JP2014506233A

JP2014506233A - 癌治療のための、エモジンと併用する強心配糖体アナログ

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Publication number: JP2014506233A
Application number: JP2013538290A
Authority: JP
Inventors: シャライボム、ナダヴ
Original assignee: シルバル・リミテッド
Priority date: 2010-11-13
Filing date: 2011-11-13
Publication date: 2014-03-13
Anticipated expiration: 2031-11-13
Also published as: WO2012063134A3; JP5961622B2; US20120122807A1; EP2637671A4; US20140206631A1; EP2637671A2; WO2012063134A2; US8541382B2

Abstract

白血病または他の癌を治療する医薬品又は方法であって、エモジン及びジゴキシンの組み合わせの周期的な投与量を含む治療レジメンを白血病又は他の癌と診断された患者に施すことを含む、方法。

【選択図】
図１

Description

優先権
本出願は、引用により本明細書に取り込まれる、２０１０年１１月１３日に提出した、米国仮特許出願６１／４１３，４３０番に基づいて優先権を主張する、２０１１年２月１日に提出した、米国特許出願１３／０１８，４３５番に基づく優先権の利益を主張する。

本発明の背景技術
１．本発明の技術分野
本発明は、一般的に、癌治療に関する。特に、癌の治療のための、エモジン及びそのアナログとともに用いる、ジゴキシン及びクアバイン（Ｑｕａｂａｉｎ）など、強心性配糖体の使用に関する。

２．関連技術の説明
植物性薬品（Ｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）は依然として普及しており、世界中の多くの人口の医薬の需要を満たす。グローバルな植物性薬品市場は現在約３００億ドルの規模である。１様々な病気の制御に有効であり得るとされる生物活性フィトケミカル（ｂｉｏａｃｔｉｖｅｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を薬草から単離するための努力が増大している。生物活性フィトケミカルの分子構造及び作用機構の決定は、それらの効能のエビデンス並びに漢方薬を提供するために等しく重要であり、さらに、潜在的に合成又は半合成薬品の医薬開発へ導くことができる。２スコーパス（Ｓｃｏｐｕｓ）（２８）２に引用されたスコーパス（Ｓｃｏｐｕｓ）の記録を見てください。癌研究の植物性薬品について、いくつかの従来の研究は、薬草の中に存在する、あるフィトケミカルが抗癌活性を働かせることを実証する。エモジン（ｅｍｏｄｉｎ）、フィスシオン（ｐｈｙｓｃｉｏｎ）及びクリソファノール（ｃｈｒｙｓｏｐｈａｎｏｌ）を含む、３つの、構造上関連するアントラキノンの中で、エモジンは、腫瘍細胞で最も有力な細胞毒性を示した。エモジン（１，３，８−トリヒドロキシ−６−メチルアントラキノン（１，３，８−ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅ））及びアロエ‐エモジン（ａｌｏｅ−ｅｍｏｄｉｎ）、（１，８−ジヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−９，１０−アントラセンジオン（１，８−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−９，１０−ａｎｔｈｒａｃｅｎｅｄｉｏｎｅ））は、膀胱癌３、肺癌４、肝癌５、及び白血病を含む様々なタイプの癌の治療のために動物モデル及びインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）で化学療法活性を示す。アロエ‐エモジンは、ダイオウ（ＲｈｅｉＲｈｉｚｏｍａ）及びレウム・パルマツム（Ｒｈｅｕｍｐａｌｍａｔｕｍ）など、いくつかの従来の薬用植物の中に存在する天然のアントラキノン化合物である。興味深いことに、アロエ‐エモジンは、通常のヒト細胞へのより少ない細胞毒性を有すると分かった。６

ジゴキシンなど、植物由来強心性配糖体は、うっ血性心不全及び他の心臓障害の治療に使用される（１）。それらの主な薬理作用は、ナトリウムポンプ、Ｎａ^＋‐及びＫ^＋‐依存のＡＴＰアーゼ（ＮＫＡ）１（ＥＣ３．６．３．９）の抑制を通して媒介される（２）。ＮＫＡ、ユビキタスな細胞膜のカチオン輸送体タンパク質は、高いＫ^＋及び低いＮａ^＋濃度を維持することによりすべての真核細胞中で正常な膜電位をコントロールする。それは触媒サブユニット及びβグリコプロテインサブユニットから成る（３）。研究は、様々な癌細胞の中で、植物由来強心性配糖体が、増殖とアポトーシスなど、いくつかの細胞のプロセスを調整することを示唆した（４）（５）（６）（７）。

図１は、ＮＢ４白血病細胞でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図２は、ＨＬ−６０白血病細胞でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図３は、ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）Ｔ細胞白血病細胞でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図４は、ＨＴ２９結腸癌細胞でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図５は、ＰＣ３前立腺腫瘍細胞でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図６は、ＭＤＡ４３５乳癌細胞でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図７は、メラノーマ及び乳癌のＭＤＡ４３５細胞系統でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図８は、ヘパラナーゼ（Ｈｅｐａｒａｎａｓｅ）活性でのジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図９は、ＨＭＶＥＣ活性でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図１０は、ＡＭＬ（急性マイロ（Ｍｉｌｏ）白血病）のＮＢ−４細胞系統でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図１１は、ＡＭＬ（急性マイロ（Ｍｉｌｏ）白血病）のＮＢ−４細胞系統でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図１２は、ＨＬ−６０細胞系統でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図１３は、ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞系統でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図１４は、ＨＴ−２９細胞系統でのジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。

参照によるとり込み
次ものは参考文献一覧であり、上述及び後述の本明細書に引用された参考文献に加え、背景、発明の趣旨、図面の簡単な説明、図面及び要約として記載されるものを含み、これによって、下記に詳細に記載がなければ、好ましい実施態様の要素または特徴の代替的な実施態様を開示するように、下記の好ましい実施態様の詳細な説明の中への参照によって組込まれる。これらの参照文献の単一のものまたは２つ以上の組み合わせは、下記の詳細な説明に述べられた好ましい実施態様の変形を得るために調べられてよい。さらに特許、特許出願、及び非特許参照文献は書かれた記述で引用され、そして、参照によって、次の参照文献に関して丁度記載された同じ効果を持った好ましい実施態様に組み入れられる：
米国特許番号５，８７２，１０３，６，１９７，７５４，６，７４０，６６５，６，８１２，２５５，７，２６８，１６２，７，３５８，２２２，７，３８１，５３５，７，３９３，６５６，７，５６３，５８４，７，６９５，９２６，７，７９０，９０５，及び米国公表出願番号２００３／０２１１１８０，２００５／００２６８４９，２００５／０１９６４７３，２００６／０２０５６７９，２００７／０１９１２６２，２００８／０１５２７００，２００８／０２２０４４１，２００９／００１８０８８，２００９／０１４３２７９，２００９／０２１５０４２，２００９／０２６９７７２，２０１０／００６８１９８，２０１０／００９２５８５，２０１０／０１４４６４７，２０１０／０１６７２８６；及び
ＰＣＴ及び外国公表出願番号ＷＯ／０１６６１２３，ＷＯ２００４／０５２２９４，ＷＯ２００６／０５３０４９，ＷＯ２００７／１３０１２４；ＲＵ２００８１０７５８５；ＭＸ２０１０００５０８１；ＫＲ１００２２１７６２；ＣＮ０１３６２７０２；ＣＮ１３７０５８７；及び
サイテーション：
ＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａｂｙｔｈｅＬｅｕｋｅｍｉａ＆ＬｙｍｐｈｏｍａＳｏｃｉｅｔｙ，Ｍｅｄｉｆｏｃｕｓ．ｃｏｍＭｅｄｉｆｏｃｕｓＧｕｉｄｅｏｎＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａ；
ＲＡＮＪＩＴＴＨＯＭＡＳ，ｅｔａｌ．，ＳｐｏｎｔａｎｅｏｕｓＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａ，ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＨａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００２，１１６，３４１−３４５；
ＤＲＡＧＯＭＩＲＭＡＲＩＳＡＶＬＪＥＶＩＣ，ｅｔａｌ．，ＳｐｏｎｔａｎｅｏｕｓＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｍｉｓｓｉｏｎｏｆＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａ，Ｈａｅｍａ２００３；６（３）：３９４−３９７；
ＵＰＳＨＡＷＪＤ，Ｊｒ．，ｅｔａｌ．，ＳｐｏｎｔａｎｅｏｕｓＲｅｍｉｓｓｉｏｎｏｆＢｃｅｌｌＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＴＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＨｙｐｅｒｐｌａｓｉａｉｎｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ，ＳｏｕｔｈＭｅｄＪ．２００２Ｊｕｎｅ１９９５（６）：６４７−９；
ＷＩＥＲＮＩＫＰＨ，Ｓｅｃｏｎｄｎｅｏｐｌａｓｍｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＣｕｒｒｅｎｔＴｒｅａｔＯｐｔｉｏｎｓＯｎｃｏｌ．２００４Ｊｕｎ；５（３）：２１５−２３；
ＬＵＩＳＦＡＹＡＤ，Ｍ．Ｄ．ａｎｄＳＵＳＡＮＯ’ＢＲＩＥＮ，Ｍ．Ｄ．，ＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａａｎｄＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ：ＡＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＲｅｖｉｅｗ，１９９５；
ＭＩＣＨＡＥＬＪ．ＫＥＡＴＩＮＧ，ｅｔａｌ．，ＢｉｏｌｏｇｙａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａ，ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ２００３，１５３−１７５；
ＧＥＭＡＲＴＩ，ｅｔａｌ．，ＤｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆＣｈｒｏｎｉｃＬｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃＬｅｕｋｅｍｉａ（ＣＬＬ）。

好ましい実施態様の詳細な説明
本発明は白血病または他の癌を治療する方法を提供する。治療は白血病または他の癌と診断された患者にエモジン及びジゴキシンの組み合わせの周期的な投与量を含むレジメンを施すことを含む。

治療方法は、それぞれ、０．０５ｕｇ／ｍｌ以上または０．１０ｕｇ／ｍｌ以上のジゴキシンと共に、約５ｕｇ／ｍｌ以上または１０ｕｇ／ｍｌ以上のエモジンを含む周期的な量を含んでもよい。治療に用いてよい他の組み合わせは、５ｕｇ／ｍｌ以上のエモジンと少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌのジゴキシンとの組み合わせ、少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジンと少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌのジゴキシンとの組み合わせ、５ｕｇ／ｍｌを超えるエモジンと少なくとも約０．０５ｕｇ／ｍｌジゴキシンとの組み合わせ、又は、少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジンと少なくとも約０．０５ｕｇ／ｍｌジゴキシンとの組み合わせでよい。他の組み合わせを、体重にだけでなく、年齢、性別、家族または患者病歴、または患者に特有の他の特性のようなファクターにも依存して、医師によって処方され、使用されてもよい。

治療レジメンは一日一回の投与量又は一日二回の投与量、または一週間２回以上の投与量、又はその他の投与量を含んでもよい。各投与量の量が治療の周期性によって決定されながら、投与量は１日１回又は２回を超えて投与されてよい。

また、本発明は、白血病または他の癌治療薬を調製する方法であって、エモジン及びジゴキシンの組み合わせを含むカクテルを調製することを含む方法も提供する。

また、白血病または他の癌治療薬であって、エモジン及びジゴキシンの組み合わせを含むカクテルを含む治療薬も提供する。

本発明は、癌の治療のための、ジゴキシン及びクアバイン（ｑｕａｂａｉｎ）など、強心性配糖体単独での、またはエモジン及びそのアナログと併用での、新規な治療適用に関する。とくに、癌は血液の癌である。予期せぬことに、本発明は、癌細胞死を刺激するためにジゴキシンがエモジンとともに相乗作用を有することを初めて開示する。

図１は、ＮＢ４白血病細胞でのジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。結果は、三重反復試験の平均±ＳＴＤＥＶを表わす。生細胞及び死細胞のパーセンテージは、死細胞についてＰＩ染色を使用し、生細胞の数はＦＡＣＳによって決定された。

図２は、ＨＬ−６０白血病細胞上でのジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。結果は、三重反復試験の平均±ＳＴＤＥＶを表わす。生細胞及び死細胞のパーセンテージは、死細胞についてＰＩ染色を使用し、生細胞の数はＦＡＣＳによって決定された。

図３はジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）Ｔ細胞白血病細胞でのジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。結果は、三重反復試験の平均±ＳＴＤＥＶを表わす。生細胞及び死細胞のパーセンテージは、死細胞についてＰＩ染色を使用し、生細胞の数はＦＡＣＳによって決定された。

図４は、ＨＴ２９結腸癌細胞でのジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。結果は、三重反復試験の平均±ＳＴＤＥＶを表わす。生細胞及び死細胞のパーセンテージは、死細胞についてＰＩ染色を使用し、生細胞の数はＦＡＣＳによって決定された。

図５は、ＰＣ３前立腺腫瘍細胞でのジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。結果は、三重反復試験の平均±ＳＴＤＥＶを表わす。生細胞及び死細胞のパーセンテージは、死細胞についてはＰＩ染色を使用し、生細胞の数はＦＡＣＳによって決定された。

図６は、乳癌の細胞系統であるＭＤＡ４３５でのジゴキシンのエモジン及びのそれらの組み合わせ増殖の効果を示す。インビトロ(ｉｎｖｉｔｒｏ)の実験では、濃度依存性がある。

図７は、メラノーマ及び乳癌の細胞系統であるＭＤＡ４３５でのジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。この場合、１／１００の濃度は効力がなく（コントロールと同じ）、１／３の濃度は、効果が良好であり、１／１０の濃度は、細胞をすべて殺した。正常細胞は、病的な細胞の割合より５０−９０％効果が弱かった。

図８は、ヘパラナーゼ（Ｈｅｐａｒａｎａｓｅ）活性でのジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。ヘパラナーゼは、血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）（先に存在する血管から新しい血管の成長に関する生理的なプロセス）に関係のある酵素である。このスライドは、ジゴキシン及びエモジンの組み合わせの増殖がこの酵素の活性を遅らせるという事実を示す。

図９は、血管新生に関係のある酵素であるＨＭＶＥＣでの、ジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。

図１０及び１１は、ＡＭＬ（急性マイロ白血病（ＡｃｕｔｅＭｉｌｏＬｅｕｋｅｍｉａ））のための細胞系統であるＮＢ−４でのジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの増殖の効果を示す。図１０中の２本の左の棒はコントロール（ＤＭＳＯを含む）である。ジゴキシン単独０．１ｕｇ／ｍｌ（３番目の棒によって説明される）が、強い効果を示す。エモジン単独が高い濃度（約１０ｕｇ／ｍｌ以上）にのみ効果がある。図１０中の右の３つの棒はジゴキシンとエモジンの組み合わせの効果である。ジゴキシン０．１ｕｇ／ｍｌ及びエモジン１０ｕｇ／ｍｌを投与することは単独で作用する２つのどちらのものより非常に強い効果がある。実際、エモジンだけが使用される時、８９２の生細胞が測定され、ジゴキシンだけが使用される時、８９２の生細胞が測定され、ジゴキシンとエモジンの両方が併用して使用された時、３７１の生細胞が測定され、効果は、２倍以上である。ジゴキシンとエモジンの組み合わせのこの驚くべき効果は、本発明の有利な特徴を示す。

図１２−１３は、急性Ｔ細胞白血病であるジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）及び前骨髄球性白血病であるＨＬ−６０について、同じ驚くほど有利な相乗効果が観察されたことを示す。

また、図１４は、ＨＴ−２９細胞系統でのジゴキシン及びエモジンの組み合わせを使用することの有利な相乗効果を示す。

本発明の実施態様は、癌に対する、有益な薬、治療及び薬の調製の方法、並びに治療法に関する。ここで、ジゴキシン「Ｄ」及びエモジン「Ｅ」の組み合わせは、腫瘍細胞増殖を防止するために使用される。ＮＢ４、ＨＬ６０、ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）白血病細胞及びＨＴ２９結腸癌及び前立腺の腫瘍細胞の生存におけるＣＸＣＲ４アンタゴニストの効果を検討した。ジゴキシンは、（０．０５−１μｇ／ｍｌ）の間の濃度で白血病細胞の成長を著しく阻害した。エモジン単独では、５μｇ／ｍｌより高い濃度でのみ白血病細胞の成長を阻害した。０．１μｇ／ｍｌの濃度でのジゴキシン及び５または１０μｇ／ｍｌのいずれかの濃度でのエモジンの組み合わせは、両方の化合物の腫瘍死滅能力を著しく増加させた。また、ジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせは、ＨＴ２９腫瘍細胞での部分的な、しかしながら、顕著な効果も与える。

異なる起源からの癌細胞株の生存率での、ジゴキシン、エモジン、及びそれらの組み合わせの増殖の効果を実験した。収穫された非接着性ヒト造血器腫瘍細胞系統、ＮＢ４、ＨＬ６０及びジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞は、１０％のＦＣＳを補給した培地中、三重反復試験で、２４のウェル・プレートに１つのウェル当たりの２ｘ１０^５生細胞／１ｍｌで接種され、ジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの異なる濃度で２４時間インキュベートされた。インキュベーションに続いて、細胞はヨウ化プロピジウム（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍｉｏｄｉｄｅ）（ＰＩ）（シグマ、セントルイス、ＭＯ）で染色され、培養中の生存可能なＰＩ−ネガティブ細胞のパーセントは、セルクエスト（ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ）ソフトウェアを使用して、ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ分析（ベクトン・ディキンソン・イムノサイトメトリ・システム（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＩｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙＳｙｓｔｅｍｓ））によって決定された。接着性前立腺癌ＰＣ３細胞及び結腸癌ＨＴ２９細胞は、上記に記載した条件の下で、２４ウェル・プレートに１つのウェル当たりの１ｘ１０^５生細胞／１ｍｌで接種され、ジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせに２４時間の暴露後、細胞は収穫され、ＰＢＳで洗われ、ＰＩで染色され、造血細胞について記載したように数えられた。

マウスにおけるエモジンのＬＤ５０値が０．５６ｇ／ｋ”ｇであると考えられる一方、ジゴキシンの治療指数は０．１２５ｍ”ｇから０．５ｍ”ｇの間にあると考えられる。

本発明によるＤ及びＥを組み合わせる場合、驚くべき、予期しない共生効果がある。

本発明の治療は、ジゴキシン「Ｄ」及びエモジン「Ｅ」を別々に有すると知られている薬草の混合物として調製されていてもよい。アロエ‐エモジンは、大黄（ＲｈｅｉＲｈｉｚｏｍａ）及びレウム・パルマツム（Ｒｈｅｕｍｐａｌｍａｔｕｍ）等、いくつかの従来の薬用植物中に存在する天然のアントラキノン化合物である。興味深いことには、アロエ‐エモジンは、正常ヒト細胞へのより少ない細胞毒性を有すると分かった。合成されたＤ及びＥ分子を用いて、インビトロ（Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）で、テストが細胞系統で行なわれた。植物を用いたインビトロのテストは単離された分子を用いたものに似ていた。

エモジンは「大黄（ＲｈｅｉＲｈｉｚｏｍａ）及びレウム・パルマツム（Ｒｈｅｕｍｐａｌｍａｔｕｍ）等、従来の薬用植物」から抽出されてもよい。ある実施態様においては、使用されるエモジンの源はＤａＨｕａｎｇ−中国語の名前、または大黄の根茎（ＲｈｕｂａｒｂＲｏｏｔ）−英語の名前、またはレウム・パルマツム（ＲｈｅｕｍＰｌａｍａｔｕｍ）−植物学の名前、またはＲａｄｉｘＲｈｉｓｏｍａＲｈｅｉ−薬物の名前である。エモジンはダイオウ（Ｒｈｕｂａｒｂ）、クロウメモドキ（Ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）及び／又はイタドリ（ＪａｐａｎｅｓｅＫｎｏｔｗｅｅｄ）（ＦａｌｌｏｐｉａＪａｐｏｎｉｃａ）から抽出されてもよい。ソコトリナ・アロエ、バルバドス・アロエ、及びザンジバル・アロエで見つかったエモジンの一種であるアロエ‐エモジンを用いてよい。

ある実施態様においては、エモジンを使用する癌治療用の薬は、約１０：１の比で水に薬草を混合することにより調製される。薬草は細粉に粉砕されてもよい。水は細かい粉末の薬草に加えられてよく、ポットに蓋をしてもよい。沸騰の後、ある実施態様においては、熱は摂氏約７０度まで低下する。液状混合物をさらに一時間煮る。その後、液体はコンテナーへ漉される。ある場合には、これを２度行ってよい。二回目の煮出しでは、比は、７．５：１へ低減して行ってよい。二回目の煮出しは、沸騰を含み約４５分かかってもよい。

ある実施態様において、ジゴキシンの源はＳｈｅｎｇＤｉＨｕａｎｇ−中国語名、またはジギタリスの根茎（Ｆｏｘｇｌｏｖｅｒｏｏｔ）‐英語名、またはＲａｄｉｘＲｈｅｍａｎｉａ‐薬物名である。ジゴキシンの調製はエモジンと同様でよい。ある実施態様においては、エモジン及びジゴキシンが抽出される薬草は一緒に煮出される。ジゴキシンはジギタリス・プルプレア（ＤｉｇｉｔａｌｉｓＰｕｒｐｕｒｅａ）またはムラサキ・キツネノテブクロ（ＰｕｒｐｌｅＦｏｘｇｌｏｖｅ）から抽出されてもよい。

収穫された、非接着性ヒト造血器腫瘍細胞系統、ＮＢ４（ＡＭＬ）、ＨＬ６０及びジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）細胞は、１０％のＦＣＳを補給した培地中、三重反復試験で、２４ウェル・プレートに、１つのウェル当たりの２ｘ１０^５生細胞／１ｍｌで接種され、ジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせの異なる濃度で２４時間インキュベートされた。インキュベーションに続いて、細胞はヨウ化プロピジウム（ｐｒｏｐｉｄｉｕｍｉｏｄｉｄｅ）（ＰＩ）（シグマ、セントルイス、ＭＯ）で染色され、培養中の生存可能なＰＩ−ネガティブ細胞のパーセントは、セルクエスト（ＣｅｌｌＱｕｅｓｔ）ソフトウェアを使用して、ＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ分析（ベクトン・ディキンソン・イムノサイトメトリ・システム（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＩｍｍｕｎｏｃｙｔｏｍｅｔｒｙＳｙｓｔｅｍｓ））によって決定された。接着性前立腺癌ＰＣ３細胞及び結腸癌ＨＴ２９細胞は、上記に記載した条件の下で、２４ウェル・プレートに、１つのウェル当たりの１ｘ１０^５生細胞／１ｍｌで接種され、ジゴキシン、エモジン及びそれらの組み合わせに２４時間の暴露後、細胞は収穫され、ＰＢＳで洗われ、ＰＩで染色され、また造血細胞について記載したように数えられた。

エモジン及びジゴキシンの組み合わせを含むカクテルを投与することを含む癌治療は、当業者が理解できるような他の治療、及び／又は有効な癌治療において、エモジン、ジゴキシンカクテルと組みわせてもよい、他の態様及び化合物を開示するような文献（これは、参照により組み込まれる）に記載されうる他の治療と組み合わせてよい。

また、エモジン及びジゴキシンの有利な組み合わせを用いる治療は、乾癬及び炎症性疾患など、他の病気を治療するために提供されてもよいと考えられている。

本発明はいくつかの実施態様の点から記載されているが、当業者は、本発明が記載された実施態様に制限されないが、添付した特許請求の範囲の精神及び範囲内の修正及び変更で実行することができることを認識するだろう。つまり、その記載は、発明を限定するかわりに、添付した特許請求の範囲について構造かつ機能的な等価物を含む、添付した特許請求の範囲で述べられるような、実例となるように見なされる。

本発明の典型的な図面及び具体的な実施態様が、記載され、説明されながら、本発明の範囲が、議論した特定の実施態様に制限されるべきでないことは理解される。したがって、実施態様は制限的であるというよりむしろ実例であると見なされ、下記請求項及びそれらの構造的及び機能的等価物に記載のように、本発明の範囲から逸脱されずに、当業者により、変化がそれらの実施態様の中で作られてもよいことが理解されるはずである。

さらに、本明細書における好ましい実施態様によって実施されうる方法及び上記に記載されうる方法においては、操作は選択された印刷上の順序で記載された。しかしながら、もし明らかに述べられなかったか、当業者によって必要であると理解されなかったならば、順序は印刷上の便宜のために選択され、整理され、操作を行なうための任意の特定の順序を意味するようには意図されない。

Claims

白血病又は他の癌を治療する方法であって、エモジン及びジゴキシンの組み合わせの周期的な投与量を含む治療レジメンを白血病又は他の癌と診断された患者に施すことを含む、方法。
前記周期的な投与量が５ｕｇ／ｍｌを超えるエモジンを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
前記周期的な投与量が少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジンを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
前記周期的な投与量が０．０５ｕｇ／ｍｌを超えるジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
前記周期的な投与量が少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌのジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
前記周期的な投与量が５ｕｇ／ｍｌを超えるエモジン及び少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌのジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
前記周期的な投与量が少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジン及び少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌのジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
前記周期的な投与量が５ｕｇ／ｍｌを超えるエモジン及び少なくとも約０．０５ｕｇ／ｍｌジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
前記周期的な投与量が少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジン及び少なくとも約０．０５ｕｇ／ｍｌジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
前記治療レジメンは一日２回の投与量を含むことを特徴とする、請求項１の方法。
前記治療レジメンは一日投与量を含むことを特徴とする、請求項１の方法。
前記治療レジメンは１週間当たり複数回の投与量を含むことを特徴とする、請求項１の方法。
さらなる化学療法製剤を提供することをさらに含むことを特徴とする、請求項１の方法。
薬学的に許容できる担体を提供することをさらに含むことを特徴とする、請求項１の方法。
エモジン及びジゴキシンの各々の有効な周期的な平均投与量より多い又は少ない量を投与することを含む、請求項１の方法。
化学療法化合物の副作用を取り除く方法であって、
薬学的に許容できる担体とともに、エモジン及びジゴキシンの組み合わせの周期的な投与量を投与することを含む、前記方法。
化学療法化合物の抗腫瘍活性を増強する方法であって、
薬学的に許容できる担体とともに、エモジン及びジゴキシンの組み合わせの周期的な投与量を投与することを含む、前記方法。
化学療法を受ける患者のクオリティー・オブ・ライフを改善する方法であって、
薬学的に許容できる担体とともに、エモジン及びジゴキシンの組み合わせの周期的な投与量を投与することを含む、前記方法。
腫瘍の成長を阻害する方法であって、
薬学的に許容できる担体とともに、エモジン及びジゴキシンの組み合わせの周期的な投与量を投与することを含む、前記方法。
癌の治療のための癌治療化合物の治療指数を増加させる方法であって、
エモジン及びジゴキシンの組み合わせの周期的な投与量を投与することを含む、前記方法。
病気を治療する方法であって、
薬学的に許容できる担体とともに、エモジン及びジゴキシンの組み合わせの周期的な投与量を投与することを含む、前記方法。
治療を要する哺乳動物に治療上有効な量の組成物を投与することにより、病気の治療のために血液又は免疫の活性を調整する方法であって、薬学的に許容できる担体とともに、エモジン及びジゴキシンの組み合わせを含む、前記方法。
白血病または他の癌を治療する方法であって、
エモジン及びジゴキシン周期的な投与量をそれぞれ薬学的に許容できる担体とともに、交互に投与することを含む、前記方法。
エモジン及びジゴキシンの各々の有効な周期的な平均投与量のより多い又は少ない量を投与することを含む、請求項２３の方法。
白血病または他の癌の治療薬を調製する方法であって、
薬学的に許容できる担体とともに、エモジン及びジゴキシンの組み合わせを含むカクテルを調製することを含む、前記方法。
前記カクテルが５ｕｇ／ｍｌを超えるエモジンを含むことを特徴とする、請求項２５の方法。
前記カクテルが少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジンを含むことを特徴とする、請求項２５の方法。
前記カクテルが０．０５ｕｇ／ｍｌを超えるジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項２５の方法。
前記カクテルが少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌのジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項２５の方法。
前記カクテルが５ｕｇ／ｍｌを超えるエモジン及び少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項２５の方法。
前記カクテルが少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジン及び少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌのジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項２５の方法。
前記カクテルが５ｕｇ／ｍｌを超えるエモジン及び少なくとも約０．０５ｕｇ／ｍｌのジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項２５の方法。
前記カクテルが少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジン及び少なくとも約０．０５のｕｇ／ｍｌジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項２５の方法。
水の中でエモジン及びジゴキシンを含む薬草を煮出すことにより水溶液を調製することを含むことを特徴とする、請求項２５の方法。
白血病または他の癌の治療薬であって、
薬学的に許容できる担体とともに、エモジン及びジゴキシンの組み合わせを含むカクテルを含むことを特徴とする、前記治療薬。
前記カクテルが５ｕｇ／ｍｌを超えるエモジンを含むことを特徴とする、請求項３５の薬剤。
前記カクテルが少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジンを含むことを特徴とする、請求項３５の薬剤。
前記カクテルが０．０５ｕｇ／ｍｌを超えるジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項３５の薬剤。
前記カクテルが少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌのジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項３５の薬剤。
前記カクテルが５ｕｇ／ｍｌを超えるエモジン及び少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項３５の薬剤。
前記カクテルが少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジン及び少なくとも約０．１０ｕｇ／ｍｌのジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項３５の薬剤。
前記カクテルが５ｕｇ／ｍｌを超えるエモジン及び少なくとも約０．０５ｕｇ／ｍｌのジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項３５の薬剤。
前記カクテルが少なくとも約１０ｕｇ／ｍｌのエモジン及び少なくとも約０．０５のｕｇ／ｍｌジゴキシンを含むことを特徴とする、請求項３５の薬剤。
前記カクテルが薬学的に許容できる担体を有することを特徴とする、請求項３５の薬剤。