JP2014506114A - Tomm34ペプチドおよびそれを含むワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
優先権
本出願は、2010年12月2日に出願された米国仮出願第61/419,181号の恩典を主張し、それらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
最近の試験で、23040遺伝子からなるcDNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現プロファイル解析により、TOMM34が結腸直腸がんにおいてしばしば上方制御されることが示された。さらに、結腸がん細胞株におけるsiRNAによるTOMM34のノックダウンは、結腸がん細胞の増殖を減弱させた(非特許文献16)。
本発明はさらに、本発明のいずれかのペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドを包含する。これらのポリヌクレオチドは、CTL誘導能を有するAPCを誘導または調製するために用いることができる。本発明の上記のペプチドと同じように、そのようなAPCは、がんに対する免疫応答を誘導するために対象に投与することができる。
本発明のさらに別の目的は、HLA抗原と本発明のペプチドとの複合体を表面上に提示する単離されたAPCを提供することである。本発明はさらに、本発明のペプチドを標的とする単離されたCTLを提供する。これらのAPCおよびCTLは、がん免疫療法のために使用し得る。
本発明の適用性は、がんなどの、TOMM34過剰発現に関連するかまたはTOMM34過剰発現から生じる(がんなどの)いくつかの疾患のいずれにも及び、例示的ながんには、AML、CML、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、肝臓癌、骨肉腫、前立腺癌、腎癌、SCLC、NSCLC、および軟組織腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
[1]以下の(a)または(b)の単離されたペプチド:
(a)配列番号:1、5、31および32からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む単離されたペプチド;
(b)HLA抗原に結合する能力および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)誘導能を保持する改変ペプチドを生じるように、配列番号:1、5、31および32からなる群より選択されるアミノ酸配列に1個、2個、または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加されているアミノ酸配列を含む、単離されたペプチド;
[2]HLA抗原がHLA−A2である、[1]記載の単離されたペプチド;
[3]ノナペプチドまたはデカペプチドである、[1]または[2]記載の単離されたペプチド;
[4](a)N末端から2番目のアミノ酸が、ロイシンおよびメチオニンからなる群より選択されるアミノ酸であるか、または前記アミノ酸に改変されている;ならびに
(b)C末端のアミノ酸が、バリンおよびロイシンからなる群より選択されるアミノ酸であるか、または前記アミノ酸に改変されている、
からなる群より選択される少なくとも1つの置換を有する、[1]〜[3]のいずれか1つに記載のペプチド;
[5][1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド;
[6][1]〜[4]のいずれか1つに記載の1種もしくは複数種のペプチド、または[5]記載の1種もしくは複数種のポリヌクレオチドを含む、CTLを誘導するための組成物;
[7](a)[1]〜[4]のいずれか1つに記載の1種もしくは複数種のペプチド;
(b)[5]記載の1種もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の表面上に提示する1種もしくは複数種のAPCもしくはエキソソーム;または
(d)[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドとHLA抗原との複合体をその表面上に提示する細胞を認識する1種もしくは複数種のCTL
を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、
(i)既存のがんの治療、
(ii)がんの予防、
(iii)がんの術後再発の予防、および
(iv)それらの組み合わせ、
からなる群より選択される目的のために製剤化された、薬学的組成物;
[8]HLA抗原がHLA−A2である対象への投与のために製剤化された、[7]記載の薬学的組成物;
[9]CTL誘導能を有する抗原提示細胞(APC)を誘導するための方法であって、
(a)インビトロ、エクスビボまたはインビボで、APCを[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドと接触させる段階、および:
(b)[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階、からなる群より選択される段階を含む、方法;
[10]CTLを誘導するための方法であって、
(a)HLA抗原と[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するAPCと、CD8陽性T細胞を共培養する段階;
(b)HLA抗原と[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するエキソソームと、CD8陽性T細胞を共培養する段階;および
(c)T細胞受容体(TCR)サブユニットポリペプチドによって形成されるTCRがHLA抗原と[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドとの複合体に細胞表面で結合することができる、該TCRサブユニットポリペプチドをコードする1つもしくは複数のポリヌクレオチドをT細胞に導入する段階、からなる群より選択される段階を含む、方法;
[11]HLA抗原と[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示する、単離されたAPC;
[12]
(a)インビトロ、エクスビボまたはインビボで、APCを[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドと接触させる段階、および
(b)[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階、からなる群より選択される段階を含むCTL誘導能を有する抗原提示細胞(APC)を誘導するための方法によって誘導される、[11]記載のAPC;
[13][1]〜[4]記載のペプチドのいずれかを標的とする、単離されたCTL;
[14]
(a)HLA抗原と[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するAPCと、CD8陽性T細胞を共培養する段階;
(b)HLA抗原と[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するエキソソームと、CD8陽性T細胞を共培養する段階;および
(c)T細胞受容体(TCR)サブユニットポリペプチドによって形成されるTCRがHLA抗原と[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドとの複合体に細胞表面で結合することができる、該TCRサブユニットポリペプチドをコードする1つもしくは複数のポリヌクレオチドをT細胞に導入する段階、からなる群より選択される段階を含むCTLを誘導するための方法によって誘導される、[13]記載のCTL;
[15]対象においてがんに対する免疫応答を誘導する方法であって、[1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドもしくはその免疫学的活性断片、または該ペプチドもしくは該断片をコードするポリヌクレオチドを対象に投与する段階を含む、方法;
[16][1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むベクター;
[17][16]記載の発現ベクターで形質転換またはトランスフェクトした宿主細胞;
[18][1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドとHLA抗原とを含む複合体を提示する、エキソソーム;
[19][1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチドに対する抗体、またはその免疫学的活性断片;ならびに
[20][1]〜[4]のいずれか1つに記載のペプチド、[5]記載のポリヌクレオチド、または[19]記載の抗体もしくは免疫学的活性断片を含む、診断キット。
本明細書において言及される出版物、特許、または特許出願はすべて、その全体が参照により本明細書に明確に組み入れられる。しかし、本明細書中のいかなるものも、本発明が先行発明によりそのような開示に先行する権利を与えられないと承認するものとして解釈されるべきではない。
別段の定めのない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されている用語と同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が優先される。加えて、材料、方法、および例は、単に例示するためのものであり、限定することは意図しない。
本明細書で用いる「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」という単語は、特に別段の指定のない限り「少なくとも1つ」を意味する。
本明細書で時として用いる「オリゴペプチド」という用語は、長さが20残基またはそれ未満、典型的には15残基またはそれ未満の本発明のペプチド、および典型的には約8〜約11残基、しばしば約9または10残基から構成される本発明のペプチドを指すのに用いられる。
「遺伝子」、「ポリヌクレオチド」、および「核酸」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、特に別段の指定のない限り、アミノ酸と同様に、一般に受け入れられている1文字コードで記載される。
別段の定めのない限り、「細胞傷害性Tリンパ球」、「細胞傷害性T細胞」、および「CTL」という用語は本明細書において互換的に用いられ、特に別段の指定のない限り、非自己細胞(例えば、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞)を認識し、そのような細胞の死滅を誘導することができるTリンパ球のサブグループを指す。
別段の定めのない限り、「HLA−A2」という用語は,サブタイプを含むHLA−A2型を指し、その例には、HLA−A*0201、HLA−A*0202、HLA−A*0203、HLA−A*0204、HLA−A*0205、HLA−A*0206、HLA−A*0207、HLA−A*0210、HLA−A*0211、HLA−A*0213、HLA−A*0216、HLA−A*0218、HLA−A*0219、HLA−A*0228、およびHLA−A*0250が含まれるが、これらに限定されない。
対象または患者との関連において、本明細書で用いる「対象の(または患者の)HLA抗原はHLA−A2である」という語句は、その対象または患者がMHC(主要組織適合複合体)クラスI分子としてHLA−A2抗原遺伝子をホモ接合的またはヘテロ接合的に保有し、HLA−A2抗原が対象または患者の細胞においてHLA抗原として発現していることを指す。
別段の定めのない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。
以下で詳述する本発明のペプチドは、TOMM34ペプチドと称され得る。
TOMM34由来のペプチドがCTLによって認識される抗原として機能することを実証するために、TOMM34(配列番号:42)由来のペプチドを解析して、それらが、通常見られるHLAアリルであるHLA−A2によって拘束される抗原エピトープであるかどうかを判定した(Date Y et al.,Tissue Antigens 47:93−101,1996;Kondo A et al.,J Immunol 155:4307−12,1995;Kubo RT et al.,J Immunol 152:3913−24,1994)。TOMM34由来のHLA−A2結合ペプチドの候補を、HLA−A2に対するそれらの結合親和性に関する情報を用いて同定した。以下の候補ペプチドを同定した;
TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)、
TOMM34−A02−9−77(配列番号:2)、
TOMM34−A02−9−52(配列番号:3)、
TOMM34−A02−9−110(配列番号:4)、
TOMM34−A02−9−220(配列番号:5)、
TOMM34−A02−9−230(配列番号:6)、
TOMM34−A02−9−103(配列番号:7)、
TOMM34−A02−9−80(配列番号:8)、
TOMM34−A02−9−255(配列番号:9)、
TOMM34−A02−9−23(配列番号:10)、
TOMM34−A02−9−195(配列番号:11)、
TOMM34−A02−9−111(配列番号:12)、
TOMM34−A02−9−238(配列番号:13)、
TOMM34−A02−9−1(配列番号:14)、
TOMM34−A02−9−113(配列番号:15)、
TOMM34−A02−9−253(配列番号:16)、
TOMM34−A02−9−239(配列番号:17)、
TOMM34−A02−9−144(配列番号:18)、
TOMM34−A02−9−142(配列番号:19)、
TOMM34−A02−9−279(配列番号:20)、
TOMM34−A02−10−143(配列番号:21)、
TOMM34−A02−10−97(配列番号:22)、
TOMM34−A02−10−79(配列番号:23)、
TOMM34−A02−10−237(配列番号:24)、
TOMM34−A02−10−135(配列番号:25)、
TOMM34−A02−10−219(配列番号:26)、
TOMM34−A02−10−238(配列番号:27)、
TOMM34−A02−10−127(配列番号:28)、
TOMM34−A02−10−113(配列番号:29)、
TOMM34−A02−10−241(配列番号:30)、
TOMM34−A02−10−30(配列番号:31)、
TOMM34−A02−10−220(配列番号:32)、
TOMM34−A02−10−195(配列番号:33)、
TOMM34−A02−10−112(配列番号:34)、
TOMM34−A02−10−194(配列番号:35)、
TOMM34−A02−10−299(配列番号:36)、
TOMM34−A02−10−141(配列番号:37)、
TOMM34−A02−10−160(配列番号:38)、
TOMM34−A02−10−175(配列番号:39)および
TOMM34−A02−10−186(配列番号:40)。
TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)、
TOMM34−A02−9−220(配列番号:5)、
TOMM34−A02−10−30(配列番号:31)、および
TOMM34−A02−10−220(配列番号:32)。
樹立されたこれらのCTLは、各ペプチドをパルスした標的細胞に対して強力な特異的CTL活性を示した。本明細書におけるこれらの結果は、TOMM34がCTLによって認識される抗原であること、および試験したペプチドがHLA−A2拘束性TOMM34のエピトープペプチドであることを実証している。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、スレオニン(T);および
8)システイン(C)、メチオニン(M)(例えば、Creighton,Proteins 1984を参照されたい)。
本発明はまた、本発明のペプチドのN末端および/またはC末端に対する1個、2個、または数個のアミノ酸の付加も企図する。高いHLA抗原結合親和性を有し、かつCTL誘導能を保持するそのような改変ペプチドもまた、本発明に含まれる。
(i)アミノ酸配列が配列番号:1および5の中から選択される;
(ii)配列番号:1および5の中から選択されるアミノ酸配列において1個、2個、または数個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列;ならびに
(iii)以下の特徴のうち一方または両方を有する、(ii)のアミノ酸配列;
(a)前記配列番号のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンおよびメチオニンの中から選択される;および
(b)前記配列番号のC末端アミノ酸がバリンおよびロイシンの中から選択される。
(i')配列番号:31および32の中から選択されるアミノ酸配列;
(ii')配列番号:31および32からなる群より選択されるアミノ酸配列において1個、2個、または数個のアミノ酸が改変されているアミノ酸配列;ならびに
(iii')以下の特徴のうち一方または両方を有する、(ii')のアミノ酸配列:
(a)前記配列番号のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンおよびメチオニンの中から選択される;および
(b)前記配列番号のC末端アミノ酸がバリンおよびロイシンの中から選択される。
a:本発明のペプチドの少なくとも1つのアミノ酸残基の置換、欠失、挿入、または付加を行う段階;
b:前記ペプチドの活性を決定する段階;および
c:元のものと比較して同じかまたはより高い活性を有するペプチドを選択する段階。
本明細書において、前記活性には、MHC結合活性、APCまたはCTL誘導能、および細胞傷害活性が含まれ得る。
本発明のペプチドがシステイン残基を含む場合、それらのペプチドはシステイン残基のSH基間のジスルフィド結合を介して二量体を形成する傾向がある。したがって、本発明のペプチドの二量体も、本発明のペプチドに含まれる。
周知の技法を用いて、本発明のペプチドを調製し得る。例えば、組換えDNA技術または化学合成によって、ペプチドを合成的に調製し得る。本発明のペプチドは、個々に、または2つもしくはそれ以上のペプチドを含むより長いポリペプチドとして、合成し得る。本ペプチドを単離してもよく、すなわち、他の天然の宿主細胞タンパク質およびそれらの断片、または他のいかなる化学物質も実質的に含まないように精製または単離し得る。
(i)Peptide Synthesis,Interscience,New York,1966;
(ii)The Proteins,Vol.2,Academic Press,New York,1976;
(iii)ペプチド合成(日本語)、丸善、1975;
(iv)ペプチド合成の基礎と実験(日本語),丸善,1985;
(v)医薬品の開発(第2版)(日本語),第14巻(ペプチド合成),広川書店,1991;
(vi)WO99/67288号;および
(vii)Barany G.& Merrifield R.B.,Peptides Vol.2,「Solid Phase Peptide Synthesis」,Academic Press,New York,1980,100−118。
本発明は、前述の本発明のペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを提供する。これらには、天然TOMM34遺伝子(例えば、配列番号:42(GenBankアクセッション番号NM_006809))由来のポリヌクレオチド、およびその保存的に改変されたヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドが含まれる。本明細書において「保存的に改変されたヌクレオチド配列」という語句は、同一のまたは本質的に同一のアミノ酸配列をコードする配列を指す。遺伝暗号の縮重のため、数多くの機能的に同一の核酸が任意の特定のタンパク質をコードする。例えば、コドンGCA、GCC、GCG、およびGCUはすべて、アミノ酸のアラニンをコードする。したがって、あるコドンによってアラニンが指定されるあらゆる位置において、コードされるポリペプチドを変化させることなく、該コドンを、記述された対応するコドンのいずれかに変更し得る。そのような核酸の変異は「サイレント変異」であり、保存的に改変された変異の一種である。ペプチドをコードする本明細書中のあらゆる核酸配列は、該核酸のあらゆる可能なサイレント変異をも表す。当業者は、核酸中の各コドン(通常メチオニンに対する唯一のコドンであるAUG、および通常トリプトファンに対する唯一のコドンであるTGGを除く)を、機能的に同一の分子を生じるように改変し得ることを認識するであろう。したがって、ペプチドをコードする核酸の各サイレント変異は、開示した各配列において非明示的に説明されている。
本発明のポリヌクレオチドは、DNA、RNA、およびそれらの誘導体から構成され得る。当技術分野において周知のように、DNA分子は天然の塩基A、T、C、およびGなどの塩基で構成され、RNAではTがUに置き換えられる。当業者は、非天然塩基もまたポリヌクレオチドに含まれることを認識する。
本発明はさらに、本発明のペプチドとHLA抗原との間に形成された複合体を自身の表面上に提示する、エキソソームと称される細胞内小胞を提供する。エキソソームは、例えば公表特許公報 特表平11−510507号およびWO99/03499に詳述されている方法を用いて調製してもよく、治療および/または予防の対象となる患者から得られたAPCを用いて調製してもよい。本発明のエキソソームは、本発明のペプチドと同様に、ワクチンとして接種し得る。
本発明のエキソソームがHLA−A2型をHLA抗原として保有する場合には、配列番号:1、5、31および32の中から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドが特に有用である。
本発明はまた、HLA抗原と本発明のペプチドとの間に形成された複合体を自身の表面上に提示する単離された抗原提示細胞(APC)を提供する。APCは、治療および/または予防の対象となる患者に由来してもよく、かつ単独で、または本発明のペプチド、エキソソーム、もしくはCTLを含む他の薬物と組み合わせて、ワクチンとして投与し得る。
a:第1の対象からAPCを回収する段階;
b:段階aのAPCを本発明のペプチドと接触させる段階;および
c:段階bのAPCを第2の対象に投与する段階。
本発明はまた、抗原提示細胞を誘導するための本発明のペプチドの使用を提供する。
あるいは、本発明のAPCは、APCを本発明のペプチドと接触させる段階を含む方法によって調製することもできる。
いくつかの態様において、本発明のAPCは、HLA−A2抗原と本発明のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示する。
本発明のペプチドのいずれかに対して誘導されたCTLは、インビボでがん細胞を標的とする免疫応答を増強し、したがってペプチド自体と同様にワクチンとして使用し得る。したがって本発明は、本発明のペプチドのいずれかによって特異的に誘導または活性化される単離されたCTLを提供する。
本発明はまた、T細胞受容体(TCR)のサブユニットを形成し得るポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを含む組成物、およびそれを使用する方法を提供する。そのようなTCRサブユニットは、TOMM34を発現する腫瘍細胞に対する特異性をT細胞に付与するTCRを形成する能力を有する。当技術分野における公知の方法を用いることにより、本発明のペプチドで誘導されたCTLのTCRサブユニットの各α鎖および各β鎖をコードするポリヌクレオチドを同定することができる(WO2007/032255号、およびMorgan et al.,J Immunol,171,3288 (2003))。例えば、TCRを解析するためにはPCR法が好ましい。解析のためのPCRプライマーは、例えば、5'側プライマーとしての5'−Rプライマー(5'−gtctaccaggcattcgcttcat−3')(SEQ ID NO:43)、および3'側プライマーとしての、TCRα鎖C領域に特異的な3−TRa−Cプライマー(5'−tcagctggaccacagccgcagcgt−3')(SEQ ID NO:44)、TCRβ鎖C1領域に特異的な3−TRb−C1プライマー(5'−tcagaaatcctttctcttgac−3')(SEQ ID NO:45)、またはTCRβ鎖C2領域に特異的な3−TRβ−C2プライマー(5'−ctagcctctggaatcctttctctt−3')(SEQ ID NO:46)であってよいが、これらに限定されない。TCR誘導体は、本発明のTOMM34ペプチドを提示する標的細胞と高い結合力で結合することができ、かつ任意で、本発明のTOMM34ペプチドを提示する標的細胞の効率的な殺傷をインビボおよびインビトロで媒介する。
TOMM34の発現は、例としてAML、CML、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、肝臓癌、骨肉腫、前立腺癌、腎癌、SCLC、NSCLC、および軟組織腫瘍が含まれるがこれらに限定されないがんでは、正常組織と比較して特異的に上昇しているため、本発明のペプチドまたはポリヌクレオチドは、がんの治療および/もしくは予防のため、ならびに/またはその術後再発の予防のために使用し得る。したがって、本発明は、本発明のペプチドまたはポリヌクレオチドの1種または複数種を有効成分として含む、がんの治療および/もしくは予防のための、ならびに/またはその術後再発の予防のための製剤化された薬学的な剤または組成物を提供する。あるいは、薬学的な剤または組成物として用いるために、本発明のペプチドを、前述のエキソソームまたはAPCなどの細胞のいずれかの表面上に発現させ得る。加えて、本発明のペプチドのいずれかを標的とする前述のCTLもまた、本発明の薬学的な剤または組成物の有効成分として用いることができる。
(a)本発明のペプチド;
(b)本明細書で開示するペプチドを発現可能な形態でコードする核酸;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPCまたはエキソソーム;および
(d)本発明の細胞傷害性T細胞。
(a)本発明のペプチド;
(b)本明細書で開示するペプチドを発現可能な形態でコードする核酸;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPCまたはエキソソーム;および
(d)本発明の細胞傷害性T細胞。
(a)本発明のペプチド;
(b)本明細書で開示するペプチドを発現可能な形態でコードする核酸;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPCまたはエキソソーム;および
(d)本発明の細胞傷害性T細胞。
(a)本発明のペプチド;
(b)本明細書で開示するペプチドを発現可能な形態でコードする核酸;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPCまたはエキソソーム;および
(d)本発明の細胞傷害性T細胞。
当業者は、本明細書で特に言及する成分に加えて、本発明の薬学的な剤または組成物が、対象となる製剤の種類を考慮した上で、当技術分野において慣例的な他の物質(例えば、増量剤、結合剤、希釈剤等)をさらに含み得ることを容易に認識するであろう。
必要に応じて、有効成分を含む1つまたは複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサー装置にて、薬学的組成物を提供することができる。該パックは、例えば、ブリスターパックのように金属ホイルまたはプラスチックホイルを含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与に関する説明書が添付され得る。
本発明のペプチドは、薬学的な剤または組成物として直接投与してもよく、または必要であれば、従来の製剤化法によって製剤化してもよい。後者の場合、本発明のペプチドに加えて、薬物に通常用いられる担体、賦形剤等が特に制限なく必要に応じて含まれ得る。そのような担体の例は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝液、培養液等である。さらに、薬学的な剤または組成物は、必要に応じて、安定剤、懸濁液、保存剤、界面活性剤等を含み得る。本発明の薬学的な剤または組成物は、抗がん目的に用いることができる。
さらに、リポソーム製剤、直径数マイクロメートルのビーズにペプチドが結合している顆粒製剤、およびペプチドに脂質が結合している製剤を好都合に用いてもよい。
本発明の薬学的な剤または組成物はまた、本明細書に開示するペプチドを発現可能な形態でコードする核酸も含み得る。本明細書において、「発現可能な形態で」という語句は、ポリヌクレオチドが、細胞に導入された場合に、抗腫瘍免疫を誘導するポリペプチドとしてインビボで発現することを意味する。例示的な態様において、関心対象のポリヌクレオチドの核酸配列は、該ポリヌクレオチドの発現に必要な調節エレメントを含む。ポリヌクレオチドには、標的細胞のゲノムへの安定した挿入が達成されるように、必要なものを備えさせることができる(相同組換えカセットベクターの説明に関しては、例えばThomas KR & Capecchi MR,Cell 1987,51:503−12を参照されたい)。例えば、Wolff et al.,Science 1990,247:1465−8;米国特許第5,580,859号;第5,589,466号;第5,804,566号;第5,739,118号;第5,736,524号;第5,679,647号;およびWO98/04720号を参照されたい。DNAに基づく送達技術の例には、「裸のDNA」、促進された(ブピバカイン、ポリマー、ペプチド媒介性)送達、カチオン性脂質複合体、および粒子媒介性(「遺伝子銃」)または圧力媒介性の送達が含まれる(例えば、米国特許第5,922,687号を参照されたい)。
本発明のペプチドおよびポリヌクレオチドを用いてAPCおよびCTLを調製または誘導することができる。本発明のエキソソームおよびAPCを用いて、CTLを誘導することもできる。ペプチド、ポリヌクレオチド、エキソソーム、およびAPCは、組み合わせる他の化合物がそれらのCTL誘導能を阻害しない限り、任意の他の化合物と組み合わせて用いることができる。したがって、前述の本発明の薬学的な剤または組成物のいずれかを用いてCTLを誘導することができる。それに加えて、前記ペプチドおよびポリヌクレオチドを含むものを用いて、以下に説明するようにAPCを誘導することもできる。
本発明は、本発明のペプチドまたはポリヌクレオチドを用いて、高いCTL誘導能を有するAPCを誘導する方法を提供する。
本発明の方法は、APCを本発明のペプチドとインビトロ、エクスビボ、またはインビボで接触させる段階を含む。例えば、APCを該ペプチドとエクスビボで接触させる方法は、以下の段階を含み得る:
a:対象からAPCを回収する段階;および
b:段階aのAPCを本発明のペプチドと接触させる段階。
a:対象からAPCを回収する段階;および
b:本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入する段階。
段階bは、「VI.抗原提示細胞」の章に上述したように行うことができる。
(a)インビトロ、エクスビボ、またはインビボで、APCを本発明のペプチドと接触させる段階;および
(b)本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階。
(a)APCを本発明のペプチドと接触させる段階;および
(b)本発明のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階。
別の態様において、本発明は、CTL誘導能を有するAPCの誘導に用いるための剤または組成物を提供し、そのような剤または組成物は、本発明の1種または複数種のペプチドまたはポリヌクレオチドを含む。
別の態様において、本発明は、APCの誘導のために製剤化される剤または組成物の製造における、本発明のペプチドまたは該ペプチドをコードするポリヌクレオチドの使用を提供する。
あるいは、本発明はさらに、CTL誘導能を有するAPCの誘導に用いるための本発明のペプチドまたは該ペプチドをコードするポリペプチドを提供する。
本発明はまた、本発明のペプチド、ポリヌクレオチド、またはエキソソーム、またはAPCを用いてCTLを誘導する方法を提供する。
本発明はまた、本発明のペプチドとHLA抗原との複合体を認識することができるT細胞受容体(TCR)を形成し得るポリペプチド(すなわちTCRサブユニット)をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを用いてCTLを誘導する方法を提供する。好ましくは、CTLを誘導するための方法は、以下の中から選択される少なくとも1つの段階を含む:
a)HLA抗原と本発明のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示する抗原提示細胞および/またはエキソソームと、CD8陽性T細胞を接触させる段階、ならびに
b)本発明のペプチドとHLA抗原との複合体を認識することができるTCRを形成し得るポリペプチドをコードする1つもしくは複数のポリヌクレオチドを、CD8陽性T細胞に導入する段階。
a:対象からAPCを回収する段階;
b:段階aのAPCを本発明のペプチドと接触させる段階;および
c:段階bのAPCをCD8陽性T細胞と共培養する段階。
別の態様において、本発明は、CTLを誘導するための剤または組成物であって、本発明の1種もしくは複数種のペプチド、1種もしくは複数種のポリヌクレオチド、または1種もしくは複数種のAPCもしくはエキソソームを含む、CTLを誘導するための剤または組成物を提供する。
あるいは、本発明はさらに、CTLの誘導に用いるための本発明のペプチド、ポリヌクレオチド、またはAPCもしくはエキソソームを提供する。
さらに本発明は、TOMM34に関連する疾患に対して免疫応答を誘導するための方法を提供する。適切な疾患にはがんが含まれ、その例には、AML、CML、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、肝臓癌、骨肉腫、前立腺癌、腎癌、SCLC、NSCLCおよび軟組織腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
(a)本発明のペプチド;
(b)本明細書で開示するペプチドを発現可能な形態でコードする核酸;
(c)本発明のペプチドを自身の表面上に提示するAPCもしくはエキソソーム;または
(d)本発明の細胞傷害性T細胞。
本発明との関連において、TOMM34を過剰発現するがんをこれらの有効成分で治療することができる。そのようながんの例には、AML、CML、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、食道癌、肝臓癌、骨肉腫、前立腺癌、腎癌、SCLC、NSCLCおよび軟組織腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。したがって、有効成分を含むワクチンまたは薬学的組成物を投与する前に、治療すべき細胞または組織中のTOMM34の発現レベルが同じ器官の正常細胞と比較して増強されているかどうかを確認することが好ましい。したがって1つの態様において、本発明は、TOMM34を(過剰)発現するがんを治療するための方法を提供し、該方法は以下の段階を含み得る:
i)治療すべきがんを有する対象から得られた細胞または組織中のTOMM34の発現レベルを決定する段階;
ii)TOMM34の発現レベルを正常対照と比較する段階;および
iii)上記の(a)〜(d)の中から選択される少なくとも1つの成分を、正常対照と比較してTOMM34を過剰発現するがんを有する対象に投与する段階。
本発明の方法によって治療すべき対象は、好ましくは哺乳動物である。例示的な哺乳動物には、例えばヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシが含まれるが、これらに限定されない。
TOMM34遺伝子の発現レベルが正常対照レベルと比較して上昇しているか、またはがん性対照レベルと類似している/同等である場合、該対象は治療すべきがんを有すると診断され得る。
a)治療すべきがんを有する疑いのある対象から得られた細胞または組織中のTOMM34の発現レベルを決定する段階;
b)TOMM34の発現レベルを正常対照レベルと比較する段階;
c)TOMM34の発現レベルが正常対照レベルと比較して上昇している場合に、該対象を治療すべきがんを有すると診断する段階;および
d)段階c)において対象が治療すべきがんを有すると診断される場合に、がん治療のために該対象を選択する段階。
a)治療すべきがんを有する疑いのある対象から得られた細胞または組織中のTOMM34の発現レベルを決定する段階;
b)TOMM34の発現レベルをがん性対照レベルと比較する段階;
c)TOMM34の発現レベルががん性対照レベルと比較して類似しているかまたは同等である場合に、該対象を治療すべきがんを有すると診断する段階;および
d)段階c)において対象が治療すべきがんを有すると診断される場合に、がん治療のために該対象を選択する段階。
(a)TOMM34遺伝子のmRNAを検出するための試薬;
(b)TOMM34タンパク質またはその免疫学的断片を検出するための試薬;および
(c)TOMM34タンパク質の生物活性を検出するための試薬。
一態様において、本発明はさらに、本発明の抗体またはその断片によって特異的に認識されるタンパク質またはその部分タンパク質を含む診断キットを提供する。
HLA分子に結合するペプチドは、対応するHLA重鎖およびβ2−ミクログロブリンの存在下で再び折り畳まれて、3分子複合体を生成する。この複合体において、該重鎖のカルボキシ末端の前もってタンパク質中に作製した部位をビオチン化する。次にストレプトアビジンを該複合体に添加して、3分子複合体およびストレプトアビジンから構成される四量体を形成する。蛍光標識ストレプトアビジンの手法により、この四量体を使用して抗原特異的細胞を染色することができる。次いで、この細胞を例えばフローサイトメトリーによって同定することができる。そのような解析を、診断または予後予測目的に使用することができる。この手順によって同定された細胞を治療目的に使用することもできる。
(a)免疫原を、該免疫原に対して特異的なCTLの誘導に適した条件下で免疫担当細胞と接触させる段階;
(b)段階(a)で誘導されたCTLの誘導レベルを検出または決定する段階;および
(c)対象の免疫学的応答をCTL誘導レベルと相関させる段階。
本発明は、本発明のペプチドに結合する抗体を提供する。好ましい抗体は本発明のペプチドに特異的に結合し、本発明のペプチドではないものには結合しない(または弱く結合する)。あるいは、抗体は本発明のペプチドおよびその相同体に結合する。
抗体を得るための抗原として用いられる本発明のペプチドは、任意の動物種に由来し得るが、好ましくはヒト、マウス、またはラットなどの哺乳動物、より好ましくはヒトに由来する。ヒト由来のペプチドは、本明細書に開示するヌクレオチド配列またはアミノ酸配列から得ることができる。
公知の方法、例えば、Milstein et al.(Galfre and Milstein,Methods Enzymol 73:3−46(1981))の方法に従って、上記の免疫細胞と骨髄腫細胞とを融合させることができる。
あるいは、免疫したリンパ球などの、抗体を産生する免疫細胞を癌遺伝子によって不死化し、モノクローナル抗体の調製に用いることもできる。
本発明によるペプチドを検出または測定する方法は、ペプチドを特異的に検出または測定することができるため、この方法は、該ペプチドを使用する種々の実験において有用であり得る。
本発明はまた、本発明のペプチドをコードするヌクレオチドが導入されたベクターおよび宿主細胞を提供する。本発明のベクターは、宿主細胞中に本発明のヌクレオチド、特にDNAを保持するため、本発明のペプチドを発現させるため、または遺伝子治療用に本発明のヌクレオチドを投与するために有用である。
以下の実施例は、本発明を説明するため、ならびに本発明の作製および使用において当業者を支援するために提示される。本実施例は、本発明の範囲を別に限定することを決して意図するものではない。
細胞株
HLA−A*0201陽性Bリンパ芽球様細胞株であるT2、およびアフリカミドリザル腎細胞株であるCOS7は、ATCCから購入した。
HLA−A*0201分子と結合するTOMM34由来の9merおよび10merペプチドを、結合予測ソフトウェア「BIMAS」(http://www−bimas.cit.nih.gov/molbio/hla_bind)(Parker et al.(J Immunol 1994,152(1):163−75)、Kuzushima et al.(Blood 2001,98(6):1872−81))を用いて予測した。これらのペプチドは、Biosynthesis(Lewisville,Texas)により、標準的な固相合成法によって合成され、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製された。該ペプチドの純度(>90%)および同一性を、それぞれ分析用HPLCおよび質量分析によって決定した。ペプチドをジメチルスルホキシドに20mg/mlで溶解し、−80℃で保存した。
単球由来の樹状細胞(DC)を抗原提示細胞として用いて、ヒト白血球抗原(HLA)上に提示されたペプチドに対する細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答を誘導した。他所に記載されているように、DCをインビトロで作製した(Nakahara S et al.,Cancer Res 2003 Jul 15,63(14):4112−8)。具体的には、Ficoll−Plaque plus(Pharmacia)溶液によって健常なボランティア(HLA−A*0201陽性)から単離した末梢血単核細胞を、プラスチック製の組織培養ディッシュ(Becton Dickinson)へ付着させることによって分離し、それらを単球画分として濃縮した。2%の熱不活化した自己血清(AS)を含むAIM−V培地(Invitrogen)中、1000U/mlの顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)(R&D System)および1000U/mlのインターロイキン(IL)−4(R&D System)の存在下で、単球が濃縮された集団を培養した。7日間の培養後、サイトカインで誘導したDCに、AIM−V培地中37℃で3時間、3μg/mlのβ2−ミクログロブリンの存在下で20μg/mlの各合成ペプチドをパルスした。作製された細胞は、自身の細胞表面上に、CD80、CD83、CD86、およびHLAクラスIIなどのDC関連分子を発現しているようであった(データは示さず)。次いで、ペプチドパルスしたこれらのDCをX線照射(20Gy)により不活化し、CD8 Positive Isolation Kit(Dynal)を用いた陽性選択によって得られた自己CD8+T細胞と1:20の比率で混合した。これらの培養物を48ウェルプレート(Corning)中に準備し、各ウェルは、0.5mlのAIM−V/2%AS培地中に、1.5×104個のペプチドパルスしたDC、3×105個のCD8+T細胞、および10ng/mlのIL−7(R&D System)を含んだ。3日後、これらの培養物に、IL−2(CHIRON)を最終濃度20IU/mlまで添加した。7日目および14日目に、ペプチドパルスした自己DCでT細胞をさらに刺激した。DCは上記と同じ方法によって毎回調製した。21日目に、3回目のペプチド刺激後、ペプチドパルスしたT2細胞(A2)に対してCTLを試験した(Tanaka H et al.,Br J Cancer 2001 Jan 5,84(1):94−9;Umano Y et al.,Br J Cancer 2001 Apr 20,84(8):1052−7;Uchida N et al.,Clin Cancer Res 2004 Dec 15,10(24):8577−86;Suda T et al.,Cancer Sci 2006 May,97(5):411−9;Watanabe T et al.,Cancer Sci 2005 Aug,96(8):498−506)。
Riddellら(Walter EA et al.,N Engl J Med 1995 Oct 19,333(16):1038−44;Riddell SR et al.,Nat Med 1996 Feb,2(2):216−23)によって記載されている方法と類似の方法を用いて、CTLを培養下で増殖させた。40ng/mlの抗CD3モノクローナル抗体(Pharmingen)の存在下で、マイトマイシンCによって不活化した2種類のヒトBリンパ芽球様細胞株と共に、合計5×104個のCTLを25mlのAIM−V/5%AS培地中に懸濁した。培養開始1日後に、120IU/mlのIL−2を該培養物に添加した。5、8、および11日目に、30IU/mlのIL−2を含む新たなAIM−V/5%AS培地を、該培養物に供給した(Tanaka H et al.,Br J Cancer 2001 Jan 5,84(1):94−9;Umano Y et al.,Br J Cancer 2001 Apr 20,84(8):1052−7;Uchida N et al.,Clin Cancer Res 2004 Dec 15,10(24):8577−86;Suda T et al.,Cancer Sci 2006 May,97(5):411−9;Watanabe T et al.,Cancer Sci 2005 Aug,96(8):498−506)。
96丸底マイクロタイタープレート(Nalge Nunc International)においてCTL0.3個、1個、および3個/ウェルとなるように、希釈を行った。CTLを、1×104個細胞/ウェルの2種類のヒトBリンパ芽球様細胞株、30ng/mlの抗CD3抗体、および125U/mlのIL−2と共に、合計150μl/ウェルの5%AS含有AIM−V培地中で培養した。10日後、50μl/ウェルのIL−2を、IL−2の最終濃度が125U/mlに到達するように該培地に添加した。14日目にCTL活性を試験し、上記と同じ方法を用いてCTLクローンを増殖させた(Uchida N et al.,Clin Cancer Res 2004 Dec 15,10(24):8577−86;Suda T et al.,Cancer Sci 2006 May,97(5):411−9;Watanabe T et al.,Cancer Sci 2005 Aug,96(8):498−506)。
特異的CTL活性を調べるために、IFN−γ ELISPOTアッセイおよびIFN−γ ELISAを行った。ペプチドパルスしたT2(1×104個/ウェル)を刺激細胞として調製した。48ウェル中の培養細胞を応答細胞として使用した。IFN−γ ELISPOTアッセイおよびIFN−γ ELISAアッセイは、製造業者の手順に従って行った。
標的遺伝子、またはHLA−A*0201のオープンリーディングフレームをコードするcDNAをPCRによって増幅した。PCR増幅産物を発現ベクターにクローニングした。製造業者の推奨する手順に従ってリポフェクタミン2000(Invitrogen)を用いて、標的遺伝子およびHLA−A*0201ヌル細胞株であるCOS7に該プラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションから2日後、トランスフェクトした細胞をベルセン(Invitrogen)を用いて回収し、CTL活性アッセイのための刺激細胞(5×104個細胞/ウェル)として使用した。
がんにおけるTOMM34発現の増強
cDNAマイクロアレイを用いて様々ながんから得られた包括的遺伝子発現プロファイルデータにより、TOMM34(GenBankアクセッション番号NM_006809;例えば、配列番号:42)の発現が上昇していることが明らかになった。TOMM34発現は、AML 28例のうち4例、CML 14例中4例、膀胱癌11例中8例、乳癌4例中1例、子宮頸癌5例中1例、結腸直腸癌12例中12例、食道癌17例中5例、肝臓癌6例中6例、骨肉腫10例中1例、前立腺癌26例中1例、腎癌19例中1例、SCLC 14例中2例、NSCLC 20例中5例、および軟組織腫瘍51例中10例において、対応する正常組織と比較して、確かに上昇していた(表1)。
TOMM34由来のHLA−A02結合ペプチドの予測
表2aおよび2bは、TOMM34のHLA−A02結合9merおよび10merペプチドを、結合親和性の高い順に示す。エピトープペプチドを決定するために、HLA−A02結合能を有する可能性がある合計40種のペプチドを選択して調べた。
TOMM34由来のペプチドに対するCTLを、「材料および方法」に記載したプロトコールに従って作製した。IFN−γ ELISPOTアッセイによって、ペプチド特異的なCTL活性を検出した(図1a〜d)。以下のウェル番号は、対照ウェルと比較して強力なIFN−γ産生を示した:TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)を用いたウェル番号#4(a)、TOMM34−A02−9−220(配列番号:5)を用いた#2(b)、TOMM34−A02−10−30(配列番号:31)を用いた#4(c)、およびTOMM34−A02−10−220(配列番号:32)を用いた#2(d)。一方、表2aおよび2bに示されるその他のペプチドは、HLA−A*0201との結合活性を有する可能性があるにもかかわらず、それらのペプチドでの刺激では、特異的なCTL活性は検出されなかった。典型的な陰性データとして、TOMM34−A02−10−143(配列番号:21)で刺激したCTLからは特異的IFN−γ産生が観察されなかった(e)。結果として、TOMM34に由来する4種のペプチドが、強力なCTLを誘導することができるペプチドとして選択されることが示された。
上記「材料および方法」の章に記載した通りに、TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)を用いたウェル番号#4において、IFN−γ ELISPOTアッセイにより検出されるペプチド特異的CTL活性を示した細胞を増殖させ、増殖手順によってCTL株を樹立した。このCTL株のCTL活性をIFN−γ ELISAアッセイによって測定した(図2)。このCTL株は、ペプチドをパルスしなかった標的細胞と比較して、対応するペプチドをパルスした標的細胞に対して強力なIFN−γ産生を示した。さらに、「材料および方法」に記載した通りに、CTL株から限界希釈によってCTLクローンを樹立し、ペプチドをパルスした標的細胞に対するCTLクローンからのIFN−γ産生をIFN−γ ELISAアッセイによって測定した。TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)で刺激したCTLクローンから、強力なIFN−γ産生が観察された(図3)。
TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)ペプチドに対して産生された樹立CTL株を、TOMM34およびHLA−A*0201分子を発現する標的細胞を認識する能力に関して調べた。全長TOMM34およびHLA−A*0201遺伝子の両方をトランスフェクトしたCOS7細胞(全長TOMM34およびHLA−A*0201遺伝子を発現する標的細胞の特異的モデル)を刺激細胞として調製し、全長TOMM34またはHLA−A*0201のいずれかをトランスフェクトしたCOS7細胞を対照として用いた。図4において、TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)で刺激したCTL株は、TOMM34およびHLA−A*0201の両方を発現するCOS7細胞に対して強力なCTL活性を示した。一方、対照に対して有意な特異的CTL活性は検出されなかった。したがって、これらのデータにより、TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)ペプチドが内因的にプロセシングされ、HLA−A*0201分子とともに標的細胞上に提示され、CTLによって認識されることが明確に実証された。これらの結果は、TOMM34に由来するこのペプチドが、TOMM34を発現する腫瘍を有する患者に対するがんワクチンとして適している可能性を示している。
TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)、TOMM34−A02−9−220(配列番号:5)、TOMM34−A02−10−30(配列番号:31)およびTOMM34−A02−10−220(配列番号:32)で刺激したCTLは、有意かつ特異的なCTL活性を示した。この結果は、TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)、TOMM34−A02−9−220(配列番号:5)、TOMM34−A02−10−30(配列番号:31)およびTOMM34−A02−10−220(配列番号:32)の配列が、ヒト免疫系を感作することが知られている他の分子に由来するペプチドと相同的であるという事実に起因する可能性がある。この可能性を排除するために、BLASTアルゴリズム(http://www.ncbi.nlm.nih.gov /blast/blast.cgi)を用いて、クエリーとしてのこれらのペプチド配列に対して相同性解析を行ったが、有意な相同性を有する配列は認められなかった。この相同性解析の結果は、TOMM34−A02−9−30(配列番号:1)、TOMM34−A02−9−220(配列番号:5)、TOMM34−A02−10−30(配列番号:31)およびTOMM34−A02−10−220(配列番号:32)の配列が固有のものであること、したがって本発明者らの知る限りでは、この分子が、ある非関連分子に対して意図しない免疫学的応答を引き起こす可能性はほとんどないことを示している。
結論として、TOMM34に由来する新規HLA−A*0201エピトープペプチドが同定された。さらに、本明細書における結果は、TOMM34のエピトープペプチドががん免疫療法における使用に適し得ることを実証している。
Claims (20)
- 以下の(a)または(b)の単離されたペプチド:
(a)配列番号:1、5、31および32からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む単離されたペプチド;
(b)HLA抗原に結合する能力および細胞傷害性Tリンパ球(CTL)誘導能を保持する改変ペプチドを生じるように、配列番号:1、5、31および32からなる群より選択されるアミノ酸配列に1個、2個、または数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入または付加されているアミノ酸配列を含む、単離されたペプチド。 - HLA抗原がHLA−A2である、請求項1記載の単離されたペプチド。
- ノナペプチドまたはデカペプチドである、請求項1または2記載の単離されたペプチド。
- (a)N末端から2番目のアミノ酸が、ロイシンおよびメチオニンからなる群より選択されるアミノ酸である、または前記アミノ酸に改変されている;ならびに
(b)C末端のアミノ酸が、バリンおよびロイシンからなる群より選択されるアミノ酸である、または前記アミノ酸に改変されている、
からなる群より選択される少なくとも1つの置換を有する、請求項1〜3のいずれか一項記載のペプチド。 - 請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載の1種もしくは複数種のペプチド、または請求項5記載の1種もしくは複数種のポリヌクレオチドを含む、CTLを誘導するための組成物。
- (a)請求項1〜4のいずれか一項記載の1種もしくは複数種のペプチド;
(b)請求項5記載の1種もしくは複数種のポリヌクレオチド;
(c)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の表面に提示する1種もしくは複数種のAPCもしくはエキソソーム;または
(d)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとHLA抗原との複合体を自身の表面に提示する細胞を認識する1種もしくは複数種のCTL、
を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、
(i)既存のがんの治療、
(ii)がんの予防、
(iii)がんの術後再発の予防、および
(iv)それらの組み合わせ、
からなる群より選択される目的のために製剤化された、薬学的組成物。 - HLA抗原がHLA−A2である対象への投与のために製剤化された、請求項7記載の薬学的組成物。
- CTL誘導能を有する抗原提示細胞(APC)を誘導するための方法であって、
(a)インビトロ、エクスビボまたはインビボで、APCを請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドと接触させる段階、および:
(b)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階、
からなる群より選択される段階を含む、方法。 - CTLを誘導するための方法であって、
(a)HLA抗原と請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するAPCと、CD8陽性T細胞を共培養する段階;
(b)HLA抗原と請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するエキソソームと、CD8陽性T細胞を共培養する段階;および
(c)T細胞受容体(TCR)サブユニットポリペプチドによって形成されるTCRがHLA抗原と請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとの複合体に細胞表面で結合することができる、該TCRサブユニットポリペプチドをコードする1つ又は複数のポリヌクレオチドをT細胞に導入する段階、
からなる群より選択される段階を含む、方法。 - HLA抗原と請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示する、単離されたAPC。
- (a)インビトロ、エクスビボまたはインビボで、APCを請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドと接触させる段階、および
(b)請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドをAPCに導入する段階、
からなる群より選択される段階を含むCTL誘導能を有する抗原提示細胞(APC)を誘導するための方法によって誘導される、請求項11記載のAPC。 - 請求項1〜4記載のペプチドのいずれかを標的とする、単離されたCTL。
- (a)HLA抗原と請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するAPCと、CD8陽性T細胞を共培養する段階;
(b)HLA抗原と請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとの複合体を自身の表面上に提示するエキソソームと、CD8陽性T細胞を共培養する段階;および
(c)T細胞受容体(TCR)サブユニットポリペプチドによって形成されるTCRがHLA抗原と請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとの複合体に細胞表面で結合することができる、該TCRサブユニットポリペプチドをコードする1つもしくは複数のポリヌクレオチドをT細胞に導入する段階、
からなる群より選択される段階を含むCTLを誘導するための方法によって誘導される、請求項13記載のCTL。 - 対象においてがんに対する免疫応答を誘導する方法であって、請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチド、その免疫学的活性断片、または該ペプチドもしくは該断片をコードするポリヌクレオチドを対象に投与する段階を含む、方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むベクター。
- 請求項16記載の発現ベクターで形質転換またはトランスフェクトした宿主細胞。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドとHLA抗原とを含む複合体を提示する、エキソソーム。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチドに対する抗体、またはその免疫学的活性断片。
- 請求項1〜4のいずれか一項記載のペプチド、請求項5記載のポリヌクレオチド、または請求項19記載の抗体もしくは免疫学的活性断片を含む、診断キット。
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