JP2014505018A - 二重剥離層を用いる機能性ナノ粒子のナノインプリントリソグラフィ形成 - Google Patents

二重剥離層を用いる機能性ナノ粒子のナノインプリントリソグラフィ形成 Download PDF

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Abstract

機能性ナノ粒子は、少なくとも１つのナノインプリントリソグラフィステップを用いて形成することができる。１つの実施形態では、犠牲材料は、インプリントリソグラフィプロセスを用いて、各除去可能層の間に１つ又はそれ以上の機能性層を含む多層基板上でパターン形成することができる。機能性層の少なくとも１つは、医薬組成物又はイメージング剤のような機能性材料を含む。パターンは、更に多層基板の中にエッチングすることができる。機能性材料の少なくとも一部は、その後、クラウン表面露出支柱をもたらすために除去することができる。除去可能層を除去することで、パターン化構造から支柱を剥離して、薬物又はイメージング剤担体のような機能性ナノ粒子を形成する。
【選択図】 図６Ａ

Description

（関連出願の相互参照）
本発明は、２０１０年１１月５日出願の米国仮特許出願第６１／４１０，６３２号についての優先権を主張するものであり、その開示内容は本明細書の内容である。
ナノ加工は、約１００ナノメートル又はそれよりも小さな特徴部を有する非常に小さな構造の加工を含む。集積回路業界では公知であるが、ナノ加工技術は、バイオドメイン、太陽電池業界、バッテリ業界、及び／又は他の業界において適用することができる。例えば、米国特許公開第２００７／００３１５０５号、米国特許第６，９１８，９４６号、米国特許第７，７０５，２３７号、Ｋｅｌｌｙ他の「蛋白粒子の形状特有の単分散ナノ成形」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，ｖｏｌ．１３０，ｐｇｓ．５４３７−５４３９、及びＣａｎｅｌａｓ他の「トップダウン粒子加工：診断画像及び薬物送達のためのサイズ及び形状の制御」ＷＩＲＥｓ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００９，ｖｏｌ．１，ｐｇｓ．３９１−４０４を参照されたい。
米国特許公開第２００７／００３１５０５号 米国特許第６，９１８，９４６号 米国特許第７，７０５，２３７号 米国特許第６，８７３，０８７号 米国特許第７，６３５，４４５号 米国特許公開第２００６−０１７２０３１号 米国特許第７，６３６，９９９号 米国特許第７，６３５，２６３号 米国特許第６，６９６，２２０号 米国特許公開第２０１１／００４９０９６号 米国特許第７，７５９，４０７号
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，ｖｏｌ．１３０，ｐｇｓ．５４３７−５４３９ ＷＩＲＥｓ Ｎｃｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００９，ｖｏｌ．１，ｐｇｓ．３９１−４０４ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．６０（２００８），ｐｐ．１６３８−１６４９ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２．６（４）：ｐ．３１９−３２７ Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｎｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｍｅｄｅｃｉｎｅ，２００５．１（１）：ｐ．２２−３０ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２．５４（５）：ｐ．６３１−６５１ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６２：９（１９９０）１６９９−１７０８ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＡＰＰＬＩＥＤ ＰＨＹＳＩＣＳ，３４：１：８Ａ（１９９５）４２３４−４２３８ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ４３８（１９９７）５１７−５３２ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ４３８（１９９７）５０５−５１０ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，４（２００７）７７３−７７６ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．５１，ｐｐ．１２３−１３０，１９９８ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．２１９，ｐｐ．１５１−１６０，２００１ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．１２５（２００８），ｐｐ．２６３−２７２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．１４３，ｐｐ．２５８−２６４（２０１０） Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｖｏｌ．３０（２００９），ｐｐ．２９４０−２０４９
インプリントリソグラフィ技術は、基板上に配置された形成可能層のレリーフパターンの形成を含む。基板は、運動ステージに結合して、パターン化プロセスを容易にするように所望の位置決めを行うことができる。パターン化プロセスは、基板から間隔を置いて配置されるテンプレート及びテンプレートと基板との間に付加される形成可能液体を用いることができる。形成可能液体は、基板上に形成可能液体と接触するテンプレートの形状に一致する特徴部を形成するように凝固する。凝固後、テンプレートは、特徴部から切り離され、基板は、追加の処理を受けて、機能性ナノ粒子（例えば、薬物送達デバイス、バッテリ等）を形成する。
リソグラフィーシステムの簡略化された側面図を示す。 基板上に位置決めされたパターン化層を有する、図１に示す基板の簡略化された側面図を示す。 基板上に形成された複数の突起部を有する、図２に示す基板の簡略化された側面図を示す。 図３の突起部の剥離によって形成される支柱の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによる多層ナノ粒子の形成の簡略化された側面図を示す。 インプリントリソグラフィによって形成された多層基板を示す。 インプリントリソグラフィによって形成された多層基板を示す。 インプリントリソグラフィを用いて多層ナノ粒子を形成する例示的な方法のフローチャートを示す。 ナノ粒子薬物担体の概略断面図である。 時間の関数としてナノ粒子薬物担体からの薬物放出を示すグラフである。 障壁層を有するコーティングされたナノ粒子薬物担体の概略断面図である。 多層ナノ粒子薬物担体に関する経時的な放出速度のグラフである。 様々な厚みの薬物担持層を有するナノ粒子薬物担体の概略断面図である。 図１９に示すナノ粒子薬物担体に関する経時的に放出される薬物を示すグラフである。 類似の表面積の薬物担持層を有するナノ粒子薬物担体の概略斜視図である。 類似の表面積の薬物担持層を有するナノ粒子薬物担体の概略斜視図である。 図２１に示すナノ粒子薬物担体に関する経時的に放出される薬物を示すグラフである。 異なる層における逆荷電種を有するナノ粒子薬物担体の概略断面図である。 異なる層における逆荷電種を有するナノ粒子薬物担体の概略断面図である。
図面、特に図１及び図２を参照すると、基板１２上に機能性ナノ及び／又はミクロ粒子を形成するのに用いるリソグラフィーシステム１０が示されている。基板１２は、基板チャック１４に結合することができる。図示のように、基板チャック１４は、真空チャックである。しかしながら、基板チャック１４は、限定されるものではないが、真空式、ピン式、溝式、静電式、電磁式、及び／又は同様のものを含む何らかのチャックとすることができる。例示的なチャックは、米国特許第６，８７３，０８７号、米国特許第７，６３５，４４５号、米国特許公開第２００６−０１７２０３１号、米国特許第７，６３６，９９９号、及び米国特許第７，６３５，２６３号で説明され、これらの開示内容は、本明細書に引用されている。
基板１２及び基板チャック１４は、更にステージ１６によって支持することができる。ステージ１６は、ｘ、ｙ、及びｚ軸に対して回転運動及び／又は並進運動を行うことができる。また、ステージ１６、基板１２、及び基板チャック１４は、基部（図示せず）上に位置決めすることができる。
テンプレート１８は、基板１２から間隔を置いて配置される。テンプレート１８は、基板１２に向かって延びるメサ２０を含むことができ、メサ２０は、パターン形成表面２２を有する。更に、メサ２０は、モールド２０と呼ぶことができる。代替的に、テンプレート１８は、メサ２０なしに形成することができる。
テンプレート１８及び／又はモールド２０は、限定されるものではないが、溶融シリカ、石英、シリコン、有機ポリマー、シロキサンポリマー、ホウケイ酸ガラス、フッ化炭素ポリマー、金属、硬化サファイア、及び／又は同様のものを含む材料から形成することができる。図示のように、パターン形成表面２２は、複数の間隔を置いて配置された凹部２４及び／又は突起部２６で規定される特徴部を含むが、各実施形態は、このような構成に限定されるものではない。例えば、パターン形成表面２２は、実質的に平坦にすることができる。一般的に、パターン形成表面２２は、基板１２上に形成されることになるパターンの基礎を形成する何らかの最初のパターンとして形成することができる。更に、テンプレート１８は、抗接着剤（例えば、米国テキサス州オースチン所在のモレキュラー・インプリンツ・インコーポレーテッドから入手可能なＲｅｌＭａｔ（登録商標）又は（トリデカフルオロ−１，１，２，２−テトラヒドロオクチル）トリクロロシラン（ＦＯＴＳ））で処理することができる。例示的な抗接着剤は、限定されるものではないが、米国特許第６，６９６，２２０号で説明したものを含み、その開示内容全体は、本明細書に引用されている。
テンプレート１８は、チャック２８に結合することができる。チャック２８は、限定されるものではないが、真空式、ピン式、溝式、静電式、電磁式、及び／又は他の同様のチャック形式として構成することができる。例示的なチャックは、米国特許第６，８７３，０８７号に詳細に説明されており、その開示内容全体は本明細書に引用されている。更に、チャック２８は、インプリントヘッド３０に結合することができ、チャック２８及び／又はインプリントヘッド３０は、テンプレート１８の移動を容易にするように構成することができる。更に、チャック２８は、インプリンティング前に、インプリンティング中に、及び／又はインプリンティング後に（例えば、分離中に）、テンプレート１８の構造を調節及び／又は変更するように構成することができる。
システム１０は、流体分配システム３２を更に含むことができる。流体分配システム３２は、基板３２上に機能性材料３４ａを堆積するために使用することができる。機能性材料３４ａは、生体適合性材料（例えば、ポリエチレングリコール）、１つ又はそれ以上の活性成分（例えば、１つ又はそれ以上の薬物）を有する医薬組成物、イメージング剤、太陽電池に用いる材料（例えば、ｎタイプ材料、ｐタイプ材料）又はバッテリ、或いはナノ粒子形態で所望の特性を示す他の機能性材料を含むことができる。
機能性材料３４ａは、液滴分配、スピンコーティング、浸漬コーティング、噴霧コーティング、化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着（ＰＶＤ）、薄膜蒸着、厚膜蒸着、及び／又は同様の技術を用いて基板１２上に配置することができる。基板１２上の機能性材料３４の配置は、無駄になる量を制限できることに留意されたい。例えば、基板１２上の機能性材料３４を置く際に液滴分配を利用すると、スピンコーティング及び同様のものと比較して、機能性ナノ粒子の形成時に使用不可能な流体量を制限することができる。
基板１２は、除去可能層５０を含むことができる。除去可能層５０は、本明細書で説明するように、基板１２から凝固した機能性材料３４ａの分離を容易にすることができる。除去可能層５０に使用する材料の例としては、限定されるものではないが、ＰＶＡ、ＰＭＭＡ、ゼラチン等を挙げることができる。
図１及び図２を参照すると、システム１０は、機能性材料３４ａが凝固するように経路４２に沿って媒体４０（例えば、エネルギ）を送るように結合された凝固源３８（例えば、エネルギ源）を更に含むことができる。インプリントヘッド３０及びステージ１６は、テンプレート１８及び／又は基板１２を経路４２と重ね合わせて位置決めするように構成することができる。システム１０は、ステージ１６、インプリントヘッド３０、流体分配システム３２、及び／又はソース３８と通信するプロセッサ５４によって調整することができ、メモリ５６に記憶されたコンピュータ可読プログラムで作動することができる。
インプリントヘッド３０、ステージ１６の一方又は両方は、モールド２０と基板１２との間の距離を変更して、両者の間に機能性材料３４によって充填される所望の容積を形成することができる。例えば、インプリントヘッド３０は、モールド２０が機能性材料３４ａと接触するように、テンプレート１８に力を加えることができる。所望の容積が機能性材料３４ａで充填された後に、ソース３８は、例えば、ＵＶ放射のような媒体４０を発生して、機能性材料３４ａを凝固させて、及び／又は基板１２の表面４４及びパターン形成表面２２の形状を架橋共形して、基板１２上にパターン化層４６を形成することができる。パターン化層４６は、残余層４８及び／又は特徴部（例えば、突起部４７及び凹部４９）を備えることができる。突起部４７は厚さｔ1を有することができ、残余層４８は厚さｔ2を有することができる。
図２及び図３を参照すると、凝固後に、パターン化層４６は、別の処理が施されて、パターン化層４６を清浄化すること、及び／又は更に突起部４７を分離して支柱又はナノ粒子５２を形成することができる。例えば、パターン化層４６は、酸素プラズマエッチングを施される場合がある。エッチングは、残余層４８の少なくとも一部分（例えば、一部又は実質的に全て）を除去することができる。図３は、残余層４８の実質的に全てを除去した後の除去可能層５０上の突起部４７を示す。
図３及び図４を参照すると、基板１２からの突起部４７を切り離して支柱５２を形成することができる。例えば、基板１２は、限定されるものではないが、水（例えば、脱イオン水）、有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）、無機酸（例えば、希釈ＨＦ）、塩基性溶液、及び／又は同様のものを含む溶液に曝すことができる。溶液は、突起部４７を基板１２から切り離して、厚さｔ3の支柱５２を形成することができる。
機能性材料３４ａの凝固の後の突起部４７のエッチングは、突起部４７の厚さｔ2が結果として得られる支柱５２の厚さｔ3と実質的に異なるように、突起部４７の構成を変形させる場合がある。形状の減成量は、支柱５２を形成する際に寸法的な精度及び／又は精密さを制限する場合がある。このような変形は、支柱５２に対する設計検討次第では不都合な場合もある。例えば、支柱５２が薬物送達デバイス（例えば、ナノ粒子薬物担体）として用いる機能性ナノ粒子である時に、体内（例えば、人、動物等）の支柱５２に関する送り先の地域特定は、形状の変更及び／又は変形によって間違った方向に行く場合がある。
また、パターン化層４６からテンプレート１８を分離すると、支柱５２において分離欠陥を引き起こす場合がある。ＦＯＴＳ又はＲｅｌＭａｔ（登録商標）等の剥離層は、基板１２、テンプレート１８、又は両方の上に供給することができるが、分離する前にテンプレート１８に結合されたパターン化層４６の表面積は、基板１２に結合されたパターン化層４６の表面積を超える場合がある。剥離層及び／又は機能性材料３４の物質性は、表面積の力学と相まって支柱５２の分離欠陥をもたらす場合がある。
米国特許公開第２０１１／００４９０９６号は、除去可能層に形成された凹部内の機能性材料の堆積を生じる機能性ナノ粒子の形成過程での減成及び分離変形を最小にするプロセスを説明するが、その開示内容全体は本明細書に引用されている。本明細書で説明するナノインプリントリソグラフィプロセスにより形成される機能性ナノ粒子は、第１の除去可能層と第２の除去可能層との間に配置された、１つ又はそれ以上の異なる層を含むことができる。この層状構造内に２つ又はそれ以上の医薬組成物を含むナノ粒子は、対象の標的特異的領域に対して選択された、制御された多剤放出のために用いることができる。例えば、選択された医薬組成物の組み合わせを含む多層ナノ粒子は、活性成分の所望の放出順序又は速度をもたらすように（例えば、制御された放出方法で）デザインすることができ、結果的に治療効率が高まる。本明細書で説明するプロセスは、制御された精度及び精密さでもって、及び最小の減成及び／又は変形でもって、機能性ナノ粒子を形成することを可能にする。この制御は、全体としてナノ粒子の形成、並びにナノ粒子を構成することができる異なる層の形成の両方にまで及ぶ。例えば、少なくとも２つの機能性層を有するナノ粒子が形成される場合、多層ナノ粒子は、他のプロセスよりもより精密に形成することができ、隣接する層の間の界面は、実質的に平らになる。これにより、容積のより正確な制御が可能になり、従ってナノ粒子の各層の機能性材料（例えば、薬物担持）は、結果として切り離し動力学等の正確な制御を可能にする。
図５Ａ〜図５Ｅは、多層ナノ粒子を形成する多層基板のナノインプリントリソグラフィ処理における種々のステージを示す。図５Ａを参照すると、多層基板８０は、基層８２、除去可能層８４、機能性層８６ａ、８６ｂ、及び８６ｃ（それぞれ機能性材料８６ａ’、８６ｂ’、及び８６ｃ’から形成された）、除去可能層８８、及び任意の接着層９０を含む。
機能性材料８６ａ’、８６ｂ’、及び８６ｃ’は、バイオドメイン、太陽電池業界、バッテリ業界、及び機能性ナノ粒子が好都合な他の分野で使用できる。例えば、機能性材料８６ａ’、８６ｂ’、及び８６ｃ’は、限定されるものではないが、１つ又はそれ以上の生体適合性ポリマー、太陽電池材料、重合可能材料等を含むことができる。太陽電池材料は、例えば、ｎタイプ材料及びｐタイプ材料を含む。生体適合性ポリマーは、合成生体適合性ポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ポリ（エチレングリコール）メタクリレート（ＰＥＧＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー（ＰＬＧＡ）、ＰＬＧＡ−ＰＥＧコポリマー、ＰＥＧ−ＰＬＡ−ＰＥＧ、及びＰ（ＮＩＰＡＡｍ−ｃｏ−ＥＭＡ）（ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミドのコポリマー）及びポリ（エチルメタクリレート））を含む）、天然生体適合性ポリマー（例えば、キトサン、デキストラン、硫酸デキストラン、アガロース、ポリリジン、ペクチン、フィブリン、カルボキシメチルキチン、コラーゲン、及びゼラチンを含む）、又は合成及び天然生体適合性ポリマーの何らかの組み合わせ（例えば、キトサン−ＰＥＧ、コラーゲン−アクリレート、アルギネート−アクリレート、Ｐ（ＰＥＧ−ｃｏ−ペプチド）、アルギネート−ｇ−（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）、及びＰ（ＰＬＧＡ−ｃｏ−セリン）を含む。生体適合性ポリマー又はその混合物は、インプリントするための薬物担体溶液として用いることができる。生体適合性ポリマーの追加の実施例は、アルギネート（天然生体適合性ポリマー）及びポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（ビニルピロリドン）、及びポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（合成生体適合性ポリマー）を含む。生体適合性ポリマーの他の実施例は、Ｈａｍｉｄｉ他の「薬物送達におけるヒドロゲルナノ粒子」Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．６０（２００８），ｐｐ．１６３８−１６４９、Ｈａｎｓ他の「薬物送達及びターゲッティングのための生分解性ナノ粒子」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２．６（４）：ｐ．３１９−３２７、及びＨｕｇｈｅｓ，Ｇ．Ａ．の「ナノ構造仲介薬物送達」Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｂｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｍｅｄｅｃｉｎｅ，２００５．１（１）：ｐ．２２−３０で説明され、これらの開示内容全体は、本明細書に引用されている。
このような生体適合性ポリマーで構成される機能性材料に混和することができる代表的な薬物又は医薬組成物或いは治療薬は、例えば、ドキソルビシン、イスラジピン、パクリタキセル、エストロゲン、インスリン、シスプラチン、ｓｉＲＮＡを含む。薬物、医薬組成物、及び治療薬の他の実施例は、Ｈａｍｉｄｉ他の「薬物送達におけるヒドロゲルナノ粒子」Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．６０（２００８），ｐｐ．１６３８−１６４９に説明されているが、その開示内容全体は、本明細書に引用されている。また、イメージング剤は、機能性材料の中に混和することができる。結果として得られる機能性ナノ粒子は、限定されるものではないが、蛍光画像及び磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を含む診断画像目的で用いることができる。このようなイメージング剤は、例えば、蛍光性分子又は超常磁性酸化鉄（ＳＰＩＯ）を含むことができる。このようなイメージング剤の実施例は、Ｂｒｉｇｇｅｒ他の「癌治療及び診断におけるナノ粒子」Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００２．５４（５）：ｐ．６３１−６５１に説明されている。
多層基板８０は、本明細書で更に説明するように形成することができる。基層８２は、図１に関して説明した基板１２に類似することができる。基層８２は、限定されるものではないが、溶融シリカ、石英、シリコン、有機ポリマー、シロキサンポリマー、ホウケイ酸ガラス、フッ化炭素ポリマー、金属、硬化サファイア、及び／又は同様のものを含む材料で形成することができる。除去可能層８４は、基層８２に隣接して配置することができ、図３に関して説明した除去可能層５０と同様の特性を有することができる。例えば、除去可能層８４は、限定されるものではないが、水（例えば、脱イオン水）、有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）、無機酸（例えば、希釈ＨＦ）、塩基性溶液、及び／又は同様のものを含む溶液に曝されると溶解する場合がある。
図５Ａに示すように、多層基板８０は、３つの機能性層を含むが、多層基板は、任意の数の機能性層（例えば、１つの機能性層、２つの機能性層、４つの機能性層、５つの機能性層等）を含むことができる。特徴部９４を有するパターン化層９２は、除去可能層８８又は接着層９０上に犠牲材料で形成することができ、パターン化層９２を形成するための犠牲材料は、限定されるものではないが、米国特許第７，１５７，０３６号及び／又は米国特許公開第２００５／０１８７３３９号に説明されるモノマー混合物を含む重合可能流体を含む材料で形成することができ、これらの開示内容全体は本明細書に引用されている。パターン化層９２は、図１及び図２に示すシステム１０及びプロセスに関して説明したインプリントリソグラフィテンプレートを用いて多層基板８０上に形成することができる。パターン化層９２は、限定されるものではないが、光リソグラフィー、ｘ線リソグラフィー、極端紫外線リソグラフィー、走査プローブリソグラフィー、原子間力顕微鏡ナノリソグラフィ、マグネトリソグラフィー、及び／又は同様のものを含む他のナノリソグラフィ技術によって形成することができる点に留意されたい。基層８２は、溶融シリカ、石英、シリコン、有機ポリマー、シロキサンポリマー、ホウケイ酸ガラス、フッ化炭素ポリマー、金属、硬化サファイア、又は同様のものなどの材料で形成することができる。場合によっては、除去可能層８４は、例えば、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）又はポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）のようなポリマーを含むことができる。除去可能層８４は、液滴分配、スピンコーティング、浸漬コーティング、化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着（ＰＶＤ）、薄膜蒸着、厚膜蒸着、又は同様のものを含むプロセスで基層８２に付加することができる。特徴部９４を有するパターン化層９２は、モレキュラー・インプリンツ・インコーポレーテッドから入手可能なＭｏｎｏＭａｔ（登録商標）のような重合可能材料から形成することができる。
機能性層８６ａ、８６ｂ、及び８６ｃをそれぞれ形成するのに用いる機能性材料８６ａ’、８６ｂ’、及び８６ｃ’は、各々１つ又はそれ以上の活性成分及びバインダ材料を含むことができる。バインダ材料は、例えば、ポリエチレングリコールジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）又はポリエチレングリコールジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）、光開始剤、及び溶媒（例えば、水）を含むことができる。各層に関する活性成分及びバインダ材料を一緒に混合して、選択された塗布方法に適した粘度の液体を生成することができる。例えば、活性成分及びバインダを一緒に混合して、インクジェット印刷に適した粘度（例えば、数百センチポアズ又はそれ以下）を有する液体を生成することができる。
機能性層８６ａを形成するために、機能性材料８６’は除去可能層８４上に堆積され、機能性材料が凝固する。凝固は、例えば、実質的に平面の（例えば、ブランク）テンプレートとの機能性材料８６ａ’の別個の接触部分を含み、除去可能層８４とテンプレートとの間の機能性材料の実質的に連続する層を形成することができる。機能性材料８６ａ’の実質的に連続した層の形成の後、機能性材料は、露光によって凝固して（例えば、重合して）、除去可能層８４とテンプレートとの間に凝固機能性層８６ａを形成することができる。機能性材料８６ａ’の凝固の後に、テンプレートは、凝固機能性層８６ａから分離することができる。機能性層８６ａからのテンプレートの分離は、剥離性能を強化するために、テンプレートが剥離剤（例えば、ダイヤモンド状炭素（ＤＬＣ）のようなフッ化材料又は低摩擦材料）を含むように前処理することで容易になる。場合によっては、テンプレートは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）又はフッ化ポリエーテルエラストマーのような固有剥離特性を有する材料で形成することができる。
機能性材料８６ｂ’は、除去可能層８４上の機能性層８６ａの形成に関して説明したプロセスと同じプロセスで機能性層８６ａ上に配置して凝固させることができる。機能性層８６ａに対する機能性層８６ｂの付着は、凝固機能性層８６ｂを形成する機能性材料８６ｂ’の凝固（例えば、重合化）時に、機能性層８６ａの表面の露出した各官能基（例えば、アクリレート又はメタクリレート基）が機能性材料８６ｂ’の各官能基のそれぞれと結合することで達成できる。結合は、例えば共有結合とすることができる。同様に、機能性材料８６ｃ’は、除去可能層８４上の機能性層８６ａの形成に関して説明したプロセスと同じプロセスで機能性層８６ｂ上に配置して凝固させることができる。機能性層８６ｂに対する機能性層８６ｃの付着は、凝固機能性層８６ｃを形成する機能性材料８６ｃ’の凝固（例えば、重合化）時に、機能性層８６ｂの表面の露出した各官能基（例えば、アクリレート又はメタクリレート基）が機能性材料８６ｃ’の各官能基のそれぞれに結合することで達成できる。
本明細書で更に詳述するように、除去可能層８４の特性に類似した又は類似しない特性とすることができる除去可能層８８は、凝固機能性層８６ｃ上に形成することができる。除去可能層８８の形成は、除去可能層８４に関して本明細書で説明したものと類似することができる。例えば、除去可能層８８は、液滴分配、スピンコーティング、浸漬コーティング、化学蒸着（ＣＶＤ）、物理蒸着（ＰＶＤ）、薄膜蒸着、厚膜蒸着、又は同様のものを含むプロセスで機能性層８６ｃに付加することができる。場合によっては、除去可能層８４及び８８は実質的に同じ組成を有する。他の場合には、除去可能層８４及び８８は、異なる組成を有することができる。除去可能層８４及び８８は、機能性層８６ａ−８６ｃのバインダ及び活性成分に対して無毒性、生体適合性、及び不活性であるように選択される。除去可能層８４及び８８は、例えば、ＰＭＭＡ、ＰＶＡ、又はゼラチンを含むことができる。
場合によっては、接着層９０は、随意的に除去可能層８８上に形成される。接着層９０は、米国特許第７，７５９，４０７号で説明する組成で形成することができるが、その開示内容全体は本明細書に引用されている。パターン化層９２の処理時、接着層９０は、パターン化層９２ａからインプリントテンプレートを分離する期間中にパターン化層９２を多層基板８０に接着することによって、分離変形を最小にするのに役立つ。パターン化層９２は、図１及び図２に関して説明したプロセスと類似のプロセスでパターン化テンプレートを用いて接着層９０又は除去可能層８８の上に形成することができる。パターン化層９２は、例えばＭｏｎｏＭａｔ（登録商標）から形成することができる。パターン化層９２は、支柱トーン（ｐｉｌｌａｒ ｔｏｎｅ）又はホールトーン（ｈｏｌｅ ｔｏｎｅ）層とすることができる。ホールトーン層が好都合な場合がある。パターン化層９２の特徴部９４は、約１００ｎｍ未満の寸法を有する。例えば、ホールトーン層の孔の直径は、約１００又はそれ以下、或いは約５０ｎｍ又はそれ以下とすることができる。
図５Ａの多層基板及びパターン化層の形成に関して説明したプロセスに、ディスカムエッチング（例えば、Ｏ2を用いて）が続く場合には、パターン化層９２の残余部分及び接着層９０の下にある部分を除去することができる。図５Ｂに示すように、ディスカムエッチングは、除去可能層８８の上に露出するパターン化層９２の特徴部９４を残す。ガイドとしての特徴部９４を用いて、ＶＵＶ／Ｏ3、酸素灰化、反応性イオンエッチング、又はアルゴンイオンエッチングなどのプロセスを用いて、パターン化層９２を介して多層基板８０にエッチングすることができる。
パターン化層９２では、ポリマー結合エネルギは、約２から約５ｅＶとすることができる。約２０から約２０００ｅＶのイオンは、パターン化層９２のポリマー表面を変更する能力を有する。例えば、開示内容全体が本明細書に引用されている、Ｅｇｉｔｔｏの「有機ポリマーのプラズマエッチング及び修正」Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６２：９（１９９０）１６９９−１７０８、Ｋｕｓｈｉｄａ他の「メチルメタクリレートとビニルナフタレン又はα−メチルスチレンのコポリマー及びポリマーブレンドのドライエッチング耐久性」Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，３４：１：８Ａ（１９９５）４２３４−４２３８、及びＣｈｏ他の「Ｏ2環境下でＡｒ+イオン照射中のポリマー表面上の親水基形成の識別」Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ４３８（１９９７）５１７−５３２を参照されたい。
アルゴンガスのような不活性ガスは、イオン・ミリング又はエッチングと呼ばれるスパッタリングプロセスにおいて、パターン化層９２のドライエッチングに用いることができる。不活性ガスの使用は、機能性層の機能性材料の不要な反応を回避する上で有用な場合がある。Ａｒ+イオンに与えるエネルギは、基板に与えるＲＦバイアスを制御することによって制御することができる。アルゴンは、アルゴンスパッタエッチング（ＳＥ）及びアルゴンイオンビームエッチング（ＩＢＭ）の２つの物理的エッチングプロセスによるエッチング液として用いることができる。開示内容全体が本明細書に引用されている、Ｋｏｈ他の「反応性ガス環境下でイオンアシスト反応によるポリマーの表面修正」Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ４３８（１９９７）５０５−５１０を参照されたい。
高度の物理的エッチングは、良好な異方性をもたらす。選択性は、Ａｒと共にガス状ＣＨＦ3、Ｏ2等を導入することによって実現され、物理的及び化学的エッチングの組み合わせを得ることができる。純物理的エッチングプロセスは、物理的及び化学的エッチングを組み合わせたプロセスよりも遅くなる場合がある。エッチング速度を増大させるために、イオンに与えるエネルギは高くなる場合がある。スパッタ深さプロファイリングは、５ｋｅＶでＡｒ+イオンによるスパッタエッチングが、ポリマー表面の数ナノメートル下に侵入することを示す。このエネルギは、各切断で２つのラジカルを形成して、その後の反応を受ける、多数のＣ−Ｃ及び／又はＣ−Ｈ結合の均一切断を引き起こすのに十分である。開示内容全体が本明細書に引用されている、Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ他の「アルゴンイオンスパッタリングによるポリマーの深さプロファイリング」Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，４（２００７）７７３−７７６を参照されたい。
均一切断は、長期間にわたって高いエネルギのＡｒ+イオンでスパッタされる場合、パターン化層９２の組成を変化させる可能性がある。しかしながら、プラズマ中のＡｒ+イオンのエネルギ量及び時間を制御して所望の結果を得ることができる。例えば、１ｋｅＶのエネルギを有するＡｒ+イオンは、界面化学（Ｃ＝Ｏ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ、Ｃ−Ｏ及び他の親水基の存在を示す表面上の水の接触角である１つの尺度）の変化に大きく影響しないことが分かっている。従って、アルゴンイオンエッチングを用いて、多層基板の層に悪影響を与えることなく（例えば、これと反応することなく）犠牲パターン化層をエッチングすることができる。アルゴンイオンエッチングのこの利点は、他のエッチングプロセスが、多層基板の機能性層と悪い相互作用を起こし、例えば、医薬組成物を変えて、有効性を低下させる場合があるので重要である。
図５Ｃに示すように、パターン化層のパターンは、多層基板を通って除去可能層８４の中に転写され、パターン化構造９８を形成することができる。パターンが多層基板８０の中に転写された後に、リフトオフ又は剥離プロセスを用いて、機能性層８６ａ−８６ｃを有する多層ナノ粒子を形成することができる。場合によっては、リフトオフプロセスは、単一溶媒による１段プロセスである。他の場合には、リフトオフプロセスは、２つの異なる溶媒による２段プロセスである。例えば、除去可能層８４及び８８が異なる溶解性を有する場合、除去可能層８８を溶解して（例えば、パターン化構造９８を第１の溶媒に浸漬することによって）、パターン化基板１００をもたらすことができる。図５Ｄに示すように、除去可能層８８が除去された後、機能性層８６ａ−８６ｃは、除去可能層８４に付着したままである。
パターン化構造１００を更に処理して、除去可能層８４及び基板８２から多層ナノ粒子を分離することができる。例えば、多層構造１００は更に処理すること、又は第２の溶媒を用いて除去可能層８４をリフトオフ又は溶解することができる。除去可能層８４をリフトオフ又は溶解した後、図５Ｅに示す機能性層８６ａ−８６ｃを有する多層ナノ粒子１０２は、第２の溶媒から収集して更に処理する（例えば、乾燥する）ことができる。場合によっては、単一の溶媒を用いて、パターン化構造１００を形成することなく、多層ナノ粒子１０２をパターン化構造９８から直接形成するように、除去可能層８４及び８８を溶解することができる。
除去可能層８４及び８８を溶解するのに用いる溶媒は、好ましくは機能性層８６ａ−８６ｃのバインダ及び活性成分に対して無毒性、生体適合性、及び不活性である。使用することができる溶媒は、例えば、水、アセトン、及び／又はＤＭＳＯを含む。例えば、水は、ＰＶＡ又はゼラチン等を含む除去可能層に対する溶媒として用いることができる。アセトンは、ＰＭＭＡを含む除去可能層に対する溶媒として用いることができる。除去可能層及び溶媒の組み合わせを選択して、除去可能層の選択的溶解を実現することができる。例えば、２つの除去可能層は、それぞれＰＶＡ及びＰＭＭＡから形成することができる。ＤＭＳＯ又は水を用いてＰＶＡ層を溶解することができるが、ＤＭＳＯ又は水は、ＰＭＭＡを溶解しない。従って、後続の例えばアセトンを用いた処理はＰＭＭＡ層を溶解することができる。同様に、２つの除去可能層は、それぞれＰＶＡ及びＰＡＡから形成することができる。この場合も同様に、ＤＭＳＯを用いてＰＶＡ層を溶解することができるが、ＤＭＳＯはＰＡＡを溶解しない。従って後続の水を用いた処理はＰＡＡ層を溶解することができる。希釈ＨＦを用いてシリカ含有層を溶解する場合もある。シリカ含有層は、例えば、基板が酸素プラズマエッチングに露出される場合に、一時的マスキング層として用いることができる。
場合によっては、除去可能層８８が除去された後で、除去可能層８４が除去される前に、パターン化基板１００を乾燥することができる。乾燥は、例えば、約１時間又はそれ以上の間（例えば、２４時間まで、７２時間まで、又はそれよりも長く）、不活性雰囲気（例えば、Ｎ2）の室温での乾燥を含むことができる。多層ナノ粒子を基板から切り離す前のパターン化基板１００の乾燥は、酵素、追加の薬物、又は同様のものによる薬物の表面担持、又は多層ナノ粒子の１つ又はそれ以上の層の表面帯電（薬物担持層の表面帯電）を含むプロセスにおいて、結果として得られる多層ナノ粒子の処理後に好都合な場合がある。この乾燥ステップは適応性を与えて多層ナノ粒子又はナノ粒子薬物担持を調整して、更にインビトロ試験又はインビボ試験及び送達要件に適するようする。
上記と組み合わせて又は別個のプロセスとして、結果として得られるナノ粒子表面は、基板から切り離す前に更に修正することができる。例えば、ナノ粒子の表面は、異なる官能基（−ＣＯＯ−対−ＮＨ２＋）で官能化して、次の機能性分子（配位子）をこれらの部位に結び付けることができ、これにより、例えば、標的細胞によるこのようなナノ粒子の内面化を強化することができる。このことは、溶液中で又は蒸着によりインキュベーションよって実現することができ、分子は、機能性層ポリマーの利用可能な官能基に特有の、一方の端部上に反応基を有し、他方の端部は所望の官能基を有する。このような手法によって、ナノ粒子の表面上の反応性カルボン酸基は、例えば、本質的に反応性アミン基と置換することができ、逆もまた同じである。別の実施例として、ナノ粒子をアンモニア（ＮＨ3）プラズマに露出して、ナノ粒子の表面を官能化することができる。また、結果として得られるナノ粒子は、薬物担持溶媒によって、同様に溶液によるか又は蒸着によるかのいずれかによってインキュベーションすることができ、ここで薬物は、露出期間の後でナノ粒子の表面上に吸収される。また、ナノ粒子の表面電荷は修正することができ、すなわち陰性から陽性へ修正することができるが逆もまた同じであり、或いは低陰性又は陽性から高陰性又は陽性へ修正することができるが逆もまた同じである。このような電荷の修正は、液体媒体内のナノ粒子の分散安定性を改善することができ、中間薬物送達及び診断のために標的細胞による摂取の役割を担うことができる。例えば、カチオン性（ポリエチレンイミンＰＥＩ）及びアニオン性（ポリアクリル酸）高分子界面活性剤の吸収は、溶液又は蒸気の形態のこの界面活性剤に露出することで、結果として得られるナノ粒子の表面電荷を修正することができる。また、表面修正は、ナノ粒子表面の親水性又は疎水性の増大を含むことができる。例えば、疎水性の増大は、動物細胞の二重脂質細胞膜の疎水性層に組み込まれて固着したナノ粒子の能力を高めることができ、細胞がナノ粒子を内面化する可能性を増加させる。疎水性及び親水性は、例えば、ＲＩＥエッチングプロセスにおいて異なるガスプラズマを用いるポリマーの表面エネルギ修正により修正することができる。例えば、フッ素ガスプラズマ（ＣＦ4、ＣＨＦ3、ＳＦ6））を用いることによって、ポリマー表面は、酸素ガスプラズマ（Ｈｅ、Ａｒ、ＮＨ3、Ｏ2）でエッチングされた場合と比較して、親水性が低下する可能性がある。１つの実施例では、除去可能層８４は、ＰＭＭＡ（これはアセトンに溶解する）を含み、除去可能層８８（存在する場合マスキング層の下で）は、ＰＶＡ（水に溶解性）である。機能性層８６ａ−８６ｃは、異なるＰＥＧＤＡメッシュ層であり、独立して薬物担持又は非薬物担持とすることができる。水を用いて除去可能層８８を溶解した後に、パターン化基板１００が残る。パターン化基板１００は、次いで、十分な時間だけポリエチレンイミン（カチオン性であり水に溶解するＰＥＩ）の水溶液に露出され、少なくとも負に帯電したＰＥＧＤＡ機能性層８６ａ−８６ｂを正に帯電させることが可能になる。次に、パターン化基板１００を乾燥させて、正に帯電した多層ナノ粒子１０２は、アセトンで除去可能層８４を溶解することによって採取される。代替的に、負に荷電した多層ナノ粒子１０２は、異なる試薬によって類似のプロセスで形成することができる。荷電した多層ナノ粒子は、インビトロ及びインビボ研究に有用である。例えば、インビトロ研究に対して、細胞は、細胞膜が負に帯電し、負に帯電した粒子を内面化するために低親和性を有するので、負に帯電したナノ粒子よりも正に帯電したナノ粒子に対して高い親和性を有する。
場合によっては、ナノインプリントリソグラフィプロセスにおいてハードマスク層を用いて、多層ナノ粒子を形成することができる。図６Ａは、図５Ａに関して説明したように形成された多層基板８０を示し、ハードマスク層９６は、例えば、シリコン含有材料を用いて本技術分野で公知の方法によってパターン化層９２上に形成される。ハードマスク層９６は、スピンコーティング、ＣＶＤ、ＰＥＣＶＤ、インプリント法、及び同様のものなどのプロセスによりパターン化層９２上に堆積することができる。
多層基板８０、パターン化層９２、及びハードマスク層９６の形成に関して説明したプロセスに続いて、スパッタ又はドライエッチング法を用いて、図６Ｂに示すように、ハードマスク層９６の少なくとも一部を除去し、パターン化層９２の部分（例えば、特徴部９４）を露出することができる。特徴部９４の露出に続いて、ＶＵＶ／Ｏ3、酸素灰化、反応性イオンエッチング、又はアルゴンエッチングなどのプロセスを用いて、図６Ｃに示すように、多層基板８０を通って除去可能層８４にエッチングし、パターン化構造１００を形成することができる。
パターンが多層基板８０の中に転写された後に、図５Ｃ〜図５Ｅに関して説明したプロセスに類似した１段又は２段リフトオフプロセスを用いて、機能性層８６ａ−８６ｃを有する多層ナノ粒子１０２を形成することができる。場合によっては、図６Ｄに示すパターン化構造１００を２段リフトオフプロセスで形成して、図６Ｅに示す多層ナノ粒子１０２を形成することができる。１段リフトオフプロセスに関しては、多層ナノ粒子１０２は、図６Ｃに示すパターン化構造９８から直接形成することができる。
図７Ａは、基層８２、除去可能層８４、４つの機能性層８６ａ−８６ｄ、及び除去可能層８８を有する多層基板１０４を示す。各機能性層８６ａ−８６ｄは、バインダ及び１つ又はそれ以上の活性成分を含む医薬組成物から形成することができる。ハードマスク層９６は、除去可能層８８に隣接している。接着層９０は、ハードマスク層９６に隣接している。パターン化層９２は、ホールトーンテンプレートで接着層９０上に形成される。多層基板１０４は、図５Ａに関して多層基板８０を説明したプロセスに類似するプロセスで形成することができる。本実施例では、基層８２はシリコンであり、除去可能層８４はＰＶＡであり、除去可能層８８はＰＶＡであり、ハードマスク層９６はシリコン酸化物（ＳｉＯｘ）であり、接着層９０はＶａｌＭａｔ（登録商標）（モレキュラー・インプリンツ・インコーポレーテッドから入手可能）であり、パターン化層９２はＰＥＧＤＡである。
多層基板１０４を処理して、例えば、放出薬剤を制御するのに適する多層ナノ粒子を形成することができる。多層基板１０４の処理は、図７Ｂ〜図７Ｄに示されている。図７Ｂを参照すると、パターン化層９２の一部（例えば、残余部分）をエッチングして、パターン化層の特徴部９４の間にハードマスク層９６を露出させる。ハードマスク層９６の露出部を用いて、多層基板１０４は、追加の処理を受けて除去可能層８４の部分を露出することができる。図７Ｃに示すように、追加の処理は、パターン化構造１０６をもたらすためのエッチングステップ（例えば、ドライエッチング）を含むことができる。パターン化構造１０６の支柱は、除去可能層８８に至るまでエッチングして図７Ｄに示すパターン化構造１０８をもたらすことができる。除去可能層８８の厚さは、ハードマスク層９６を過剰にエッチングして、ハードマスク層を実質的に完全に除去できるように選択することができ、結果的に、除去可能層８８の一部を除去して、除去可能層の一部がパターン化構造１０８上に残ることを可能にする。パターン化構造１０８は、図７Ｅに示すように、除去可能層８４及び８８を溶解して多層ナノ粒子１０２をもたらすリフトオフ又は剥離プロセスを施すことができる。本実施例では、リフトオフプロセスは、除去可能層８４及び８８を溶解するために溶媒（例えば、水）にパターン化構造１０８を液浸する段階と、溶媒からナノ粒子１０２を収集する段階とを含む。
図７Ｅは、図７Ａ〜図７Ｄに関して説明したプロセスによって形成することができる様々な多層ナノ粒子１０２を示す。多層ナノ粒子１０２は、例えば、実質的に円筒形又は矩形とすることができ、或いは不規則な形状を有することができる。場合によっては、多層基板上にパターン化層を形成するのに用いるテンプレートは、固体支柱ではなくて中空支柱を形成するように構成することができる。すなわち、テンプレートの凹部は、インプリントリソグラフィプロセスで形成されたパターン化構造が、リフトオフプロセスを受けて開口部１１０を有する多層ナノ粒子１０２を形成する中空多層突起部を含むように、突起部（例えば、円筒ガラスロッド）を含むことができる。本実施例では、開口部１１０を有する多層ナノ粒子１０２は、約２００ｎｍの外径及び約１００ｎｍの内径を有することができる。開口部１１０は、機能性材料が多層ナノ粒子１０２から急速に放出するように追加の表面積をもたらす。
図８は、基層８２、除去可能層８４、及び５つの機能性層８６ａ−８６ｅを有する多層基板１１２を示す。各機能性層８６ａ−８６ｅは、バインダ及び１つ又はそれ以上の活性成分（例えば、薬物）を含む医薬組成物のような機能性材料から形成することができる。ハードマスク層９６は、機能性層８６ｅに隣接している。接着層９０は、ハードマスク層９６に隣接している。パターン化層９２は、ホールトーンテンプレートで接着層９０上に形成される。多層基板１１２は、図５Ａに関して多層基板８０に対して説明したプロセスに類似するプロセスで形成することができる。本実施例では、基層８２はシリコンであり、除去可能層８４はＰＶＡであり、ハードマスク層９６はシリコン酸化物（ＳｉＯｘ）であり、接着層９０はＶａｌＭａｔ（登録商標）（モレキュラー・インプリンツ・インコーポレーテッドから入手可能）であり、パターン化層９２はＰＥＧＤＡである。
多層基板１１２を処理して、多層ナノ粒子を形成することができる。処理は、機能性層８６ｅを完全なままとしながらハードマスク層を除去するためのドライエッチングと、続いて除去可能層８４を溶解するためのリフトオフ又は切り離しプロセスとを含むことができる。除去可能層８４を溶解した後に、ナノ粒子１０２を収集することができる。
図９は、基層８２、除去可能層８４、機能性層８６ａ及び８６ｂ、並びに除去可能層８８を有する多層基板１１４を示す。パターン化層９２は、除去可能層８８上に形成され、ハードマスク層９６は、除去可能層８８上に形成される。機能性層のうちの１つ又はそれ以上は、バインダ及び１つ又はそれ以上の活性成分を含む医薬組成物から形成することができる。パターン化層９２は、支柱トーンテンプレートで接着層９０上に形成される。多層基板１１４は、図５Ａに関して多層基板８０に対して説明したプロセスに類似するプロセスで形成することができる。本実施例では、基層８２はシリコンであり、除去可能層８４はＰＶＡであり、除去可能層８８はＰＶＡであり、パターン化層９２はＰＥＧＤＡであり、ハードマスク層９６はシリコン酸化物（ＳｉＯｘ）である。
多層ナノ粒子１０２は、図１０Ｂに関して説明したプロセスに類似するプロセスで多層基板１１４から形成することができる。例えば、ハードマスク層の部分は、パターン化層の特徴部を露出するようにエッチング除去することができ、多層基板１１４は、除去可能層から延びる多層支柱を形成するように除去可能層８４に至るまでエッチングすることができる。残りのドライマスク材料（並びに図１１Ｄに関して説明したような除去可能層８８の一部）は、ドライエッチングによって除去することができる。多層基板１０６の除去可能層８４及び８８は、同じ材料から形成されるので、同じ溶媒によって溶解される。基層８２から多層ナノ粒子１０２を切り離すための１つの溶媒によるリフトオフ工程後に、ナノ粒子を収集することができる。
図１０は、インプリントリソグラフィを用いて多層ナノ粒子を形成する方法１２０のフローチャートを示す。ステップ１２２では、多層基板が形成される。多層基板は、基層、第１の除去可能層、２つ又はそれ以上の機能性層、第２の除去可能層、及び任意の接着層を含む。機能性層の１つ又はそれ以上は、医薬組成物を含むことができる。ステップ１２４では、犠牲材料で形成されたパターン化層、ハードマスク層、接着層、又は何らかのこれらの組み合わせは、多層基板上に任意の順序で形成することができる。ステップ１２６では、パターン化層、ハードマスク層、及び接着層、存在する場合には多層基板は、１つ又はそれ以上のプロセスでエッチングされて、多層基板の基層又は第１の除去可能層から延びる支柱を形成する。ステップ１２８では、１つ又はそれ以上のリフトオフ又は切り離しプロセスを実行して、基板の基層からステップ１２６で形成された支柱を分離する。第１及び第２の除去可能層が同じ材料から又は類似の溶解特性を有する材料から形成される場合、基層から多層ナノ粒子を切り離すために単一のリフトオフステップが必要となる。第１及び第２の除去可能層が異なる溶解特性を有する異なる材料から形成される場合、基層から多層ナノ粒子を切り離すために２つのリフトオフステップが必要となる。ステップ１３０では、多層ナノ粒子を収集して、必要に応じて更なる処理を施す。
人間での薬物送達に関して多数の障壁が存在する。薬物が血流を通って送達される場合、薬物は、免疫系、血液の腎臓濾過（腎臓）、又は標的細胞の原形質膜、エンドソーム膜、及び核膜などの生体膜障壁の一部である細網内皮系（ＲＥＳ）の細胞を含む、障壁を乗り越える必要がある。サブミクロンスケールで薬物送達剤を生成することによって、物理的障壁及びＲＥＳ取り込みを回避することができるので、体の標的部位への薬物担持ナノ粒子の効率的な移動及び取り込みが可能になる。薬物送達の成功のために、ナノ粒子薬物は、細胞の細胞質に入り、薬物を放出する必要があるリボソーム及び／又は細胞核に達するように、細胞レベルにおける抵抗に打ち勝つことが更に必要である。消化を目的として原形質膜からリソソームに粒子を輸送するために、ナノ粒子薬物担体は、標的細胞のエンドソームに取り込まれる。薬物送達目的のナノ粒子は、リソソームによって破壊されるのを阻止するために、エンドソーム膜又はリソソーム膜を突破する必要がある。ナノ粒子は、エンドソーム又はリソソーム膜を突破して細胞質に入る。次に、ナノ粒子は、リボソームを標的にするか又は核膜を介して核に入ることができる。膜抵抗問題を回避するために、薬物で担持されたナノ粒子は、このような障壁を乗り越えて、事前設定した速度で薬物を放出することができるように、多機能であるように上手く作ることができる。多機能性は、多層ナノ粒子薬物担体の異なる層に種々の薬物を加えることによってナノ粒子薬物担体に付加することができる。ナノ粒子は、以下に説明するように種々の実施形態に対して多層様式で製造することができる。
一定の又はゼロ次放出動力学に対して、ナノ粒子担体からの薬物の放出速度は、担体を通る薬物の拡散又は担体構造／マトリックスの分解によって制御され、これによって薬物を放出する。これらの構造が血液及び細胞培地に入った後に膨張すると担体構造の分解により薬物放出を制御するのは困難であり、結果的に、ルーズなマトリックスからの薬物拡散を増加させる。図１１は、内側マトリックス１５２及び外側マトリックス１５４を有するナノ粒子担体１５０を示す。外側マトリックス１５４の各々は、内側マトリックス１５２の構造と比較してより密な障壁層マトリックスを形成する。本明細書で用いられる場合、「より密な」マトリックスは、一般的に、よりぎっしり詰まっているポリマーマトリックス又はメッシュネットワークを意味する。例えば、より長い鎖長を有するより高分子量のポリマーは、より短い鎖長を有するより低分子量のポリマーよりもよりルーズに詰まっている架橋構造をもたらす。外側マトリックス１５４の存在により、細胞中で分解すると内側マトリックスから薬物１５６の拡散を抑えることができる。内側マトリックス１５２及び外側マトリックス１５４の密度を選択して、略ゼロ次動力学プロフィールを達成することができ、これによって、長期にわたって実質的に連続速度で薬物粒子１５６を供給する。図１２は、図１１に示すように、実質的に均質ナノ粒子担体（プロット１６０）及びより密な外側マトリックス１５４（プロット１６２）を有するナノ粒子担体における薬物粒子に対する理論的放出動力学（放出された薬物の％対時間）を示すグラフである。
また、略ゼロ次薬物放出は、２つの親水性層の間、２つの疎水性層の間、又は親水性層と疎水性層との間に組み込まれた薬物粒子で疎水性層を挟むことによって形成される、ナノ粒子担体で実現することができ、このことはＱｕｉ他の「ゼロ次持続放出に対する層状拡散マトリックスの設計及び評価」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．５１，ｐｐ．１２３−１３０，１９９８に説明されており、その開示内容全体は本明細書に引用されている。
ナノ粒子薬物担体は、事前設定した時間（例えば、プログラム可能な放出速度）で薬物を放出する方法で又は拍動様式（例えば、鼓動放出動力学）で構築することができる。開示内容全体が本明細書に引用されている、Ｑｕｉ他の「潜在的プログラム可能な薬物送達に対するコアシェル型ポリマー円筒体の設計」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．２１９，ｐｐ．１５１−１６０，２００１に説明されるように、このような放出動力学は、特定のタイプの病気を処置するのには好ましい場合がある。図１３は、薬物担持及び非担持層の繰り返しユニットを生成するように、薬物担持層１７２、１７６、及び１８０、並びに非担持層１７４及び１７８が積み重ねられたナノ粒子担体１７０の断面を示す。ナノ粒子担体１７０は、層１７２、１７４、１７６、１７８、及び１８０が矢印によって示す方向に順次放出されるように、皮膜１８２によって部分的に取り囲まれる。いくつかの実施形態では、皮膜１８２は、ＰＭＭＡのような無毒性の疎水性材料の蒸着によって形成される。
薬物担持層１７２、１７６、及び１８０、並びに非担持層１７４及び１７８の組成を選択して、所望の放出反応をもたらすことができる。例えば、薬物担持層１７２、１７６、及び１８０が同じ組成を有する場合、図１４に示す放出反応が観察され、ピーク１８２、１８４、及び１８６は、層１７２、１７６、及び１８０からの同じ薬物の放出に相当する。別の実施例では、層１７２、１７６、及び１８０が異なる組成を有する場合、図１４に示す放出反応が観察され、３つのピーク１８２、１８４、及び１８６は、層１７２、１７６、及び１８０それぞれの異なる薬物に相当する。この構成は、例えば、層１７２の薬物が送達された後にのみに層１７６の薬物が放出される必要がある場合に適している。
特定の実施形態では、各薬物担持層１７２、１７６、及び１８０、並びに非担持層１７４及び１７８の組成は、層１７２、１７６、及び１８０の薬物の放出が、パラメータ（温度、ｐＨ、その他）の特異的変化によって誘発されるように選択される。これは、薬物が、特定の刺激（例えば、環境の酵素又は選択されたｐＨ或いは温度）に応答して選択的に放出されるように、効果的な誘発剤を種々の層の中に組み入れることによって達成することができる。本実施例では、ナノ粒子薬物担体からのプラスミドＤＮＡの放出は、酵素の存在によって誘発される。Ｇｌａｎｇｃｈａｉ他の、形状特異性酵素誘発スマートナノ粒子のナノインプリントリソグラフィベースの製作、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．１２５（２００８），ｐｐ．２６３−２７２を参照されたい。
プログラムされた二重薬物放出は、２つ又はそれ以上の薬物が異なる初期薬物放出時間を有する多層ナノ粒子担体を用いて実現することができる。異なる初期薬物放出時間は、開示内容全体が本明細書に引用されている、Ｏｋｕｄａ他の「多層薬物担持ナノ繊維メッシュによる時間プログラムされた二重放出形成」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．１４３，ｐｐ．２５８−２６４（２０１０）に説明されるように、各層のナノ粒子担体の物理的形状（例えば、厚さ、サイズ）及び内部マトリックス構造（ポリマー鎖長、分子量）に基づいて選択することができる。図１５は、第１の薬物担持層１９２、第１の障壁層１９４、第２の薬物担持層１９６、及び第２の障壁層１９８を有するプログラムされた二重薬物放出ナノ粒子担体１９０の概略断面図を示す。層１９２の薬物は最初に放出される。障壁光源１９４及び１９８の間に挟まれた層１９６の薬物は後で放出される。
図１６は、第１の薬物担持層１９２及び第２の薬物担持層１９６のそれぞれの薬物の長期にわたる放出を示すプロット２００及び２０２を有するグラフを示す。第１の薬物担持層１９２の薬物は、最初に放出される。障壁層１９４及び１９８の組成は、第１の薬物担持層１９２の薬物の放出の終了時と第２の薬物担持層１９６の薬物の放出の開始時との間の所望の時間差Δｔを達成するように選択することができる。２つの薬物の濃度及び他の因子が類似すると仮定すると、層１９２及び１９６の厚さの差は、放出される薬物の量の差としてｙ軸に沿って見ることができる。時間差Δｔは、数十分から数時間に調整することができる。障壁層１９４及び１９８構造又はマトリックスは、層１９２及び１９６からの薬物放出の間の時間差Δｔを調整するために変更することができる（例えば、サイズ及び／又はメッシュ密度に関して）。
図１７Ａは、薬物担持層２１２及び２１４を有するナノ粒子薬物担体２１０を示す。図１７Ｂは、障壁層２１６によって分離された薬物担持層２１２及び２１４を有するナノ粒子薬物担体２１０を示す。障壁層２１６は、層２１０の成分（例えば、薬物）が層２１２へ拡散するのを阻止し、逆もまた同じである。ナノ粒子薬物担体２１０は、薬物担持層２１２及び２１４が、実質的に等しい表面積を有するように設計される。ナノ粒子薬物担体の薬物担持層からの薬物の放出は、体液に露出された薬物担持層の表面積に関連するので、対象の層２１２及び２１４からの薬物の放出速度は、実質的に同じである。図１８は、ナノ粒子薬物担体２１０の薬物に対する放出の略ゼロ次速度を示し、プロット２２０及び２２２は、薬物担持層２１２及び２１４のそれぞれから長期にわたって薬物放出が実質的に同じパーセントで行われることを示す。
薬物がエンドソーム又はリソソームから脱出すると、薬物は細胞質に入る。細胞の細胞質から核への分子の移送は、核膜孔複合体（ＮＰＣ）によって起こる。場合によっては、核膜の薬物透過は、核孔（直径が＜３９ｎｍ）の侵入を可能にするサイズのナノ粒子担体を選択することによって高めることができる。場合によっては、核膜の薬物透過は、核局在化シグナル（ＮＬＳ）ペプチドを機能性薬物（遺伝子担体、ＤＮＡ、その他）に加えることによって高めることができる。核に対するこのアクセスの強化は、ナノ粒子担体のサイズと一緒に又はこれとは別に達成することができる。しかしながら、ＮＬＳペプチド及び機能性薬物に対する荷電が異なる場合、ＮＰＣによる薬物送達は、開示内容全体が本明細書に引用されている、Ａｋｉｔａ他の「段階的膜融合プロセスを介してエンドソーム及び核膜に侵入するための多層ナノ粒子」Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｖｏｌ．３０（２００９），ｐｐ．２９４０−２０４９に説明されるように、２つの逆荷電種が組み合わさって中性化する場合、ある程度成功する場合がある。ナノ粒子担体によって、多層構造を設計して、ＮＬＳペプチドと逆帯電した薬物を分離することができるので、単一ナノ粒子を有する細胞の核の中への薬物送達が可能になる。図１９Ａは、薬物２３４を含む薬物担持層２３２、障壁層２３６、及びＮＬＳ剤２４０を含むＮＬＳ剤含有層２３８を有するナノ粒子担体２３０の断面の概略図を示す。図１９Ｂは、薬物担持層２３２及びＮＬＳ剤含有層２３８を有するナノ粒子担体２３０の断面の概略図を示す。本実施例では、薬物担持層２３２は、アニオン性薬物（例えば、アニオン性プラスミドＤＮＡ））を含み、ＮＬＳ剤含有層２３６は、カチオン性ＮＬＳ剤を含む。
種々の態様の更なる修正及び代替の実施形態は、本説明から当業者には明らかであろう。従って、本説明は、例示的であることを解釈すべきである。本明細書に示して説明した形態は、実施形態の実施例と見なすべきことを理解されたい。本説明の恩恵を受けた後に当業者には全て明らかになるように、要素及び材料は、本明細書に図示して説明したものと置き換えることができ、部品及びプロセスは、逆にすることができ、特定の特徴は、独立して利用することができる。本明細書で説明する要素は、特許請求の範囲で説明するような精神及び範囲から逸脱することなく変更することができる。

Claims (16)

  1. ナノ粒子を形成するためのインプリントリソグラフィの方法であって、
    基層、該基層に結合された第１の除去可能層、該第１の除去可能層に結合された１つ又はそれ以上の機能性層、及び該機能性層のうちの１つに結合された第２の除去可能層を含み、前記１つ又はそれ以上の機能性層のうちの少なくとも１つが機能性材料を含む、多層基板を形成する段階と、
    インプリントリソグラフィプロセスにおいて前記多層基板の表面上に、多様な突起部及び凹部を含むパターン化層を形成する段階と、
    前記基層から延びる複数の多層支柱を形成するように、１つ又はそれ以上のエッチングプロセスにおいて前記多層基板の中に前記パターン化層の特徴部を転写する段階と、
    溶媒で前記第１及び第２の除去可能層を溶解して、前記１つ又はそれ以上の機能性層を含み、ナノ粒子を形成する支柱を前記基層から分離する段階と、
    を含む方法。
  2. 前記機能性材料は、医薬組成物である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記機能性材料は、イメージング剤である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記パターン化層上にハードマスク層を形成する段階と、次に、１つ又はそれ以上のエッチングプロセスにおいて前記パターン化層の前記特徴部を前記多層基板の中に転写して、前記基層から延びる複数の多層支柱を形成する前に、前記ハードマスク層の少なくとも一部をエッチング除去する段階とを更に含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  5. 前記第２の除去可能層の上にハードマスク層を形成する段階を更に含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  6. 前記転写する段階は、実質的に前記パターン化層を除去する、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  7. 前記エッチングプロセスのうちの少なくとも１つは、不活性ガスエッチングプロセスを含む、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
  8. 第１の溶媒で前記第２の除去可能層を選択的に溶解する段階と、
    第２の溶媒で前記第１の除去可能層を選択的に溶解して前記支柱を前記基層から分離する段階と、
    を更に含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記第１の除去可能層を溶解する前に前記多層支柱の前記表面を処理する段階を更に含む、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
  10. 前記表面を処理する段階は、前記多層基板の前記表面をコーティングする段階を更に含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記表面を処理する段階は、前記多層基板の前記表面を修正する段階を更に含む、請求項９に記載の方法。
  12. 前記修正する段階は、配位子又は他の機能分子を前記表面に結合する段階と、表面電荷を修正する段階と、前記表面の前記疎水性又は前記親水性を修正する段階とから成るグループから選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 請求項１から請求項１２のいずれかによって形成されるナノ粒子。
  14. 少なくとも第１の層及び該第１の層に付着される第２の層を備える、インプリントリソグラフィプロセスによって形成される粒子であって、
    前記第１及び第２の層のうちの少なくとも１つは、医薬組成物又はイメージング剤を含み、前記粒子の寸法は、約１００ｎｍ又はそれ以下である粒子。
  15. 前記第１の層と前記第２の層との間の界面は、実質的に平面である、請求項１４に記載の粒子。
  16. 少なくとも前記第２の層に付着される第３の層を更に含み、前記第２の層と前記第３の層との間の前記界面は、実質的に平面であり、前記第２の層は医薬組成物を含み、前記第１の層及び前記第３の層は医薬組成物を含まない、請求項１４又は１５に記載の粒子。
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