JP2014507450A - 合成ｌｔａ模倣物、並びにグラム陽性感染症の治療及び／又は予防のためのワクチン成分としてのその使用 - Google Patents
合成ｌｔａ模倣物、並びにグラム陽性感染症の治療及び／又は予防のためのワクチン成分としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、細菌感染症の治療及び／又は予防のためのワクチン成分として有用な合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、細菌感染症の治療及び／又は予防のためのワクチン成分として有用な合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物に関する。
腸球菌は、入院患者における感染症に関連する病原体のうち最も重要なものの１つである。特に、臨床関連の分離株のほとんどにおいて多抗生物質耐性の決定因子が存在することから、時に治療不可能なこれらの感染症に対抗するための代替的な治療戦略及び予防戦略の開発が急がれている。腸球菌は、ＤＮＡを水平に取得し伝達する特異的な機構を発達させ、これらの特徴は病院施設における数多くのアウトブレイクの原因となっている。
少なくとも１５種の腸球菌種が存在するが、これらのうちの２種だけ、すなわち腸球菌により引き起こされる感染症の８０％に関与する大便連鎖球菌（Enterococcus faecalis）及びエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）が臨床感染症に一般的に関連している。グラム陽性細菌である大便連鎖球菌は哺乳動物の胃腸管の常在菌（natural inhabitant）であり、多くの場合糞便汚染を介して、土壌、汚水、水及び食品中で一般的に見られる（非特許文献１）。
これらの細菌の感受性株を、アンピシリン及びバンコマイシンで処理することができる。それにもかかわらず、或る種の腸球菌はアミノグリコシド（生得的には耐性は低レベルであるが、高レベルの耐性を獲得した）だけでなく、β−ラクタム系抗生物質に耐性である（生得的には全種のセファロスポリンに対して耐性であり、β−ラクタマーゼを介してペニシリンに対する耐性を獲得する場合がある）。ここ２０年、バンコマイシンに耐性である特に毒性の強い腸球菌株（バンコマイシン耐性腸球菌、すなわちＶＲＥ）が、特に米国での入院患者における院内感染で出現しており、それほどではないが世界中の国々でも出現している。複数の抗生物質に耐性である腸球菌株の発生の増加が、感染症の発病機序の理解を深める必要性を強調している（非特許文献２、非特許文献３）。
テイコ酸は、ブドウ球菌、連鎖球菌、バシラス、クロストリジウム、コリネバクテリア及びリステリア等のグラム陽性細菌の細胞壁に見ることができ、ペプチドグリカン層の表面に広がっていると考えられる。テイコ酸はグラム陰性細菌では見られない。テイコ酸はペプチドグリカン層のＮ−アセチルムラミン酸と共有結合することができる（壁テイコ酸、ＷＴＡ）か、又は細胞質膜において脂質アンカーを介して付着することができる（リポテイコ酸、ＬＴＡ）。
テイコ酸の主な機能は、マグネシウム及びナトリウム等のカチオンを引き付けることにより細胞壁に剛性を与えることである。テイコ酸は常にというわけではないが通常、Ｄ−アラニンエステル残基で置換され、分子に両性イオンの特性を与える。これらの両性イオン性のテイコ酸はｔｏｌｌ様受容体２及びｔｏｌｌ様受容体４に対する潜在的な（suspected）リガンドである。またテイコ酸はＮ−アセチルグルコサミンとＮ−アセチルムラミン酸との間のβ（１−４）結合を破壊するオートリシンの能力を制限することにより細胞成長の調節を助ける。テイコ酸は一部の寄生生物では付着部位として働く。細菌の破壊及びテイコ酸の血流への放出により、発熱、血管拡張、及び場合によってはショック状態、またそれに続いて死が引き起こされる可能性がある。テイコ酸は、細菌が粘膜に付着するのに使用されることもある。
腸球菌ＬＴＡは、糖脂質アンカー、及び非化学量論的にアラニン、コージビオース、及びアラニネイテッドコージビオース（alaninated kojibiose）によって置換されたポリグリセロールホスフェート鎖からなる複合分子である（非特許文献４）。ＬＴＡは、グラム陽性細胞壁の必須成分であり、この抗原に対する抗体は腸球菌感染症に対する保護を示している（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。しかしながら、保護エピトープを構成する抗原成分は、現在のところ明確にされていない。構造上類似した分子がその他の臨床関連のグラム陽性細菌（例えば連鎖球菌、ブドウ球菌、リステリア等）において存在し、大便連鎖球菌（Enterococcusfaecalis）ＬＴＡに対するウサギ免疫血清はストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）及び黄色ブドウ球菌に対しても保護効果を示している（Huebner他、未発見の知見）。
テイコ酸及びリポテイコ酸は強力な外因性の発熱物質であると考えられている。すなわちテイコ酸及びリポテイコ酸はグラム陽性細菌による細菌感染の後にヒトでの発熱反応をもたらし得る物質に属する。テイコ酸及びリポテイコ酸はほとんどの場合単球及び樹状細胞、Ｂリンパ球及びＴリンパ球、並びにマクロファージで発現されるｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ−２により認識される。さらに、テイコ酸及びリポテイコ酸はサイトカインを排出させ、そのためかかる感染に続く炎症反応の要因の１つである。
それらの抗原特性のために、テイコ酸及びリポテイコ酸は、合成ワクチンの開発における興味深い候補物質としても提唱されている。
特許文献１は、脊椎動物における乳酸アシドーシスの予防のためのワクチンであって、上記ワクチンが少なくとも１つの単離微生物又はそのフラグメント（単数又は複数）を含み、上記微生物が上記脊椎動物の消化管内で乳酸を生成することが可能であり、上記微生物がクロストリジウム属様の種、プレボテラ属様の種、バクテロイデス属様の種、腸球菌様の種、セレモナス種からなる群から選択される、ワクチンを記載している。
上述の研究から得られた構造情報を用い、Hogendorf他は、近年、腸球菌のグリセロホスフェート骨格の模倣物を合成している（非特許文献８）。
Morath他（非特許文献９において）は、４つのアラニン及び１つのＮ−アセチル−グルコサミン置換基を担持した、６つのグリセロホスフェート単位を有する完全ＬＴＡ分子の合成を記載しており、この完全ＬＴＡ分子が、天然ＬＴＡと同様に単球を活性化する効力を示したと記載している。しかしながら、サイトカインを誘導するためには、１００〜１０００倍高い濃度の脂質アンカーが必要であった。留意されたいのは、この合成分子は治療薬として開発されたのではなく、ＬＴＡが炎症促進活性を有するという仮説を立証するために開発されたということである。さらに、合成ＬＴＡの作製に関与する合成工程は複雑であり、そのことがこの材料をワクチンとして使用することを妨げている。
Wang他（非特許文献１０において）は、以前に表面莢膜様多糖（surface capsule-likepolysaccharide）として見出された、大便連鎖球菌及びバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（E. faecium）の臨床単離株に共通の抗原性テイコ酸を記載している。化学解析及びＧＣ−ＭＳ解析によって決定されたように、該抗原性テイコ酸はグルコース、グリセロール及びリン酸により構成されていた。反復単位の構造は、一連の１Ｈ、１３Ｃ、及び３１Ｐ ＮＭＲ分光法によって明らかにされた。
Deininger S他（非特許文献１１において）は、ＬＴＡの化学合成により、その免疫賦活特性が立証されたと記載している。ＬＴＡの最少活性構造を決定するため、Deininger S他は、多くの工程において合成ＬＴＡを合成アンカーまで縮小して、これらの分子をヒト全血中においてインターロイキン−８（ＩＬ−８）の放出を刺激するために使用した。ＩＬ−８の放出を誘導するためには、天然ＬＴＡ製剤と比較して、４〜６のｄ−アラニン置換ポリグリセロホスフェート単位を有する合成構造物が１０倍量（５０ｎＭ）必要であった。ｄ−アラニン残基２つ、又はｄ−アラニン残基なしの骨格単位を３つまで更に減少させると、５００ｎＭからのみサイトカイン誘導を生じた。ＬＴＡ誘導体を５００ｎＭで使用した場合、骨格の伸長に伴って、ＩＬ−８レベル及び腫瘍壊死因子αレベルの上昇が誘導された。ＴＬＲ２への依存性は、ＴＬＲ−２欠損マウス由来の細胞において２種類の最も大きな合成構造体についてのみ示すことができた。これは、ＴＬＲ−２を形質移入したＨＥＫ２９３細胞を使用して確認された。総合すると、これらのデータは、合成アンカー（天然のアンカーと異なり、ミリスチン酸のみを含有する）はサイトカインをの放出誘導できないが、３つの骨格単位の付加によってｄ−アラニン置換基を有さなくてもこの性能が与えられることを示唆している。ｄ−アラニン置換骨格単位による鎖の伸長は、サイトカイン誘導の効力を高め、より感受性の高い反応を生じる。
Klare, I., Werner,G. and Witte, W. Contrib. Microbiol. 2001, 8, 108-22
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Morath他著、Syntheticlipoteichoic acid from Staphylococcus aureus is a potent stimulus of cytokine release. J Exp Med.2002 Jun 17;195(12):1635-40
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免疫応答をもたらす上でのＬＴＡの作用に関する分子モード（molecular model）の解明において、純粋な明確に定義されたフラグメントが貴重なツールとなるであろう。さらに、効果的な合成もまた、必要に応じて十分な量の材料の作製を可能にするであろう。したがって、本発明の目的は、とりわけ細菌、特に腸球菌に対する能動免疫療法又は受動免疫療法のための新規の有望なワクチンを開発するために、ＬＴＡの純粋な明確に定義された有効な合成フラグメント（模倣物）を提供することである。さらに、改良された自動化合成方法が提供される。
本発明は、下記一般式（Ｉ）を有する新規な合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物、又はこれらの塩若しくは溶媒和物を提供することにより、これらの必要性を満たすものである。
（式中、Ｒ１は、Ｈ、又は例えばグルコシル部分（Ｇｌｃ）等の糖質部分から選択され、Ｌは、上記模倣物を好適な担体タンパク質に連結するためのリンカー部分であり、ｎは、２〜４０、好ましくは４〜６から選択される整数である）。
この合成ＬＴＡ細胞壁模倣物は、少なくとも部分的には腸球菌又はその他のグラム陽性細菌によって引き起こされる感染症を脊椎動物において効果的に治療及び／又は予防する、より効果的な戦略の開発のための新規の有効な抗原標的を提供し、ワクチン接種戦略の改良を可能とし、複合糖質ワクチンといった各種ワクチンの開発及び作製を可能とする。
本発明者らは、ＬＴＡタイプの糖重合体を効率よく作るための合成方法論を開発しようと試みている。この点において、黄色ブドウ球菌リポテイコ酸（ＬＴＡ）フラグメントの合成誘導体の構造及び作用に関する研究がヒトＴＬＲ−２受容体のリガンドの発見につながったというのは興味深いことである（例えば、上記に引用される非特許文献９及び非特許文献１１を参照されたい）。本発明者らは、最初に大便連鎖球菌のＴＡに注目した。該ＴＡは、Ｃ−２位において、Ｄ−アラニン、コージビオース（α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）−α−Ｄ−グルコース）、又は６，６’−ジ−アラニル−α−コージビオースによってランダムに修飾された１，３−ポリ（グリセロールホスフェート）から構成されている。
上記化合物は、他の化学物質と連結するか又は複合体形成するためのリンカー基Ｌを包含する。これらのリンカー基は現行の技術水準において既知であり、通常免疫学的に不活性である、すなわち合成ＬＴＡ模倣物の免疫特性に干渉しない。好ましいリンカーとしては、任意に他の基によって置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルアミノリンカー、又はペプチドリンカーが挙げられるが、これらに限定されない。その他の修飾とには、検出可能なラベルを担持させるために、キレート基又は酵素基等の化学的部分がＬＴＡ模倣物に付加されていることが包含される（このような修飾物も「Ｌ」に包含されるものとする）。さらに、合成ＬＴＡ模倣物を精製及び／又は、例えば診断アッセイにおいて使用することを可能とするために、ペプチド（例えばＨｉｓ）又は他の「ラベル」若しくは「タグ」を付加してもよい。したがって、Ｌが、一般式（ＩＩ）を有するアルキルアミノ基から選択される、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物が好ましい：
（式中、ｍは１〜２０から選択される整数である）。
本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物は、例えば、グルコシル（Ｇｌｃ）部分等の糖質部分を更に包含する。好ましくは、これらの糖質部分ユニットは、グルコース（Ｇｌｕ）、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ガラクトース、ラムノース、ゲンチオビオース、又はコージビオース等の腸球菌又はブドウ球菌で見られる単糖ユニット又は二糖ユニットから選択される。
下記一般式（ＩＩＩ）を有する、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物が更に好ましい：
（式中、ｚは１〜４０、好ましくは４〜６から選択される整数である）。
下記一般式（ＩＶ）を有する、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物も更に好ましい：
（式中、ｚは１〜４０、好ましくは４〜６から選択される整数である）。
これらの両方の実施形態においてＬは
であるのが好ましい。但しもちろんこの基は、本発明の他の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物にも使用することができる。本明細書に記載される化合物ＷＨ６及びＷＨ７が更に好ましい（図面を参照されたい）。
概して、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物は、２〜４０、例えば３、４、５、若しくは６、又は１０〜２０等のポリグリセロールホスフェート単位の繰り返しを含む。上記分子の免疫活性はポリグリセロールホスフェート単位の長さに伴って向上すると予測されているが、本発明者らは、より短い分子（例えばヘキサマー等、実施例を参照されたい）であってもその免疫応答においてかなり効果的であることを示すことができた。これらの分子をより簡便に合成できることから、ｎ又はｚが５又は６である分子が最も好ましい。
次に、本発明の別の態様は、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物の少なくとも１種、及び／又は下記の本発明の抗体の少なくとも１種を、薬学的に許容可能な担体、アジュバント及び／又は希釈剤の少なくとも１種と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物を含むことが特に好ましい。
本発明の医薬組成物は、ワクチンとして、とりわけ腸球菌、特にＶＲＥ株等の抗生物質耐性腸球菌、好ましくは大便連鎖球菌又はエンテロコッカス・フェシウムの抗生物質耐性腸球菌によって引き起こされる感染症に対するワクチンとして配合されることが更に好ましい。本発明の医薬組成物として最も好ましくは、本発明の上記合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物が、複合糖質ワクチンに存在する。
本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物（抗原として単独で存在する場合、又は細菌抽出物中若しくは細胞壁画分中に存在する場合のいずれも）は、腸球菌ワクチン、ブドウ球菌ワクチン、又は肺炎球菌ワクチンとして、能動免疫又は受動免疫のいずれに対しても使用されることが好ましい。
したがって、本発明は、脊椎動物における腸球菌感染症の予防のための医薬組成物、とりわけワクチンを更に提供し、上記医薬組成物は、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物の少なくとも１種と、任意で薬学的に許容可能な担体、アジュバント及び／又は希釈剤とを含む。好ましい担体としては、ＣＲＭ（ＣＲＭ１９７）、カブトガニ（Tachypleus tridentatus）へモシアニン（ＴＴＨ）、アメリカカブトガニ（Lumilus polyphemus）へモシアニン（ＬＰＨ）、破傷風トキソイド（ＴＴ）、ジフテリアトキソイド（ＤＴ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、及びＥｘｏＵタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
典型的には、本発明のワクチンは、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物と共に、少なくとも１種の腸球菌株、好ましくは大便連鎖球菌の少なくとも１種の腸球菌株の生無傷細胞又は死無傷細胞を更に含んでもよい。より典型的には、本発明のワクチンは、少なくとも１種の腸球菌株由来の細胞溶解物を含む。本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物を含む複合糖質ワクチンであるのが最も好ましい。腸球菌抗原を含有する選択された細菌画分の精製方法は、当業者に既知である。別の態様は、含有される合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物が、少なくとも部分的に化学合成によって作製されたものである医薬組成物又はワクチンに関する。
典型的には、脊椎動物は単胃動物、草食動物若しくは反芻動物又はヒトの被験体である。さらにより典型的には、脊椎動物はヒト、非ヒト霊長類、ネズミ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、ウサギ、トリ、ネコ及びイヌからなる群から選択される。より典型的には、脊椎動物は、ヒト、ヒツジ、ラクダ、ブタ、ウシ、ウマ又はイヌからなる群から選択される。
医薬組成物を筋肉内経路、皮下経路、局所経路又は他の非経口経路を介した投与のために配合することができる。概して、本発明の微生物は片利共生の性質を有する。このため経口投与は一般的には効果的なワクチン接種経路ではなく、結果として筋肉内経路、皮下経路、局所経路又は他の非経口経路を介した投与が好ましい。好ましくは、ワクチンが、筋肉内経路、皮下経路、又は吸入経路を介する投与のために配合される。ワクチンには、単独で又は組み合わせて使用される、サイトカイン、例えばＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、インターロイキン又は腫瘍壊死因子αも含まれ得る。
医薬組成物にはアジュバントも含まれ得る。より典型的には、アジュバントは、フロイント完全／不完全アジュバント、モンタニド（Montanide）マクロールアジュバント、リン酸緩衝生理食塩水及びマンナンオイルエマルション、サポニン（ＱｕｉＬＡ）デキストラン（硫酸デキストラン、ＤＥＡＥ−デキストラン）、アルミニウム化合物（Ｉｍｊｅｃｔ Ａｌｕｍ）、Ｎ−アセチルグルコサミニル（acetylglucosaminyl）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（Ｇｅｒｂｕアジュバント）からなる群から選択される。より典型的には、アジュバントはVaccineの1995, vol13, p 1203、1993 vol 11 p 293、及び1992 vol 10 p 427（これらの開示は引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載の群から選択される。
次に、本発明の更に別の重要な態様は、例えば細菌感染症、腸球菌感染症、尿路感染症、菌血症、心内膜炎、細菌性心内膜炎、腹膜炎、創傷感染症及び軟部組織感染症、並びに髄膜炎、又は肺炎及び異物による感染症等の細菌感染症、とりわけグラム陽性細菌による細菌感染症といった疾患の治療に使用される、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物、本発明の抗体、又は本発明の医薬組成物に関する。上記グラム陽性細菌は、好ましくは、例えばエンテロコッカス・フェシウム、大便連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌又は化膿性連鎖球菌（S. pyogenes）等の腸球菌、ブドウ球菌、又は連鎖球菌から選択され、とりわけこれらの抗生物質耐性株が好ましい。
次に、本発明の別の態様は、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物を作製する方法であって、該方法は、例えば、液相化学反応及び／又は固相化学反応を含む化学合成によって上記模倣物を合成することを含む、方法に関する。本発明の実験の上では、自動化合成用に修正可能な化学反応により、コージビオシル−グリセロールホスホルアミダイトを、グリセロールホスホルアミダイト、アミノヘキシルホスホルアミダイト、及びジベンジルグリセロールと組合せて、完全に保護されたグリセロールＴＡヘキサマーに連結した。全体的な脱保護により所望のヘキサマーを得た。
本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物を作製する方法であって、固相材料上に上記分子を合成することを含む、方法が好ましい。本発明の方法は、自動化された固相合成方式であることがより好ましい。そのような方式は本発明者らによって開発されており、テーラーメイドのグリセロールホスホルアミダイト構成単位と組合せて、市販の自動化ＤＮＡ／ＲＮＡ合成装置を使用し、ＷＨ６（図１）及びＷＨ７（図２）の構築に使用されている。
本発明の別の態様は、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物を特異的に認識する抗体、好ましくはモノクローナル抗体、又はその抗原フラグメントに関する。「抗体」という用語は、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体、その組換え抗体又はフラグメント、例えばＦａｂ等と、ヒト抗体又はヒト化抗体との両方を含むものとする。
次に、本発明の別の態様は、本発明の抗体を作製する方法であって、哺乳動物、好ましくはウサギに、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物、又は本発明の医薬組成物、好ましくは本発明のワクチンを免疫付与することと、任意で上記動物から上記抗体を単離することを含む、方法に関する。各方法は当業者にとって既知であり、現行の技術水準において開示される。
次に、本発明の更に別の態様は、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物に特異的な本発明のモノクローナル抗体を作製する方法であって、モノクローナル抗体として上記抗体を産生するハイブリドーマ細胞を生成することを含むか、又は宿主細胞における上記抗体の組換えによる作製を含む、方法に関する。各方法は当業者にとって既知であり、現行の技術水準において説明されている。
次に、本発明の更に別の重要な態様は、抗原としての上記抗原に特異的な抗体の作製における本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物の使用に関する。
次に、本発明の更に別の重要な態様は、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物、本発明の抗体、又は本発明の医薬組成物の細菌感染症に対する治療のための使用、細菌感染症、とりわけ院内感染症、菌血症、心内膜炎、尿路感染症、手術創感染症、腹膜炎、創傷感染症及び軟部組織感染症、髄膜炎、肺炎、及び異物による感染症等の腸球菌感染症、とりわけ大便連鎖球菌といったＶＲＥ株等の抗生物質耐性腸球菌、またブドウ球菌及び連鎖球菌によって引き起こされる疾患又は病態の予防的治療又は治療的治療のための薬剤の作製のための使用に関する。上記薬剤は本明細書に記載されるワクチンであるのが好ましい。
本発明の更に別の好ましい実施の形態によれば、本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物を含む、腸球菌株等の少なくとも１種のグラム陽性細菌株に対する免疫応答を脊椎動物において誘導する方法であって、該方法は、免疫学的に有効な量の本発明によるワクチン又は本発明による医薬組成物を上記脊椎動物に投与することを含む、方法が提供される。
本発明の更に別の好ましい実施形態によれば、脊椎動物において細菌感染症を治療又は予防する方法であって、治療的に有効な量の本発明の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物、本発明の抗体、又は本発明の医薬組成物を上記脊椎動物に投与することを含む、方法が提供される。
本発明の方法において好ましくは、上記細菌感染症、とりわけ腸球菌感染症が、院内感染、菌血症、心内膜炎、尿路感染症、手術創感染症、腹膜炎、創傷感染症及び軟部組織感染症、髄膜炎、肺炎又は異物による感染症であり、とりわけ大便連鎖球菌といったＶＲＥ株等の抗生物質耐性腸球菌、ブドウ球菌又は連鎖球菌により引き起こされる。
これより本発明を添付の図面を参照して以下の好ましいが非限定的な実施例において更に説明する。本発明に関しては、全ての参考文献は引用することによりその全体が本明細書の一部をなすものとする。
下記のように２種類の新規構造体を合成した：
アミノプロピル修飾定孔ガラス支持体（ＣＰＧ、Fulka）に、１−Ｏ−（トリエチルアンモニウムサクシネート）−２−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−３−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−ｓｎ−グリセロール又は１−Ｏ−（トリエチルアンモニウムサクシネート）−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−ｓｎ−グリセロール（ローディング：１００μｍｏｌ／ｇ ＣＰＧ）をロードした。
アミノプロピル修飾定孔ガラス支持体（ＣＰＧ、Fulka）に、１−Ｏ−（トリエチルアンモニウムサクシネート）−２−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−３−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−ｓｎ−グリセロール又は１−Ｏ−（トリエチルアンモニウムサクシネート）−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−ｓｎ−グリセロール（ローディング：１００μｍｏｌ／ｇ ＣＰＧ）をロードした。
合成装置（ＡＫＴＡオリゴパイロットプラス、GE Halthcare）にて、官能性を持たせたＣＰＧ（グリセロール誘導体１０μｍｏｌ〜１５μｍｏｌ）１００ｍｇ〜１５０ｍｇのスケールで自動合成を行った。自動合成は、脱トリチル工程（トルエン１５ｍｌ中に３％ジクロロ酢酸、３分）から開始して、その後アセトニトリルで洗浄した。５分間の循環フローにより、１−Ｏ−（［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ］−２−シアノエトキシ−ホスファイト）−２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−ｓｎ−グリセロール、又は１−Ｏ−（［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ］−２−シアノエトキシ−ホスファイト）−２−Ｏ−（２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−３−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−ｓｎ−グリセロール（ＡＣＮ中０．１Ｍ、０．５ｍｌ、５当量）、及び５−ベンジルチオテトラゾール（ＢＴＴ、アセトニトリル中０．３Ｍ、０．７５ｍｌ、２２．５当量）を使用して伸長を行った。
アセトニトリルで洗浄した後、Ｉ２（ピリジン／Ｈ２Ｏ（９／１）中０．０５Ｍ、２ｍｌ、１０当量、１分）を使用して、得られた亜リン酸エステルを酸化し、上述のカクテルを使用して脱トリチル工程を実施した。
各脱トリチル工程でのジメトキシトリチルカチオンの定量的ＵＶ検出（４００ｎｍ）により、平均カップリング効率を計測した。所望の長さのものが得られた場合、ベンジル６−（［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ］−２−シアノエトキシ−ホスファイト）−へキシル−１−カルバメート（ＡＣＮ中０．１Ｍ、２×０．５ｍｌ、２×５当量、２×５分）を、ＢＴＴ（アセトニトリル中０．３Ｍ、２×０．７５ｍｌ、２×２２．５当量）を使用してＣＰＧ−ＴＡオリゴマーに連結した。
樹脂からの開裂は、処理アンモニア（treatment ammonia）（Ｈ２Ｏ中２５％、１０ｍｌ、１時間、この段階でシアノエチル保護基は同時に放出される）によって影響を受けた。溶媒を真空下で除去した。
ＬＣ−ＭＳ解析（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ−１８、寸法４．６／５ｍｍ、溶離液：（Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）／アセトニトリル（１／９→１／１）、検出：ＵＶ（２１５ｎｍ及び２５４ｎｍ））を使用して、セミプロテクテッド（semiprotected）オリゴマーの整合性を確認した。
ＴＡフラグメントを陰イオン交換クロマトグラフィー（ＡＫＴＡエクスプローラー、GE Halthcare；カラム：Ｑ−セファロースＨＲ１６／１０、GE Halthcare；溶離液：緩衝溶液Ａ（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ、５０ｍＭ ＮａＣｌＯ４）、緩衝溶液Ｂ（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ、５００ｍＭ ＮａＣｌＯ４）、勾配１／０→０／１）を使用して精製した後、サイズ排除クロマトグラフィー（セファデックスＧ２５、GE Halthcare、寸法：２６／６０ｍｍ、溶離液：０．１５Ｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）を使用して脱塩処理を行った。
精製したオリゴマーを２回凍結乾燥した後、ダウエックスＮａ＋陽イオン交換樹脂（タイプ：５０ＷＸ４−２００、Ｈ２Ｏ中０．５ＭのＮａＯＨで保存）を含む小カラムを通して溶出した。オリゴマー（１μｍｏｌ〜５μｍｏｌ）をＨ２Ｏ（３ｍｌ〜６ｍｌ）中のパラジウムブラック（２０ｍｇ〜４０ｍｇ）／Ｈ２及びＡｃＯＨ（３〜６滴）で３日間処理して脱保護を行った。その後、この混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した後、サイズ排除クロマトグラフィー（セファデックスＨＷ４０、Toyopearl、寸法：１６／６０ｍｍ、溶離液：０．１５Ｍ Ｅｔ３ＮＨＯＡｃ又は０．１５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ）で残渣を精製した。凍結乾燥（２回）を繰り返した後、ダウエックスＮａ＋陽イオン交換樹脂（タイプ：５０ＷＸ４−２００、Ｈ２Ｏ中０．５ＭのＮａＯＨで保存）を含む小カラムを通して生成物を溶出した。
化合物ＷＨ６（図１を参照されたい）の合成：
１５μｍｏｌスケール（グリセロール樹脂１５０ｍｇ）での合成。平均カップリング効率：９８．２％（５カップリング）。ＬＣ−ＭＳは、純生成物の形成を示した。勾配：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（１／０→１／９）中、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、室温 ７．６０、分［Ｃ９４Ｈ１１９ＮＯ３８Ｐ６＋Ｈ］２＋ 予測値１０２９．３ 実測値１０２９．２。
１５μｍｏｌスケール（グリセロール樹脂１５０ｍｇ）での合成。平均カップリング効率：９８．２％（５カップリング）。ＬＣ−ＭＳは、純生成物の形成を示した。勾配：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（１／０→１／９）中、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、室温 ７．６０、分［Ｃ９４Ｈ１１９ＮＯ３８Ｐ６＋Ｈ］２＋ 予測値１０２９．３ 実測値１０２９．２。
精製により、白色非晶質固体のセミプロテクテッドヘキサマーを得た（１０．５ｍｇ、３２％）。３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．０（１Ｐ）、１．１（３Ｐ）、１．１（１Ｐ）、１．２（１Ｐ）；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８５〜１．１７（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２へキシルスペーサー）、１．３７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２へキシルスペーサー）、２．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎへキシルスペーサー）、３．３４〜４．１１（ｍ，３８Ｈ，ＣＨ２−Ｏへキシルスペーサー，１２×ＣＨ２グリセロール，６×ＣＨグリセロール，Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５，２×Ｈ−６）、４．２９〜４．７１（ｍ，１６Ｈ，７×ＣＨ２ Ｂｎ，ＣＨ２ベンジルカルバメート）、６．８６〜７．４３（ｍ，４５Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；ＨＲＭＳ：［Ｃ９４Ｈ１１９ＮＯ３８Ｐ６＋ＮＨ４＋Ｈ］２ ＋ 予測値１０３７．３１２３、実測値１０３７．３１２０；
脱保護：標準的な手法により部分的に保護されたヘキサマー（１０．５ｍｇ、４．８７μｍｏｌ）を脱保護し、非晶性オフホワイト色固体のヘキサマーモノグルコシルグリセロールＴＡ ＷＨ７（４．３７ｍｇ、７５％）を得た。３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９（１Ｐ）、１．２（３Ｐ）、１．３（１Ｐ）、１．３（１Ｐ）；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．３６〜１．４０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２へキシルスペーサー）、１．５８〜１．６５（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２へキシルスペーサー）、２．９４（ａｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２−Ｎへキシルスペーサー）、３．３４（ａｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ−４）、３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，９．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１１．８Ｈｚ，ＣＨＨグリセロール）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．８Ｈｚ，ＣＨＨグリセロール）、３．６９〜３．７２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−５，Ｈ−６）、３．７９〜４．００（ｍ，３０Ｈ，ＣＨ２−Ｏへキシルスペーサー，１１×ＣＨ２グリセロール，５×ＣＨグリセロール，Ｈ−６）、４．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨグリセロール）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｈ−１）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝２５．４，２６．１，２７．６，３０．４（４×ＣＨ２へキシルスペーサー）、４０．４（ＣＨ２−Ｎへキシルスペーサー）、６１．５（Ｃ−６）、６３．０（ＣＨ２グリセロール）、６５．２（ＣＨ２グリセロール）、６６．１（ＣＨ２グリセロール）、６７．０〜６７．４（ＣＨ２−Ｏへキシルスペーサー，９×ＣＨ２グリセロール）、７０．４〜７０．６（４×ＣＨグリセロール，Ｃ−４）、７１．７（ＣＨグリセロール）、７２．５（Ｃ−２）、７２．８（Ｃ−５）、７３．９（Ｃ−３）、７６．３（ＣＨグリセロール）、９８．７（Ｃ−１）；ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ６７ＮＯ３６Ｐ６＋Ｈ＋ 予測値１２０４．１９４１、実測値１２０４．１９５７
ＷＨ７（図２参照されたい）：１５μｍｏｌスケールでの合成（グルコシル−グリセロール樹脂１５０ｍｇ）。平均カップリング効率：９６．９％（５カップリング）。ＬＣ−ＭＳは、純生成物の形成を示した。勾配：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（９／１→１／９）中、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、室温 ６．０７分、Ｃ９４Ｈ１１９ＮＯ３８Ｐ６＋Ｈ＋ 予測値２０５７．６ 実測値２０５８．０。精製法Ｂにより白色非晶質固体のセミプロテクテッドヘキサマーを得た（１１．６ｍｇ、３６％）。３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．０〜１．１（４Ｐ）、１．２（２Ｐ）；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝０．９０〜１．１５（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２へキシルスペーサー）、１．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２へキシルスペーサー）、２．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎへキシルスペーサー）、３．２２〜４．１８（ｍ，３８Ｈ，ＣＨ２−Ｏへキシルスペーサー，１２×ＣＨ２グリセロール，６×ＣＨグリセロール，Ｈ−２，Ｈ−３，Ｈ−４，Ｈ−５，２×Ｈ−６）、４．３０〜４．６９（ｍ，１６Ｈ，７×ＣＨ２ Ｂｎ，ＣＨ２ベンジルカルバメート）、６．８６〜７．２６（ｍ，４５Ｈ，Ｈａｒｏｍ）；ＨＲＭＳ：［Ｃ９４Ｈ１１９ＮＯ３８Ｐ６＋Ｈ］２＋ 予測値１０２８．７９９１、実測値 １０２８．７９９６；脱保護：標準的な手順により部分的に保護されたヘキサマー（２．２３ｍｇ、０．９８７μｍｏｌ）を脱保護し、非晶質オフホワイト色固体のヘキサマーモノグルコシルグリセロールＴＡ ＷＨ６を得た（１．１２ｍｇ，９０％）。３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．２（１Ｐ）、１．２（３Ｐ）、１．３（１Ｐ）、１．３（１Ｐ）；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．３６〜１．４０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２へキシルスペーサー）、１．５９〜１．６５（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２へキシルスペーサー）、２．９４（ａｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ２−Ｎへキシルスペーサー）、３．３６（ａｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｈ−４）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，９．９Ｈｚ，Ｈ−２）、３．６８〜３．７３（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，２×Ｈ−６，ＣＨＨグリセロール）、３．７７〜４．０２（ｍ，３２Ｈ，ＣＨ２−Ｏへキシルスペーサー，１１×ＣＨ２グリセロール，ＣＨＨグリセロール，６×ＣＨグリセロール，Ｈ−５）、５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｈ−１）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝２５．４，２６．０，２７．６，３０．３（４×ＣＨ２へキシルスペーサー）、４０．４（ＣＨ２−Ｎへキシルスペーサー）、６１．５（ＣＨ２グリセロール）、６２．２（Ｃ−６）、６５．２（ＣＨ２グリセロール）、６６．９〜６７．２（ＣＨ２−Ｏへキシルスペーサー，１１×ＣＨ２グリセロール）、７０．４〜７０．６（５×ＣＨグリセロール，Ｃ−４）、７２．４（Ｃ−２）、７２．９（Ｃ−５）、７３．８（Ｃ−３）、７７．８（ＣＨグリセロール）、９８．８（Ｃ−ｌ）；ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ６７ＮＯ３６Ｐ６＋Ｈ＋ 予測値１２０４．１９４１、実測値１２０４．１９５６
オプソニン作用アッセイは、細菌性病原体に対する保護免疫応答を代替する最も優れた試験方法である。大便連鎖球菌１２０３０から精製されたＬＴＡに対するウサギ血清は、約２５％の大便連鎖球菌及びＥ．ファシウムのサブセットと同様に、相同株を効果的に殺することができる。精製ＬＴＡによるこの血清の吸収は、殺傷を阻害する（非特許文献４）。この研究法により、グルコース分子により異なる位置で置換された２種の合成ＬＴＡ骨格構造体を用いて、抗ＬＴＡ血清による殺傷を阻害することができた（図１及び図２を参照されたい）。
ＷＨ６（図１を参照されたい）及びＷＨ７（図２を参照されたい）による阻害は、結果的に野生型全長ＬＴＡに匹敵する完全な阻害であった（図３及び図４を参照されたい；白色バー）。
同様の様式によって試験した６種の異なるＬＴＡ模倣物は、有意な殺傷阻害、又は用量依存的な殺傷阻害のいずれも示さなかった。
したがって、本発明者らは、本明細書に提示されるＬＴＡ模倣物は、これらの分子と適切なタンパク質担体（破傷風トキソイド又はジフテリアトキソイド等）との複合体形成によって、腸球菌及びその他のグラム陽性病原菌に対する有望なワクチン標的になると結論付けた。
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Claims (15)
- 下記一般式（Ｉ）を有する合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物、又はその塩若しくは溶媒和物：
Ｒ１はＨ又は糖質部分から選択され、
Ｌは、前記模倣物を好適な担体タンパク質に連結するリンカー部分であり、
ｎは２〜４０、又は４〜６から選択される整数である）。 - 前記Ｌが、一般式（ＩＩ）を有するアルキルアミノ基から選択される、請求項１に記載の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物：
- 前記糖質部分が、グルコース（Ｇｌｕ）、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、ガラクトース、ラムノース、ゲンチオビオース、又はコージビオース等の単糖ユニット又は二糖ユニットから選択されるグルコシル部分（Ｇｌｃ）である、請求項１又は２に記載の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物。
- 下記一般式（ＩＩＩ）を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物：
- 下記一般式（ＩＶ）を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物：
- Ｌが
- ｎが６であり、ｚが５である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の合成リポテイコ酸（ＬＴＡ）模倣物。
- 請求項１〜７のいずれか一項に記載のＬＴＡ模倣物と、薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及び／又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 前記組成物がワクチンである、請求項８に記載の医薬組成物。
- 少なくとも１種のサイトカインを更に含む、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
- 前記ワクチンが、筋肉内経路、皮下経路、又は吸入経路を介する投与のために配合される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 細菌感染症、腸球菌感染症、尿路感染症、菌血症、細菌性心内膜炎、腹膜炎、創傷感染症及び軟部組織感染症、並びに髄膜炎又は肺炎等のグラム陽性細菌によって引き起こされる疾患又は病態の予防的治療又は治療的治療のための請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＬＴＡ分子又は医薬組成物であって、前記グラム陽性細菌がエンテロコッカス・フェシウム、大便連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、又は化膿性連鎖球菌、肺炎球菌、クロストリジウム・ディフィシル等の腸球菌、ブドウ球菌、又は連鎖球菌、及び特にこれらの抗生物質耐性株から選択される前記ＬＴＡ分子又は医薬組成物。
- 前記分子を固相材料上に合成することを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＬＴＡ分子を作製する方法。
- 請求項１〜７のいずれか一項に記載のＬＴＡ分子に特異的に結合する抗体を作製する方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＬＴＡ分子で好適な動物を免疫することと、前記抗体を前記動物から単離することとを含む、方法。
- 細菌感染症、腸球菌感染症、尿路感染症、菌血症、細菌性心内膜炎、腹膜炎、創傷感染症及び軟部組織感染症、並びに髄膜炎又は肺炎等の細菌によって引き起こされる疾患又は病態の予防的治療又は治療的治療のための請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＬＴＡ分子若しくは医薬組成物、又は請求項１４の記載の方法に従って作製される抗体であって、前記薬剤がワクチンである、ＬＴＡ分子若しくは医薬組成物、又は抗体。
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