒトの多くの腎疾患からの病理標本においてアップレギュレートされていることが示されており、腎多嚢胞性疾患においてシグナル伝達の役割を果たすように見える。ＪＮＫの中心的役割及びＪＮＫ阻害剤の治療的可能性に関する説得力のある証拠が、腎損傷の動物モデルの研究によって裏づけらている。ＪＮＫは、ラット抗糸球体基底膜誘発糸球体腎炎モデルにおいて増加し、そして、腎機能は、急性及び慢性の疾病パラダイムの両方における特異的な阻害剤によって改善された。また、ＪＮＫは、ダール塩感受性高血圧性ラット（高血圧性腎疾患のモデル）及び腎虚血−再灌流損傷のモデルにおいてにも増加した。ＪＮＫが腎損傷の一因となる可能性がある細胞機構は、一部には、マクロファージの炎症誘発性媒介物質のアップレギュレーションによってであり、並びに腎糸球体の細胞及び管状上皮の細胞における直接的なプロ線維症及びプロアポトーシス経路の活性化によってである。複数の疾病モデルにおけるＪＮＫの阻害によって腎機能を改善する能力は、さまざまな病因の腎疾患の治療に関してＪＮＫを興味ある対象として提案している。
一態様では、本出願は、式Ｉ：
［式中、
Ｒは、１つ又は複数のＲ’で場合により置換されている、フェニル又はピリドニルであり；
Ｒ’は、ハロ又はメトキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は２−オキサゾールであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’、Ｎ（Ｙ１’）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｙ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’であり；
各Ｙ１’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、ハロ又はハロアルキルである］
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
［式中、
Ｒは、１つ又は複数のＲ’で場合により置換されている、フェニル又はピリドニルであり；
Ｒ’は、ハロ又はメトキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は２−オキサゾールであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’、Ｎ（Ｙ１’）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｙ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’であり；
各Ｙ１’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、ハロ又はハロアルキルである］
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を有する被験体におけるＪＮＫ介在障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供する。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、腎疾患である。
一つの態様では、本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と混合した、前記実施態様の任意の一種の化合物を含む医薬組成物を提供する。
定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、本明細書において使用されるように、句「一つ（"a"または"an"）の実体」は、一つ以上のその実体を指す；例えば、化合物（a compound）は、一つ以上の化合物または少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ（"a"）」（または「一つ（"an"）」）、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用されうる。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、本明細書において使用されるように、句「一つ（"a"または"an"）の実体」は、一つ以上のその実体を指す；例えば、化合物（a compound）は、一つ以上の化合物または少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ（"a"）」（または「一つ（"an"）」）、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用されうる。
本明細書において使用されるように、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、オープンエンド（制限のない）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least）」または「少なくとも〜を含む（including at least）」と同意的に解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、方法が少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含みうることを意味する。化合物または組成物に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、化合物または組成物が、少なくとも記載された特徴または成分を有するが、さらなる特徴または成分も含みうることを意味する。
本明細書において使用されるように、別段具体的に示さない限り、用語「または」は、「及び／または」の「包含的」意味で使用され、「いずれか／または」の「閉鎖的」意味では使用されない。
用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じまたは異なる定義を有する変数の存在または不在に関わらず、変数が、任意の一つの場合に適用されることを示すことに使用される。したがって、Ｒ"が２回出現し、それが「独立して炭素または窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ"が炭素であることも、両方のＲ"が窒素であることも、または一方のＲ"が炭素であり、他方が窒素であることもありうる。
任意の変数（例えば、Ｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ１及びＹ２）が本発明中で使用されまたはクレームされている化合物を表し、そして記載している任意の部分又は式中に１回より多く出現する場合、出現ごとのその定義は、すべての他の出現でのその定義とは独立している。同じく、置換基及び／または変数の組合せは、そのような化合物が安定した化合物に至る場合に限り許容される。
結合の終端部の記号「＊」または結合を貫いて延伸する「------」は、各々、官能基または他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば：
本明細書において使用されるように、記号
は、cis又はtrans配置のいずれかであることができる結合を指す。
は、cis又はtrans配置のいずれかであることができる結合を指す。
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合されうることを示す。
本明細書において使用されるように、用語「場合による」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている」は、場合により置換される部分が、水素または置換基を組み込みうることを意味する。
用語「約」は本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、あたり、を意味することに使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。
本発明の特定の化合物は互変異性を示しうる。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトン性（prototropic）互変異性体は、二つの原子間における共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般的に、通常平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通例、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴部分に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。
一般的なプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体である。後者二つはヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は本化合物のすべての互変異性型を含む。
一般的なプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体である。後者二つはヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は本化合物のすべての互変異性型を含む。
本明細書において用いられる技術及び科学用語は、特に定義されない場合、本発明が関連する技術における当業者によって、一般に理解される意味を有する。当業者に知られた様々な方法論及び材料を、本明細書において引用する。Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10thEd., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) を含む標準引例は、薬理学の一般的原理を説明するのに役立つ。当業者に知られた任意の適切な材料及び／または方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載されている。以下の説明書及び実施例で引用する材料、試薬等は、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個または２個の置換基により置換されている、上記で定義されたアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びジフェニルメチルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（ar）アルキルは、非置換アルキルまたはアラルキル基を指す。用語−（ヘテロ）アリールまたは（het）アリールは、アリールまたはヘテロアリール基を指す。
本明細書において使用されるように、用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素または本明細書で定義された低級アルキルである。本明細書において使用されるように、用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書において定義されたアルキルである。用語「Ｃ１―６アシル」は、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは１〜６個の炭素原子を含む。本明細書において使用されるように、用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を意味し；本明細書において使用されるように、用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐または分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル（を含む低級アルキル基）、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを非限定的に含む。
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個または２個の置換基により置換されている、上記で定義されたアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ'Ｒ"−（ここで、Ｒ'は、本明細書で定義されたとおりの、フェニル基であり、Ｒ"は、アルキレン基である）を表し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを非限定的に含む。用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、Ｒ'がアリール基であることを除き、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」または「（het）アラルキル」は、Ｒ'が、場合によりアリールまたはヘテロアリール基である以外、同様に解釈される。
本明細書において使用されるように、特に明記しない限り、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）または、２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐鎖炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子には結合しない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを非限定的に含む。
本明細書において使用されるように、用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を指す。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルが、Ｃ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
「アリール」は、単環式、二環式または三環式の芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されたように場合により置換されうる。アリール部分の例は、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等（部分的に水素化したそれらの誘導体を含む）を非限定的に含む。用語「塩基」は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及びアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム）等を非限定的に含む。
「シクロアルキル」または「炭素環」は、単環式、二環式又は三環式環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換され得、ここで、各置換基は、特に示されない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシハロ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（部分的に不飽和であるそれらの誘導体を含む）を非限定的に含む。
「ヘテロシクロアルキル低級アルキル」は、式−Ｒａ−Ｒｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたとおりの、低級アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書で定義されたとおりの、ヘテロシクロアルキルである）の部分を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」は、１個の環につき４〜８個の原子を含む少なくとも１個の芳香族環を有し、Ｎ、ＯまたはＳヘテロ原子を１個以上組み込んでおり、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の単環または二環基を意味し、ヘテロアリール基の結合位置が芳香環上にあることが理解される。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、全てが炭素の相対物よりも低い芳香性を有する。つまり、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香性さえあればよい。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子を、そして１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、非限定的に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンを含み、これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換されていてもよい。二環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾールを非限定的に含む。二環部分は、いずれか一つの環上で場合により置換されていてもよいが、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
本明細書において使用されるように、用語「ヘテロシクリル」、「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１個又は複数の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を含有する、１つの環あたり３〜８個の原子の１つ又は複数の環、好ましくは、１〜２つの環からなる一価の飽和環状ラジカルを示し、そして、これらは、特に明記しない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１つ又は複数、好ましくは、１つ又は２つの置換基で独立して置換されていてもよい。複素環ラジカルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、ヒドロキシル基により置換されている、本明細書において定義されるアルキル基を示す。
一般的に使用される略語は以下から成る：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ｂｉｓ−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ， Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、１平方インチ当たりのポンド（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む慣習的な命名法は、アルキル部分と共に用いられる場合には通例の意義を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置換されている、分岐鎖Ｃ４−Ｃ７アルキルを含む、本明細書で定義されたアルキル部分を意味し、ヘテロアルキル基の結合点が、炭素原子を介していると理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０のとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが１のとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが２のとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等を非限定的に含む。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残る環原子がＣである少なくとも一つの芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式部分を意味し、ヘテロアリール基の結合点が、芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、場合により本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等（それらの部分的に水素化した誘導体を含む）を非限定的に含む。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、本明細書において互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一または異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。用語「低級ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖状または分岐鎖状炭化水素残基を表す。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ３等を含む。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１〜２個の環からなり、１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を含む、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたヘテロアリール基と場合により縮合していてもよい。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン等が含まれるが、これらに限定されない。
「場合により置換されている」は、独立して、低級アルキル、ハロ、ＯＨ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アルコキシまたはハロ−低級アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、置換基を意味する。
「離脱基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換されうる原子または基を意味する。離脱基の例は、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を非限定的に含む。
「場合による」または「場合により」は、後に続く記載の事象または状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
「アゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の活性を増強する化合物を指す。
「アンタゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の作動を減少または阻害する化合物を指す。
用語「薬剤候補」は、それがいずれか公知の生物活性を有するかどうかにかかわらず、動物の疾患状態の処置の可能な効果に関して試験される化合物または製剤を指す。
本明細書で用いられる用語「相同体」は、発見される生物種が主に異なるが、同一タンパク質の異なる変種であると当該技術分野で認められる程度まで、別の対象種において実質的に同じ機能を実施し、そして実質的な配列同一性を共有するタンパク質を指す。よって、例えば、ヒトＥＲＧ、マウスＥＲＧ及びラットＥＲＧは全て、互いに相同体であるとみなされる。
「モジュレーター」は、標的物質と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義されたアゴニスト、アンタゴニスト等を非限定的に含む。
「疾患」及び「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状、障害または適応症を意味する。用語「細胞系」は、不死化哺乳動物細胞のクローンを指す。「安定な」細胞系は、時間が経過しても実質的に一貫した特性を呈する（例えば、各々倍加する）細胞系である。本発明の範囲内の安定な細胞系は、約５０MOhmを超えるシール抵抗、約２００pAを超える電流振幅を提供することができ、そして対照条件下では、１時間にわたり約２０％を超えて変化しない電流振幅を提供する、実質的な割合の細胞を提供する。
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書で定義されたとおり薬学的に許容しえて、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は：
（１） 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成した；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等と形成した酸付加塩；あるいは
（２） 親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられる；または有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかで形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
（１） 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成した；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等と形成した酸付加塩；あるいは
（２） 親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンで置き換えられる；または有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかで形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
薬学的に許容される塩の全ての参照が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義された溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むことを理解しなければならない。
好適な薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成された塩である。
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態では一定モル比の溶媒分子を捕える傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成した溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成した溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質１分子の組み合わせによって形成され、ここでは水はその分子状態をＨ２Ｏとして保持し、そのような組み合わせは、一水和物以上を形成することができる。
「被験体」は、哺乳類及び鳥類を含む。「哺乳類」は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物等を非限定的に含む哺乳類のあらゆる構成員を意味する。用語「被験体」は特定の年齢または性別を意味しない。
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する、被験体に生ずる効果を包含する。例えば、薬理学的効果は、処置される被験体において、尿失禁の予防、緩和または軽減を結果的にもたらすであろう。
疾患状態を「処置すること（Treating）」または「処置」は、（i）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝露されうる、もしくはかかりやすくなりうるが、疾患状態の症状を経験していないかもしくは示していない被験体において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと；（ii）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくは臨床症状の発症を停止させること；または（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患症状もしくは臨床症状を一時的もしくは永久に緩解させることを含む。
本願明細書において特定した全ての特許及び刊行物は、その全体が本願明細書に参照として組込まれる。
ＪＮＫの阻害剤
一態様では、本出願は、式Ｉ：
［式中、
Ｒは、１つ又は複数のＲ’で場合により置換されている、フェニル又はピリドニルであり；
Ｒ’は、ハロ又はメトキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は２−オキサゾールであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’、Ｎ（Ｙ１’）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｙ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’であり；
各Ｙ１’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、ハロ又はハロアルキルである］
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本出願は、式Ｉ：
［式中、
Ｒは、１つ又は複数のＲ’で場合により置換されている、フェニル又はピリドニルであり；
Ｒ’は、ハロ又はメトキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は２−オキサゾールであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’、Ｎ（Ｙ１’）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｙ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’であり；
各Ｙ１’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、ハロ又はハロアルキルである］
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、そしてＸ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｒはフェニルである。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｒはフェニルであり、ＸはＣＨであり、そしてＸ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＹはＣＨであり、そしてＹ２はＣｌである。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＹはＮであり、そしてＹ２はＨである。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒはフェニルであり、ＹはＣＨであり、そしてＹ２はＣｌである。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒはフェニルであり、ＹはＮであり、そしてＹ２はＨである。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｙ１はＯＨ又はＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒはフェニルであり、そしてＹ１はＯＨである。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｙ１はＮＨ２である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒはフェニルであり、そしてＹ１はＮＨ２である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｙ１はＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｙ１’である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒはフェニルであり、そしてＹ１はＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｙ１’である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｙ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１’である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒはフェニルであり、そしてＹ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１’である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｙ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒはフェニルであり、そしてＹ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｙ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒはフェニルであり、そしてＹ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
Ｉ式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｙ１はＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒはフェニルであり、そしてＹ１はＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、Ｙ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。
式（Ｉ）の一つのバリエーションにおいて、ＸはＣＨであり、Ｘ１はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒはフェニルであり、そしてＹ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。
一つの態様では、本出願は以下からなる群より選択される化合物を提供する：
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−４−（７−クロロ−４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセトキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）− ２−メトキシ−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［２−フルオロ−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；及び
Rel−４−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−４−（７−クロロ−４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセトキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）− ２−メトキシ−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［２−フルオロ−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；及び
Rel−４−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド
一つの態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を有する被験体におけるＪＮＫ介在障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供する。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、細胞増殖により特徴づけられる。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節炎である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、慢性関節リウマチである。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、喘息である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、糖尿病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、アルツハイマー病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、パーキンソン病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、虚血性卒中である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、癌である。
ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ媒介障害は癌であり、癌は脳腫瘍である。
ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は癌であり、癌は白血病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、腎疾患である。
一つの態様では、本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤と混合した、前記実施態様の任意の一種の化合物を含む医薬組成物を提供する。
一態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の抗炎症性化合物を、上記実施態様、バリエーション又は態様のいずれかの化合物（炎症のためだけではない）と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。
本出願は、ＪＮＫ調節に関連する自己免疫及び炎症性疾患の処置のための医薬の調製における、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の使用を提供する。
本明細書に記載の化合物、方法又は使用。
本開示に引用される出版物は全て、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
化合物
後述の化合物は、ＪＮＫを阻害し、そして、ＪＮＫ介在障害を処置する等のために有用なＪＮＫ阻害剤である。本発明に包含され、そして、本発明の範囲内にある代表的化合物の例は、表Ｉに提供される化合物である。
後述の化合物は、ＪＮＫを阻害し、そして、ＪＮＫ介在障害を処置する等のために有用なＪＮＫ阻害剤である。本発明に包含され、そして、本発明の範囲内にある代表的化合物の例は、表Ｉに提供される化合物である。
一般的に、本出願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法を作成するBeilstein Instituteのコンピューターシステム、AUTONOMTM v.4.0に基づいている。描かれた構造及びその構造に与えられた名称に相違がある場合、描かれた構造が優先されるものとする。また、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、その構造又は構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含するものと解釈されたい。
合成 − 一般的な反応スキーム
式ＩＶの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、そして、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができる）及び式ＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、そして、Ｒ１は、クロロであることができる）は、商業的供給源から容易に入手可能である。
式ＩＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、そして、Ｒ１は、クロロであることができる）は、式ＩＩの化合物から、適切なGrignard試薬で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＩＩａの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、そして、Ｒ１は、トリフルオロメチルであることができる）は、式ＩＶの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、そして、Ｒ１は、トリフルオロメチルであることができる）から、塩基性条件下、アニリンで処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＩＩＩａの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、そして、Ｒ１は、トリフルオロメチルであることができる）は、式ＩＩａの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、そして、Ｒ１は、トリフルオロメチルであることができる）から、適切なカップリング条件下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式Ｖの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、そして、Ｒ１は、水素であることができる）は、式ＩＶの化合物から、その化合物を適切なカップリング条件下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＶＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、そして、Ｒ１は、水素であることができる）は、式Ｖの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、そして、Ｒ１は、水素であることができる）から、その化合物を適切なGrignard試薬で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、そして、Ｙは、炭素又は窒素であることができる）は、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、そして、Ｙは、炭素又は窒素であることができる）から、金属カップリング条件下、適切なハロゲン化アリールで処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素であることができ、そして、Ｙは、炭素であることができる）は、式ＶＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素であることができ、そして、Ｙは、炭素であることができる）から、芳香族アミンで処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、トリフルオロメチルであることができ、そして、Ｙは、炭素であることができる）は、式ＩＩＩａの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、トリフルオロメチルであることができ、そして、Ｙは、炭素であることができる）から調製することができ、そして、適切なGrignard試薬で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ２は、フルオロであることができる）は、商業的供給源から容易に入手可能である。
式ＩＸの化合物（式中、Ｒ２は、フルオロであることができる）は、式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ２は、フルオロであることができる）から、アリール酸をアリールメチルエステルに変換する標準的な方法を用いて調製することができる（例えば、Gauuan, P.J.F, Trova, M.P., Gregor-Boros, L., Bocckino, S.B., Crapo, J.D., and Day, B.J., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013-3021を参照されたい）。
式Ｘの化合物（式中、Ｒ２は、フルオロであることができる）は、式ＩＸの化合物（式中、Ｒ２は、フルオロであることができる）から、標準的なラジカル臭素化条件下で調製することができる（例えば、Gauuan, P.J.F, Trova, M.P., Gregor-Boros, L., Bocckino, S.B., Crapo, J.D., and Day, B.J., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013-3021を参照されたい）。次に、硝酸銀のような条件を用いて、得られた臭化物を対応するアルデヒドに直接変換することもできる（例えば、Gauuan, P.J.F, Trova, M.P., Gregor-Boros, L., Bocckino, S.B., Crapo, J.D., and Day, B.J., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013-3021を参照されたい）。
式Ｘの化合物（式中、Ｒ２は、ヒドロキシであることができる）は、対応する安息香酸から調製することができる。４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸は、市販品として入手可能である。ヒドロキシ酸を標準的なメチル化条件下で処理して、式Ｘの化合物（式中、Ｒ２は、メトキシであることができる）を得ることができる（例えば、Adediran, S.A., Cabaret, D., Drouillat, B., Pratt, R.F., Wakselman, M., Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 1175-1183を参照されたい）。
式ＸＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、そして、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができる）は、式ＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、そして、Ｙは、炭素であることができる）を、標準的なアルドール縮合条件下で、式Ｘの化合物（式中、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができる）で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｙは、炭素又は窒素であることができる）は、式ＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、そして、Ｙは、炭素又は窒素であることができる）を、標準的なアルドール縮合条件下で、式Ｘの化合物（式中、Ｒ２は、水素であることができる）で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、そして、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができる）は、式ＸＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、そして、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができる）から、標準的な水素化条件下で調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素又は窒素であることができ、そして、Ｒ２は、水素であることができる）は、式ＸＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素又は窒素であることができ、そして、Ｒ２は、水素であることができる）から、標準的な水素化条件下で調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＩＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、そして、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができる）は、式ＸＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、そして、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができる）から、メチルオキサリルクロリドで処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＩＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、そして、Ｒ２は、水素であることができる）は、式ＸＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、そして、Ｒ２は、水素であることができる）から、メチルオキサリルクロリドで処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＩＶの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができ、Ｒ３は、メチルエステルであることができ、そして、Ｑは、水素又はメチルであることができる）は、式ＸＩＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、そして、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができる）から、メタノール中、炭酸カリウムで処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＩＶの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、Ｒ３は、メチルエステルであることができ、そして、Ｑは、水素又はメチルであることができる）は、式ＸＩＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、そして、Ｒ２は、水素であることができる）から、メタノール中、炭酸カリウムで処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＩＶの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、窒素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、Ｒ３は、水素であることができ、そして、Ｑは、メチルであることができる）は、式ＸＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、窒素であることができ、そして、Ｒ２は、水素であることができる）から、Vilsmeier試薬で処理することにより調製することができる（例えば、Mendelson, W.L.; Hayden, S., Syn. Comm., 1996, 26(3), 603-10を参照されたい）。
式ＸＶの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＩＶの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができ、Ｒ３は、メチルエステルであることができ、そして、Ｑは、メチルであることができる）から、標準的な加水分解反応条件下で、安息香酸メチルエステルを安息香酸に加水分解することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＶの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＩＶの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、Ｒ３は、メチルエステルであることができ、そして、Ｑは、メチルであることができる）から、標準的な加水分解反応条件下で、安息香酸メチルエステルを安息香酸に加水分解することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＶの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、窒素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、Ｒ３は、水素であることができる）は、式ＸＩＶの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、窒素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、Ｒ３は、水素であることができ、そして、Ｑは、メチルであることができる）から、標準的な加水分解反応条件下で、安息香酸メチルエステルを安息香酸に加水分解することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＶＩの化合物（cis異性体、trans異性体又はその混合物）は、公知の合成方法により調製することができる（例えば、PCT WO 2007/107470 A2を参照されたい）。アミンの式ＸＶＩの化合物は、遊離アミン又はアミンの塩、例えば、塩酸塩であることもできる。
式Ｉの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＶの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、式ＸＶＩの化合物を適切なカップリング条件下で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO 2007/107470 A2を参照されたい）。
式Ｉの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＶの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、式ＸＶＩの化合物を適切なカップリング条件下で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO 2007/107470 A2を参照されたい）。
式Ｉの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、窒素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、水素であることができる）は、式ＸＶの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、窒素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、水素であることができる）から、式ＸＶＩの化合物を適切なカップリング条件下で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO 2007/107470 A2を参照されたい）。
式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素、フルオロ又はメトキシであることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、第一級アルコールを第一級アミンに変換するための標準的な条件を用いて調製することができる（例えば、Jirgensons, A., Kauss, V., Kalvinsh, I., Gold, M.R., Synthesis, 2000, 12, 1709-1712を参照されたい）。
式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、第一級アルコールを第一級アミンに変換するための標準的な条件を用いて調製することができる（例えば、Jirgensons, A., Kauss, V., Kalvinsh, I., Gold, M.R., Synthesis, 2000, 12, 1709-1712を参照されたい）。
式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ４は、アルキルカルボキシル部分であることができ、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素であることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素であることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、アミンをアシル化するための標準的な手順を用いて調製することができる（例えば、PCT WO2006/024627 A2を参照されたい）。得られた化合物が保護基を含有する場合、保護基を標準的な脱保護条件下で除去することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照されたい）。
式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ４は、アルキルカルボキシル部分であることができ、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、アミンをアシル化するための標準的な手順を用いて調製することができる（例えば、PCT WO2006/024627 A2を参照されたい）。得られた化合物が保護基を含有する場合、保護基を標準的な脱保護条件下で除去することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照されたい）。
式のＸＶＩＩＩ化合物（式中、Ｒ４は、アルキルスルホニル部分であることができ、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素であることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素であることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、アミンをスルホニル化するための標準的な手順を用いて調製することができる（例えば、PCT WO2006/024627 A2を参照されたい）。得られたスルホニル化化合物が保護基を含有する場合、保護基を標準的な脱保護条件下で除去することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照されたい）。
式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ４は、アルキルスルホニル部分であることができ、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、アミンをスルホニル化するための標準的な手順を用いて調製することができる（例えば、PCT WO2006/024627 A2を参照されたい）。得られたスルホニル化化合物が保護基を含有する場合、保護基を標準的な脱保護条件下で除去することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照されたい）。
式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ４は、アルキル部分であることができ、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素であることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素であることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、アミンをアルキル化するための標準的な手順を用いて調製することができる（例えば、PCT WO2006/024627 A2を参照されたい）。得られた化合物が保護基を含有する場合、保護基を標準的な脱保護条件下で除去することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照されたい）。
式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ４は、アルキル部分であることができ、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、アミンをアルキル化するための標準的な手順を用いて調製することができる（例えば、PCT WO2006/024627 A2を参照されたい）。得られた化合物が保護基を含有する場合、保護基を標準的な脱保護条件下で除去することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照されたい）。
式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ４は、アルキル部分であることができ、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素であることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であることができ、Ｒ１は、水素であることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、エポキシド開環条件下で調製することができる（例えば、Calet, S., Urso, F., Alper, H., J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 931-934を参照されたい）。得られた化合物が保護基を含有する場合、保護基を標準的な脱保護条件下で除去することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照されたい）。
式ＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ４は、アルキル部分であることができ、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式ＸＶＩＩの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、エポキシド開環条件下で調製することができる（例えば、Calet, S., Urso, F., Alper, H., J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 931-934を参照されたい）。得られた化合物が保護基を含有する場合、保護基を標準的な脱保護条件下で除去することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照されたい）。
式ＸＩＸの化合物（式中、Ｒ５は、アセチルであることができ、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）は、式Ｉの化合物（式中、Ｘは、炭素であることができ、Ｒ１は、クロロであることができ、Ｙは、炭素であることができ、Ｒ２は、水素であることができ、そして、Ｒ３は、メチルエステルであることができる）から、Ritter反応条件下で調製することができる（例えば、Jirgensons, A., Kauss, V., Kalvinsh, I., Gold, M.R., Synthesis, 2000, 12, 1709-1712を参照されたい）。
式ＸＸＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）は、市販の出発物質、例えば、２−ブロモ−４−クロロ安息香酸から、標準的な金属触媒ハロゲン化アリール置換条件を用いて調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＸＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）は、式ＸＸＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）から、適切なカップリング条件下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＸＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）は、式ＸＸＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）から、適切なGrignard試薬で処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＸＩＶの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）は、式ＸＸＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）から、メチルオキサリルクロリドで処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＸＶの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）は、式ＸＸＩＶの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）から、メタノール中、炭酸カリウムで処理することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＸＶＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）は、式ＸＸＶの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）から、標準的なラジカル臭素化条件下で調製することができる（例えば、Gauuan, P.J.F, Trova, M.P., Gregor-Boros, L., Bocckino, S.B., Crapo, J.D., and Day, B.J., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013-3021を参照されたい）。
式ＸＸＶＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）は、式ＸＸＶＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）から、塩基性条件下、適切な求核剤で処理することにより調製することができる（例えば、WO 2008/041075を参照されたい）。
式ＸＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）は、式ＸＸＶＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）から、標準的な加水分解反応条件下で、安息香酸メチルエステルを安息香酸に加水分解することにより調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
式ＸＸＩＸの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）は、適切なカップリング条件下、式ＸＶＩの化合物で処理することにより、式ＸＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ１は、クロロであることができる）から調製することができる（例えば、PCT WO 2007/107470 A2を参照されたい）。
化合物２は、スキーム３に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリルを標準的なGrignard条件下で処理し、続いて、酸性ワークアップにより、化合物１を得ることができる（例えば、PCT WO2005/097800を参照されたい）。化合物１のアミノ基を、標準的な金属触媒カップリング条件下でヨウ化アリールとカップリングさせて、化合物２を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
化合物３は、スキーム４に概説する反応に従って合成することができる。化合物１のアミノ基を、標準的な金属触媒カップリング条件下で、２−クロロピリジンのクロロ置換を介してカップリングさせて、化合物３を得ることができる（例えば、Yin, J., Zhao, M.M., Huffman, M.A., McNamara, J.M., Org. Lett., 2002, 4(20), 3881-3484を参照されたい）。
化合物５は、スキーム５に概説する反応に従って合成することができる。市販の３−フルオロ−４−メチル−安息香酸を、メチルエステルを生成するための標準的な条件下で、安息香酸メチルに変換することができる（例えば、Gauuan, P.J.F, Trova, M.P., Gregor-Boros, L., Bocckino, S.B., Crapo, J.D., and Day, B.J., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013-3021を参照されたい）。化合物４のフルオロ置換基に隣接するメチル基を、標準的なラジカル臭素化条件を用いて臭素化し（例えば、Gauuan, P.J.F, Trova, M.P., Gregor-Boros, L., Bocckino, S.B., Crapo, J.D., and Day, B.J., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013-3021を参照されたい）、次に、硝酸銀のような試薬を使用して、対応するアルデヒドに変換することができる（例えば、Gauuan, P.J.F, Trova, M.P., Gregor-Boros, L., Bocckino, S.B., Crapo, J.D., and Day, B.J., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013-3021を参照されたい）。
化合物６は、スキーム６に概説する反応に従って合成することができる。市販の４−ホルミル−３−ヒドロキシ−安息香酸を、標準的なメチル化条件下で、化合物６に変換することができる（例えば、Adediran, S.A., Cabaret, D., Drouillat, B., Pratt, R.F., Wakselman, M., Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 1175-1183を参照されたい）。
化合物１５ａ−ｘは、スキーム７に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−クロロ−ニコチン酸を、標準的なカップリング条件下で、Ｎ，Ｏ−ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、Weinrebアミドの化合物７を生成することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物７を、標準的なGrignard条件下で、メチルマグネシウムクロリドで処理して、化合物８を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物８を、標準的な置換条件下で、アニリンで処理して、化合物９を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。得られたケトンの化合物９を、次に、標準的なアルドール縮合条件下で、アルデヒド５で処理して、オレフィンの化合物１０を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。オレフィンの化合物１０は、次に、標準的な水素化条件下で還元して、飽和系の化合物１１を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物１１は、次に、メチルオキサリルクロリドで処理して、化合物１２を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。メチルオキサリレート（methyl oxalylate）の化合物１２は、次に、炭酸カリウムを使用し環化して、化合物１３を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。環化生成物の化合物１３の安息香酸エステルが、環化させるために使用した反応条件過程でまだ加水分解されていない場合、化合物１３を標準的な加水分解条件下で処理して、対応する安息香酸誘導体の化合物１４を生成することもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。得られた安息香酸の化合物１４は、次に、適切なアミンの存在下、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物１５ａ−ｘを得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
化合物２１ａ−ｘは、スキーム８に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−クロロ−ニコチン酸を、標準的なカップリング条件下で、Ｎ，Ｏ−ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、Weinrebアミドの化合物７を生成することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物７を標準的なGrignard条件下で、メチルマグネシウムクロリドで処理して、化合物８を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物８を、標準的な置換条件下で、アニリンで処理して、化合物９を生成することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。得られたケトンの化合物９を、次に、標準的なアルドール縮合条件下で、アルデヒド６で処理して、オレフィンの化合物１６を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。オレフィンの化合物１６は、次に、標準的な水素化条件下で還元して、化合物１７を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物１７は、次に、メチルオキサリルクロリドで処理して、化合物１８を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。メチルオキサリレートの化合物１８は、次に、炭酸カリウムを使用し環化して、化合物１９を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。環化生成物の化合物１９の安息香酸エステルが、環化させるために使用した反応条件過程でまだ加水分解されていない場合、化合物１９を標準的な加水分解条件下で処理して、対応する安息香酸誘導体の化合物２０を生成することもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。得られた安息香酸の化合物２０は、次に、適切なアミンの存在下、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物２１ａ−ｘを得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
化合物２７ａ−ｘは、スキーム９に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−クロロ−ニコチン酸を、標準的なカップリング条件下で、Ｎ，Ｏ−ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、Weinrebアミドの化合物７を生成することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物７を、標準的なGrignard条件下で、メチルマグネシウムブロミドで処理して、化合物８を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物８を、標準的な置換条件下で、アニリンで処理して、化合物９を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。得られたケトンの化合物９を、次に、標準的なアルドール縮合条件下で、市販の４−ホルミル安息香酸メチルで処理して、オレフィンの化合物２２を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。オレフィンの化合物２２は、次に、標準的な水素化条件下で還元して、化合物２３を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物２３は、次に、メチルオキサリルクロリドで処理して、化合物２４を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。メチルオキシレートの化合物２４は、次に、炭酸カリウムを使用し環化して、化合物２５を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。環化生成物の化合物２５の安息香酸エステルが、環化させるために使用した反応条件過程でまだ加水分解されていない場合、化合物２５を標準的な加水分解条件下で処理して、対応する安息香酸誘導体の化合物２６を生成することもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。得られた安息香酸の化合物２６は、次に、適切なアミンの存在下、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物２７ａ−ｘを得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
化合物３６ａ−ｘは、スキーム１０に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸を、標準的なハロゲン化物置換条件下で処理して、化合物２８を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物２８を、標準的なカップリング条件下で、Ｎ，Ｏ−ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、Weinrebアミドの化合物２９を生成することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物２９を標準的なGrignard条件下で、メチルマグネシウムクロリドで処理して、化合物３０を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。得られたケトンの化合物３０を、次に、標準的なアルドール縮合条件下で、市販の４−ホルミル−安息香酸メチルで処理して、オレフィンの化合物３１を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。オレフィンの化合物３１は、次に、標準的な水素化条件下で還元して、化合物３２を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物３２は、次に、メチルオキサリルクロリドで処理して、化合物３３を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。メチルオキサリレートの化合物３３は、次に、炭酸カリウムを使用し環化して、化合物３４を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。環化生成物の化合物３４の安息香酸エステルが、環化させるために使用した反応条件過程でまだ加水分解されていない場合、化合物３４を標準的な加水分解条件下で処理して、対応する安息香酸誘導体の化合物３５を生成することもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。得られた安息香酸の化合物３５は、次に、適切なアミンの存在下、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物３６ａ−ｘを得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
化合物４１ａ−ｘは、スキーム１１に概説する反応に従って合成することができる。化合物３を、標準的なアルドール縮合条件下で、市販の４−ホルミル−安息香酸メチルエステルで処理して、オレフィンの化合物３７を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。オレフィンの化合物３７は、次に、標準的な水素化条件下で還元して、化合物３８を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物３８は、次に、Vilsmeier試薬で処理して、化合物３９を得ることもできる（例えば、Mendelson, W.L.; Hayden, S., Syn. Comm., 1996, 26(3), 603-10を参照されたい）。化合物３９のメチルエステルを標準的な加水分解条件下で処理して、対応する安息香酸誘導体の化合物４０を生成することもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。得られた安息香酸の化合物４０は、次に、適切なアミンの存在下、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物４１ａ−ｘを得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
化合物４７ａ−ｘは、スキーム１２に概説する反応に従って合成することができる。化合物２を、標準的なアルドール縮合条件下で、市販の４−ホルミル−安息香酸メチルエステルで処理して、オレフィンの化合物４２を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）（注記：様々な量の加水分解エステルがこの反応の間に得られうる）。オレフィンの化合物４２は、次に、標準的な水素化条件下で還元して、化合物４３を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物４３は、次に、メチルオキサリルクロリドで処理して、化合物４４を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。メチルオキサリレートの化合物４４は、次に、炭酸カリウムを使用し環化して、化合物４５を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物４５のメチルエステルを標準的な加水分解条件下で処理して、対応する安息香酸誘導体の化合物４６を生成することもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。得られた安息香酸の化合物４６は、次に、適切なアミンの存在下、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物４７ａ−ｘを得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
化合物４９は、スキーム１３に概説する反応に従って合成することができる。化合物２７ａを、標準的なRitter反応条件下で処理して、クロロアセチルアミンの化合物４８に変換させることができる（例えば、Jirgensons, A., Kauss, V., Kalvinsh, I., Gold, M.R., Synthesis, 2000, 12, 1709-1712を参照されたい）。化合物４８を、次に、適切な条件下で処理して、化合物４９を得ることができる（例えば、Jirgensons, A., Kauss, V., Kalvinsh, I., Gold, M.R., Synthesis, 2000, 12, 1709-1712を参照されたい）。化合物４９を、適切な酸を含有する溶液で処理し、続いて、得られた溶液を濃縮することにより、適切な塩、例えば、塩酸塩に変換することができる。
化合物５１は、スキーム１４に概説する反応に従って合成することができる。化合物４７ａを、標準的なRitter反応条件下で処理して、クロロアセチルアミンの化合物５０に変換させることができる（例えば、Jirgensons, A., Kauss, V., Kalvinsh, I., Gold, M.R., Synthesis, 2000, 12, 1709-1712を参照されたい）。化合物５０を、次に、適切な条件下で処理して、化合物５１を得ることができる（例えば、Jirgensons, A., Kauss, V., Kalvinsh, I., Gold, M.R., Synthesis, 2000, 12, 1709-1712を参照されたい）。化合物５１を、適切な酸を含有する溶液で処理し、続いて、得られた溶液を濃縮することにより、適切な塩、例えば、塩酸塩に変換することができる。
化合物５２ａ−ｘは、スキーム１５に概説する反応に従って合成することができる。化合物４９を、アルキル化、アシル化又はスルホニル化条件下で処理して、化合物５２ａ−ｘを生成することができる（例えば、PCT WO2006/024627 A2を参照されたい）。化合物４９は、また、エポキシド開環条件下で処理して、化合物５２ａ−ｘを生成することができる（例えば、Calet, S., Urso, F., Alper, H., J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 931-934を参照されたい）。化合物５２ａ−ｘの最後の脱保護又は化学変換は、所望の最終生成物を生成するために必要となりうる。
化合物５３ａ−ｘは、スキーム１６に概説する反応に従って合成することができる。化合物５１を、アルキル化、アシル化又はスルホニル化条件下で処理して、化合物５３ａ−ｘを生成することができる（例えば、PCT WO2006/024627 A2を参照されたい）。化合物５１は、また、エポキシド開環条件下で処理して、化合物５３ａ−ｘを生成することができる（例えば、Calet, S., Urso, F., Alper, H., J. Amer. Chem. Soc., 1989, 111, 931-934を参照されたい）。化合物５３ａ−ｘの最後の脱保護又は化学変換は、所望の最終生成物を生成するために必要となりうる。
化合物６２ａ−ｘは、スキーム１７に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸を、標準的な金属触媒ハロゲン化アリール置換条件下で、アニリンで処理して、化合物５４を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物５４を、標準的なカップリング条件下で、Ｎ，Ｏ−ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、Weinrebアミドの化合物５５生成することができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物５５を、標準的なGrignard条件下で、エチルマグネシウムブロミドで処理して、化合物５６を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物５６は、次に、メチルオキサリルクロリドで処理して、化合物５７を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。メチルオキサリレートの化合物５７は、次に、炭酸カリウムを使用し環化して、化合物５８を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物５８は、次に、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物５９を得ることもできる（例えば、Gauuan, P.J.F, Trova, M.P., Gregor-Boros, L., Bocckino, S.B., Crapo, J.D., and Day, B.J., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3013-3021を参照されたい）。化合物５９は、次に、塩基性条件下、適切な求核剤で処理して、化合物６０を得ることもできる（例えば、WO 2008/041075を参照されたい）。化合物６０のメチルエステルを標準的な加水分解条件下で処理して、対応する安息香酸誘導体の化合物６１を生成することもできる（例えば、WO 2008/138920 A1を参照されたい）。得られた安息香酸の化合物６１は、次に、適切なアミンの存在下、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物６２ａ−ｘを得ることもできる（例えば、WO 2008/138920 A1を参照されたい）。
化合物６３は、スキーム１８に概説する反応に従って合成することができる。化合物４７ａは、標準的なRitter反応条件下で処理して、化合物６３を得ることができる（例えば、Jirgensons, A., Kauss, V., Kalvinsh, I., Gold, M.R., Synthesis, 2000, 12, 1709-1712を参照されたい）。
化合物６６は、スキーム１９に概説する反応に従って合成することができる。化合物４３を２−オキサゾールカルボニルクロリド及びナトリウムヘキサメチルジシラザンで処理して、キノロン６４を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。化合物６４のメチルエステルを標準的な加水分解条件下で処理して、対応する安息香酸誘導体の化合物６５を生成することもできる。得られた安息香酸の化合物６５は、次に、適切なアミンの存在下、標準的なアミド結合形成条件下で処理して、化合物６６を得ることもできる（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい）。
医薬組成物及び投与
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び／または予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び／または予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの一つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤としてまたは吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
本発明の化合物の一種または複数を、慣用の佐剤、担体または希釈剤の一種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共にまたは無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固形剤として、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液剤として；または直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態；または非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。
したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で処方されてもよい。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、１種もしくは複数の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤またはカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等を非限定的に含む。用語「製剤」は、担体を有するかまたは有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態の製剤、または使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、または例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射または持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器またはマルチドース型容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／または分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、または適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤としてまたは経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／またはゲル化剤を加え、水性または油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシアまたはトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤。
対象化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤または懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与または多回投与形態で提供することができる。滴瓶またはピペットの後者の場合、液剤または懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、またはブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的または制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮または皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術または注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸中に化合物を包み込む。医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアルまたはアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤であることができるか、またはパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。
幾つかの投与経路のための本対象の医薬組成物を、この実施例で記載されているように調製する。
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分注する。１カプセルがほぼ全投薬用１日量となる。
成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りを溶液に負荷し、０．２μm膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
本発明の更なる目的、利点及び新規な特徴は、以下に示すその実施例（限定することを意図しない）を検討する際に当業者に自明となるであろう。
適応及び処置の方法
本発明の化合物は、ＪＮＫ阻害剤であり、そのため広範囲のＪＮＫ介在障害の処置に効果的であると予測される。典型的なＪＮＫ介在障害は、腎疾患、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患及び癌を非限定的に含む。したがって、本発明の化合物は、そのような障害の一種以上を処置するために使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ＪＮＫ介在障害、例えば関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病または卒中を処置するために使用することができる。
本発明の化合物は、ＪＮＫ阻害剤であり、そのため広範囲のＪＮＫ介在障害の処置に効果的であると予測される。典型的なＪＮＫ介在障害は、腎疾患、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患及び癌を非限定的に含む。したがって、本発明の化合物は、そのような障害の一種以上を処置するために使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ＪＮＫ介在障害、例えば関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病または卒中を処置するために使用することができる。
一つの態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を有する被験体におけるＪＮＫ介在障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供する。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、細胞増殖により特徴づけられる。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節炎である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、関節炎は、関節リウマチである。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、喘息である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、糖尿病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、アルツハイマー病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、パーキンソン病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、虚血性卒中である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、癌である。
ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ媒介障害は癌であり、癌は脳腫瘍である。
ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は癌であり、癌は白血病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、腎疾患である。
併用療法（炎症のためだけではない）
一態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の抗炎症性化合物を、上記実施態様、バリエーション又は態様のいずれかの化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。
併用療法（炎症のためだけではない）
一態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の抗炎症性化合物を、上記実施態様、バリエーション又は態様のいずれかの化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するとものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するとものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
略語
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール／エチルアルコール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ：メタノール／メチルアルコール；ＭＷ：マイクロ波；ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン；ＰＭＢ：４−メトキシベンジル；ＲＴ：室温；ＴＢＭＥ：tert−ブチルメチルエーテル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；ＡｃＯＨ：酢酸；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール／エチルアルコール；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ：メタノール／メチルアルコール；ＭＷ：マイクロ波；ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン；ＰＭＢ：４−メトキシベンジル；ＲＴ：室温；ＴＢＭＥ：tert−ブチルメチルエーテル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
一般的な条件
本発明の化合物は、以下の実施例の部に記載する例示的合成反応に記述される様々な方法により製造することができる。
本発明の化合物は、以下の実施例の部に記載する例示的合成反応に記述される様々な方法により製造することができる。
これらの化合物の調製に使用する出発物質及び試薬は、通常、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手可能であるか、又は参考文献（例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, 1-15巻; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, 1-5巻及び補足;ならびにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, 1-40巻）に記載されている手順に従って、当業者に公知の方法により調製される。当然のことながら、実施例の部に示す合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示するためのものであって、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行うことができるが、それらの変更は当業者が本出願に含まれる開示を参照することにより示唆されるであろう。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、従来技術（非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む）を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けることができる。
特に断りのない限り、本明細書に記載の反応は、典型的には、大気圧で、不活性雰囲気下、約−７８℃〜約１５０℃、しばしば、約０℃〜約１２５℃、多くの場合でかつ好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃の反応温度で行われる。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（RP HPLC）を下記の系の１つを使用して実施した：（Ａ）Waters Delta prep 4000ポンプ／コントローラー、２１５nmで設定した４８６検出器、及びLKB Ultroracフラクションコレクター；又は（Ｂ）１５０ＥＸ単一四重極質量分析計、Shimadzu LCシステム、ＬＥＡＰ自動注入装置及びGilsonフラクションコレクターを備えたSciex LC/MSシステム。試料を、アセトニトリル／２０mM酢酸アンモニウム水溶液又はアセトニトリル／水／ＴＦＡの混合物に溶解し、Pursuit C-18 20×100mmカラムにアプライして、１０％〜９０％Ｂの直線勾配で２０mL／分で溶離させた。ここで、（Ａ）：２０mM酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０）及び（Ｂ）：アセトニトリル、又は（Ａ）：０．０５％ＴＦＡを含有する水及び（Ｂ）：０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル。
調製例
３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
滴下漏斗、温度計及びオーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた三口フラスコに、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１５０ｇ、９８３mmol）及びテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）を投入した。反応フラスコを１５℃に冷却し、次に、メチルマグネシウムクロリド（８２５mL、２．４８mol）で処理した。メチルマグネシウムクロリドの添加が完了した後、冷却浴を取り外した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を５℃に冷却し、次に、反応温度を２５℃未満に維持しながら、水（５００mL）と濃塩酸（３００mL）の溶液でゆっくり処理した。得られた濃厚懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。この時点で、混合物を５℃に冷却し、固形の水酸化ナトリウム（３００ｇ）で少しずつ処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、有機物をデカントして廃棄した。残った濃厚なペーストを水（２Ｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（２Ｌ）で分液した。有機層を合わせ、真空下で濃縮し、次に、シリカ上で吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（４”×１６”シリカゲルカラム；１〜３％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、続いて、適切なフラクションを濃縮して、ヘキサンでスラリーにし、濾過及び乾燥させて、１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン（８１ｇ、４８．６％）を黄色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
滴下漏斗、温度計及びオーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた三口フラスコに、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１５０ｇ、９８３mmol）及びテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）を投入した。反応フラスコを１５℃に冷却し、次に、メチルマグネシウムクロリド（８２５mL、２．４８mol）で処理した。メチルマグネシウムクロリドの添加が完了した後、冷却浴を取り外した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を５℃に冷却し、次に、反応温度を２５℃未満に維持しながら、水（５００mL）と濃塩酸（３００mL）の溶液でゆっくり処理した。得られた濃厚懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。この時点で、混合物を５℃に冷却し、固形の水酸化ナトリウム（３００ｇ）で少しずつ処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、有機物をデカントして廃棄した。残った濃厚なペーストを水（２Ｌ）とメチルtert−ブチルエーテル（２Ｌ）で分液した。有機層を合わせ、真空下で濃縮し、次に、シリカ上で吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（４”×１６”シリカゲルカラム；１〜３％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、続いて、適切なフラクションを濃縮して、ヘキサンでスラリーにし、濾過及び乾燥させて、１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン（８１ｇ、４８．６％）を黄色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
メカニカルスターラー、熱電対プローブ、還流冷却器及び窒素気泡管を備えた三口丸底フラスコに、ジ−ｎ−ブチルエーテル（１Ｌ）中の１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン（８１ｇ、４７８mmol）を投入した。次に、反応物を微粉炭酸カリウム（２００ｇ、１．４５mol）及び銅粉（５ｇ、７８mmol）で処理した。反応混合物を１４０〜１４５℃で３時間還流した。この時点で、追加の炭酸カリウム（１００ｇ、０．７２mol）、ヨードベンゼン（１００ｇ、０．４９mol）及び銅粉（２ｇ、３１mmol）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、濾過して、メチルtert−ブチルエーテルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４”×１６”シリカゲルカラム；０〜２％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、続いて、適切なフラクションを濃縮して、ヘキサンでスラリーにし、濾過及び乾燥させて、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−エタノン（７９．３ｇ、６７．６％）を黄色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
スターラー、窒素気泡管、滴下漏斗及び温度計を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、１−（４−クロロ−２−（フェニルアミノ）フェニル）エタノン（７９．３ｇ、３２３mmol）及びメタノール（６２８ｇ、７９３mL）を投入した。撹拌しながら反応物をナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５wt%、１１９mL、５２０mmol）で処理し、続いて、４−ホルミル安息香酸メチル（５３．０ｇ、３２３mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。この時点で、反応物を氷浴中で冷却した。得られた固体を濾過により回収して、冷メタノールで洗浄し、乾燥させて、４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（１１５ｇ、９０．９％）を赤色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
スターラーを備えた５００mLの丸底フラスコに、４−［（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（５．５ｇ、１４．０mmol）及び酢酸エチル（１００mL）を投入した。得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。この時点で、触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−安息香酸メチルエステル（５．５ｇ、９９．５％）をゴム状の固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
マグネチックスターラーバー、水冷却の還流冷却器、窒素気泡管及び温度計を備えた１Ｌの丸底フラスコに、４−［３−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−３−オキソ−プロピル］−安息香酸メチルエステル（５４ｇ、１３７mmol）、トルエン（２Ｌ、１８．８mol）及び２−クロロ−２−オキソ酢酸メチル（２００mL、２．１７mol）を投入した。得られた混合物を一晩加熱還流した。この時点で、反応混合物を濃密なガム状物まで濃縮した。この残渣をメタノール（１Ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３１ｇ）で処理して、一晩撹拌した。この時点で、反応物を濾過して、固体を除去した。濾液を酢酸（５０mL）で処理し、次に、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（２”×６”カラム；５０〜６６％酢酸エチル／ヘキサン）を行い、続いて、適切なフラクションを濃縮して、固体を生成した。この固体を１：１の酢酸エチル／ヘキサンでスラリーにして、濾過により回収し、真空下で乾燥させて、７−クロロ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３４ｇ、５３．７％）をオフホワイトの固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
メカニカルスターラー、窒素気泡管及び温度計を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、７−クロロ−３−（４−メトキシカルボニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３４ｇ、７３．６mmol）、メタノール（６００mL）及び１，４−ジオキサン（３００mL）を投入した。得られた混合物を水酸化リチウム（３．５２ｇ、１４６mmol）で処理した。反応物を２５℃で週末にかけて撹拌した。この時点で、反応物を３５℃に温め、３５℃で一晩撹拌した。次に、反応物を追加の水酸化リチウム（３．５ｇ、１．４６mmol）及び水（１０mL）で処理し、撹拌を３５℃で一晩続けた。この時点で、追加の１，４−ジオキサン（３００mL）を反応物に加えた。反応物を３５℃で一晩撹拌した。次に、反応物を４０℃に温め、そこで８時間撹拌し、次に、３５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、濃塩酸（２５mL）及び酢酸メチル（５００mL）で処理し、真空下で濃縮した。得られた固体を濾過により回収して、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２７．５ｇ）を得た。濾液の濃縮及び得られた固体の回収から、追加量の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、合計収率：９２．５％）を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
３−（４−カルボキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００mL、０．２１Ｍ）中の２−クロロニコチン酸（２０．０ｇ、１２７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６mL、３７９mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．６３ｇ、１４０mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８４．２５ｇ、１９０mmol）で処理した。反応物を２５℃で３日間撹拌した。得られた反応物を真空下で濃縮して、酢酸エチル（４００mL）に溶かし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix IntelliFlash 280カラムクロマトグラフィー、４００ｇシリカゲルカラム、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（２３．５８ｇ、９３％）を明黄色の油状物として得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００mL、０．２１Ｍ）中の２−クロロニコチン酸（２０．０ｇ、１２７mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６mL、３７９mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．６３ｇ、１４０mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８４．２５ｇ、１９０mmol）で処理した。反応物を２５℃で３日間撹拌した。得られた反応物を真空下で濃縮して、酢酸エチル（４００mL）に溶かし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix IntelliFlash 280カラムクロマトグラフィー、４００ｇシリカゲルカラム、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（２３．５８ｇ、９３％）を明黄色の油状物として得た。
テトラヒドロフラン（３５０mL、０．３４Ｍ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（２３．６ｇ、１１８mmol）の溶液に、０℃で、メチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ溶液、１００mL、３００mmol）を滴下漏斗で滴下し処理した。反応物は非常に濃密な乳白色の混合物になり、これを追加のテトラヒドロフラン（１５０mL）で希釈した。反応物を０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を水（２５０mL）で注意深くクエンチし、次に、追加の水（２５０mL）及び酢酸エチル（２５０mL）で分液した。
水層を酢酸エチル（２×２５０mL）で逆抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、４００ｇシリカゲルカラム、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（１３．１７ｇ、７２％）を黄色の油状物として得た。
大きな密封管中、１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（６．４２ｇ、４１．３mmol）及び１，４−ジオキサン（７０mL、０．５９Ｍ）の溶液をＤＬ−１０−カンファースルホン酸（２３．９６ｇ、１０３mmol）で処理した。容器をしっかりと密閉し、ブラストシールドの後ろに置き、７５℃に温めた。この時点で、反応容器を油浴から離し、注意深く開口して、アニリン（５．６mL、６１．５mmol）で素早く処理し、再度密閉して、再び油浴まで下げた。次に、反応物を８０℃に温め、そこで３時間撹拌した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（２５０mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２５０mL）、水（１５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、２２０ｇシリカゲルカラム、１〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、１−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−エタノン（３．１４ｇ、３６％）を黄色の固体として得た。
メタノール（４２mL、０．２４Ｍ）中の１−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−エタノン（２．１３ｇ、１０．０mmol）の溶液をナトリウムメトキシド（２５%wtメタノール溶液、４．６mL、２０．１mmol）及び４−ホルミル安息香酸メチル（２．０４ｇ、１２．４mmol）で処理した。反応物を２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応物を水（１００mL）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化して、１０％メタノール／塩化メチレン溶液で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、シリカ上にて真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、８０ｇシリカゲルカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（３．４３ｇ、９５％）を橙色の固体として得た。
４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（２．４５ｇ、６．８４mmol）と酢酸エチル（２８０mL、０．０２４Ｍ）の混合物を、１０％パラジウム炭素（０．２４ｇ、使用した出発物質の１０％重量）で処理した。フラスコに水素バルーンを取り付け、反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、８０ｇシリカゲルカラム、１〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、４−［３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、８１％）を橙色の固体として得た。
トルエン（１００mL、０．０５５Ｍ）中の４−［３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、５．５５mmol）の溶液を、メチルオキサリルクロリド（５．０mL、５４．２mmol）で処理した。反応物を１３０℃に温め、そこで６時間撹拌した。この時点で、反応物を真空下で濃縮して、４−｛３−［２−（メトキシオキサリル−フェニル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステルを得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
メタノール（５５mL、０．１０Ｍ）中の４−｛３−［２−（メトキシオキサリル−フェニル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステル（推定５．５５mmol）の溶液を、炭酸カリウム（７．６９ｇ、５５．６mmol）で処理した。反応物を８５℃に温め、そこで４時間撹拌した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、次に、真空下で濃縮した。次に、残渣を水（２００mL）に溶かし、ジエチルエーテル（１００mL）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２〜３に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水ですすいで、真空下で乾燥させて、３−（４−カルボキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．８９ｇ、２工程で８２％）を明褐色の固体として得た。
実施例１
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１５０mL、０．１Ｍ）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．４４ｇ、１５．５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｇ、２７mL、１５３mmol）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、３．３３ｇ、１６．３mmol）、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．９１ｇ、２５．４mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．４１ｇ、２４．７mmol）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン（２００mL）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（２×２００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００mL）及び水（２００mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、真空下で濃縮した。残渣を少量の塩化メチレンで希釈し、シリカゲル上で吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、２２０ｇシリカゲルカラム、１００％酢酸エチル、続いて、１〜５％メタノール／塩化メチレン）を行った。純粋な生成物フラクションを合わせ、真空下で濃縮し、次に、メタノールに再溶解して、真空下で濃縮し（４回）、高真空下で乾燥させて、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルのメタノール溶媒和物を明黄色の微粉末（６．５９ｇ、７５％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５６４．２４９３ 実測値５６４．２４９３；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (d, J=11.49 Hz, 2 H) 1.50 - 1.80 (m, 6 H) 1.85 - 2.17 (m, 5 H) 3.45 (s, 3 H) 3.77 - 3.96 (m, 3 H) 4.41 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.38 - 7.59 (m, 6 H) 7.69 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=4.52, 1.88 Hz, 1 H)
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１５０mL、０．１Ｍ）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．４４ｇ、１５．５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．０ｇ、２７mL、１５３mmol）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、３．３３ｇ、１６．３mmol）、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．９１ｇ、２５．４mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．４１ｇ、２４．７mmol）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン（２００mL）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液（２×２００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００mL）及び水（２００mL）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、真空下で濃縮した。残渣を少量の塩化メチレンで希釈し、シリカゲル上で吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、２２０ｇシリカゲルカラム、１００％酢酸エチル、続いて、１〜５％メタノール／塩化メチレン）を行った。純粋な生成物フラクションを合わせ、真空下で濃縮し、次に、メタノールに再溶解して、真空下で濃縮し（４回）、高真空下で乾燥させて、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルのメタノール溶媒和物を明黄色の微粉末（６．５９ｇ、７５％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５６４．２４９３ 実測値５６４．２４９３；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (d, J=11.49 Hz, 2 H) 1.50 - 1.80 (m, 6 H) 1.85 - 2.17 (m, 5 H) 3.45 (s, 3 H) 3.77 - 3.96 (m, 3 H) 4.41 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.38 - 7.59 (m, 6 H) 7.69 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=4.52, 1.88 Hz, 1 H)
実施例２
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２mL、０．２Ｍ）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ、０．４３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２５μL、１．２９mmol）、４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（cis異性体とtrans異性体の混合物）（８３．５ｇ、０．４５mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２９ｇ、０．６５mmol）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、０．５〜４％メタノール／塩化メチレン）を行って、２組の生成物フラクションを得た。各組のフラクションを合わせ、真空下で濃縮し、次に、エタノールに再溶解して、濃縮し、高真空下で乾燥させた。より高いｒｆの物質を含有する生成物フラクションから、３−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７８．６mg、３２．１％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５６４．２４９３ 実測値５６４．２４９３；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=11.77 Hz, 2 H) 1.48 - 1.73 (m, 6 H) 1.81 - 2.22 (m, 5 H) 3.36 - 3.51 (m, 3 H) 3.73 - 3.87 (m, 3 H) 4.32 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.45 Hz, 2 H) 7.39 - 7.57 (m, 6 H) 7.68 (d, J=8.15 Hz, 2 H) 7.71 - 7.82 (m, 1 H) 8.56 (dd, J=8.00, 1.96 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.53, 1.81 Hz, 1 H)。より低いｒｆの物質を含有する生成物フラクションから、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１２８．７mg、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２mL、０．２Ｍ）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．１８ｇ、０．４３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２５μL、１．２９mmol）、４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（cis異性体とtrans異性体の混合物）（８３．５ｇ、０．４５mmol）及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２９ｇ、０．６５mmol）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、０．５〜４％メタノール／塩化メチレン）を行って、２組の生成物フラクションを得た。各組のフラクションを合わせ、真空下で濃縮し、次に、エタノールに再溶解して、濃縮し、高真空下で乾燥させた。より高いｒｆの物質を含有する生成物フラクションから、３−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７８．６mg、３２．１％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３４Ｈ３３Ｎ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５６４．２４９３ 実測値５６４．２４９３；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=11.77 Hz, 2 H) 1.48 - 1.73 (m, 6 H) 1.81 - 2.22 (m, 5 H) 3.36 - 3.51 (m, 3 H) 3.73 - 3.87 (m, 3 H) 4.32 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.45 Hz, 2 H) 7.39 - 7.57 (m, 6 H) 7.68 (d, J=8.15 Hz, 2 H) 7.71 - 7.82 (m, 1 H) 8.56 (dd, J=8.00, 1.96 Hz, 1 H) 8.67 (dd, J=4.53, 1.81 Hz, 1 H)。より低いｒｆの物質を含有する生成物フラクションから、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１２８．７mg、５３％）をオフホワイトの固体として得た。
実施例３
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１０mL）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、２２３μmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９１mg、２．２５mmol）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、７１．８mg、３３５μmol）、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．２mg、３５７μmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５．８mg、３５７μmol）で処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、１Ｍ炭酸カリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を少量の塩化メチレンで希釈し、シリカゲル上で吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（Varian Intelliflash 310、１２ｇシリカゲルカラム、０〜６％メタノール／塩化メチレン）を行って、７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３３．３mg、２５％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５９７．２１５１ 実測値５９７．２１５１；1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 5H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.85 - 3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.89 - 2.11 (m, 5H), 1.55 - 1.75 (m, 6H), 1.31 (d, J = 11.8 Hz, 2H)
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１０mL）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、２２３μmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９１mg、２．２５mmol）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、７１．８mg、３３５μmol）、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．２mg、３５７μmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５．８mg、３５７μmol）で処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、１Ｍ炭酸カリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を少量の塩化メチレンで希釈し、シリカゲル上で吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（Varian Intelliflash 310、１２ｇシリカゲルカラム、０〜６％メタノール／塩化メチレン）を行って、７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３３．３mg、２５％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５９７．２１５１ 実測値５９７．２１５１；1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.81 (m, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 5H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.85 - 3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.89 - 2.11 (m, 5H), 1.55 - 1.75 (m, 6H), 1.31 (d, J = 11.8 Hz, 2H)
実施例４
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１０mL）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、２２３μmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９１mg、２．２５mmol）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、７１．８mg、３３５μmol）、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．２mg、３５７μmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５．８mg、３５７μmol）で処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、１Ｍ炭酸カリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を少量の塩化メチレンで希釈し、シリカゲル上で吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（Varian Intelliflash 310、１２ｇシリカゲルカラム、０〜６％メタノール／塩化メチレン）を行って、７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（５０．３mg、３７．７％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５９７．２１５１ 実測値５９７．２１４９；1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.73 (m, 5H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 - 3.85 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.16 (br. s., 2H), 2.01 (br. s., 1H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.71 (m, 6H), 1.37 (d, J = 11.8 Hz, 2H)
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１０mL）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、２２３μmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９１mg、２．２５mmol）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、７１．８mg、３３５μmol）、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９．２mg、３５７μmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５．８mg、３５７μmol）で処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、１Ｍ炭酸カリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を少量の塩化メチレンで希釈し、シリカゲル上で吸収させた。フラッシュクロマトグラフィー（Varian Intelliflash 310、１２ｇシリカゲルカラム、０〜６％メタノール／塩化メチレン）を行って、７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（５０．３mg、３７．７％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５９７．２１５１ 実測値５９７．２１４９；1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.73 (m, 5H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (dd, J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.74 - 3.85 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.16 (br. s., 2H), 2.01 (br. s., 1H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.50 - 1.71 (m, 6H), 1.37 (d, J = 11.8 Hz, 2H)
実施例５
rel−４−（７−クロロ−４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド
滴下漏斗、アルゴン注入口及びオーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた２Ｌの三口フラスコに、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１５ｇ、０．０９８mol）及び無水ジエチルエーテル（１．２Ｌ）を投入した。反応フラスコにアルゴンガスを再度充填した。次に、混合物を氷水浴中で０℃に冷却した。この時点で、反応物をメチルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ、１００mL、０．３０mol）で処理した。添加プロセスは９０分間かけて行った。この時点で、反応混合物を０℃でさらに９０分間撹拌した。次に、反応物を２５℃に温め、２５℃で２０分間撹拌した。この時点で、ドライアイス／アセトン浴を用いて反応混合物を−６０℃に冷却し、次に、６Ｎ塩酸水溶液（１００mL）をゆっくり滴下して処理した。次に、反応混合物を撹拌しながら３時間かけて１８℃まで加温した。この時点で、反応物を追加量の６Ｎ塩酸水溶液（１００mL）で処理した。この時点で、反応混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、取っておいた。撹拌しながら固形の水酸化カリウムをゆっくり加えることにより、水層をｐＨ９にした。次に、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン（１６．１ｇ、９６％）を黄褐色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
rel−４−（７−クロロ−４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド
滴下漏斗、アルゴン注入口及びオーバーヘッドメカニカルスターラーを備えた２Ｌの三口フラスコに、２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１５ｇ、０．０９８mol）及び無水ジエチルエーテル（１．２Ｌ）を投入した。反応フラスコにアルゴンガスを再度充填した。次に、混合物を氷水浴中で０℃に冷却した。この時点で、反応物をメチルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中３．０Ｍ、１００mL、０．３０mol）で処理した。添加プロセスは９０分間かけて行った。この時点で、反応混合物を０℃でさらに９０分間撹拌した。次に、反応物を２５℃に温め、２５℃で２０分間撹拌した。この時点で、ドライアイス／アセトン浴を用いて反応混合物を−６０℃に冷却し、次に、６Ｎ塩酸水溶液（１００mL）をゆっくり滴下して処理した。次に、反応混合物を撹拌しながら３時間かけて１８℃まで加温した。この時点で、反応物を追加量の６Ｎ塩酸水溶液（１００mL）で処理した。この時点で、反応混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、取っておいた。撹拌しながら固形の水酸化カリウムをゆっくり加えることにより、水層をｐＨ９にした。次に、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン（１６．１ｇ、９６％）を黄褐色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
厚壁の高圧反応フラスコ中、ジオキサン（１４．７mL）中の１−（２−アミノ−４−クロロフェニル）エタノン（１０００mg、５．９mmol）の溶液を、２５℃で、ナトリウムフェノキシド（９５８mg、８．２５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０８mg、１１８μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７５．１mg、１３０μmol）及び２−クロロピリジン（６６９mg、５．９mmol）で処理した。反応フラスコにしっかり蓋し、次に、１００℃で２日間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却して、１０％メタノール／塩化メチレン溶液（５０mL）で希釈し、Celite（登録商標）パッドに通して濾過して、１０％メタノール／塩化メチレン溶液（２×３０mL）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸を含有する酢酸アンモニウム／アセトニトリル）を用いて精製して、１−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エタノンのトリフルオロ酢酸塩（５４４mg、２５．６％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値２４７．０６３３ 実測値２４７．０６２８；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.26 (br. s., 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.71 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.28 - 7.45 (m, 3 H) 7.19 (br. s., 1 H) 1.82 (br. s., 3 H)
メタノール（３．７８mL）中の１−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−エタノンのトリフルオロ酢酸塩（２７３mg、７５７μmol）の混合物を、２５℃で、４−ホルミル安息香酸メチル（１２４mg、７５７μmol）及びメタノール中のナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ、５２０μL、２．２７mmol）で処理した。反応物を２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応物を水（５０mL）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で中和して、塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−｛（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−安息香酸メチルエステル（２８７．３mg、９６．６％）を橙色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく使用した。
メタノール（１２．２mL）中の４−｛（Ｅ）−３−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−３−オキソ−プロペニル｝−安息香酸メチルエステル（２８７mg、７３１μmol）の混合物を、２５℃で、酸化白金（ＩＶ）（８．３mg、３６．５μmol）で処理した。反応物を、水素ガスバルーン下、２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、触媒を除去した。Celite（登録商標）を１０％メタノール／塩化メチレン溶液（２×３０mL）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮して、４−｛３−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステル（２９１mg、定量的）を暗緑色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく使用した。
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６８mg、２８６μL、３．６７mmol）及びテトラヒドロフラン（２．９４mL）の溶液を、オキサリルクロリド（３７３mg、２５６μL、２．９４mmol）で処理した。添加過程で、激しく気体が発生し、反応物が濁って、濃密な白色沈殿物が生じた。この時点で、氷浴を取り除いた。反応混合物を２５℃で４５分間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた白色のペーストをトルエン（１１．８mL）及び４−｛３−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステル（２９０mg、７３４μmol）で処理した。次に、この混合物を１１５℃で５時間加熱し、次に、２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を水（３０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×３０mL）に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム；１〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、４−（７−クロロ−４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２８．７mg、９．６５％）を褐色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値４０５．１０００ 実測値４０５．０９９５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.14 - 8.24 (m, 2 H) 7.85 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.43 (m, 1 H) 7.21 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H)
テトラヒドロフラン（５５３μL）中の４−（７−クロロ−４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２８mg、６９．２μmol）の溶液を、２５℃で、水（１３８μL）中の水酸化リチウム一水和物（５．８mg、１３８μmol）の溶液で処理した。反応物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳから、反応が未完了であることが分かった。反応物を追加の水酸化リチウム一水和物（５．８mg、１３８μmol）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳから、反応が依然として未完了であることが分かった。反応物を第三の水酸化リチウム一水和物（５．８mg、１３８μmol）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を水（３０mL）で希釈し、塩化メチレン（１×３０mL）で抽出した。次に、水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化して、１０％メタノール／塩化メチレン溶液（３×５０mL）で抽出した。これらの有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−（７−クロロ−４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−安息香酸（１８mg、６６．６％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値３９１．０８４４ 実測値３９１．０８３５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H) 8.73 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.17 - 8.25 (m, 1 H) 7.77 - 7.86 (m, 3 H) 7.68 (dd, J=7.1, 5.2 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 3 H) 7.22 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 3.88 (s, 1 H)
塩化メチレン（１．６４mL）中の４−（７−クロロ−４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−安息香酸（１６mg、４０．９μmol）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、６．８５mg、４０．９μmol）、１−［３−ジメチルアミノ］プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．７mg、６５．５μmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９．０３mg、６５．５μmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３．４mg、７２．２μL、４０９μmol）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン（５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×１００mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１．５〜５％メタノール／塩化メチレン）を行って、４−（７−クロロ−４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド（７．８mg、３５．３％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５４０．２０４８ 実測値５４０．２０３８；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.21 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 2 H) 7.65 - 7.72 (m, 3 H) 7.45 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 4.43 (s, 1 H) 3.90 (br. s., 1 H) 3.87 (s, 2 H) 1.91 - 2.13 (m, 5 H) 1.56 - 1.76 (m, 6 H) 1.32 (d, J=12.3 Hz, 2 H)
実施例６
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセトキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
７−クロロ−３−［４−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（７４．９mg、１２５μmol）及びクロロアセトニトリル（１０２mg、８５μL、１．３２mmol）の混合物を、氷酢酸（１０５mg、１００μL、１．７４mmol）で処理した。得られたスラリーを０℃に冷却し、次に、濃硫酸（１８４mg、１００μL、１．７９mmol）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を２５℃まで徐々に加温し、そこで３．５時間撹拌した。この時点で、反応物を冷凍庫で一晩保存した。この時点で、反応物を２５℃まで加温し、２５℃で１日撹拌した。この時点で、反応物を氷水（３mL）で希釈し、さらなる水（９mL）でさらに希釈した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、ハウス真空（house vacuum）下で一晩乾燥させた。逆相液体クロマトグラフィー（Pursuit C-18カラム；酢酸アンモニウム／アセトニトリル条件剤）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセトキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１０mg、１２．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−） Ｃ３７Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ６ ［Ｍ＋］の計算値６３８ 実測値６３８．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 2 H) 1.41 (d, J=12.09 Hz, 2 H) 1.93 (s, 3 H) 1.96 - 2.23 (m, 10 H) 3.44 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 3.97 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 7.47 (dd, J=8.66, 1.81 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 5 H) 7.86 (d, J=6.45 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.66 Hz, 1 H)
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセトキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
７−クロロ−３−［４−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（７４．９mg、１２５μmol）及びクロロアセトニトリル（１０２mg、８５μL、１．３２mmol）の混合物を、氷酢酸（１０５mg、１００μL、１．７４mmol）で処理した。得られたスラリーを０℃に冷却し、次に、濃硫酸（１８４mg、１００μL、１．７９mmol）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応物を２５℃まで徐々に加温し、そこで３．５時間撹拌した。この時点で、反応物を冷凍庫で一晩保存した。この時点で、反応物を２５℃まで加温し、２５℃で１日撹拌した。この時点で、反応物を氷水（３mL）で希釈し、さらなる水（９mL）でさらに希釈した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、ハウス真空（house vacuum）下で一晩乾燥させた。逆相液体クロマトグラフィー（Pursuit C-18カラム；酢酸アンモニウム／アセトニトリル条件剤）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセトキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１０mg、１２．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−） Ｃ３７Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ６ ［Ｍ＋］の計算値６３８ 実測値６３８．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 2 H) 1.41 (d, J=12.09 Hz, 2 H) 1.93 (s, 3 H) 1.96 - 2.23 (m, 10 H) 3.44 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 3.97 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.26 Hz, 2 H) 7.47 (dd, J=8.66, 1.81 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.63 - 7.72 (m, 5 H) 7.86 (d, J=6.45 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.66 Hz, 1 H)
実施例７
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃に冷却した氷酢酸（６７．９μL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８０．４mg、１４３μmol）及びクロロアセトニトリル（６４．６mg、５４μL、８５６μmol）の混合物を、硫酸（１２６mg、６８．４μL、１．２８mmol）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次に、これを２５℃まで徐々に加温し、そこで一晩撹拌した。この時点で、追加の硫酸（０．１２mL）及び酢酸（０．１２mL）を加え、撹拌及び溶解を促進した。反応を続け、さらに２４時間撹拌した。この時点で、反応物を水で希釈し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。この溶液を塩化メチレン（３×３０mL）に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１２．１mg）を明黄色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく使用した。
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃に冷却した氷酢酸（６７．９μL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８０．４mg、１４３μmol）及びクロロアセトニトリル（６４．６mg、５４μL、８５６μmol）の混合物を、硫酸（１２６mg、６８．４μL、１．２８mmol）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次に、これを２５℃まで徐々に加温し、そこで一晩撹拌した。この時点で、追加の硫酸（０．１２mL）及び酢酸（０．１２mL）を加え、撹拌及び溶解を促進した。反応を続け、さらに２４時間撹拌した。この時点で、反応物を水で希釈し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。この溶液を塩化メチレン（３×３０mL）に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１２．１mg）を明黄色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく使用した。
０℃に冷却したエタノール（１．１９mL）中の３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９１．４mg、１４３μmol）及びチオウレア（１５．２mg、２００μmol）の溶液を、氷酢酸（２３８μL）で処理した。反応物を加熱還流し、そこで一晩撹拌した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、水（５mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下して中和した。次に、この溶液を塩化メチレン（３×３０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、２〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２６．６mg、３３．１％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５６３．２６５３ 実測値５６３．３６４２；1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (dd, J=4.3, 1.8 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 3 H) 7.50 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.11 (br. s, 2 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 3.84 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 2.12 (br. s., 2 H) 1.98 - 2.07 (m, 3 H) 1.81 - 1.88 (m, 2 H) 1.75 - 1.81 (m, 2 H) 1.73 (br. s., 2 H) 1.37 (d, J=12.1 Hz, 2 H)
実施例８
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃に冷却した氷酢酸（８７．３μL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０３．３mg、１８３μmol）及びクロロアセトニトリル（８３．０mg、６９．４μL、１．１mmol）の混合物を、濃硫酸（１６２mg、８７．９μL、１．６５mmol）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を水で希釈し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。この溶液を塩化メチレン（３×３０mL）に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃に冷却した氷酢酸（８７．３μL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０３．３mg、１８３μmol）及びクロロアセトニトリル（８３．０mg、６９．４μL、１．１mmol）の混合物を、濃硫酸（１６２mg、８７．９μL、１．６５mmol）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を水で希釈し、次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。この溶液を塩化メチレン（３×３０mL）に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
０℃に冷却したエタノール（１．５２mL）中の３−｛４−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１７mg、１８３μmol）及びチオウレア（１９．５mg、２５６μmol）の溶液を、氷酢酸（３０５μL）で処理した。反応物を加熱還流し、そこで一晩撹拌した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、水（５mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下して中和した。次に、この溶液を塩化メチレン（３×３０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、２〜１０％メタノール／塩化メチレン）、続いて、超臨界流体クロマトグラフィーカラム（YMC PVA-SIL；条件剤：４０％エタノール条件剤；流速：６０mL；波長：２５０nm）により、３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．６mg、１０．３％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５６３．２６５３ 実測値５６３．２６４５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (dd, J=4.4, 1.9 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.64 - 7.75 (m, 1 H) 7.40 - 7.58 (m, 6 H) 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 4.32 - 4.39 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 2.07 (br. s., 2 H) 1.77 - 1.98 (m, 3 H) 1.53 - 1.68 (m, 4 H) 1.16 - 1.50 (m, 6 H)
実施例９
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃に冷却した氷酢酸（２．５mL）中の７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０１ｇ、１．６９mmol）及びクロロアセトニトリル（７５９mg、６３５μL、１０．１mmol）の混合物を、濃硫酸（４．６ｇ、２．５mL、４６．９mmol）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を、次に、２５℃まで徐々に加温し、そこで３６時間撹拌した。この時点で、さらなるクロロアセトニトリル（７５９mg、６３５μL、１０．１mmol）を加えた。反応物を２５℃でさらに１８時間撹拌した。この時点で、反応物を水（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを５〜６にした。次に、この溶液を１０％メタノール／塩化メチレン溶液（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の泡状固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃に冷却した氷酢酸（２．５mL）中の７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０１ｇ、１．６９mmol）及びクロロアセトニトリル（７５９mg、６３５μL、１０．１mmol）の混合物を、濃硫酸（４．６ｇ、２．５mL、４６．９mmol）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を、次に、２５℃まで徐々に加温し、そこで３６時間撹拌した。この時点で、さらなるクロロアセトニトリル（７５９mg、６３５μL、１０．１mmol）を加えた。反応物を２５℃でさらに１８時間撹拌した。この時点で、反応物を水（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを５〜６にした。次に、この溶液を１０％メタノール／塩化メチレン溶液（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の泡状固体として得た。この物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
２００プルーフエタノール（１５mL）中の７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−クロロ−アセチルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１．１４ｇ、１．６９mmol）の溶液を、チオウレア（０．１９ｇ、２．５mmol）で処理した。混合物を氷水浴中で０℃に冷却し、次に、氷酢酸（３mL）で処理した。次に、フラスコに還流冷却器を取り付け、１００℃に温めた。反応物を１００℃で１８時間温めた。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、水（５０mL）で希釈した。得られた濃密なゲルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ６に中和した。この溶液を１０％メタノール／塩化メチレン溶液で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、真空下で濃縮して、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを粘性の透明な固体として得た。超臨界流体クロマトグラフィー（ｐｙｒ−アミドカラム；ＣＯ２圧：１００bar；流速：２mL／分；条件剤：３５％メタノール）を用いてさらに精製して、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３１ｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５９６．２３１１ 実測値５９６．２３０２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 5 H) 7.57 (dd, J=6.6, 3.0 Hz, 2 H) 7.47 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 3.90 (br. s., 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 1.87 - 2.18 (m, 7 H) 1.47 - 1.68 (m, 6 H) 1.31 (d, J=12.3 Hz, 2 H)
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２６mg、４３．６μmol）の混合物をジオキサン（５mL）で希釈した。溶液をヒートガンで加熱し、全ての微粒子を完全に溶解させた。得られた溶液を２５℃まで放冷した。この時点で、溶液をジオキサン中の０．５Ｍ塩酸溶液で処理した。この酸溶液を滴下した後、白色の沈殿物が生じた。ジオキサン中の０．５Ｍ塩酸溶液を合計２０滴加えた。得られた固体を中間フリットの焼結ガラス漏斗を介した濾過により回収して、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２５．７mg、９３．１％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５９６．２３１１ 実測値５９６．２３０９；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.86 (br. s., 3 H) 7.61 - 7.74 (m, 5 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 3.94 (br. s., 1 H) 3.83 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 2.00 - 2.21 (m, 5 H) 1.76 - 1.96 (m, 6 H) 1.39 (d, J=11.1 Hz, 2 H)
３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２６mg、４３．６μmol）の混合物をジオキサン（５mL）で希釈した。溶液をヒートガンで加熱し、全ての微粒子を完全に溶解させた。得られた溶液を２５℃まで放冷した。この時点で、溶液をジオキサン中の０．５Ｍ塩酸溶液で処理した。この酸溶液を滴下した後、白色の沈殿物が生じた。ジオキサン中の０．５Ｍ塩酸溶液を合計２０滴加えた。得られた固体を中間フリットの焼結ガラス漏斗を介した濾過により回収して、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２５．７mg、９３．１％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５９６．２３１１ 実測値５９６．２３０９；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.86 (br. s., 3 H) 7.61 - 7.74 (m, 5 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 3.94 (br. s., 1 H) 3.83 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 2.00 - 2.21 (m, 5 H) 1.76 - 1.96 (m, 6 H) 1.39 (d, J=11.1 Hz, 2 H)
実施例１０
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１mL）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４５．１mg、１０１μmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７１．４mg、１６１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．４mg、６０．０μL、３４２μmol）の溶液を、Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい、２７．４mg、１３２μmol）で処理した。得られた反応混合物をさらなる塩化メチレン（１mL）で処理して、反応物の可溶化を補助した。反応混合物を２５℃で２日間振盪した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮して、明黄色のガム状物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー（ＯＤカラム；５０％メタノール）を行い、続いて、アセトニトリル／水で凍結乾燥させて、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４５mg、７５％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３７Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６３８．２４１６ 実測値６３８２４１５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm ppm 8.23 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 5 H) 7.52 - 7.62 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 3 H) 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 1.85 - 2.11 (m, 11 H) 1.75 (s, 3 H) 1.39 (d, J=11.8 Hz, 2 H)
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１mL）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４５．１mg、１０１μmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７１．４mg、１６１μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．４mg、６０．０μL、３４２μmol）の溶液を、Ｎ−（４−アミノ−アダマンタン−１−イル）−アセトアミド（例えば、PCT WO2008/138920 A1を参照されたい、２７．４mg、１３２μmol）で処理した。得られた反応混合物をさらなる塩化メチレン（１mL）で処理して、反応物の可溶化を補助した。反応混合物を２５℃で２日間振盪した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮して、明黄色のガム状物を得た。超臨界流体クロマトグラフィー（ＯＤカラム；５０％メタノール）を行い、続いて、アセトニトリル／水で凍結乾燥させて、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４５mg、７５％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３７Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６３８．２４１６ 実測値６３８２４１５；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm ppm 8.23 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 5 H) 7.52 - 7.62 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 3 H) 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 1.85 - 2.11 (m, 11 H) 1.75 (s, 3 H) 1.39 (d, J=11.8 Hz, 2 H)
実施例１１
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（５．０mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（９９．８mg、１６７μmol）の溶液を、トリエチルアミン（８４．９mg、１１７μL、８３９μmol）、トリメチルアセチルクロリド（５１mg、５２μL、４２３μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、１２ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（８０．９mg、７１％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ４０Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６８０．２８８６ 実測値６８０．２８６７；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 5 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 3.95 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 1.89 - 2.13 (m, 11 H) 1.39 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 1.07 (s, 9 H)
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（５．０mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（９９．８mg、１６７μmol）の溶液を、トリエチルアミン（８４．９mg、１１７μL、８３９μmol）、トリメチルアセチルクロリド（５１mg、５２μL、４２３μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、１２ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（８０．９mg、７１％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ４０Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６８０．２８８６ 実測値６８０．２８６７；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.63 - 7.74 (m, 5 H) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.40 (s, 1 H) 3.95 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 1.89 - 2.13 (m, 11 H) 1.39 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 1.07 (s, 9 H)
実施例１２
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１１．５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２５０mg、４１９μmol）の溶液を、トリエチルアミン（２１１mg、２９０μL、２．０８mmol）、２−アセトキシイソブチリルクロリド（１７３mg、１５２μL、１．０５mmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、４０ｇシリカゲルカラム、６０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２９１．１mg、９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ４１Ｈ４２Ｎ３Ｏ７Ｃｌ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７２４．２７８４ 実測値７２４．２７８８．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 5 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 3.95 (br. s., 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 1.84 - 2.13 (m, 11 H) 1.43 (s, 6 H) 1.39 (d, J=12.5 Hz, 2 H)
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１１．５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２５０mg、４１９μmol）の溶液を、トリエチルアミン（２１１mg、２９０μL、２．０８mmol）、２−アセトキシイソブチリルクロリド（１７３mg、１５２μL、１．０５mmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、４０ｇシリカゲルカラム、６０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２９１．１mg、９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ４１Ｈ４２Ｎ３Ｏ７Ｃｌ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７２４．２７８４ 実測値７２４．２７８８．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 5 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 3.95 (br. s., 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 1.84 - 2.13 (m, 11 H) 1.43 (s, 6 H) 1.39 (d, J=12.5 Hz, 2 H)
実施例１３
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１mL）中の３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（９８．８mg、１３６μmol）の溶液を、炭酸カリウム（１０１．３mg、７３３μmol）で処理した。反応物を２５℃で３０〜３５分間撹拌した。この時点で、反応物を１Ｎ塩酸水溶液（２５mL）と塩化メチレン（２５mL）で分液した。層を振盪して、分離した。水層を塩化メチレン（２５mL）で逆抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280クロマトグラフィー、１２ｇシリカゲルカラム、７５％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（７４．１mg、８０％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３９Ｈ４０Ｎ３Ｏ６Ｃｌ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６８２．２６７９ 実測値６８２．２６８０．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 7 H) 7.53 - 7.61 (m, 3 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 6.84 (s, 1 H) 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 3.97 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 1.90 - 2.12 (m, 11 H) 1.41 (d, J=12.3 Hz, 2 H) 1.21 (s, 6 H)
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１mL）中の３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（９８．８mg、１３６μmol）の溶液を、炭酸カリウム（１０１．３mg、７３３μmol）で処理した。反応物を２５℃で３０〜３５分間撹拌した。この時点で、反応物を１Ｎ塩酸水溶液（２５mL）と塩化メチレン（２５mL）で分液した。層を振盪して、分離した。水層を塩化メチレン（２５mL）で逆抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280クロマトグラフィー、１２ｇシリカゲルカラム、７５％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（７４．１mg、８０％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３９Ｈ４０Ｎ３Ｏ６Ｃｌ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６８２．２６７９ 実測値６８２．２６８０．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 7 H) 7.53 - 7.61 (m, 3 H) 7.47 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 3 H) 6.84 (s, 1 H) 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 3.97 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 1.90 - 2.12 (m, 11 H) 1.41 (d, J=12.3 Hz, 2 H) 1.21 (s, 6 H)
実施例１４
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（２mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３９．０mg、６５．４μmol）の溶液を、トリエチルアミン（３３．４mg、４６μL、３３０μmol）、シクロプロパンスルホニルクロリド（１１．０mg、８．０μL、７８．５μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、４ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（２．９mg、６％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３８Ｈ３８Ｎ３Ｏ６ＳＣｌ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７００．２２４３ 実測値７００．２２３９．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 5 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 3.94 (br. s., 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 2.54 - 2.58 (m, 1 H) 1.84 - 2.12 (m, 11 H) 1.37 (d, J=11.3 Hz, 2 H) 0.84 - 0.99 (m, 4 H)
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（２mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３９．０mg、６５．４μmol）の溶液を、トリエチルアミン（３３．４mg、４６μL、３３０μmol）、シクロプロパンスルホニルクロリド（１１．０mg、８．０μL、７８．５μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、４ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（２．９mg、６％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３８Ｈ３８Ｎ３Ｏ６ＳＣｌ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値７００．２２４３ 実測値７００．２２３９．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.62 - 7.71 (m, 5 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 3.94 (br. s., 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 2.54 - 2.58 (m, 1 H) 1.84 - 2.12 (m, 11 H) 1.37 (d, J=11.3 Hz, 2 H) 0.84 - 0.99 (m, 4 H)
実施例１５
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（２．５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４８．０mg、８０．５μmol）の溶液を、トリエチルアミン（４２．８mg、５９μL、４２３μmol）、メタンスルホニルクロリド（２２．０mg、１５．０μL、１９２μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン（２５mL）で希釈し、水（２５mL）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、１２ｇシリカゲルカラム、１％〜５％メタノール／塩化メチレン）を行って、７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４４．０mg、８１％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６７４．２０８６ 実測値６７４．２０７４．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.85 (br. s., 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 5 H) 7.57 (br. s., 2 H) 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 6.90 (br. s., 1 H) 6.71 (s, 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 3.82 (br. s., 2 H) 3.44 (br. s., 3 H) 2.95 (s, 3 H) 1.82 - 2.12 (m, 11 H) 1.37 (d, J=12.1 Hz, 2 H)
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（２．５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４８．０mg、８０．５μmol）の溶液を、トリエチルアミン（４２．８mg、５９μL、４２３μmol）、メタンスルホニルクロリド（２２．０mg、１５．０μL、１９２μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン（２５mL）で希釈し、水（２５mL）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、１２ｇシリカゲルカラム、１％〜５％メタノール／塩化メチレン）を行って、７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４４．０mg、８１％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３６Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６７４．２０８６ 実測値６７４．２０７４．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.85 (br. s., 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 5 H) 7.57 (br. s., 2 H) 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 6.90 (br. s., 1 H) 6.71 (s, 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 3.82 (br. s., 2 H) 3.44 (br. s., 3 H) 2.95 (s, 3 H) 1.82 - 2.12 (m, 11 H) 1.37 (d, J=12.1 Hz, 2 H)
実施例１６
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（０．５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４８．７mg、８１．７μmol）の溶液を、２，２−ジメチルオキシラン（８．０μL、９０．１μmol）で処理した。フラスコにしっかり蓋し、１００℃で２．７５時間温めた。この時点で、反応物を蒸発乾固した。バイアルに、メタノール（５００μL）及び第二アリコートの２，２−ジメチルオキシラン（１６μL）を再度投入した。フラスコをしっかりと密閉し、１００℃で一晩温めた。この時点で、反応物を真空下で濃縮した。分取クロマトグラフィー（YMC PVA-SIL 3×35予備カラム；流速＝７０mL；波長＝２２０nm；条件剤−メタノール）を行って、７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２３．６mg、４３％）を白色の固体（２３．６mg、４３％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６６８．２８８６ 実測値６６８．２８７７．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 5 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 4.10 (br. s., 1 H) 3.91 (br. s., 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 2.40 (br. s., 2 H) 1.87 - 2.19 (m, 5 H) 1.61 (d, J=18.3 Hz, 6 H) 1.35 (d, J=12.2 Hz, 2 H) 1.07 (s, 6 H)
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（０．５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（４８．７mg、８１．７μmol）の溶液を、２，２−ジメチルオキシラン（８．０μL、９０．１μmol）で処理した。フラスコにしっかり蓋し、１００℃で２．７５時間温めた。この時点で、反応物を蒸発乾固した。バイアルに、メタノール（５００μL）及び第二アリコートの２，２−ジメチルオキシラン（１６μL）を再度投入した。フラスコをしっかりと密閉し、１００℃で一晩温めた。この時点で、反応物を真空下で濃縮した。分取クロマトグラフィー（YMC PVA-SIL 3×35予備カラム；流速＝７０mL；波長＝２２０nm；条件剤−メタノール）を行って、７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２３．６mg、４３％）を白色の固体（２３．６mg、４３％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６６８．２８８６ 実測値６６８．２８７７．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=6.2 Hz, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 5 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 4.10 (br. s., 1 H) 3.91 (br. s., 1 H) 3.82 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 2.40 (br. s., 2 H) 1.87 - 2.19 (m, 5 H) 1.61 (d, J=18.3 Hz, 6 H) 1.35 (d, J=12.2 Hz, 2 H) 1.07 (s, 6 H)
実施例１７
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９８．８mg、１７６μmol）の溶液を、トリエチルアミン（１２４μL、８９０μmol）、アセチルクロリド（３１μL、４３６μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、２５ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７９．５mg、７５％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３６Ｈ３６Ｎ４Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６０５．２７５９ 実測値６０５．２７５８．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.42 - 7.59 (m, 6 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 3.96 (br. s., 1 H) 3.84 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 1.89 - 2.10 (m, 11 H) 1.75 (s, 3 H) 1.40 (d, J=12.2 Hz, 2 H)
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９８．８mg、１７６μmol）の溶液を、トリエチルアミン（１２４μL、８９０μmol）、アセチルクロリド（３１μL、４３６μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、２５ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７９．５mg、７５％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３６Ｈ３６Ｎ４Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６０５．２７５９ 実測値６０５．２７５８．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.42 - 7.59 (m, 6 H) 7.36 (br. s., 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 3.96 (br. s., 1 H) 3.84 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 1.89 - 2.10 (m, 11 H) 1.75 (s, 3 H) 1.40 (d, J=12.2 Hz, 2 H)
実施例１８
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（４．０mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７３．０mg、１３０μmol）の溶液を、トリエチルアミン（９３μL、６６７μmol）、シクロプロパンスルホニルクロリド（３４μL、３３４μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、第二アリコートのシクロプロパンスルホニルクロリド（４６．９mg、３４μL、３３４μmol）を加えた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を精製した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、１２ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３９．１mg、４５．２％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３７Ｈ３８Ｎ４Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６６７．２５８５ 実測値６６７．２５７６．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (dd, J=4.4, 2.0 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 3 H) 7.50 (dd, J=7.9, 4.4 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 3.84 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 1.81 - 2.16 (m, 11 H) 1.38 (d, J=12.1 Hz, 2 H) 0.83 - 1.01 (m, 4 H)
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（４．０mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７３．０mg、１３０μmol）の溶液を、トリエチルアミン（９３μL、６６７μmol）、シクロプロパンスルホニルクロリド（３４μL、３３４μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、第二アリコートのシクロプロパンスルホニルクロリド（４６．９mg、３４μL、３３４μmol）を加えた。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を精製した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、１２ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３９．１mg、４５．２％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３７Ｈ３８Ｎ４Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６６７．２５８５ 実測値６６７．２５７６．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (dd, J=4.4, 2.0 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 3 H) 7.50 (dd, J=7.9, 4.4 Hz, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 3.84 (s, 2 H) 3.44 (s, 3 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 1.81 - 2.16 (m, 11 H) 1.38 (d, J=12.1 Hz, 2 H) 0.83 - 1.01 (m, 4 H)
実施例１９
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（０．５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．３mg、１８．３μmol）の溶液を、トリエチルアミン（１３μL、９３．３μmol）、メタンスルホニルクロリド（１．６μL、２０．５μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、４ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６mg、１４％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６４１．２４２８ 実測値６４１．２４１３．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (dd, J=4.4, 2.0 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 3 H) 7.50 (dd, J=8.0, 4.4 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 3.92 (br. s., 1 H) 3.83 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 1.83 - 2.10 (m, 11 H) 1.37 (d, J=12.5 Hz, 2 H)
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（０．５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．３mg、１８．３μmol）の溶液を、トリエチルアミン（１３μL、９３．３μmol）、メタンスルホニルクロリド（１．６μL、２０．５μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、４ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６mg、１４％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６４１．２４２８ 実測値６４１．２４１３．1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (dd, J=4.4, 2.0 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 3 H) 7.50 (dd, J=8.0, 4.4 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 3.92 (br. s., 1 H) 3.83 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 2.94 (s, 3 H) 1.83 - 2.10 (m, 11 H) 1.37 (d, J=12.5 Hz, 2 H)
実施例２０
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１．０mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８．１mg、３２．２μmol）の溶液を、トリエチルアミン（２２．５μL、１６１μmol）、トリメチルアセチルクロリド（１０μL、８１．３μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、１２ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（１３．８mg、６６％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６４７．３２２８ 実測値６４７．３２１２．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (dd, J=4.4, 1.9 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.52 - 7.57 (m, 3 H) 7.49 (dd, J=8.0, 4.4 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 3.96 (br. s., 1 H) 3.83 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 1.88 - 2.12 (m, 11 H) 1.39 (d, J=10.9 Hz, 2 H) 1.06 (s, 9 H)
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（１．０mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８．１mg、３２．２μmol）の溶液を、トリエチルアミン（２２．５μL、１６１μmol）、トリメチルアセチルクロリド（１０μL、８１．３μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、１２ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（１３．８mg、６６％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３９Ｈ４２Ｎ４Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６４７．３２２８ 実測値６４７．３２１２．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (dd, J=4.4, 1.9 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.52 - 7.57 (m, 3 H) 7.49 (dd, J=8.0, 4.4 Hz, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 3.96 (br. s., 1 H) 3.83 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 1.88 - 2.12 (m, 11 H) 1.39 (d, J=10.9 Hz, 2 H) 1.06 (s, 9 H)
実施例２１
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０２．５mg、１８２μmol）の溶液を、トリエチルアミン（１２６μL、９０４μmol）、１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（６４μL、４４７μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、２５ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９６．２mg、７６％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ７ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６９１．３１２６ 実測値６９１．３１２９．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.54 (m, 8 H) 1.84 - 2.15 (m, 14 H) 3.39 - 3.50 (m, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 3.94 (br. s., 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.38 - 7.61 (m, 6 H) 7.69 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=6.40 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=4.43, 1.98 Hz, 1 H)
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（５mL）中の３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０２．５mg、１８２μmol）の溶液を、トリエチルアミン（１２６μL、９０４μmol）、１−クロロ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（６４μL、４４７μmol）及び触媒のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（スパチュラ先端量）で処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280、２５ｇシリカゲルカラム、１％〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９６．２mg、７６％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ７ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６９１．３１２６ 実測値６９１．３１２９．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.54 (m, 8 H) 1.84 - 2.15 (m, 14 H) 3.39 - 3.50 (m, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 3.94 (br. s., 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.33 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.38 - 7.61 (m, 6 H) 7.69 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=6.40 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=7.91, 1.88 Hz, 1 H) 8.68 (dd, J=4.43, 1.98 Hz, 1 H)
実施例２２
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（０．７mL）中の３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６９．７mg、１０１μmol）の溶液を、炭酸カリウム（７７．５mg、５６１μmol）で処理した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を１Ｎ塩酸水溶液（２５mL）と塩化メチレン（２５mL）で分液した。層を振盪して、分離した。水層を塩化メチレン（２５mL）で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280クロマトグラフィー、２５ｇシリカゲルカラム、１〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０．４mg、７７％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３８Ｈ４０Ｎ４Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６４９．３０２１ 実測値６４９．３０２０．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (dd, J = 1.98, 4.43 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.88, 7.91 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 4H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.84 (s, 2H), 3.39 - 3.49 (m, 3H), 1.90 - 2.14 (m, 11H), 1.41 (d, J = 11.49 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H)
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（０．７mL）中の３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６９．７mg、１０１μmol）の溶液を、炭酸カリウム（７７．５mg、５６１μmol）で処理した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物を１Ｎ塩酸水溶液（２５mL）と塩化メチレン（２５mL）で分液した。層を振盪して、分離した。水層を塩化メチレン（２５mL）で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、塩化メチレンですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（AnaLogix Intelliflash 280クロマトグラフィー、２５ｇシリカゲルカラム、１〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５０．４mg、７７％）を白色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３８Ｈ４０Ｎ４Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６４９．３０２１ 実測値６４９．３０２０．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (dd, J = 1.98, 4.43 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.88, 7.91 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 4H), 7.42 - 7.47 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.84 (s, 2H), 3.39 - 3.49 (m, 3H), 1.90 - 2.14 (m, 11H), 1.41 (d, J = 11.49 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H)
実施例２３
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−メトキシ−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の４−ホルミル−３−ヒドロキシ−安息香酸（１ｇ、６．０１mmol）の混合物を、２５℃で、炭酸カリウム（５．１ｇ、３７．３mmol）及びヨウ化メチル（１．３mL、２０．４mmol）で処理した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。この時点で、反応物を水（１００mL）で希釈し、次に、酢酸エチル（３×５０mL）に抽出した。有機物を水（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−ホルミル−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（８３０．２mg、７１．１％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ１０Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値 １９５．０６５２ 実測値 １９５．０６５２
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−メトキシ−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の４−ホルミル−３−ヒドロキシ−安息香酸（１ｇ、６．０１mmol）の混合物を、２５℃で、炭酸カリウム（５．１ｇ、３７．３mmol）及びヨウ化メチル（１．３mL、２０．４mmol）で処理した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。この時点で、反応物を水（１００mL）で希釈し、次に、酢酸エチル（３×５０mL）に抽出した。有機物を水（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−ホルミル−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（８３０．２mg、７１．１％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ１０Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値 １９５．０６５２ 実測値 １９５．０６５２
メタノール（１６．５mL）中の１−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−エタノン（８３３mg、３．９２mmol）の混合物を、２５℃で、４−ホルミル−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（５０８mg、２．６１mmol）及びメタノール中のナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ、１．２mL、５．２３mmol）で処理した。反応物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応物を水（１００mL）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液で中和して、塩化メチレン（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、３−メトキシ−４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（８８０mg、８６．８％）を赤色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値３８９．１４９６ 実測値３８９．１４９４
酢酸エチル中の３−メトキシ−４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（８７５mg、２．２５mmol）の溶液を、１０％パラジウム活性炭（８３mg）で処理した。反応物を水素ガスバルーン下で６時間撹拌した。この時点で、反応物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいで、真空下で濃縮した。ＬＣＭＳから、所望の生成物への変換が未完了であることが分かった。溶解度の問題により、残渣を２５℃でアセトン（２００mL）に溶解し、１０％パラジウム活性炭（８３mg）で処理した。反応物を水素ガスバルーン下で２日間撹拌した。この時点で、反応物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、アセトンで広範にすすいで、真空下で濃縮した。ＬＣＭＳから、所望の生成物への変換が依然として未完了であることが分かった。残渣を２５℃で塩化メチレン（１５０mL）に溶解し、１０％パラジウム活性炭（８３mg）で処理した。反応物を水素ガスバルーン下で４日間撹拌した。この時点で、反応物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、塩化メチレン（２×５０mL）ですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、３−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（３１３．４mg、３５．６％）を黄色の固体として得た。
トルエン（７．１５mL）中の３−メトキシ−４−［３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（１３９．６mg、３５８μmol）の溶液を、メチルオキサリルクロリド（５２．６mg、３９．６μL、４２９μmol）で処理した。反応物を１３０℃で４時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮して、３−メトキシ−４−｛３−［２−（メトキシオキサリル−フェニル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステルを褐色の油状物として得た。残渣をさらに精製することなく使用した。
メタノール（３．５８mL）中の３−メトキシ−４−｛３−［２−（メトキシオキサリル−フェニル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステル（１７１mg、３５８μmol）の溶液を、炭酸カリウム（４９５mg、３．５８mmol）で処理した。反応物を８５℃で２時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、水（５０mL）で希釈した。溶液を塩化メチレン（１×７５mL）で抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体（１６２．７mg）として得た。次に、水層を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化して、次に、１０％メタノール／塩化メチレン溶液（３×７５mL）に抽出した。これらの有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗３−（４−カルボキシ−２−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体（８８．１mg、５５．４％）として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
塩化メチレン（０．６２mL）中の３−（４−カルボキシ−２−メトキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７．６mg、６２．１μmol）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、１０．４mg、６２．１μmol）、１−［３−ジメチルアミノ］プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９．０mg、９９．４μmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．４mg、９９．４μmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０．３mg、１０８μL、６２１μmol）で処理した。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン（５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×１００mL）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×１００mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、１〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−メトキシ−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体（１５．５mg、４２％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３５Ｎ３Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５９４．２５９９ 実測値５９４．２５９１．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (dd, J=4.5, 1.7 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 5 H) 7.43 - 7.48 (m, 2 H) 7.29 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 4.41 (s, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.82 - 3.95 (m, 1 H) 3.78 (s, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 2.09 (br. s., 2 H) 1.92 - 2.02 (m, 3 H) 1.68- 1.75 (m, 2 H) 1.57 - 1.66 (m, 4 H) 1.33 (d, J=12.6 Hz, 2 H)
実施例２４
rel−３−［２−フルオロ−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
アセトン（２７．０mL）中の３−フルオロ−４−メチル−安息香酸（２．５ｇ、１６．２mmol）の溶液を、炭酸カリウム（５．８３ｇ、４２．２mmol）及び硫酸ジメチル（６．１４ｇ、４．６mL、４８．７mmol）で処理した。反応物を２５℃で２４時間撹拌し、次に、９０℃で８時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、２５℃で６日間撹拌した。この時点で、反応物を焼結ガラス漏斗に通して濾過した。炭酸カリウムケーキをアセトンで十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。次に、残渣を酢酸エチル（３０mL）及びトリエチルアミン（７mL）に溶かし、２５℃で３０分間撹拌した。次に、溶液を分液漏斗に移し、水（１×７５mL）、２Ｎ塩酸水溶液（１×７５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．２６ｇ、８２．９％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ９Ｏ２Ｆ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値 １６９．０６６０ 実測値 １６９．０６５９．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.31 (d, J=1.5 Hz, 3 H)
rel−３−［２−フルオロ−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
アセトン（２７．０mL）中の３−フルオロ−４−メチル−安息香酸（２．５ｇ、１６．２mmol）の溶液を、炭酸カリウム（５．８３ｇ、４２．２mmol）及び硫酸ジメチル（６．１４ｇ、４．６mL、４８．７mmol）で処理した。反応物を２５℃で２４時間撹拌し、次に、９０℃で８時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、２５℃で６日間撹拌した。この時点で、反応物を焼結ガラス漏斗に通して濾過した。炭酸カリウムケーキをアセトンで十分洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。次に、残渣を酢酸エチル（３０mL）及びトリエチルアミン（７mL）に溶かし、２５℃で３０分間撹拌した。次に、溶液を分液漏斗に移し、水（１×７５mL）、２Ｎ塩酸水溶液（１×７５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．２６ｇ、８２．９％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ９Ｏ２Ｆ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値 １６９．０６６０ 実測値 １６９．０６５９．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 2.31 (d, J=1.5 Hz, 3 H)
四塩化炭素（１６８mL）中の３−フルオロ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．２６ｇ、１３．４mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．７ｇ、３７．６mmol）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１１０mg、９９．４μL、６７２μmol）で処理した。反応物を１００℃で２０時間加熱還流した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、次に、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、次に、水（１×１５０mL）、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（１×１５０mL）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をアセトン（８０mL）及び水（１８mL）（０．１４Ｍ、５：１）に溶解し、硝酸銀（６．３９ｇ、３７．６mmol）で処理した。フラスコをスズ箔で覆って、フードライトを消した。反応物をこれらの条件下で２４時間撹拌した。この時点で、反応物を粗い焼結ガラス漏斗に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。得られた溶液を分液漏斗に移し、塩化メチレン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL）で処理した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、白色の沈殿物が生じた。この沈殿物を粗い焼結ガラス漏斗で濾過して除去し、塩化メチレン（２０mL）で洗浄した。濾液を別の分液漏斗に移し、水（１×１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステルと４−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルの約１：１混合物（１．５６ｇ）を無色の油状物として得た。その物質をさらに精製することなく使用した。
メタノール（１６．５mL）中の１−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７００mg、３．３mmol）の混合物を、２５℃で、３−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（６０１mg、３．３mmol、５０％混合物から計算）及びメタノール中のナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ、１．５１mL、６．６mmol）で処理した。反応物を２５℃で４８時間撹拌した。この時点で、反応物を水（５０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液で中和して、塩化メチレン（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。シリカゲルを濾液に加え、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、１％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−フルオロ−４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（１ｇ、８０．６％）を赤色の固体として得た。
メタノール（５９．１mL）及び酢酸エチル（５９．１mL）中の３−フルオロ−４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（８９０mg、２．３６mmol）の溶液を、２５℃で、酸化白金（ＩＶ）（２６．８mg、１１８μmol）で処理した。反応物を水素ガスバルーン下で１８時間撹拌した。この時点で、反応物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、１０％メタノール／塩化メチレン溶液（３×７５mL）ですすいた。濾液を真空下で濃縮して、３−フルオロ−４−［３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（８６０mg、９６．２％）を暗緑色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく使用した。
トルエン（４５．５mL）中の３−フルオロ−４−［３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（８６０．８mg、２．２７mmol）の溶液を、メチルオキサリルクロリド（１．３９ｇ、１．０５mL、１１．４mmol）で処理した。反応物を１３０℃で５時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮して、３−フルオロ−４−｛３−［２−（メトキシオキサリル−フェニル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステルを得た。残渣をさらに精製することなく使用した。
メタノール（２２．７mL）中の３−フルオロ−４−｛３−［２−（メトキシオキサリル−フェニル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステル（１．０５ｇ、２．２７mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３．１４ｇ、２２．７mmol）で処理した。反応物を８５℃で３時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、水（１００mL）で希釈した。溶液を塩化メチレン（２×１００mL）で抽出した。次に、水層を３Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、次に、１０％メタノール／塩化メチレン溶液（３×７５mL）に抽出した。これらの有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体（５２０mg、５３％）として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
塩化メチレン（３．４７mL）中の３−（４−カルボキシ−２−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０mg、３４７μmol）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、７０．７mg、３４７μmol）、１−［３−ジメチルアミノ］プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０７mg、５５５μmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６．５mg、５５５μmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５３mg、６１２μL、３．４７mmol）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン（５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×１００mL）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×１００mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、１〜１０％メタノール／塩化メチレン）を行って、３−［２−フルオロ−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの固体（１１３．７mg、５６．４％）として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値５８２．２３９９ 実測値５８２．２３８７．1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (dd, J=4.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=6.5 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=10.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 5 H) 7.44 - 7.49 (m, 2 H) 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 4.41 (s, 1 H) 3.87 - 3.96 (m, 1 H) 3.86 (s, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 2.07 (br. s., 2 H) 1.97 (d, J=16.1 Hz, 3 H) 1.66 - 1.78 (m, 2 H) 1.55 - 1.66 (m, 4 H) 1.32 (d, J=12.1 Hz, 2 H)
実施例２５
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（５ｇ、２２．２mmol）の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、６６．５mL、６６．５mmol）で処理した。この溶液を−７８℃で２時間撹拌した。この時点で、反応物をテトラヒドロフラン（２０mL）中のアニリン（１９．６ｇ、１９．２mL、２１０mmol）の溶液で処理した。反応物を２５℃まで徐々に加温し、２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０mL）、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（６．１９ｇ、９６．９％）を明褐色の固体として得た。
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（５ｇ、２２．２mmol）の溶液を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、６６．５mL、６６．５mmol）で処理した。この溶液を−７８℃で２時間撹拌した。この時点で、反応物をテトラヒドロフラン（２０mL）中のアニリン（１９．６ｇ、１９．２mL、２１０mmol）の溶液で処理した。反応物を２５℃まで徐々に加温し、２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０mL）、水（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（６．１９ｇ、９６．９％）を明褐色の固体として得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０mL）中の２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（６．２ｇ、２２．０mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７９ｇ、２８．６mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３．３ｇ、３５．２mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８８ｇ、１２mL、６８．７mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン（４００mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×３００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×３００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５０ｇシリカカラム、１０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（６．８６ｇ、９６％）を褐色の油状物として得て、これをエーテルでトリチュレートすると、褐色の固体になった。
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１００mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（５．１０ｇ、１５．７mmol）の溶液を、３Ｍメチルマグネシウムクロリド溶液（１５．７mL、４７．０mmol）で処理した。次に、反応物を０℃で９０分間撹拌した。この時点で、反応物を２５℃に温め、水（１５０mL）でクエンチした。次に、反応物を酢酸エチル（２５０mL）と水（２５０mL）で分液した。水層を酢酸エチル（２×１５０mL）で逆抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、濾過して、酢酸エチルですすいで、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、１−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（４．２８ｇ、９７．４％）を黄色の固体として得た。
メタノール（６０．４mL）中の１−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エタノン（４．２８ｇ、１５．３mmol）の混合物を、２５℃で、４−ホルミル安息香酸メチル（３．０１ｇ、１８．３mmol）及びメタノール中のナトリウムメトキシド（２５%wt、６．９９mL、３０．５mmol）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応物を水（５０mL）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液で中和して、塩化メチレン（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。シリカゲルを濾液に加え、真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（４．０４ｇ、６２％）を橙色の固体として得た。
アセトン（１５０mL）中の４−［（Ｅ）−３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロペニル］−安息香酸メチルエステル（４．０２ｇ、９．４３mmol）の溶液を、２５℃で、１０％パラジウム活性炭（４０２mg、３．７８μmol）で処理した。反応物を水素ガスバルーン下で１８時間撹拌した。この時点で、反応物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、１０％メタノール／塩化メチレン溶液（３×７５mL）ですすいた。濾液を真空下で濃縮して、４−［３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（２．６４ｇ、６５．４％）を黄色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく使用した。
トルエン（４．７２mL）中の４−［３−オキソ−３−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−安息香酸メチルエステル（１０１mg、２３６μmol）の溶液を、メチルオキサリルクロリド（２８９mg、２１８μL、２．３６mmol）で処理した。反応物を１３０℃で２日間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮して、４−｛３−［２−（メトキシオキサリル−フェニル−アミノ）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステル（１２１mg）を得た。残渣をさらに精製することなく使用した。
メタノール（２．３６mL）中の４−｛３−［２−（メトキシオキサリル−フェニル−アミノ）−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステル（１２１mg、２３６μmol）の溶液を、炭酸カリウム（３２６mg、２．３６mmol）で処理した。反応物を８５℃で２時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、水（５０mL）で希釈した。溶液を塩化メチレン（１×３０mL）で抽出した。次に、水層を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、次に、１０％メタノール／塩化メチレン溶液（３×５０mL）に抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗３−（４−カルボキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体（２０mg、１７．６％）として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３１μL）中の３−（４−カルボキシ−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５１．２mg、１０６μmol）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、１９．５mg、９５．７μmol）及びビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４０．５mg、１５９μmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．２mg、５５．５μL、３１８μmol）で処理した。反応物を２５℃で２日間撹拌した。この時点で、反応物を塩化メチレン（５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×５０mL）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１．３mg、１６．９％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ＋−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３５Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ＋］の計算値６３２．２３６７ 実測値６３２．２３６６．1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 3 H), 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.42 (s, 1 H), 3.90 (br. s., 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 1.91 - 2.12 (m, 4 H), 1.54 - 1.77 (m, 6 H), 1.20 - 1.39 (m, 3 H)
実施例２６
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
２−エトキシエタノール（４０mL）中の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（２５．０ｇ、１０６．０mmol）の溶液を、窒素下、２５℃で、銅粉（０．７４ｇ、１１．６mmol）、酸化銅（Ｉ）（０．７６ｇ、５．３mmol）及び炭酸カリウム（１５．８ｇ、１１４．０mmol）で処理した。反応物を２５℃で５分間撹拌した。この時点で、反応物をアニリン（１１．２mL、１２４mmol）で処理し、次に、１３５℃で４８時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、水（３０mL）で希釈して、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、得られた沈殿物を焼結ガラス漏斗で濾過して回収した。固体を過剰量の水（２×１００mL）で洗浄し、次に、高真空下で乾燥させて、４−クロロ−２−フェニルアミノ−安息香酸（１９ｇ、７２．３％）を褐色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
２−エトキシエタノール（４０mL）中の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（２５．０ｇ、１０６．０mmol）の溶液を、窒素下、２５℃で、銅粉（０．７４ｇ、１１．６mmol）、酸化銅（Ｉ）（０．７６ｇ、５．３mmol）及び炭酸カリウム（１５．８ｇ、１１４．０mmol）で処理した。反応物を２５℃で５分間撹拌した。この時点で、反応物をアニリン（１１．２mL、１２４mmol）で処理し、次に、１３５℃で４８時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、水（３０mL）で希釈して、１Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、得られた沈殿物を焼結ガラス漏斗で濾過して回収した。固体を過剰量の水（２×１００mL）で洗浄し、次に、高真空下で乾燥させて、４−クロロ−２−フェニルアミノ−安息香酸（１９ｇ、７２．３％）を褐色の固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）中の４−クロロ−２−フェニルアミノ−安息香酸（１０．１ｇ、４１．０mmol）の溶液を、２５℃で、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（３１．２ｇ、８２．０mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．９４ｇ、８２．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．０ｇ、３５０mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応混合物を酢酸エチル（６００mL）で希釈し、水（４×２００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン１０〜２５％）を行って、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミド（６．６２ｇ、５６．４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.20 - 7.39 (m, 3H), 7.02 - 7.17 (m, 3H), 6.88 - 6.99 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)；ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値２９１．０ 実測値２９１．０；［（Ｍ−Ｃ２Ｈ６ＮＯ）＋］ ２３０．０ 実測値２３０．０
テトラヒドロフラン（６０mL）中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミド（５．０ｇ、１７．２mmol）の溶液を、エチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、７０mL、７０mmol）で滴下処理した。添加が完了した後、混合物を２５℃までゆっくり加温し、そこで２時間撹拌した。この時点で、反応物を０℃に冷却して、１Ｎ塩酸水溶液（５０mL）でクエンチし、次に、酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機物を水（１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン１０〜２５％）を行って、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オン（４．１５ｇ、９２．９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.53 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.51 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.07 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
トルエン（１５０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オン（１３．０ｇ、５０．２mmol）の溶液を、２５℃で、クロロオキソ酢酸メチル（４２．８６ｇ、３５０mmol）で処理した。次に、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮して、Ｎ−（５−クロロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミド酸（oxalamic acid）メチルエステル（１５．２ｇ、８７．６％）を得た。その物質をさらに精製することなく使用した。
メタノール（２００mL）中のＮ−（５−クロロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサミド酸メチルエステル（１５．０ｇ、４３．５mmol）の撹拌懸濁液を、２５℃で、炭酸カリウム（３５．０ｇ、２５３mmol）で処理した。次に、混合物を８０℃で１時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却した。得られた固体を焼結ガラス漏斗で濾過して回収し、次に、メタノール（２×５０mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解し、水（２×２００mL）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサン及びジエチルエーテルでトリチュレートして、７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．５ｇ、７３．４％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.78 (m, 6H), 6.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)；ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＮＯ３ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値３２８．０ 実測値３２７．９
四塩化炭素（５０mL）中の７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、４．８８mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８６９mg、４．８８mmol）及び過酸化ベンゾイル（１１８mg、４８８μmol）の溶液を１００℃で５時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却した。得られた固体を濾過により回収して、３−ブロモメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、８５．６％）を白色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく使用した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の３−ブロモメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（５５０mg、１．３５mmol）、２−ヒドロキシイソニコチン酸メチル（２９０mg、１．８９mmol）及び炭酸カリウム（２８０mg、２．０３mmol）の溶液を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、反応物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯカラム、４０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、７−クロロ−３−（４−メトキシカルボニル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３００mg、４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ６ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値４７９．０ 実測値４７９．０
テトラヒドロフラン（１０mL）中の７−クロロ−３−（４−メトキシカルボニル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（０．２２ｇ、４５９μmol）の溶液を、２５℃で、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７mL、４５９μmol）で処理した。反応物を２５℃で２時間撹拌した。この時点で、反応物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、次に、真空下で濃縮して、３−（４−カルボキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。その物質をさらに精製することなく使用した。
塩化メチレン（１０mL）中の３−（４−カルボキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（８０mg、１７２μmol）、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、３４．８mg、１７２μmol）及びブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０mg、２５８μmol）の溶液を、２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μL、６８８μmol）で処理した。反応物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、反応物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３２mg、３０％）を明褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 1.52 - 1.75 (m, 6 H) 1.85 - 2.11 (m, 5 H) 2.53 (s, 2 H) 3.43 (s, 3 H) 3.86 (br. s., 1 H) 4.41 (s, 1 H) 5.00 (s, 2 H) 6.41 (dd, J=7.15, 1.88 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=12.17, 1.88 Hz, 2 H) 7.45 - 7.62 (m, 3 H) 7.63 - 7.72 (m, 3 H) 7.86 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=8.78 Hz, 1 H)；ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３４Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ６ ［（Ｍ＋）＋］の計算値６１４．０ 実測値６１４．０
実施例２７
rel−４−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド
２５０mLの丸底フラスコ中、オキサゾール−２−カルボン酸（Princeton Biomolecular Researchから得た、０．３０ｇ、２．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μL）をＣＨ２Ｃｌ２（６mL）と混合して、白色の懸濁液を得た。オキサリルクロリド（０．８mL、９．３mmol）を滴下し、次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、反応混合物はわずかに黄色の均一な混合物となった。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次に、粗オキサゾール−２−カルボニルクロリドをさらに精製することなくすぐに次の工程に使用した。
rel−４−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド
２５０mLの丸底フラスコ中、オキサゾール−２−カルボン酸（Princeton Biomolecular Researchから得た、０．３０ｇ、２．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μL）をＣＨ２Ｃｌ２（６mL）と混合して、白色の懸濁液を得た。オキサリルクロリド（０．８mL、９．３mmol）を滴下し、次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この後、反応混合物はわずかに黄色の均一な混合物となった。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次に、粗オキサゾール−２−カルボニルクロリドをさらに精製することなくすぐに次の工程に使用した。
別の１００mLの丸底フラスコ中、４−（３−（４−クロロ−２−（フェニルアミノ）フェニル）−３−オキソプロピル）安息香酸メチル（８９８mg、２．２８mmol）をＴＨＦと混合して、黄色の溶液を得た。ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＮａＨＭＤＳ溶液（５．７mL、５．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。上記のオキサゾール−２−カルボニルクロリド、ＴＨＦ（５mL）、ＤＭＦ（５００μL）の不均一な混合物を反応混合物に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応フラスコを０℃に冷却し、次に、反応物を水でクエンチした。得られた均一な混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に、濃縮した。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、次に、シリカゲルで濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を８０グラムのAnalogixカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン→５５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）を行って、４−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２８mg、２．６％）を明黄色の固体として得た。
ＴＨＦ（１mL）中の４−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（２８mg、６０μmol）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１mL、１００μmol）と混合した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、次に、固体まで濃縮した。粗４−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−安息香酸をさらに精製することなく次の工程に使用した。
２０mLの丸底フラスコ中、４−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−安息香酸（０．０２７ｇ、５９μmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．５mg、９４．６μmol）、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８．１mg、９４．６μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３μL、５９０μmol）をＣＨ-２Ｃｌ２（５mL）と混合した。混合物を１０分間撹拌し、次に、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（WO2007/107470 A2を参照、９．９mg、５９μmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物をＩＳＣＯ（４０ｇシリカカラム、１％→１０％メタノール／塩化メチレン）に装填して、４−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド（１０．５mg、２８％）を白色の粉状物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.54 (m, 6H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.85 - 3.96 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.06 (br. s., 2H), 1.96 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.64 (m, 4H), 1.31 (d, J = 12.0 Hz, 2H)；ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３６Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ４ ［（Ｍ＋Ｈ）＋］の計算値６０６．２ 実測値６０６．３
生物学的実施例
in vitroＪＮＫ１アッセイ
ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎタンパク質（アミノ酸残基１〜７９）のリン酸化はＪＮＫ１活性として測定した。キナーゼ反応は、２μM ＡＴＰの存在下、０．２nMの活性ＪＮＫ１キナーゼ及び２６．７nMのＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎを含有した。反応バッファーは、５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、０．１mM Ｎａ３ＶＯ４及び０．２mg／mL ＢＳＡを含有した。室温で３０分間インキュベートした後、８mM ＥＤＴＡ及びポリクローナル抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ抗体（Cell Signaling #9261L）を含有するバッファーを加えて反応を停止し、続いて、室温で３０分間さらにインキュベートした。次に、２nM ユーロピウム標識ヤギ抗ウサギ抗体及び２０nMのアロフィコシアニン標識抗ＧＳＴ抗体（Columbia Biosciences #D3-1310）を含有する検出試薬混合物を加えた。時間分解−蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを１時間後にEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定した。化合物の効力を１０段階希釈濃度で評価した。各濃度での阻害率を決定して、各化合物のＩＣ５０値を生成した。
in vitroＪＮＫ１アッセイ
ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎタンパク質（アミノ酸残基１〜７９）のリン酸化はＪＮＫ１活性として測定した。キナーゼ反応は、２μM ＡＴＰの存在下、０．２nMの活性ＪＮＫ１キナーゼ及び２６．７nMのＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎを含有した。反応バッファーは、５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＤＴＴ、０．１mM Ｎａ３ＶＯ４及び０．２mg／mL ＢＳＡを含有した。室温で３０分間インキュベートした後、８mM ＥＤＴＡ及びポリクローナル抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ抗体（Cell Signaling #9261L）を含有するバッファーを加えて反応を停止し、続いて、室温で３０分間さらにインキュベートした。次に、２nM ユーロピウム標識ヤギ抗ウサギ抗体及び２０nMのアロフィコシアニン標識抗ＧＳＴ抗体（Columbia Biosciences #D3-1310）を含有する検出試薬混合物を加えた。時間分解−蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを１時間後にEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定した。化合物の効力を１０段階希釈濃度で評価した。各濃度での阻害率を決定して、各化合物のＩＣ５０値を生成した。
ＪＮＫ阻害剤についての細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイは、細胞内ＥＬＩＳＡ法を用いることによって、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）による刺激に応答して、ＨＫ−２細胞（ヒト近位尿細管細胞）でホスホ（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎが産生されることを妨害する化合物の能力を決定した。簡潔に述べると、ホスホ（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎを定量するために、細胞（９６ウェルフォーマット）を固定及び透過処理し、次に、ホスホ−Ｓｅｒ６３エピトープの存在に特異的なウサギ抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ一次抗体、そして、結合の比色定量のための西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に連結したロバ抗ウサギＩｇＧ二次抗体で順次インキュベートした。一次抗体の非特異的結合を決定するために、ブランクウェルとして、マウス抗ホスホ（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎブロッキング抗体とプレインキュベートした。これは、一次抗体のホスホ−Ｓｅｒ６３エピトープへの特異的結合を妨害するが、ロバ抗ウサギＩｇＧ二次抗体により認識されない。従って、残留シグナルが非特異的結合のみを表し、これを１００％阻害の値として使用した（ブランク値）。ブランクウェルには、ＴＮＦα刺激も化合物も与えなかった。追加のコントロールウェルにはＴＮＦα刺激を与えたが、化合物は与えなかった。この場合に得られたシグナルを０％阻害の値とした（コントロール値）。
細胞ベースアッセイは、細胞内ＥＬＩＳＡ法を用いることによって、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）による刺激に応答して、ＨＫ−２細胞（ヒト近位尿細管細胞）でホスホ（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎが産生されることを妨害する化合物の能力を決定した。簡潔に述べると、ホスホ（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎを定量するために、細胞（９６ウェルフォーマット）を固定及び透過処理し、次に、ホスホ−Ｓｅｒ６３エピトープの存在に特異的なウサギ抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ一次抗体、そして、結合の比色定量のための西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に連結したロバ抗ウサギＩｇＧ二次抗体で順次インキュベートした。一次抗体の非特異的結合を決定するために、ブランクウェルとして、マウス抗ホスホ（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎブロッキング抗体とプレインキュベートした。これは、一次抗体のホスホ−Ｓｅｒ６３エピトープへの特異的結合を妨害するが、ロバ抗ウサギＩｇＧ二次抗体により認識されない。従って、残留シグナルが非特異的結合のみを表し、これを１００％阻害の値として使用した（ブランク値）。ブランクウェルには、ＴＮＦα刺激も化合物も与えなかった。追加のコントロールウェルにはＴＮＦα刺激を与えたが、化合物は与えなかった。この場合に得られたシグナルを０％阻害の値とした（コントロール値）。
ＨＫ−２細胞（ＡＴＣＣ、Manassas, VA）の保存培養物を、５μg/L上皮成長因子及び５mg/Lウシ下垂体抽出物（両方とも培地中と共に供給される）を含有し、１０％（v/v）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；Invitrogen, Grand Island, NY）及び１％（v/v）抗生物質−抗真菌剤（ＡＢＡＭ：Sigma, St. Louis, MO）を追加で補填したケラチノサイト−ＳＦＭ培地（ＫＳＦＭ、Invitrogen, Grand Island, NY）中、５％ ＣＯ２／９５％Ｏ２雰囲気下、３７℃で成長させた。アッセイのために、コラーゲンコート９６ウェルポリスチレンプレート（BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ）に、４０，０００細胞／ウェルの濃度で細胞を播種して、同じ培地（１００μL／ウェル）中で２４時間培養し、続いて、同様の培地（ＦＣＳなし）１００μL中でさらに１６〜２４時間で培養した。次に、培地を、１００μL／ウェルのアッセイ培地（上記のようなＡＢＡＭ及び０．２％（w/v）低エンドトキシンウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Sigma, St. Louis, MO）のみを補填したＫＳＦＭ）に置き換えた。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験化合物のストック溶液を、全ての場合で最終ＤＭＳＯ濃度が１％（v/v）になるように、アッセイ培地中で希釈して所望の濃度にした。ＥＣ５０を決定するために、６種類の濃度の化合物を使用した（４倍希釈）。ブランク及びコントロールウェルのアッセイ培地はＤＭＳＯを１％とし、化合物を不含とした。アッセイを開始するために、培地を、化合物を含有するアッセイ培地と置き換え、培養を６０分間続けた後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；Invitrogen, Grand Island, NY）中のＴＮＦα（Sigma, St. Louis, MO）の溶液５μLを加えて、１０ng/mL ＴＮＦαの最終濃度を得た（ブランク及びＰＢＳ単独を与えたＰＢＳコントロールウェルは除く）。細胞をさらに３０分間インキュベートし、次に、培地を吸引して、ウェルをＰＢＳ（１００μL／ウェル）で洗浄し、続いて、ＰＢＳ中の３．７％（v/v）ホルムアルデヒド（Ｆisher Scientific, Fair Lawn, NJ）１００μLを加えた。次に、プレートを室温で２０分間静置した後、ＰＢＳ（２００μL／ウェル）で洗浄した（さらなる工程を直ちに実施するか、又はプレートを４℃で保存し、翌日にアッセイを終了した）。各ウェルに、ＰＢＳ中の１％（v/v）TritonX-100（Sigma, St. Louis, MO）１００μLを加え、続いて、室温で２０分間静置し、ＰＢＳ（２００μL／ウェル）で洗浄して、ＰＢＳ中のクエンチングバッファー（１％（v/v）過酸化水素（Sigma, St. Louis, MO）及び０．１％（w/v）アジ化ナトリウム（Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ））を１００μL／ウェルで加え、室温でさらに２０分間静置した。次に、プレートをＰＢＳ中の０．１％（v/v）Tween-20（Teknova, Hollister, CA）で２００μL／ウェルにて２回洗浄した後、ＰＢＳ中の２％ＢＳＡ／０．１％ Tween-20を２００μL／ウェルで加え、室温でさらに１時間静置した。この時点で、バッファーをブランクウェルから除去し、１％ＢＳＡ／０．１％Tween-20を含有するＰＢＳ（抗体希釈バッファー）で１：４０００に希釈したマウス抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ−Ｓｅｒ６３（BD Bioscience, 558036）（９０μL／ウェル）と置き換えた。その他のウェルは全て、抗体希釈バッファーで１：２５０に希釈したウサギ抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ−Ｓｅｒ６３（Cell Signaling, 9261）（９０μL／ウェル）と置き換えた。さらに１時間後、ウサギ抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ−Ｓｅｒ６３をブランクウェル中の溶液に直接加え、この抗体を１：２５０に希釈した。次に、プレートを低速の回転台に４℃で一晩置いた。次に、ウェルをＰＢＳ／０．１％Tween-20（２００μL／ウェル）で３回洗浄した。３回目の洗浄液を加えた後、プレートを低速の回転台に室温で１５分間置いた。次に、最後のＰＢＳ／Tween-20洗浄液を抗体希釈バッファーで１：１０，０００に希釈したロバ抗ウサギＨＲＰ標識二次抗体（Jackson ImmunoResearch Laboratory, West Grove, PA）（１００μL／ウェル）と置き換え、プレートを低速の回転台に室温で１時間置いた。次に、ウェルをＰＢＳ／０．１％Tween-20（２００μL／ウェル）で４回洗浄した（３回目の洗浄は３０分間の、そして、最後の洗浄は１０分間の低速回転を含む）。次に、ウェルをTween-20不含のＰＢＳ２００μLで１回洗浄した。次に、各ウェルに、ＴＭＢ溶液（Sigma, St. Louis, MO）１００μLを加え、続いて、室温で８分間インキュベートし、次に、３％（v/v）リン酸（Sigma, St. Louis, MO）を１００μL／ウェルで加えた。分光光度計（molecular Devices SpectraMax 250）を使用して、４５０nmの波長における吸光度を決定した。
in vivoアッセイ：
実施例Ａ：マウスのin vivoＴＮＦα誘導腎臓及び肝臓ホスホ−ｃ−ｊｕｎアッセイ
雄のＣ５７／ＢＬ６マウスをJackson Labsから得て、少なくとも１週間順化させた後、１０〜１２週齢で使用した。マウス（ｎ＝８／群）に、化合物Ｉ−１（群３；２０％（v/v）ＤＭＳＯ／８０％（v/v）ＰＥＧ４００中の１２．５mg／mL調製物を５０mg/kg）又はビヒクル単独（群１及び群２）を強制経口投与した。１時間後、マウスに、生理食塩水中の５μg/kgの組み換えマウスＴＮＦα（Sigma）（群２及び群３）又は生理食塩水単独（群１）を静脈内接種した。さらに１時間後、動物を二酸化炭素吸入により屠殺した。腎臓及び肝臓を摘出し、液体窒素中で急速に凍結して、分析まで−８０℃で保存した。
実施例Ａ：マウスのin vivoＴＮＦα誘導腎臓及び肝臓ホスホ−ｃ−ｊｕｎアッセイ
雄のＣ５７／ＢＬ６マウスをJackson Labsから得て、少なくとも１週間順化させた後、１０〜１２週齢で使用した。マウス（ｎ＝８／群）に、化合物Ｉ−１（群３；２０％（v/v）ＤＭＳＯ／８０％（v/v）ＰＥＧ４００中の１２．５mg／mL調製物を５０mg/kg）又はビヒクル単独（群１及び群２）を強制経口投与した。１時間後、マウスに、生理食塩水中の５μg/kgの組み換えマウスＴＮＦα（Sigma）（群２及び群３）又は生理食塩水単独（群１）を静脈内接種した。さらに１時間後、動物を二酸化炭素吸入により屠殺した。腎臓及び肝臓を摘出し、液体窒素中で急速に凍結して、分析まで−８０℃で保存した。
腎臓の分析のために、全ての凍結した臓器を、１×試料還元剤（Invitrogen）及び２５mMピロリン酸ナトリウム（Sigma）を補填した変性電気泳動バッファー（１×ＬＤＳ試料バッファー（Invitrogen））に室温で加え、Polytron Tissumizerを使用して約５秒間ホモジナイズした。一部を常法によるＳＤＳ−ＰＡＧＥに供した。ホスホ−ｃ−ｊｕｎを、ホスホ−（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎに対するウサギ一次抗体（Epitomics）及び蛍光タグ（LI-COR）を有するヤギ抗ウサギ二次抗体を使用して同定した。バンド強度を、LI-COR Odysseyスキャナー及びLI-CORソフトウェアを使用して定量した。
肝臓の分析のために、凍結組織の一部（１００〜２００mg）を、ホスファターゼ阻害剤カクテル−１（Sigma）、ホスファターゼ阻害剤カクテル−２（Sigma）、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Sigma）及び１mM ＡＥＢＳＦ（Sigma）をそれぞれ１％（v/v）で補填した溶解バッファー（Cell Signaling Technology）中でホモジナイズした。ホスホ−（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎ含量を、ＥＬＩＳＡキット（Cell Signaling Technology）を使用して定量した。
群２の値を１００％として正規化した結果を下記表ＩＩＩに示す。
実施例Ｂ：マウスのin vivoＴＮＦα誘導腎臓及び肝臓ホスホ−ｃ−ｊｕｎアッセイ
実験手順は、７−クロロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを使用する以外は実施例Ａと同じである。化合物がマウスの肝臓又は腎臓のホスホ−（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎレベルに有意な効果を及ぼしたことは認められなかった。
実験手順は、７−クロロ−３−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを使用する以外は実施例Ａと同じである。化合物がマウスの肝臓又は腎臓のホスホ−（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎレベルに有意な効果を及ぼしたことは認められなかった。
実施例Ｃ：ラットのin vivoＴＮＦα誘導腎臓ホスホ−ｃ−ｊｕｎアッセイ
雄のSprague-DawleyラットをCharles Riverから得て、少なくとも１週間順化させた後、６〜８週齢で使用した。ラット（ｎ＝８／群）に、化合物Ｉ−１（群３；Klucelビヒクルに１８．７５mg／mLで再懸濁したマイクロ沈殿バルク粉末製剤を７５mg/kg）又はビヒクル単独（群１及び群２）を強制経口投与した。数時間後、ラットに、生理食塩水中の２．５μg/kgの組み換えラットＴＮＦα（Sigma）（群２及び群３）又は生理食塩水単独（群１）を静脈内接種した。さらに１時間後、動物を二酸化炭素吸入により屠殺した。腎臓を摘出し、液体窒素中で急速に凍結して、分析まで−８０℃で保存した。
雄のSprague-DawleyラットをCharles Riverから得て、少なくとも１週間順化させた後、６〜８週齢で使用した。ラット（ｎ＝８／群）に、化合物Ｉ−１（群３；Klucelビヒクルに１８．７５mg／mLで再懸濁したマイクロ沈殿バルク粉末製剤を７５mg/kg）又はビヒクル単独（群１及び群２）を強制経口投与した。数時間後、ラットに、生理食塩水中の２．５μg/kgの組み換えラットＴＮＦα（Sigma）（群２及び群３）又は生理食塩水単独（群１）を静脈内接種した。さらに１時間後、動物を二酸化炭素吸入により屠殺した。腎臓を摘出し、液体窒素中で急速に凍結して、分析まで−８０℃で保存した。
試料解析は、実施例Ａのマウスの腎臓において記載したように実施した。
群２の値を１００％として正規化した結果を下記表ＩＶに示す。
実施例Ｄ：ラットのin vivoＴＮＦα誘導腎臓ホスホ−ｃ−ｊｕｎアッセイ
雄のSprague-DawleyラットをCharles Riverから得て、少なくとも１週間順化させた後、６〜８週齢で使用した。ラット（ｎ＝８／群）に、化合物Ｉ−１（群３及び群４；Klucelビヒクルに１８．７５mg／mLで再懸濁したマイクロ沈殿バルク粉末製剤を７５mg/kg）又はビヒクル単独（群１及び群２）を強制経口投与した。群３には、追加の同用量を１２時間後に与えた。群４には、追加の同用量を初回投与の８及び１６時間後に与えた。初回投与の２３時間後、ラットに、生理食塩水中の２．５ug/kgの組み換えラットＴＮＦα（Sigma）（群２、群３及び群４）又は生理食塩水単独（群１）を静脈内接種した。さらに１時間後、動物を二酸化炭素吸入により屠殺した。腎臓を摘出し、液体窒素中で急速に凍結して、分析まで−８０℃で保存した。
雄のSprague-DawleyラットをCharles Riverから得て、少なくとも１週間順化させた後、６〜８週齢で使用した。ラット（ｎ＝８／群）に、化合物Ｉ−１（群３及び群４；Klucelビヒクルに１８．７５mg／mLで再懸濁したマイクロ沈殿バルク粉末製剤を７５mg/kg）又はビヒクル単独（群１及び群２）を強制経口投与した。群３には、追加の同用量を１２時間後に与えた。群４には、追加の同用量を初回投与の８及び１６時間後に与えた。初回投与の２３時間後、ラットに、生理食塩水中の２．５ug/kgの組み換えラットＴＮＦα（Sigma）（群２、群３及び群４）又は生理食塩水単独（群１）を静脈内接種した。さらに１時間後、動物を二酸化炭素吸入により屠殺した。腎臓を摘出し、液体窒素中で急速に凍結して、分析まで−８０℃で保存した。
試料解析は、実施例Ａのマウスの腎臓において記載したように実施した。
群２の値を１００％として正規化した結果を下記表Ｖに示す。
本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の真髄及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修飾を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程が本発明の客観的精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような修飾の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
Claims (31)
- 式Ｉ：
［式中、
Ｒは、１つ又は複数のＲ’で場合により置換されている、フェニル又はピリドニルであり；
Ｒ’は、ハロ又はメトキシであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、Ｈ又はＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３又は２−オキサゾールであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’、Ｎ（Ｙ１’）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｙ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’であり；
各Ｙ１’は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル又はシクロアルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、ハロ又はハロアルキルである］
で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩。 - Ｘが、ＣＨであり、そして、Ｘ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒが、フェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
- Ｙが、ＣＨであり、そして、Ｙ２が、Ｃｌである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙが、Ｎであり、そして、Ｙ２が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ１が、ＯＨ又はＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１’である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ１が、ＮＨ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ１が、ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｙ１’である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１’である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙ１が、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−４−（７−クロロ−４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセトキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−アセチルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−シクロプロパンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−メタンスルホニルアミノ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−アセトキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−｛４−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−アダマンタン−２−イルカルバモイル］−ベンジル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）− ２−メトキシ−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［２−フルオロ−４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−ベンジル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
rel−７−クロロ−３−［４−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルカルバモイル）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；及び
Rel−４−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド - ＪＮＫ介在性障害を有する対象におけるＪＮＫ介在性障害の処置方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項の化合物を投与することを含む方法。
- ＪＮＫ介在性障害が細胞増殖によって特徴づけられる、請求項１５の方法。
- ＪＮＫ介在性障害が関節リウマチである、請求項１５に記載の方法。
- ＪＮＫ介在性障害が喘息である、請求項１５に記載の方法。
- ＪＮＫ介在性障害が糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
- ＪＮＫ介在性障害がアルツハイマー病である、請求項１５に記載の方法。
- ＪＮＫ介在性障害が、パーキンソン病である、請求項１５に記載の方法。
- ＪＮＫ介在性障害が虚血性発作である、請求項１５に記載の方法。
- ＪＮＫ介在性障害が癌である、請求項１５に記載の方法。
- 癌が脳腫瘍である、請求項２３に記載の方法。
- 癌が白血病である、請求項２４に記載の方法。
- ＪＮＫ介在性障害が腎疾患である、請求項１５に記載の方法。
- 少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈液と混合した、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- ＪＮＫ介在障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の抗炎症性化合物を、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と組み合わせて同時投与することを含む、方法。
- ＪＮＫ介在障害の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 関節リウマチの処置で使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書で上述した発明。
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